SE436280B - Piperazinylbensoheterocykliska foreningar av antimikrobiellt preparat derav - Google Patents

Description

7903298-3 _ , g ' Ru betecknar en väteatom eller en halogengrupp; n betecknar ett helt tal O eller l; och Bl och R2 kan vara kombinerade till bildning av en cyklohexanring tillsammans med den kol- atom till vilken de är bundna när n är O; samt farmaceutiskt godtagbara salter därav. Dessa föreningar är användbara såsom antimikrobiella medel. Uppfinningen avser vidare ett förfa- rande för framställning därav och en farmaceutisk komposi- tion innehållande en piperazinylbensoheterocyklisk förening enligt uppfinningen eller ett salt därav.- " Det är känt att vissa typer av polyheterocykliska föreningar uppvisar antimikrobiell verkan. Den amerikanska patentskrif- ten 3,9l7,609 anger exempelvis substituerade derivat av 1,2- dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin,_som är användbara såsom antimikrobiella medel eller såsom intermediat för fram- ställning av antimikrobiella medel.

Likaledes anger de amerikanska patentskrifterna 3,896,l3l, 3,985,882, 3,969,Ä63, Ä;OOl,2Ä3 och Ä,OlÄ,877 6,7-dihydr0-l- oxo-lH, 5H-benso[ijlkinolinderivat med antimikrobiell verkan.

De piperazinylbensoheterocykliska föreningarna enligt upp- finningen skiljer sig emellertid strukturellt från dessa kinolin- och kinolizin-föreningar.

Uttrycket "halogen" avses i föreliggande sammanhang innefatta klor, brom, jod och fluor.

Uttrycket "lägre alkyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkylgrupp med l - Ä kolatomer, t.ex. en metylgrupp, en etylgrupp, en propylgrupp, en isopropylgrupp, 7903 298 - 3 en butylgrupp, en tertbutylgrupp och liknande.

Uttrycket "lägre alkanoyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkanoylgrupp med l~- Ä kolatomer, t.ex. formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl och liknande.

Uttrycket "lägre alkansulfonyl" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkansulfonylgrupp med l - Ä kol- atomer, t.ex. metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert-butansulfonyl och lik- nande.

Uttrycket "fenylakyl" avser i föreliggande sammanhang en fenylalkylgrupp bestående av en fenylgrupp och en rak eller grenad alkylgrupp med 1 - M kolatomer, t.ex. bensyl, Zefenyl- etyl, 5~fenylpropyl, H-fenylbutyl, l~fenyletyl, l,l~dimetyl- -2-fenyletyl och liknande.

I formeln I ovan förekommer gruppen med formeln som representeras av RB och denna kan föreligga såsom en tau- tomer, d.v.s. såsom en grupp (A) av enoltyp, d.v.s. en U- hydroxi-l,5-naftyridin-3-karbonylgrupp och en grupp (B) av ketotyp, d.v.s. H-oxo-l,Ä-dihydro-l,5-naftyridin-3-karbonyl- grupp. Uppfinningen innefattar både tautomerer av enoltyp och av ketotyp.

Föreningarna enligt uppfinningen är särskilt effektiva gent- emot bakterier hörande till släktena Streptococcus, Pseudo- monas, Enterobacter, etc. och uppvisar potent antibakteriell verkan på de bakterier som är resistenta mot streptomycin, ampicillin och/eller tetracyklin. "fmvsoàzas-:Tml Föreningarna enligt uppfinningen, som representeras av for- meln I, kan framställas enligt olika alternativa förfaranden, exempelvis genom att bringa en bensoheterocyklisk förening, som har formeln II (II) vari Bl, R2, Ru och n har ovan angiven hetydelse, och R5 be- tecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxígrupp eller en arylsulfonyloxigrupp, att reagera med en piperazinförening, som har formeln III m' rz-RS _ (III) vari R3 har ovan angiven betydelse.

Uttrycket "lägre alkansulfonyloxi" avser i föreliggande sam- manhang en rak eller grenad alkansulfonyloxigrupp med l - Ä kolatomer såsom metansulfonyloxi, etansulfonyloxi, propan- sulfonyloxi, isopropansulfonyloxi, butansulfonyloxi, tert- butansulfonyloxi och liknande. 7903298-3.

Uttrycket "arylsulfonyloxi" avser i föreliggande sammanhang bensensulfonyloxi, naftalensulfonyloxi och liknande. Aryl- ringen i arylsulfonyloxi kan vara substituerad med en eller flera substituenter från gruppen halogenatomer, lägre alkyl- grupper, en hydroxigrupp, en nitrogrupp och liknande. Reak- tionen mellan föreningen med formeln II och föreningen med formeln III kan närmare bestämt utföras i ett inert lösnings- medel under tryckbetingelser, d.v.s. vid ett tryck av ungefär l till ungefär 20 atmosfärer, företrädesvis l - 10 atmosfärer, vid en temperatur av ungefär 100 till ungefär 250°C, före- trädesvis vid IHO - 200°C, under en tidsperiod från ungefär 5 till ungefär 20 timmar.

Vid reaktionen ovan är proportionerna mellan föreningen med formeln III och föreningen med formeln II inte särskilt be- gränsad och kan varieras i hög grad. Vanligen utföres reak- tionen med användning av minst en ekvimolär mängd, företrä- desvis l - 5 mol, av föreningen med formeln III per mol före- ning med formeln II.

Lämpliga exempel på det inerta lösningsmedlet innefattar vat- ten, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen etc., etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, diglym(dietylenglykoldimetyl- eter), etc., dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametyl- fosforsyratriamid och liknande, varvid dimetylsulfoxid, di- metylformamid och hexametylfosforsyratríamid föredrages.

Reaktionen ovan kan utföras i närvaro av ett deoxiderande me- del i en mängd av minst en ungefärlig ekvimolär mängd, före- trädesvis l - 2 mol, av oxidationsmedlet per mol förening med formeln II.

Exempel på lämpliga deoxiderande medel innefattar alkali- metallhydroxider såsom natriumhydroxíd, kaliumhydroxid etc., oorganiska karbonater såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, 7903298 - 3 Ü kaliumvätekarbonat, natriumüätekarbonat etc., tertiära aminer ß såsom pyridin, kínolin, trietylamin etc. Med avseende på de lï bensoheterocykliska föreningarna med formeln II, som kan an- =ïi vändas såsom utgångsmaterial för framställning av föreningar- na enligt uppfinningen som har formeln I, kan nämnas att vissa »i av dem är tidigare kända föreningar såsom beskrives i de f> amerikanska patentskrifterna 3,9l7,609, j,896,l3l, 55985,882, ïe 3,969,U63, H,OOl,2U3 och Ä,0l4,877 under det att andra är nya Û föreningar och dessa kan framställas enligt reaktíonsschema - 1 nedan. Föreningarna med formeln III, det andra utgångsmate- rialet för föreningarna enligt uppfinningen enligt formeln I, är å andra sidan kända och kommersiellt tillgängliga.

Reaktionsschema - l (IV) (V) R4 _ - Q _ l ~ 7 Lgïklisering ~\ %ší\TY/l\ï“¿OOR -~~-~--«-/ J R5'/% \ x RQ (CHZÉ;{\RI [VIIà R4 Hydrcïys ' I ;ëš:;:1:šJ -- ---e _ I RS/š \ f§ïZ)n xRl 4 I ~ R _ cu=c (co-auf 32 (VI) o L\_/ car-cs.

J .N I 1 I RZ /'"fCH3)]-¶\ R (II) 7903298-z I formlerna II, IV, V, VI och VII ovan har symbolerna Rl, H2, Ru, R5 och n samma betydelse som ovan angivits och R6 och R7,-som kan vara lika eller olika, betecknar vardera en lägre alkylgrupp.

Av de föreningar med formeln IV i reaktionsschemat l ovan är av de föreningar med formeln IV; som användas såsom utgångs- material de vari R5 betecknar en halogenatom kända föreningar såsom beskrives i de ovannämnda amerikanska patentskrifterna samt i Annalen 278 105 (1894), Schmidt och Sitward; Berichte, H5, l979 (l9l2) etc. eller också kan de lätt frænställas en- ligt de kända förfaranden som beskrivas däri. De föreningar vari R5 betecknar lägre alkansulfonyloxi eller arylsylfonyl- oxi utgöra nya föreningar och kan lätt framställas enligt det förfarande som åskådliggöres i reaktionsschema 2 nedanf Föreningarna med formeln V som utgör ett annat utgångsmateri- al är å andra sidan kända föreningar och kommersiellt till- gängliga.

De föreningar med formeln IV, vari H5 betecknar halogen, kan även lätt framställas enligt reaktionsschema 2 nedan. '7903298-3 Reaktionsschema - 2 Rcnzyn ,1.

Nßk RÅ H omm* (TX) RSX t Rsx (X) u) \/ \/ P 2 _ S _ 33k I; e 0,11 f x (Wnlïedukflgl www | _ ~ I I' .

\ Rl 4%/\.\=/“ Ra' ~ g, R u UU (fin) I formlerna ovan har symbolerna Bl, R2, Ru, R5 och n den ovan angivna betydelsen och H8 betecknar en lägre alkansulfonyl- grupp eller en arylsulfonylgrupp och X_betecknar en halogen- atom. 7903298-3 Uttrycket "lägre alkansulfonyl" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkansulfonylgrupp med l ~ U kol- atomer såsom metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert-butanßulfonyl och lik- nande.

Uttrycket "arensulfonyl" avser i föreliggande sammanhang ben- sensulfonyl, naftalensulfonyl och liknande. Dei arenring som förefinnes i arensulfonylgruppen kan vara substituerad med en eller flera grupper valda bland en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxigrupp, en nitrogrupp och liknande. I reaktionsschemat l kan närmare bestämt reaktionen mellan en förening med formeln IV och föreningen med formeln V åstad- kommas i frånvaro av lösningsmedel eller också i närvaro av lösningsmedel såsom metanol, etanol, isopropanol, aceto- nitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyra- triamid och liknande, företrädesvis i frånvaro av lösnings- medel.

Föreningen med formeln V kan användas i ett överskott utöver den ekvimolära mängden i förhållande till föreningen med for- meln IV, men företrädesvis användes en ekvimolär mängd i från- varo av lösningsmedel och i en mängd av från ungefär l,l till 1,5 mol per mol förening med formeln III i närvaro av lös- ningsmedel. Reaktionen kan i allmänhet utföras vid en tempera- tur från rumstemperatur (ungefär 15 - 500) till ungefär 15000, företrädesvis 100 - 13000, under en tidsperiod från ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varvid man lätt erhåller föreningen med formeln VI.

Den efterföljande cykliseringsreaktionen av den så erhållna föreningen med formeln VI kan utföras i enlighet med konven- tionella cykliseringsreaktioner, exempelvis genom upphettning av föreningen med formeln VI eller enligt ett cykliserings- förfarande med användning av en sur substans såsom fosfor- oxiklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, koncentrerad svavelsyra, polyfosforsyra och liknande. När 7903 298 ' 3 10 cykliseringen utföres genom upphettning föredrages det att upphetta föreningen med formeln VI i ett lösningsmedel såsom högkokande kolväten eller högkokande etrar, exempelvis tetra- lindifenyleter, dietylenglykoldimetyleter etc. vid en tempera- tur av ungefär 100 till ungefär 25000, företrädesvis 150 - 20000 under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 tim- mar. När cykliseringen utföres med användning av en sur A substans kan cykliseringen påverkas av närvaro av den sura substansen i en ungefär ekvimolär mängd till ett stort över- skott, företrädesvis 10 - 20 molära överskott av syran i för- hållande till mängden av föreningen med formeln VI vid en tem- peratur av ungefär lO0 till ungefär l50°C under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varvid de önskade före- ningarna med formeln VII med fördel kan framställas.

I reaktionsschema l ovan kan hydrolysen av föreningen med for- meln VII till föreningen med formeln II åstadkommas enligt ett konventionellt hydrolysförfarande i närvaro av en typisk vanligt förekommande hydrolyskatalysator, exempelvis en ba- sisk förening såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, barium- hydroxid och liknande, eller en oorganisk eller organisk syra såsom svavelsyra, klorvätesyra, salpetersyra, ättiksyra, en aromatisk sulfonsyra och liknande. Hydrolysen kan utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, metanol, etanol, isopropanol, aceton, metyletylketon, dioxan, etylenglykol, ättiksyra och liknande vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär 20000, företrädesvis 50 - 15000 under en tidsperiod av unge- fär 0,5 till ungefär 6 timmar, varvid man lätt erhåller de föreningar som representeras av formeln II.

Vid reaktionsschema 2 ovan bringas en lämplig mängd av före- ningen med formeln X att reagera med föreningen med formeln XIII eller IX i minst en ungefär ekvimolär mängd, företrädes- vis l - 2 mol av föreningen med formeln X per mol förening med formeln VIII eller IX.

Reaktionen fortskrider vanligen i ett inert lösningsmedel i 7903 298 '-3 ll närvaro av ett deoxiderande medel i en mängd av minst en unge- fär ekvimolär mängd, varvid företrädesvis l - 2 mol av före- ningen med formeln X bringas att reagera per mol förening med formeln VIII eller IX.

Beaktionen utföres vanligen i ett inert lösningsmedel i när- varo av ett deoxiderande medel i en mängd av minst en ungefär ekvimolär mängd, företrädesvis l till 2 mol, av det deoxi- derande medlet per mol förening med formeln VIII eller IX vid en temperatur av ungefär O till ungefär IOOOC, företrädesvis vid rumstemperatur i ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, var- vid man erhåller föreningen med formeln IV eller XII.

Exempel på lämpliga deoxiderande medel är alkalimetall-I hydroxider_såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid etc., oor- ganiska karbonater såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat etc., tertiära aminer såsom pyridin, kinolin, trietylamin etc." Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol etc., etrar så- som dioxan, tetrahydrofuran, diglym etc., aromatiska kol- väten såsom bensen, toluen etc., dimetylsulfoxid, dimetyl- formamid, hexametylfosforsyratriamid, pyridin, etc.

I reaktionsschema 2 ovan kan reduktionen av föreningarna med formlerna XI eller XII genomföras katalytiskt eller med an- vändning av konventionella hydrogeneringsmedel såsom en kom- bination av natriumborohydrid eller litiumaluminiumhydrid och en lägre fettsyra, t.ex. ättiksyra, trifluoroättiksyra, pro- pionsyra, etc.

Lämpliga mängder natríumborohydrid eller litiumaluminium- hydríd och den lägre fettsyran är en ungefär ekvimolär mängd till ett stort överskott, företrädesvis 3 - 5 mol per mol förening med formeln XI resp. XII. 7903 298 ' 3 12 Reduktionsreaktionen med användning av ett hydrogenerande medel kan lämpligen genømföras i ett inert lösningsmedel såsom etrar, t.ex. dioxan, tetrahydrofuran, diglym, etc., aromatiska kolväten¿ t.ex. bensen, toluen, etc., lägre fett-i syror, t.ex. trifluoroättiksyra, propionsyra, etc., vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär 10000, företrä- devis 50 - lOO°C i ungefär l till ungefär 6 timmar.

Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I kan även fram- ställas enligt följande reaktionsschema Za» 13 Reaktíonsschema - 2a Rs R2 /, _ cooR7 1 (cnzjn + R6ocn=c\\ ,,R \¿ 1 c0cu_R. w R f R4 Ü _ (Iv) (V') _' v Ps P2 '\ (cnZ)n R4 N R1 7 I coon cn=c(: R cocx R, (V1 'J Reduktion «/R coc¿\R, f-v 7903298-3 719032984» vari R och R' betecknar en väteatom eller en lägre alkyl- grupp; Y betecknar en aromatisk heterocyklísk ring innehål- lande en tertiär kväveatom genom vilken den är bunden till en 2 U trialkylaminogrupp; Z betecknar en anjon; och Rl, R , R3, R , R5, R6, H7 och n har ovan angiven betydelse.

I reaktíonsschema 2a ovan kan reaktionen mellan föreningen med formeln IV och föreningen med formeln V' genomföras på 7903298-3 15 samma sätt som reaktionen mellan föreningen med formeln IV och föreningen med formeln V såsom beskrivits ovan. Cyklisering av föreningen med formeln VI' kan utföras på samma sätt som cyk- liseringen av föreningen med formeln VI såsom beskrivits ovan.

Reaktionen mellan föreningen med formeln VII' och föreningen med formeln III kan-utföras på samma sätt som beskrivits för rwuktíoncn m«llan en förening med formeln II och en förening med formeln III.

Framställningen av föreningarna med formeln I av föreningen med formeln I' kan utföras på så sätt att man bringar före? ningen med formeln I' att reagera med en aromatisk hetero- cyklisk förening innehållande en tertiär kväveatom eller en trialkylamin och en anjon-givande förening i ett lämpligen inert lösningsmedel för erhållning av en förening med formeln II' och hydrolys av föreningen med formeln I' som så erhål- les efter isolering eller utan isolering av densamma.

Exempel på lämpliga aromatiska heterocykliska föreningar innehållande tertiärt kväve vid reaktionen ovan innefattar osubstituerade pyridin- och alkyl-substituerade pyridin- föreningar såsom pikoliner, lutidiner, etc,, kinolin och alkyl-substituerade kinoliner såsom kinaldin, lepidin, etc.

Exempel på lämpliga trialkylaminer innefattar trialkylaminer med l - 6 kolatomer i varje alkyldel såsom trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, triisopropylamin, etc._ Exempel på lämpliga anjon-donerande föreningar innefattar sådana föreningar som kan ge en halogenjon såsom en jodjon, en bromjon, en klorjon, etc., exempelvis jod, brom, klor eller de föreningar som kan ge en sulfatåterstod, en fosfat- återstod, en perkloratåterstod, etc., exempelvis svavelsyra, fosforsyra, perklorsyra, etc.

Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel som kan användas vid reaktionen ovan innefattar lägre alkoholer såsom metanol, 7903298-3 _15 etanol, isopropanol, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, etc., etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, diglym, etc., dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforsyra- triamid, pyridin, etc.

Den aromatiska heterocykliska föreningen innehållande ter- tiärt kväve eller trialkylamin och den anjon-givande före- ningen kan användas i överskott utöver den ekvimolära mäng- den i förhållande till föreningarna med formeln I', företrä- desvis i en mängd av från l till 2 mol per mol förening med formeln I'.

Reaktionen kan vanligen utföras vid rumstemperatur upp till ungefär 12000, företrädesvis vid 50 -.lOO°C i 50 minuter till 6 timmar.

Hydrolys av den så erhållna föreningen med formeln I" kan ut- föras i ett lämpligt-lösningsmedel i frånvaro eller närvaro av ett syrahydrolyserande medel eller ett alkaliskt hydroly- serande medel, företrädesvis i närvaro av ett sådant medel.

Exempel på lämpliga alkaliska hydrolyserande medel, som kan användas vid den ovannämnda hydrolysreaktionen, innefattar alkalimetallhydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc., jordalkalimetallhydroxider såsom kalciumhydroxid, etc. ammoniumhydroxíd och karbonat av dessa metaller och av ammonium.

Hydrolys av föreningen med formeln II" kan även genomföras i ett vattenhaltigt medium i närvaro av en trialkylamín såsom en lägre trialkylamin, t.eX. trímetylamin, trietylamin, etc.

Exempel på lämpliga lösningsmedel som kan användas innefat- tar lägre alkoholer såsom metanol, etanol,-isopropanol, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, etc., etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, diglym, etc., vatten, pyridin, di- metylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid, 7903298-3 etc.

Hydrolysen kan vanligen utföras vid ungefär 20 till ungefär l50°C, företrädesvis vid 80 - 12000 i 50 minuter till 6 tim- mar. Hydrolysen ovan kan påskyndas genom tillsats av en lägre alkohol.

Av de föreningar enligt uppfinningen med formeln I kan de, vari R5 betecknar en lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylgrupp, en bensoylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en p-toluen- sulfonylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en grupp som har for- meln . CH? gr co- (föreningar med formeln Ib nedan) även framställas på så sätt att man bríngar föreningar, vari R3 betecknar en väteatom (föreningar med formeln Ia nedan) att reagera med en föreningi med formeln XIII nedan i närvaro av ett deoxiderande medel. ___.__>. I--Iv RQX \__/ (XIII) R: (cH2)njQl (la ) I formlerna ovan har Rl, H2, Ru, n och X den ovan angivna be- tydelsen och R9 betecknar en lägre alkylgrupp, en lägre alka- noylgrupp, en bensoylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en p-toluensulfonylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en grupp som har formeln 7903298-3 lß Ošï /hf _ Ü! __ \ :w i Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I framställda såsom ovan beskrivits kan bilda farmaceutiskt godtagbara sal-_ ter med syror när föreningen med formeln I har en basisk grupp och uppfinningen innefattar även sådana farmaceutiskt godtagbara salter. De farmaceutiskt godtagbara syror som kan användas för saltbildning kan vara olika organiska eller oor- ganiska syror, exempelvis klorvätesyra, svavelsyra, salpeter- syra, bromvätesyra, fosforsyra, ättiksyra, okalsyra, malon-. syra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, man- delsyra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.

De bensoheterocykliska föreningarna med formeln I kan omvand- las till motsvarande karboxylat på så sätt att man bringar karboxylsyran att reagera med en farmaceutiskt godtagbar ba- sisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, aluminiumhydroxid, natriumbikarbonat och lik- nande och organiska basiska föreningar såsom morfolin, pipe- razin, pyridin, piperidin, etylamin, dimetylamin, trietyl- amin, anilin och liknande. f Föreningarna med formeln I och de salter som erhålles därav såsom ovan beskrivits kan isoleras ur de respektive reak- tionsblandningarna efter avslutad reaktion och renas på kon- ventionellt sätt, exempelvis genom lösningsmedelsektraktion, utspädning, fällníng, omkristallisation, kolonnkromatogra- .fi och liknande.

Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I och salterna därav uppvisar en utmärkt och bred antimikrobiell verkan på 7903298-3 19 grampositiva och gramnegativa bakterier vid låga koncentra- tioner. De är användbara föreningar som uppvisar särskilt potent antibakteriell verkan på Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, etc., på vilka konventionella syntetiska anti- bakteriella medel inte är effektiva eller endast i ringa grad effektiva. Dessutom uppvisar de en hög antibakteriell aktivitet på koliforma baciller, stafylokokker¿ etc. som ut- göra de väsentliga orsakerna till infektionssjukdomar och de är även verksamma mot Serratia, Krebsiella, etc., som även förorsaka infektionssjukdomar som på senare tid tilldragits sig stor uppmärksamhet från många som arbetar inom detta om- råde och de är sålunda kliniskt mycket användbara.

Såsom angetts ovan är föreningarna enligt uppfinningen fördel- aktiga inte endast på grund av att de utmärkas av ett brett antimikrobiellt spektrum och potent aktivitet utan även på grund av att de inte visar någon minskning med avseende på antimikrobiell aktivitet utan snarare en tendens att öka så-I dan aktivitet även i närvaro av ett serum. Detta fenomen är överraskande för fackmannen emedan man hittills iakttagit att konventionella farmaceutiska medel med antimikrobiell verkan uppvisar minskad aktivitet i närvaro av ett serum. Detta an- tyder i hög grad att föreningarna enligt uppfinningen kan uppvisa en potent antimikrobiell verkan i blodet.

Den orala toxociteten för föreningarna enligt uppfinningen är mycket låg i jämförelse med den effektiva orala doserin- gen.

Föreningarna enligt uppfinningen har utmärkt antimikrobiell verkan pâ de bakterier som är resistenta eller erhållit resistens för konventionella antibiotika såsom penicillin, cefalosporin, ampicillin, streptomycin, erytromycin, kana- mycin, nalidixinsyra, etc.

Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I kan omvandlas till penicillansyraderivat med formeln XIV nedan, som upp- 7903298-3 20 visar utmärkt' antimikrobiell verkan på graínnegativa och gram- posiítiva bakterier, särskilt på Psexidomonas och Streptococcus, enligt det förfarande som visas i reaktionsschema 3 nedan och exemplifieras i referensexemplen 16 - 18. 7903298-3 21 Reaktionsschemzæ - 3 ¶ Q ßoocofiïfi ' _ cffs ' zfàhf-czf-cøyvïu-J 5\/ M, 0 oofif' \/ 7903298-3 k) ß) »I formlerna ovan betecknar Rlo en lägre alkylgrupp,_X beteck- nar en halogenatom, Rll betecknar en väteatom och en hydroxi- grupp, M betecknar en väteatom eller en alkalimetall och Bl, R2, RB, Rujoch n har ovan angiven betydelse. Reaktionsschemat förklaras i detalj i patentet ....,.. (p.ans. 7903297-5).

Det är uppenbart för fackmannen att föreningarna med formeln I kan existera i optiskt aktiva former och uppfinningen inne- fattar sådana optiska isomerer.

Med användning av föreningarna enligt uppfinningen, som har formeln I och salterna därav såsom terapeutiska medel kan dessa formuleras till farmaceutiska kompositioner tillsammans med vanligt förekommande farmaceutiskt godtagbara bärare.

Lämpliga användbara bärare är exempelvis utspädningsmedel eller excipienter såsom fyllmedel, utspädningsmedel, binde-~ medel, vätmedel, sönderdelande medel, ytaktiva medel och _ smörjmedel, som vanligen användas för framställning av sådana läkemedel beroende på typen av doseringsform.

Olika doseringsformer för terapeutiska medel såsom ett anti- mikrobiellt medel kan utväljas enligt terapins ändamål. Ty- piska användbara doseringsformer är tabletter, piller, pulver, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler, kaps- lar, suppositorier och injicerbara beredningar (lösningar, suspensioner, etc.).

Vid formning av en farmaceutisk komposition innehållande en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav såsom aktiv komponent till tablettform kan ett brett intervall av kända bärare användas. Exempel på lämpliga bära- re innefattar utspädningsmedel såsom laktos, vitt socker, natriumklorid, glukoslösning, urea,_stärkelse, kalciumkarbo- nat, kaolin, kristallín cellulosa och kiselsyra, bindemedel såsom vatten, etanol, propanol, vanlig sirap, glukos, stär- kelselösning, gelatinlösning, karboximetylcellulosa, shellac, metylcellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidon, sönder- t 7903 298 '-3 23 delande medel såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar- pulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbo- nat, "Tween ", natriumlaurylsulfat, stearinsyramonoglyce- rid, stärkelse och laktos, sönderdelningsinhibitorer såsom vitt socker, stearinsyraglycerylester, kakaosmör och hydroge- nerade oljor, absorptionsbefrämjande medel såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humektanter såsom glycerol och stärkelse, adsorbenter såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, samt smörjämnen så- som renad talk, stearinsyrasalter, borsyrapulver, "Macrogol " (varumärke för polyetylenglykol framställd av Shinetsu Chemi- cal Industry Co., Ltd., Japan) och fast polyetylenglykol. ' Tabletterna kan om så önskas beläggas och upparbetas till sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter,_s.k. ente- riskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter innehållande två eller flera skikt.

Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till piller kan ett brett intervall av konventionella bärare användas.

Exempel på lämpliga bärare är utspädningsmedel såsom glukos, laktos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, bindemedel såsom gummi arabicum-pulver, tragakantpulver, gelatin och etanol, samt sönderdelande medel såsom laminaria och agar. ' ' a Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till supposi- Lnríuform kan ett brett intervall av kända bärare användas.

Exempel på lämpliga bärare innefattar polyetylenglykol, kakao- smör, högre alkoholer, estrar av högre alkohol, gelatin och halvsyntetiska glycerider.

När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en inji- cerbar beredning steriliseras företrädesvis den erhållna lös- ningen och suspensionen och göras isotona med avseende på blod. Vid formulering av den farmaceutiska kompositionen till en lösning eller en suspension kan samtliga vanligen använda 7903298 '3 24 utspädningsmedel användas. Exempel på lämpliga utspädnings- medel är vatten, etylalkohol; propylenglykol, etoxylerad iso- stearylalkohol, polyoxietylensorbitol och sbrbitanestrar.- Natriumklorid, glukos eller glycerol kan_införlivas med ett terapeutiskt medel, t.ex. ett medel för behandling av nefrit i en mängd som är tillräcklig för erhållning av isotona lös- ningar. Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla vanliga lösningshjälpmedel, buffertsubstanser, smärtstillande medel och konserveringsmedel och eventuellt färgämnen, parfymer,-* aromämnen, sötningsmedel och andra läkemedel. I Da1mängd av föreningen med formeln I och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen såsom aktiv komponent för införlivning med en farmaceutisk komposition som är användbar såsom ett antimikrobiellt medel är inte speciellt begränsat utan kan varieras inom ett brett inter- vall. En lämplig terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formeln I och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen är vanligen ungefär l till ungefär 70 viktprocent, företrädesvis 5 - 50 viktprocent, baserat på hela kompositionen. i Det förefinnes ingen speciell begränsning med avseende på sättet för användningen av det terapeutiska medlet och detta kan tillföras på sätt som är lämpliga för de speciella for- merna för det terapeutiska medlet. Exempelvis tillföras tab- letter, piller, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar oralt. De injicerbara preparaten till- föras intrevenöst antingen enbart eller tillsammans med van- liga hjälpmedel såsom glykos och aminosyror. Det terapeu- tiska medlet kan vidare om så erfordras tillföras enbart intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperito- nealt. Suppositoriet tillföres intrarektalt och liniment på- för-es huden. i Doseringen av det antimikrobiella medlet väljes lämpligen alltefter användningsändamâlet, symptomen etc. En föredragen 7903298-3 '25 dosering av föreningen enligt uppfinningen är vanligen ungefär 10 mg till 5 g/kg kroppsvikt per dag i 5 till Ä multíppeldosen I. Antimikrobiell aktivitet 1 . 'lb s Lm otod Den antimikrobíella aktiviteten för följande testföreningar med avseende på olika testorganismer som anges nedan bestäm- -des genom serieutspädningsmetoden på agarp1atta.("Heart Infu- sion agar" framställd av Difco Co.; jämför CHEMOTHERAPY 22; sid ll26^f1l28 (1974)) och den minsta inhiberade koncentra- tionen (mcg/ml) anges i tabell 1 nedan.

Ett prov av varje testorganism framställdes så att organismens population var 1 X 108 celler/ml (O.D. 660_mu = 0,07 till 0,16) och 1 x 106 celler/ml (som erhölls genom utspädning av beredningen innehållande 1 x 108 celler/ml). 1. Escheïkhia Coli NIUJ 2. 'Eschelkhia Coli XIHJ_ ÄC-2(IFO 12734) 3. Klebsíclla pneumoniae 4. Klebsiella pneumoníae ST-101 5. Proteus. 7 rettgerí NIH 96 6. Proteus I morganíí IID Kono 7. Proteus vulgaris IID OX~l9 8. Enterobacter aerogcncs IPO 12979 9. Entcrohactcr cloacno- 10. Yersínia entcrocö1ítica_ 0-3 11. Yersinía enterocolítíca "-5 12. Hafnia alvci ïpg 3731 7903298-31 13. Pseudomonas 14. Pseudomonas 15; Pseudomonas. 16. Pseüdomonas 17_ Pseudomonas 18. Salmonella 19. Shigella 20. Scrattia 21 Bacillus 22 Siaphylococcus 23 Strcptococcus 24 Streptøcoccus 25. Streptococcus 26 Strcptococcus 27 Streptococcus 28. Corincbactcríum 26 aeruginosa aeruginosa' aerugínosa mnltophílía putida _typhi ' Sonnèí' marcescens- subtilis QUTCUS pyogenes I pYOg0H6S phcnmoníaè pneumoníae 'pncumoníae diphteriae E-z :CTC 10490 Awcc 10145 1Po1 13692 :ro 13606 1 _ 0-901 (NcTc ssss) Ew'33 .1Fo 12a4s Pc: 219 FDA12 IID S-23 11n Cook Type I Type 11 TypeIII A : (enl.uppf.) B (enl.uppf.) C (enl.uppf.) D (enl.uppf.) Ée Üämförelse) F (jämförelse) G Üänfiörelse) H fiäníïrelse) I Üänförelse) J Gänförelse) K (jämförelse) L (eñl.uppf.) M (enl.uppf.) N (enl.uppf.) O (enl.uppf.) P (enl.uppf.) 7903298 -3 27 5.WTestförening 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l~oxo- lH,5H-benso[ij]kínolí:in-2-karboxylsyra-' hydrokloriá 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso- [ij]kinolizin-2-karbøxylsyrahydroklorid * 9-(1-piperazínyl)-2-metyl-6-oxo-1,2-díhydro-6H- pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-karboXylsyrahydro- klorid ~ * 1-(l-piperazínyl)-7a,8,9;lO,l1,lla-hexahydro- H-oxo-NH-pyrido[3¿2,l~jk]karbazol-5-karboxyl- syrahydroklorid _ 7 l-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-H-oxo-1,8-naftyrídin- 3-karboxylsyra(nalidixisyra) 9-fluor-5-metyl-6,7-dihydró-l-oxo-lH,5H-benso- [ij1kinolizin-2-karboxylsyra(flumegium)_ natrium-9-klor-2-mety1~6-oxo-1,2-dihydro-6H- pyrrolo[3,2,l-ijlkinolin-5-karboxylat 6-{2-[8-(Ä-acetyl-1-piperazínyl)-6,7-dihydro- l-oxo-lH,5H~benso[ij]kinolizin-2-kafboxamid]- 2-fenylacetamido}-5,3-dimetyl-7-oxo-U-tia-l- azabicyklo[5,2,0]heptan-2-karboxylsyra 6-{2-[8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydrø-l-oxo-lH,5H- benso[ij]kinolízin-2-karboxamido]-2-fenylacet- amidcfi -z-z-dimetyle?-oxo-u-tia-l-azabieyklo- [3,2,0]heptan-2-karboxylsyra 6-{2-[8-(Äemetansulfonyl-lfpiperazínyl)-6,7-di- hydro-1-oxo-lH,5H-bensofij]kinolizin-2-karbox- amidd -2-fenylacetamiddj-3,3-dimetyl-7-oxo-U- tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylsyra 6-{2-[10-klor-8(1-piperazinyl)-6,7-díhydro-l-oxo- lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxamido]-2-fenyl- acetamido}-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabi- cyklo[3,2,0]heptan-Zfkarboxylsyra 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l~oxo- -lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra 8-(4-formyl-l-piperazinyl)~6,7-dihydro-l-ox0- -lH,5H~benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra 8-(4-bensoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-Qxo- -lH,5H-bensofij]kinolizin-2-karboxylsyra 8-(4-metánsulfonyl-l-pipefazinyl)-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,5H-bensolïj]kinolizin-2-karboxylsyra 9-klor-8-(l~piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- ~lH,5H-bensofij]kinolizin-2-karboxylsyra- -hydrøklorid _ ?903298~¶3 Q (enl.uppf.) R (enl.uppf.) S (enl.uppf.) T (enl.uppf.) U (enl.uppf.) V (enl.uppf.) W. (enl.uppf.) X (enl.uppf.) Y. (enl.uppf.) Z (enl.uppf.) a (enl.uppf.) 28 9-(l-piperazinyl)-6~oxo-1;2-dihydro-6H-pyrrolo- [3,2,l-ij]kinclin-5-karboxylsyra-hydroklorid 8~(4-bensyl-l-piperazinylï-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H-bensofij]kinolizin-2-kapboxylsyra 8~(4-p-toluensulfonyl-l-piperazinyl)-6,7- -dihydro~l-oxoflfl.SH-bensofij]kinolizin-2- -karboxylsyra ^ 8-(l-piperazinyl)-9-klør-5-metyl-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,5H-bensofií]kinolizin-2-karboxyl~ syra-hydrokloridhydjat " ' 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-klor¥5-mefiyl-6,7¿ -ainyaro-1-oxo-ln,sH-ben$o[ïj]kino1iz1n-2- -karboxylsyra '_ '. 7 ' 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-9-klor-5-metyl-6,7- -dihydró-1-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2» - -karboxylsyra , . 8-(4-metyl-1-piperazinyl)-9-fluor-5-metyl-6,7- -dihydro-l-oxo-lH,5H-bensofij]kinolizin-2v -karboxylsyra - _ ¿ - ï~ 8-(l-piperazinyl)-9-fluor~5-metyl-6,7-dihydroä -1-oxo-1H,sH-benso[ij]kinolizin-2-karboxyl-. syra-hydrobromid _ 8-klor-9-(l-piperazinyl)-2-metyl-6~oxo-l,2- -aihyaro-au-pyrro1o[3,2,1-ij]kino1in-s- -karboxylsyra_ _' ' 8-klor-9-(4~metyl1l-piperazinyl)-2-metyl-6- -oxo-l;2-dihydro-QH-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin- -5-karboxylsyra 8-fluor-9-(4-metyl-1-piperazinyl)-2-metyl-6- -oxo-1,2-aihyaro-6H-pyrrolofa,z,1-ij]kinolin- -5-karboxylsyra. ~ 5 55 5' 190629613 29 TABELL 1.

Minsta inhiberade koncentration Testorganism Test- förening 1 2 3 4 5 6 7 6 9 10 11:10” 0.6 1.6 1.6 0.4 0.4 6.3 1.6» 0.6 0.6 3.1 A 11106 0.4 1.6 1.6 0.2 0.4 3.1 0.6 0.6 0.6 1.6 1110” 1.6 3.1 6.3 1.6 1.6 12.5 12.5 - - 12.5 B 11<1o° 0.6 3.1 1.6 1.6 1.6 6.3 1.6 - - 3.1 11:10” 0.6 1.6 0.6 0.6 0.6- 3.1 3.1 0.6 0.6 1.6 C 11106 0.4 1.6 0.6 0.2'j 0.6 3.1 0.6 0.4 0.4 1.6 1110” D 1x10° 1x10° 3.1 3.1 3.1 1.6 1.6 6.3 3.1 6.3 3.1 _12.s . E 111106 1.6 3.1 3.1 1.6 0.6 3.1 3.1 3.1 3.1 1.6 11<10° 0.2 0.6 0.6 0.2 0.2 0.6 - 0.4 0.4 0.6 F 111106 0.1 0.4 0.4 0.1 0.1 0.4 - 0.2 0.2 0.4 11=1o° 0.6 - 3.1 - Ü 0.4 - - --' - - G 116105 0.4 - 1.6 - 0.2 - .- - - - 11610” 6.3 - 12.5 - 25 - - ' - - - H 11<10° - - - - 3 - - - - - - 11<10° 1.6 - 0.6 - 0.4 f - - - - I 11:10* - - - - - - - - - - 1110” 3.1 - 6.3 - 12.5 - - - - - J 11<10° - - - - -. - - - - - 11:10? 6.3 - 0.3 - 12.5. - - - - - K 116106 - - - - - - - - - - 1903290-z Testorganism Test- _ förening 11 12 13 14 15 -16 17 _ 18 19 20 1x1o“ 0.3 6.3 12.5 _6.3' 6.3 12.5 3.1 ' 0.4. -0.3 3.1' A 1x10= 0.3 3.1 6.3 3.1 6.3¶ 12.5 1.6 0.2 0.4 1.6 12108 - - - - , 12.5 - - 0.3 1,6 .6.3 B 12106 - - - - 6.3. 4 - 0.8 1.6 3.1 1x10° 1.6 1.6 6.3 6.3W 6.3. 6.3 3.1 0.4 ' 1.6 3.1 .C 12105 1.6 0.8 3.1 " 3.1 6.3 6.3 3.1 0.2 1.6 1.6- 12108 D 1x10° 12108 3.1. 100 >1oo >100 >100 >100 100 3.1 3.1 3.1 E 1x10* 1.6 50 >1oo >1oo >100 >100 50_ 3.1 3.1 3.1 1210” 0.4 25 50 25 25 25 25 . 0.2 0.0 0.8 F 12106 0.4 125 50 12.5 12.5 _ 25 125 0.2 0.8 0.4 1210* - - 100 0 25 50 - - 0.s 1.6 3.1 G 12106 - - _50 12.5 25 f - }0.s 1.6 1.6 1x10° - - 25 3.1 12.5 + - 6.3 12.5 50 H 12106 - - -- - - - - - - - 1x10“ - - 25 6.3 25 '- - _0.2 3.1 12.5 I 1x1o“ - - - - - -' - ~ - - ~ 12108 - - 25 3.1 12.5 - - 3.1 6.3 50 J 1x10$0 - - - - - - - - - - 1x10° - - 25 3.1 12.5 - - 3.1 3.1 12.5 K 1x105 TABELL 1 (fo;ts.) _30 Minsta inhíberade koncentration Test~ förening 1x1o° A 1x1o° 1x1o° B G 1x1o _ 1x1o@ C 1x1o“ 1x1o“ D 1x1o“ 12:10 8 E 1110* 1x1o° F 6 1x1o 3 1x1o° G 1x1o° 1x1o° H .1x1o@ lxl0° I 1x1o° 1x1o“ J 1x1o6 1x1o8 K 1x1o° TABELL 1 (forts.) 31 Minsta inhiberade koncentration 31903293-3 Testnrganism 21 22 23 24 25' 26 27 23 o.s 6.3 25 25 12,5 25 25 1.6 o.s 3.1 12.5 12.5 3.1 6.3 12.5 1.6 11.5 z.s - -« -- - - - 12.5 12.5 - - - - - - 3.1 25 1oo - so ,-1oo 1oo 1oo 25 3.1 25 so _25 so so so 6.3 6.3 so >1oo >1oo >1oo >1oo _>1oo >1oo 3.1 so >1oo >1oo >1oo >1oo >1oo >1oo 0.4 3.1 >1oo >1oo >1oo >1oo >1oo >zs o.z 1.6 >1oo >1oo >1oo >1oo >1oo >6.3 - 3.1 >1oo f - - - - - 3.1 >1oo - - - - - - 1.6 - - - - 4 - - o.1- - - - - -' - - o.s - - - - 4 - - o.s - - - - - - 7903298-31 Test~ förening .lxl0° L 1x10° 1x10ß M 1x105 ~1x10ß N 12105 ixlüfl 0 11:10* ixl0° P _1x10fi lxlofl Q lmßfi 2 1x10ß R 1x10ß 1x10fl S 11106 lxloß T 1x10G 1x10ß U 1x10fi lxloß V 1x10ß 1x10fl W lxlüs 32 ' TABELL 1A Minsta inhiberade koncentration Testorgånism _ 2. 3 5 ' 113 14 15 18_ 19 20 22 23 1.6 6.3 3.1 50 50 5 50 3.1 3.1 6.3 6.3 - 1.6 3.1 1.6 25 12.5 ' 25 -0.8 1.6 3.1 3.1 - 6.3 6.3 6.3 100 _25 50 1.6 3.1 12.5 3.1 - 6.3 6.3 6.3 100 25. 100 1.6- 6.3 1215 '3.1 - 1.6 0.8 0.4 6.3 6.3 6.3' 0.8 1.6 1.6 6.3 - 25 12.5 25 50 '25 50 6.3 3.1 ¶6.3. 100 - 1.6 3.1 1.6 25 12.5 25 1.6 1.6 3.1 12.6 - 1.6 3.1 3.1 so "12.5" 25 1.6 3.1 6.3 6.3 - 04 04 02 31 L6 31 02 om L6 L6 63 0.4 0.4 0.2 3.1 1.6 ' 1.6 .0.1 0.2 1.6 1.6 3.1 0.2 0.2 0.4 6.3 1.6 3.1 §0.05 0.2 0.4 0.8 3.1 0.2 0.2 0.4 6.3 1.6 3.1 §0,05 0.1 0.4 0.4 3.1 0.8 0.8 0.8 12.5 3.1 12.5 0.2 0.8 3.1 0.2 3.1 0.8 _ 0.8 0.8 6.3 1.6 12.5 0.2 0.4 3.1 0.2 1.6 0.4 0.4 0.4 6.3 1.6 3.1 0.1 0.2 0.4 0.4 1.6 0.4 0.2 0.4 3.1 1.6 80.05 0.2 0.4 0.4 1.6 1.6 130z29e+z“ 33 TABELL 1A (forts . ) Minsta inhiberade koncentration Testorgani sm Test- , förening 2 3 5 13 14 " 15 18 19 20 22 23 1x10° 0.4 0.4 0.1 1.6 1.6 1.6 '0.1 . 0.2 0.6 0.3 3.1 X 13105 _ ._ _ _ .. _ _ . _ ... _. ._ 1110” 0.2 0.4 0.2 3.1 1.6 1.6 0.1 0.1 0.6 3.1 12.5 Y 1x106 0.2 0.2 0.1 3.1 1.6 1.6 40.05 g0.05 0.4 3.1 6.3 1x10° 0.2 0.2 0.4 6.3 3.1 3.1 0.1- 0.2 0.4 0.3 12.5 Z 1x10° 0.2 0.2 0.2 3.1 3.1 .3.1 _0.1 0.2 0.4 0.4 6.3 .1x10° 0.1 0.2 0.2 1.6 ^ 1.6 1.6 30.05 0.1 0.2 0.0 6.3 a . 1x10° 0.1 0.2 0.1 1.6 1.6 '1.6 §0.0s- 0.1 0.2 0.4 3.1 7903298-3 30 På samma sätt som ovan angivits bestämdes den antimikrobíella aktiviteten för följande föreningar på olika testorganismer,' som förorsakar infektionssjukdomar hos fisk. De erhållna re-7 sultaten anges i tabell 2 nedan.

Tabell 2_ Antimikrobiell aktivitet på bakterier som förorsakar infektionssjukdomar hos fisk Nfinsta inhiberande koncentration (pg/mlj Testförenins B ^ A C _ E _ Teßfiorsanism 108 106' 108 106 108 106 108 10° Acrouonas hydrophila . '_ _ _ ' _ IFO 12658 1.6 '0.8 0.2 .0.1 8 0.4f 0.2' 0.8 0.8 Aeromonas hydrophila V. _ ~ IPO 12981 0.8 0.4 0.2 '0.2¿ 0.4 0.2 0.4 0.2 Aeromonas salmonícida IFO 12659 1.6 0.8 0.4 0.3 0.4 0.2 0.8 0.8 Aeromonas salmonícida g 0 IFO 12718 0.8 0.4 0.4 0.2 0.4_ 0.4 0.8 0.8 Pseudononas fluorescens IFO 13180 6.3 6.3 3.1. 3.1 3.1 3 1 >S0 50 Pseuêomonas fluorescens - IPO 12568 50 25 25 12.5 50 25 >50 50 Víbrío anguíllarum I .

IFO 12710 12.5 3.1 3.1 3.1 3.1 1.6 1.6 0.8 Vibrío anguíllnrum _ IFO 13266 0.8 0.4 0.2 0.1 0.4 0.2 1.6 0.8 7903298-3 35 (II) Inverkan av tillsats av hästserum på den minsta inhibe-W rande koncentrationen av kinolinderivat Den minsta inhiberande koncentrationen av testföreningarna A, C och F på olika testorganismer som anges i tabell 3 be- stämdes. Försöket utfördes genom bestämning av minsta ínhibe- rande koncentration för varje testförening enligt seríeut- spädningsplattmetoden med användning av "Heart Infusion Agar (ex. Difco Co.) såsom kulturmedium, innehållande hästserum vid en slutlig koncentration av 0, lO,_2O eller HO yolympro- cent varvid inokulationsgraden för testföreningen var 10 celler/ml (CHEMOTHERAPY, 22, Sid 1126 - 1128 (l97U)).

De erhållna resultaten anges i tabell 3 nedan. ¶ vsozzes-3 36 Tabell 5 Inverkan av tillsats av hästserum på MIG för kinolinderívat Nfinsta:üflfiberande knncenmæmion lbst Sorwn (mcg/mi) före- ROHG- lëstorganism ningjl 1 1/ 16 21 27 .O .logi yiï Lïfl-lifi lqïfi yifl _ 0 1 6 1.6 0.8 0.8 0.2 0.1 0:8 0.8 0.8 0.8 50 50 10 3.1 3 1 0.8 0.8 0.4 0.2- 0.8 0,4 0.8 0.8 >50, 50 F '20 6 3 3.1 0 8 0.8 0.2 0.2 0.8 1.6- .0.8 0.8 >50 S0 40 12.5 12.5 1 1.6 0.2 0.2 1.6 1.6. 1.6 1.6 ' 730 50 0 12.3 12.5 1 6 1.6 0.8- 0.41 1.6 1.6 3.1 1.6 6.3 3.1 10 12 5 6.3 1 6 1.6 0.8 0.4 1.6 1.6 1.6 1.6 6.3 3.1 C 20 12.3 6 3 0 8 1.6 0.8 0.4 0.8 0.4 1.6 1.6 3.1 3.1 40 12 5 6.3 0 4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 3.1 1.6 0 6.3 6 3 1.6 1.6 0.4 0.2 3.1 1.6 6.3 3.1 12.5 6.3 10 6 3 3 1 0.8 0 8 0.2 0.2 116 1.6 3.1 3.1 6.3 6.3 Å 4 _ 20 3 1 3 1 0.8 0 8 0.2 _0.2 0.8 0.8 1.6 0.8 6.3 6.3 3 40 3 1 3 1 0.4 0 4 0.2 0.2 0.8 0.8 0.8 6.3 3.1 7903298-3 av (III) Inaktiveringsförhållande vid humant serumprotein En l/15 mol/l fosfatbuffert sattes till pulver av "Moni- Trol l" (dehydratiserad beredning av humanserum, framställt av Midori Juji Co., Ltd., Japan) för framställning av en kom- position med samma serumproteinkoncentrationer som naturligt humanserum och denna beredning förseddes med beteckningen "l0O% humanserum"; en andel av denna beredning blandades med samma volym buffert för erhållning av "50% humanserum" och en annan andel blandades med fyra gånger dess volym av bufferten för erhållning av "20% humanserum".

Var och en av testföreningarna A och E löstes i en motsva- rande mängd av de ovan angivna serumpreparaten så att de slut- liga koncentrationerna var 12,5 ug/ml och 3,1 Hg/ml. Efter inkubering av de erhållna beredningarna vid 5700 i 2 timmar bestämdes mängden aktiv komponent genom mätning av testföre- ningens aktivitet i humanserum på Escherichia coli As-19 (Inokulationsmängd : lO6 celler/ml). ' Inaktiveringsförhållandet för testföreningarna A och E i hu- manserum beräknades enligt följande ekvation: Inaktiveringsförhållande = -g9Üš-g- x 100 vari Co betecknar testföreningens koncentration i frånvaro av serum och C koncentrationen för den aktiva komponenten i serum. De erhållna testresultaten anges i tabell H nedan. 7903298~3 ss' Tabell Ä' Inaktivering av humanserumprotein _ _TeSt_ Koncent_ Inaktiveringsförhållande fl%) förening tion Serumkoncentration (meg/ml) l00 % '50 % 20 % 10 % 12,5 0 -2,5 417,9 - -2,5 0 -2,5 Å s . 3,1 0 J s 4 26,5, 0 - '8,2 12,5 76 62,H A-39,2 _ d fl1,2 E . 3,1 61,3 i 61,3 145,5 - 111,3 Akut toxicitet Föreningarnas enligt uppfinningen akuta toxicitet bestämdes genom intravenös_tillförse1 (i.v.) på möss, som fastat under 12 timmar före testet. LDSO-värden (50% letal-dos) erhölls enligt det nedan angivna.

Akut toxicitet Esëïâëzsaiaa ' LD50 <1-V-> (mg/kg) B _ _ _ 1.100 ' På samma sätt som ovan erhölls LD5O-värden för andra test- 3 föreningar, som uppgick till 500 mg/kg eller däröver.

Uppfinningen belyses närmare medelst följande referensexem- pel och utföringsexempel, som inte avses begränsa ramen för 7903298-3 59 ' uppfinningen. Den antimikrobiella aktiviteten för typiska föreningar enligt uppfinningen visas likaledes i exemplen.

Om inte annat anges uttryckas delar, procent och förhållande med hänvisning till vikten. Likaledes, om inte annat anges har elementaranalys utförts vid en temperatur av 70 - 8000 vid förminskat tryck (1 - 2 mm/Hg) under 6 timmar med använd- ning av PZO5 såsom torkmedel.

Referensexempel l ' 10 g_5-hydroxi-3,H-dihydrokarbostyríl sattes till 100 ml meta- nol, vari upplösts 3,8 g kaliumhydroxid och blandningen om- rördes vid rumstemperatur i 30 minuter, varefter metanol av- lägsnades under förminskat tryck. Bensen sattes till återsto- den till bildning av kristaller och därefter avlägsnades ben- sen genom indunstning. Den så erhållna återstoden suspendera- des i 50 ml dimetylformamid och lO,6 g metansulfonylklorid sattes droppvís till suspensionen under iskylning och omrör- ning. Efter tillsats av 3,5 g metansulfonylklorid omrördes den erhållna blandningen vid rumstemperatur i H timmar. Efter reaktionens fullbordan avlägsnades,lösningsmedlet under för- minskat tryck och återstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi (kiselgel: "Wako C-200", ett varumärke för en produkt från Wako Junyaku Co., Ltd.;_elueringsmedel: kloro- form). Omkristallisation av eluatet ur vattenhaltig etanol gav 5,7 g 5-metansulfonyloxi-3,H-dihydrokarbostyril såsom färglösa prismatiska kristaller med en smältpunkt av 227 - 23100. ' ' Referensexempel 2 På samma sätt som i referensexempel l framställdes 5-(p- toluensulfonyloxi)-3,H-dihydrokarbostyril med en smältpunkt av 215 - 21600. ' vsozzssesi 140 Referensexempel 3 H5 g 5-amíno-3,Ä-dihydrokarbostyril.suspenderades i 250 ml av en 15%-ig klorvätesyra och 250 ml vatten vari upplösts 20 g natriumnitrit och lösningen sattes droppvis till bland- ningen âtföljt av omrörning vid rumstemperatur i 1 timme.

Den erhållna lösningen sattes droppvis till en lösning fram- ställd genom upplösning av U1,2 g kuproklorid i 120 ml kon- centrerad klorvätesyra vid rumstemperatur under omrörning.

Efter fullbordad tillsats upphettades blandningen på ett vat- tenbad vid 5O - 60°C i 1 timme under omrörning. När bland- I ningen fått svalna för utfällning av kristaller til1varatogs_ dessa genom filtrering och tvättades med vatten. De våta kristallerna löstes i kloroform och olösligt material av- lägsnades genom filtrering. Äterstoden torkades över vatten- ' fritt natriumsulfat. Efter avlägsning av lösningsmedlet lös- tes återstoden under upphettning och lösningen omrördes med aktiverat kol i hett tillstånd. Den så behandlade etanol-I lösningen koncentrerades under förminskat tryck.'Omkristal1i- sation av koncentratet ur etanol'gav_5l,5 g 5-k1oro-3,H-di- hydrokarbostyril med smältpunkten 195 - 19ü°C. I Referensexempel 4 H2,5 g 5-kloro-3,Ä-dihydrokarbostyril suspenderades i-250 ml dioxan och 4ü,5 g NaBH¿ sattes till suspensionen. Därefter tillsattes 67 ml ättiksyra (d=l,O5) dronpvis till blandningen vid rumstemperatur. Efter återflödeskokning av den erhållna blandningen i 2 timmar avlägsnades lösningsmedlet under för- minskat tryck. Vatten sattes droppvis till återstoden'och olösligt material avlägsnades genom filtrering åtföljt av tvättning med dietyleter. Återstoden extraherades med dietyl- eter, torkades över vattenfritt natriumsulfat och destillera- des under förminskat tryck för erhå11ning'av 36,0 g 5-k1oro- 1,2,3,U-tetrahydrokinolin med en kokpunkt av 116 - l20°C/0,2 mmHg. ' " 1903298-3 Ål Referensexempel 5 H,5 g 5-metansulfonyloxi-3,Ä-dihydrokarbostyríl_suspenderades i 90 ml díoxan och 55 E NaBHu sattes till suspensionen och därefter 5,5 ml ättiksyra droppvis till blandningen. Efter återflödeskokning av den erhållna blandningen i l timme av- lägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck. En mättad vattenlösning av natriumbikarbonat sattes till återstoden till bildning av fällningar, som filtrerades och tvättades med Kloroform. Filtratet extraherades med kloroform och kloroformskiktet torkades över Na2SOu_åtföljt av avlägsning av lösningsmedlet. Ãterstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi (kiselgel: "Wako C-200", ett varumärke för en _produkt från Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmedel: kloro- form) och det erhållna eluatet kristalliserades ur petroleum- eter. Omkristallisation av kristallerna ur metanol gav 1,9 g 5-metansulfonyloxi-1,2,3,U-tetrahydrokinolin i form av färg- lösa prismor med en smältpunkt av Yüy- 76OC. - Referensexempel 6 På samma sätt som beskrivits i referensexempel 5 framställdes 5-(p-toluensulfonyloxi)-1,2,3,H-tetrahydrokinolin med en A smältpunkt av 112 - 113%. ' Referensexempel 7 5,5 g H-klorooxiindo1-hydroxiindol löstes i 80 ml dioxan och 6,2 g natriumborohydrid suspenderades i den erhållna lösnin- ~ gen och 12,7 ml trifluoroättiksyra (d=l,H8) sattes droppvis därtill vid rumstemperatur under omrörning. Efter återflödes- kokning av blandningen i H,5 timmar avlägsnades lösningsmed- let därifrån under förminskat tryck. Vatten sattes till åter- stoden och vattenolösliga material avlägsnades genom filtre- ring och tvättades med dietyleter. Filtratet extraherades med dietyleter och eterskiktet torkades över vattenfrítt natrium- sulfat åtföljt av avlägsning av lösningsmedlet. Äterstoden 7903298-3 H2 _ destillerades under förminskat tryck för erhållning av 5,9 g H-kloroindol-i form av en färglös oljig produkt med en kok- punkt av 135% vid 10 mm Hg.

Referensexempel 8 5 g natriumborohydrid sattes till 66 ml pyridin, vari lösts Ä,H g 2-metyl-Ä-kloroindol. Till blandningen sattes gradvis lO,6 g av finpulvriserad aluminiumklorid under iskylning och omrörning; Efter avslutad tillsats omrördes blandningen och fick reagera vid rumstemperatur-i 27 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades under förminskat tryck. Vatten sattes till åter- 7 stoden och blandningen extraherades med 100 ml bensen. Bensen- skiktet tvättades med mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter koncentrerades. Till återstoden sattes en lO%-ig vat- tenlösning av klorväte, som förorsakade skumning. Efter av- slutad skumning gjordes blandningen neutral med en vattenlös- ning av natriumkarbonat och extraherades med 100 ml bensen.

Bensenskiktet torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter avlägsning av lösningsmedlet under förminskat tryck renades extraktet genom kiselgelkolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform) för erhållning av 5,Ä g 2-metyl-U-kloroindolin, vilken struktur bekräftades av NMR.

Referensexempel 9 721,6 g etyletoximetylenmalonat sattes till 22,Ä g 5-metan- sulfonyloxi-l,2,3,H-tetrahydrokinolin och blandningen uppe hettades vid ll0°C på ett oljebad i 30 minuter under omrör- ning, varunder destillation av etanol iakttogs. Efter upphett- ning tillsattes 2H0 g polyfosforsyra framställd av 120 g fos- forsyra och 120 g fosforpentoxid och blandningen fick reagera på ett oljebad vid-lHO°C i H5 minuter. Efter avslutad reak- tion fick blandningen anta rumstemperatur och uthälldes där- efter i UOO ml vatten, varefter blandningen gjordes neutral med en H0%~ig vattenlösning av natriumhydroxid för fällning av kristaller. De så erhållna kristallerna blandades med 150 ml 79032-98-3 143 av en 10%-íg vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen återflödeskokades i HO minuter, varunder kristallerna upplös- tes till bildning av en enhetlig lösning. Lösningen behandla- des med aktivt kol i hett tillstånd och filtrerades. Filtra- tet fick svalna och inställdes på pH 2 för fällning av kris- taller, som avfiltrerades. Omkristallisation av de så erhå11-- na råa kristallerna ur dimetylformamid gav 21,3 g 8-metan- sulfonyloxi-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benso[ij]kino1izin-2- karboxylsyra i form av vita nålar med smältpunkten 270-27500.

Referensexempel 10 21,6 g etyletoximetylenmalonat sattes till 30,0 g 5-(p- toluensulfonyloxi)-1,2,3,U-tetrahydrokinolin och blandningen upphettades vid 11000 på ett oljebad i 30 minuter under omrör- ning, varvid destillation av etanol iakttogs. Efter upphett- ning sattes till blandningen 2Ä0 g polyfosforsyra framställd av 120 g fosforsyra och 120 g fosforpentoxid och blandningen fick reagera på ett oljebad vid 1H0OC i H0 minuter. Efter av- slutad reaktion fick blandningen anta rumstemperatur och ut- hälldes i H00 ml vatten, varefter den gjordes neutral med en UO%-íg vattenlösning av natriumhydroxid för fällning av kristaller. De så erhållna kristallerna blandades med 150 ml av en l0%~ig vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen återflödeskokades i M0 minuter, varunder kristallerna upplös- tes till bildning av en enhetlig lösning. Lösningen filtrera- des och filtratet fick svalna och inställdes på pH 2 för fäll- ning av kristaller, som tillvaratogs genom filtrering. Om- kristallisation av de så erhållna råa kristallerna ut dimetyl- formamid gav 27,ü g 8-(p-toluensulfonyloxi)-6,7-dihydro-1- oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med en smältpunkt som inte var lägre än 50000. vsuzzes-3 t; Referensexempel ll 4,H g dietyletoximetylenmalonat sattes till 3 g U-kloroindo- lin och blandningen upphettades på ett oljebad vid 110-l20°C_ varunder frigöring av etanol iakttogs. 20~g polyfosforsyra framställd av 10 g fosforsyra och l0 g fosforpentoxid sattes därtill och blandningen upphettades på ett oljebad vid 130 - lH0°C i #0 minuter§ Efter avslutad reaktion fick bland- ningen svalna till 6000, uthälldes i vatten och gjordes neutral med en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. De fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering och tvät- tades med vatten. De så behandlade kristallerna blandades med 50 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhvdroxid och _blandningen återflödeskokades på ett oljebad i l timme. När reaktionen fortskred förändrades blandningen till en enhetlig lösning. Lösningen behandlades med aktivt kol i hett till- stånd, varefter filtrerades. Filtratet gjordes surt med kon- centrerad klorvätesyra för fällning av kristaller. Omkristal- lisation av kristallerna ur dimetylformamid gav 3,5 g 9-kloro-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2;l-ij]kinolin-5-kar- boxylsyra i form av vita nålar med smältpunkten BOÛQSOC (sön- derdelning).

Referensexempel 12 H,H g dietyletoximetylenmalonat sattes till 3,H g 2-metyl-U- kloroindolin och blandningen upphettades på ett oljebad vid 110 - 12000 i H0 minuter. 20 g polyfosforsyra framställd av l0 g fosforsyra och l0 g fosforpentoxid sattes därtill och blandningen upphettades på ett oljebad vid l3O - lU0°C i l timme. Efter avslutad reaktion fick blandningen svalna till 6000, uthälldes i isvatten och gjordes neutral med en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. De fällda kristallerna till- varatog genom filtrering och tvättades med'vatten. De så be- handlade kristallerna blandades med 50 ml av en 10%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid-och blandningen återflödeskokades på ett oljebad i-l timme. När reaktionen fortskred förändra- veoszea-3 Ä5 des blandningen till en enhetlig lösning. Lösningen behand-' lades med aktivt kol i hett tillstånd varefter filtrerades.

Filtratet gjordes surt med koncentrerad klorvätesyra för fäll- ning av kristaller. Omkristallisation av produkten ur dimetyl- formamid gav 3,8 g 9-kloro-2-metyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H- pyrrolo[5,2,l-ij]kinolin-5-karboxylsyra i form av vita nålar med smältpunkten 288 - 29000. I Referensexempel 13- 25 g etyletoximetylenmalonat sattes till 21 g 5-kloro-2- metyl-1,2,3,M-tetrahydrokinolin och blandningen upphettades på ett oljebad vid ll0 - l20°C, varvid destillation av etanol iakttogs. Efter upphettning av blandningen vid samma tempera- tur som ovan i 50 minuter tillsattes l60 g polyfosforsyra framställd av 80 g fosforsyra och 80 g fosforpentoxid, var- efter upphettades på ett oljebad vid 130 - lÄ0oC i l timme.

Efter avslutad reaktion uthälldes reaktionsblandningen i 600 ml vatten och den erhållna blandningen gjordes neutral med en l0%~ig vattenlösning av natriumhydroxid för fällning av kristaller, som tillvaratogs genom filtrering och blanda- des med 200 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen återflödeskokades i l timme, varunder kristal- lerna löstes till bildning av en enhetlig lösning. Lösningen behandlades med aktivt kol i hett tillstånd och filtrerades.

Filtratet fick svalna och pH inställdes med koncentrerad klor- vätesyra på 2 för fällning av kristaller. Omkristallisation av de råa kristallerna ur dimetylformamid gav 22 g 8-kloro-5- metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,EH-benso[ij]kinolizin-2-karboxyl- syra i form av färglösa rombiska kristaller med smältpunkten 290 - 29i°c. 1903298-3 I H6 ßgferensexempel lü Pâ det sätt som beskrivits ovan i referensexempel 13 fram- ställdes'5-kloro-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2- karboxylsyra i form av färglösa nålar med en smältpunkt som inte var lägre än 30000.

Referensexempel 15 _9 g dietyletoximetylenmalonat sattes till 9 g 5-kloro- l,2,3,4-tetrahydrokarbazol och blandningen upphettades utan lösningsmedel vid 11000 på ett oljebad i 30 minuter under om- rörning; därvid iakttogs destillation av etanol. Efter upp- hettning tillsattes 100 g polyfosforsyra framställd av 50 g fosforsyra och 50 g fosforpentoxid och blandningen fick rea- gera på ett oljebad vid lÄOoC i 40 minuterl Efter avslutad reaktion fick blandningen svalna till 60°C_och uthälldes i 500 ml isvatten för fällning av ljusgula kristaller. De så erhållna kristallerna avfiltrerades och tvättades med vatten i tillräcklig mängd åtföljt av återflödeskokning med lOO ml o av en lO%-ig vattenlösning av NaOH i 1 timme. Kristallerna löstes till bildning av en enhetlig lösning, som därefter be- handlades med aktivt kol i hett tillstånd och lösningens pH ginställdes på 2 med koncentrerad klorvätesyra för erhållning av 9,3 g l-kloro-Ta,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-HH-pyrido[3,2,l- jk]karbazol-Ä-oxo-5-karboxylsyra i form av ljusgula kristal- ler med smältpunkten 273 - 275oC.

Referensexempel 16 0,78 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ij]- kínolizin-2-karboxylsyra suspenderades i 25 ml vattenfri di- _ metylformamid och O,U2 ml trietylamín sattes till blandnin- gen under iskylning och omrördes i 15 minuter. Därefter till- sattes droppvis 0,H ml isobutylkloroformat och omrördes i H5' ,minuter vid samma temperatur som ovan. Å andra sidan suspen- derades 1,3 g ampicillin i 15 ml vattenfri dimetylformamid 79-03 298 '-3 1:1 och 0,7 ml trietylamin och 0,5 g vattenfritt magnesiumsulfat sattes till suspensionen under iskylning och blandningen om- rördes vid samma temperatur som ovan i 50 minuter och olös- ligt material avlägsnades genom filtrering. Det så erhållna trietylaminsaltet av ampicillin sattes till den förra reak- tionsblandningen och denna omrördes i 2 timmar under iskyl- ning. Efter avslutad reaktion avlägsnades olösligt material genom filtrering och 2,5 ml av en 20%-ig n-butanollösning av kalium-2-etylhexanoat och därefter sattes 300 ml dietyleter till filtratet för fällning av kristaller och erhållning av o,97 g kalium-dk-[Bmiperazinyn-öfifainydro-l-oxo-in,5s- bensoiij1kinolizin-2-karboxamido]-2-fenylacetamido}-5,3-dime- tyl-7-oxo-U-tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylat i form av ljusgula amorfa kristaller med smältpunkten 218 - 225OC (rödfärgning); smältpunkt 2H5 - 250°C (sönderdelning).

Referensexempel l7 0,7 g 8-(U-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra suspenderades i 20 ml di- metylformamid och O,3H ml trietylamin sattes till blandningen under iskylning och omrördes i 15 minuter. Därefter tillsattes droppvis 0,32 ml isobutylkloroformat och omrördes i 45 minu- ter vid samma temperatur som ovan. Å andra sidan suspendera- des l g ampicillin i 10 ml vattenfri dimetylformamid och 0,56 ml trietylamin och O,U g vattenfritt magnesiumsulfat sattes till suspensionen under iskylning och blandningen om- rördes vid samma temperatur som ovan i 30 minuter och olös- ligt material avlägsnades genom filtrering. Det så erhållna trietylaminsaltet av ampicillin sattes till den fåH%1IE8kÜflXB' blandningen och denna omrördes i 2 timmar under iskylning.

Efter avslutad reaktion avlägsnades olösligt material genom filtrering och 2,5 ml 20%-ig n~butanollösning av kalium-2- etylhexanoat och därefter sattes 500 ml dietyleter till filtratet för fällning av kristaller. Kristallerna tillvara- togs genom filtrering och löstes i lOO ml vatten och lösnin- gen gjordes sur till pH 3 till bildning av en fällning, som ,av etanol iakttogs. Därefter tillsattes 100 g polyfosforsyra 7903298-3 M8 tvättades med vatten och torkades vid rumstemperatur under förminskat tryck. Produkten behandlades på samma sätt som i referensexempel l för erhållning av 0,75 g 5-{2-[8-(ü-acey1- ' 1-piperazinyl)-6,?-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kino1izin-2- karboxamido]-2-(H-hydroxi)fenylacetamidoj-5,5-dimety1-7-oxo- M-tia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylsyra i form av vita amorfa kristaller med smältpunkten 214 - 21900 (sönderdelningy Referensexempel 18- 0,81 g 8-(H-metansulfonyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro~l~oXo- 1H,5É-benso[ij1kinolizin-2-karboxylsyra suspenderades i 25 ml dimetylformamid och O,Ä2 ml trietylamin sattes till bland- ningen under iskylning och omrörning i 15 minuter. Därefter tillsattes droppvis O,Ä ml isobutylkloroformat och blandnin- gen omrördes i H5 minuter vid samma temperatur som ovan. Ä andra sidan suspenderades 1,3 g ampicillin i 15 ml vattenfri dimetylformamid och 0,7 ml trietylamin och 0,5 g vattenfritt - magnesiumsulfat sattes till suspensionen under iskylning och blandningen omrördes vid samma temperatur som ovan i 50 minu- ter, varefter olösligt material avlägsnades genom filtrering.

Det så erhållna trietylaminsaltet av ampicillin sattes till den förra reaktionsblandningen och denna omrördes i 2 timmar under iskylning åtföljt av behandling av den erhållna bland- ningen på samma sätt som i referensexempel 17 för erhållning av 1,25 g 6-f2-[8-(Ä-metansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxamido]-2-feny1acet- amido}-3,5-dimetyl-7-oxo-H-tia-1-azabicyklo[B,2,0]heptan-2- karboxylsyra i form av vita amorfa kristaller med smältpunk- ten 182 - 187% (sönder-delning). i Referensexempel 19 21,6 g etyletoximetylenacetoacetat sattes till 18 g 5-kloro-2- metyl-1,2,5,4-tetrahydrokinolin och blandningen upphettades på ett oljebad vid 12000 i 40 minuter, varunder destillation 1 79-0329-8-3 1:9 framställd av 50 g fosforsyra och 50 g fosforpentoxid åtföljt av upphettning av blandningen på ett oljebad vid lÄ0°C i 30 minuter för reaktion. Efter avslutad reaktion fick reaktions- blandningen svalna till 6000 och uthälldes i 200 ml vatten åtföljt av inställning av blandningens pH på 7 med 40%-ig vat- tenlösning av natriumhydroxid för fällning av kristaller. Om- kristallisation av de så erhållna kristallerna ur etanolfvat- ten gav 15 g 8-kloro-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- benso[ij]kinolizin med smältpunkten 186-188°C.

Referensexempel 20 8 g vattenfri piperazin sattes till 5 g 8-kloro-5-metyl-2- acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin. 70 ml hexa- metylfosforsyratriamid sattes därtill och blandningen fick reagera vid lü0°C på ett oljebad i 6 timmar. Efter avslutad reaktion avlägsnades eventuellt överskott av lösningsmedel och piperazin genom destillation under förminskat tryck och 100 ml etylacetat sattes till återstoden för fällning av ljus- gula kristaller. De så erhållna kristallerna separerades genom filtrering och 300 ml Vatten sattes därtill, varefter den er- hållna lösningen inställdes på pH 2 med lN klorvätesyra. Lös- ningen upphettades och filtrerades. Filtratet koncentrerades till 50 ml och gjordes alkaliskt med en lO%-ig vattenlösning av natriumhydroxid för erhållning av 5,2 g 8-(l-piperazinyl)- 5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,5H-benso[ijIkinolizin.

Exempel l 19,2 g 8-kloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2- karboxylsyra och 35,5 g piperazin sattes till 350 ml vatten- fri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades på ett olje- bad vid l7O - 18000 i 6 timmar under omrörning. Efter avslu- tad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck. 500 ml vatten sattes till återstoden och blandningens pH inställdes på-2, varefter vattenolösligt material avfiltre- rades. Filtratet koncentrerades till 100 ml under förminskat 1903298-3 i í ^ i % ~ 5o_ i i tryck och gjordes alkaliskt (pH 9) med en 10%-ig vattenlös- ning av natríumhydroxid. Efter extraktion av den alkaliska vattenlösningen med kloroform för avlägsning av kloroformlös- ligt material fick det alkaliska vattenlösningsskiktet stå för fällning av kristaller, som avfiltrerades. De så erhållna råa kristallerna löstes i 10 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och lösningen behandlades med aktivt kol och inställdes på pH 8 med en 10%-íg vattenlösning av klor- väte för fällning av kristaller, som avfiltrerades och tvät~ tades med tillräckligt med vatten. Omkristallisatíon av . kristallerna ur dimetylformamid_gav 6,5 g_8-(l-piperazinyl)- 6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ijlkinolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med smältpunkten 261 - 26800.

Elementaranalys för C H O N .HH O 17 19 3 3 2 c _ a -. N, (%) (%) , (%) Beräknat: 52,9Ä 7,00 10,90 Funnet: 52,91 6,78 lO,7§ Elementaranalysen ovan genomfördes vid rumstemperatur under förminskat tryck (1 - 2 mm Hg) i 6 timmar med användning av 'P205 såsom torkmedel. 6,H g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij1_ kinolizin-2-karboxylsyra, som sålunda erhållits, suspendera- des i 50 ml vatten och 15 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorväte sattes till den erhållna lösningen. Efter avlägsning av olösligt material genom filtrering avdestillerades vatten för erhållning av 5,7 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin¥2-karboxylsyrahydroklorid i form av amorfa kristaller med smältpunkten 30000 eller däröver. 79-03 298 ~ 3 51 Eiementaranaiys för cl7Hl9o3N3.HC1.H2o c 1 H N (%) (%) (%) beräknat: 55,51 6,02 ll,U2 Funnet: 55,ü5 6,00 lO,57 Exempel 2 19,5 g 8-kioro-5-metyl-6,7-dihyaro-1-oxo-1H,5H-bensotij1- akinolizin-2-karboxylsyra och 35,5 g piperazin sattes till 350 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades på ett oljebad vid l7O - l8O0C i 6 timmar under omrörning. 1 Behandling av reaktionsblandningen på samma satt som i exempel l gav 5,3 g 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyrahydroklorid i form av vita amorfa kristaller med smältpunkten 30000 eller där- över.

Elementaranalys för Cl8H2lO3N3.HCl.H2O C H N (%) (%) (%) Beräknat; 56,62 6,33 ' 11,00 Funnet= - 56,71 6,35 11,00 5,8 g 8-(l-piperazinyl)-5-metyl~6,7-díhydro-l-oxo-lH,5H- benso[ij1Kinolizin-2-karboxylsyrahydroklorid sattes till 100 ml vatten och lN vattenlösning av natriumhydroxid sattes där- till, varefter blandningen upphettades till bildning av en en- hetlig lösning. Lösningen gjordes alkalisk (pH 8) med utspädd klorvätesyra for erhållning av 5,1 g 8-(l-piperazinyl)-5- metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[íj]kinoliàin-2-karboxyl- syra i form av färglösa nålar med en smältnunkt av 26U-265°C. 7903298-3 52 Elementaranalys för Clsï-ïglOšllš C H N (%) (%) - _ (%) Beräknat: 66,03 6,Ä7 l2,8U Funnet: 65,90 6,Hl 12,89 Exempel 3 Pâ samma sätt som i exempel 2 framställdes 8e(l-piperazinyl)+ 9-flnoro-5-metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ijlkinolizin- 2-karboxylsyra. som erhölls i form av vita romhiska kristaller med smältpunkten 260 - 261%. ' Exempel H H,O g 8-kloro-6,7-dihydro-l-oxoFlH,SH-benso[ij]kinolizin-2- karboxylsyra och ü,6 g N-metylpiperazin sattes till 10 ml vat- tenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades på ett olje- bad vid l5O - l60°C i 8 timmar under omrörning. Efter avslu- tad reaktion avlägsnades lösningsmedlet och överskott av N- metylpiperazin under förminskat tryck och en blandning av metanol och dietyleter tillsattes för bildning av enfällning, vilken separerades genom filtrering och tvättades med dietyl¿ eter. De så erhållna kristallerna suspenderades i 20 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorväte och olösligt material av- lägsnades genom filtrering. Filtratet renades genom kolonn~7 kromatografi med användning av "Amberlite LH-20" (varumärke för en produkt från Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (elueringsmedel: vatten, etanol). Omkristallisation av elua- tet ur dimetylformamíd gav 1,0 g 8-(H-metyl-l-piperazinyl)- 6,7-dihydro-l~oxo-lH,5H-benso[ij1kinolizin-2-karboxylsyra i form av ljusgula plattor med en smältpunkt av 278 - 280,5°C. 7903298-3 sz Elementaranalys för Cl8H2lO3N3 C H N (%) (%) (%) Beräknat: 66,05 6,Ä7 12,83 Funnet: 66,03 6,Ä2 12,85 Exempel 5 H,H g 8,lO-dikloro-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-bens0[ijlkinoli- zin-2-karboxylsyra och 4,5 g piperazin sattes till 10 ml vat- tenfri dimetylsulfoxíd och blandningen upphettades på ett ole jebad vid 160 - l70°C i 7 timmar under omrörning. Behandling av reaktionsblandningen på samma sätt som i exempel H gav 0,9 g 8-(1-piperazinyl)-10-kloro-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-_ benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyrahydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 500oC.e1ler däröver.

Elementaranalys för cl7Hl'8o5N3c1.Hc1.H2o c H i N ' (%) (%) « (%) Beräknat: 50,76 5,26 10,115 Funnet; 50,68 5,214 10,55 Exempel 6 - lü På samma sätt som i exemplen l - 5 framställdes följande före- ningar med de olika substituenter som anges i tabell 5 nedan.

Smältpunkterna och kristallformerna för de erhållna produk- terna anges likaledes i tabell 5 nedan.

Emmmel . Ur 10 11 LT90ïT2'9"8_-3% V 5H Tabell 5 ¶ . 'HA 3 3 Färg och fonn R 1.1 för mia-nallen' .

P H Vita nålar H6- - 3 H» ,~- N CH-C- ' o H ..

ICHSSOZ- H " ÛH T j* Jš-co- -¿ L\\/lL\ /J H Bruna nalar \\ X/ I Å/ \ 11 Ljusgula skal // 1 . 0 çflsfiç \>_.50¿_ H Vlta nalar E33 H ' * Cl Vit amorf (9~posítíon) ' ' c1 . í _, CH3 (10-position) HA HC1 HC1 Sålt- 0 mami (C) 'Över IQ 03 IJ1 1 över över över över - över 7G? 300 (säfiàer- delning) vsozzes-3 55 Elementaranalyser för föreningar framställda enligt exemplen 6 - lü som anges i tabell 6 nedanf Tabell 6 Elementaranalys Exenmel -- :F t nr Molekylfoymel Éeraknät ,N C unge N 4~«~§ISH¿1G3NJ ---"G6765-6rfl¥~12fffi-fiáfflâ-fiffií-âiffifi 5 C P' C “ C1 åfl-H O SS'TC'3 ”C 1C.~ SG av 3.2* -” 'S 17 1S 3 3 “ 2 ~ * _ " " . 6 C18Hl9O4N3 63.33 5.61 12.31 63 27 5.49 12 18 7 C H,1O,É- 64.21 5.96 11.83 64.13 5.95 11.81. lgzuL-:J ' - 8 C,4H,;0¿N5 69.05 5.55 10.G?'68.SS 5f43 10.01 9 C1SH2iO5N3S 55.24 5.41 10.7; 55.07 5.39 19.62 10 CZ6H13O5N5 64.32 4.78 14.43 64.09 4.61 14.27 11 C,4H,5O3N3 71.44 6.25 10.42_T1.23 6.15 10.31 1.:. g 12 C2¿H75O5N3S 61.66 S 39iS.99 161.58 5 35 6 S1 13 Cl7HlSO3N3C1-HC1-H20 50.76 5 26 10 l5í50.70 S 23 15 33 14 C1èH7DO3N3C1-HC1-H20,5l.93.S 57.10 59§51.71 5 42 C S6 'slutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet och överskott av' 1903298-3 56 Exempel 15 19,1 g 8-(p-toluensulfonyloxi)-6,7-dihydro-1-oxo-1H;5H-benso- [ijlkinolizin-2-karboxylsyra och 12,9 g piperazin sattes till 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades i en autoklav under kvävgasflöde vid 10 atmosfärer vid en tem- peratur av 150 - 16000 i 18 timmar under omrörning. Efter av- piperazin under förminskat tryck och en blandning av metanol och etanol sattes till återstoden. Den bildade fällningen se- parerades genom filtrering och tvättades med dietyleter. De så erhållna kristallerna suspenderades i en blandning av 200 _ ml vatten och HO ml av en 10%-ig vattenlösning av klorväte à och olösligt material avlägsnades genom filtrering. Filtratet gjordes neutralt med mättad vattenlösning av natriumbikarbo-5 nat och renades genom kolonnkromatografi med användning av "Amberlite LH-20" (ett varumärke för en produkt från Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) Kelueringsmedelz vatten, etanol). Omkristallisation av eluatet ur dimetylformamid gav 2,7 g 8-(1-piperazinyi)-6,7fdinydro-iéoxo-1H,5H-benso[ij1- kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med en smält- punkt av 267 - 268°C. ' ' Exempel 16 20,0 g 8-(p-nitrobensensulionyloxi)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- bensoïij]kinolizin-2-karboxylsyra och 12,9 g piperazin sattes till 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphet- tades i en autoklav under kvävgasflöde vid 10 atmosfärer vid _ en temperatur av 150 - 16000 i 17 timmar under omrörning. Be- handling på samma sätt som i exempel 15 gav 2,1 g 8~(1-pipe- razinyl)-6,7-dihydro-1-oro-1H;5H-bensoIij]kino1izin-2-karbo- xylsyra i form av vita nålar med en smältpunkt av 267 - 26800. 7903 298 '-3 57 Exempel 17 l5,H g 8-metansulfonyloxi-5-metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H- benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra och 12,9 g piperazin sattes till 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upp- hettades i en autoklav under kvävgasflöde vid 8 atmosfärer vid en temperatur av 170 - 18000 i 20 timmar under omrörning.

Behandling på samma sätt som i exempel 15 gav 1,7 g 8-(l- piperazinyl)-5-metyl-6,7-díhydro-l-oxo-lH,5H-bensoiijlkinoli- zin-2-karboxylsyrahydroklorid i form av vita amorfa kristal- ler med en smältpunkt som inte var lägre än 30000.

Exempel 18 18,5 g 8-bensensulfonyloxi-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benso[ij]- kinolizin-2-karboxylsyra och 12,9 g piperazin sattes till 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades i en autoklav under kvävgasflöde vid 10 atmosfärer vid en tem- peratur av 160 - 17000 i 20 timmar under omrörning. Behand- ling på samma sätt som i exempel 15 gav 1,5 g 8-(1-piperazi- nyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ij]kínolizin-2-karboxyl- syra i form av vita nålar med en smältpunkt av 267 - 26800.

Exempel 12 20,7 g 8-(o-metoxibensensulfonyloxi)-5-metyl-6,7-dihyáro-l- oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra och 12,9 g pipe- razin sattes till 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid och bland- ningen upphettades i en autoklav under kvävgasflöde vid 10 atmosfärer vid en temperatur av 150 - l60°C i 18 timmar under omrörning. Behandling på samma sätt som i exempel 17 gav 2,5 g 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- [ijlkinolizin-2-karboxylsyra i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt som inte var lägre än 30000. ' vsoszssfz 58 Exempel 20 - 26 På samma sätt som beskrivits i exemplem 15 - 19 framställdes följande föreningar med de olika substituenter som anges i tabell 7 nedan. Smältpunkten ooh kristallformen för de er- 'hâllna produkterna anges även i tabell-Y .

Emmïel 20 IQ UI 24 59 Tabell 7 RS Q fši : 1 fy l « R'-N L\v/J LJ R2 RS CNS- - H H Cl (9-position) 9 H cæLC- J / m / \Ä>_CH7_ H \<. cr-f- a __/ 2 CH3SO:- H cl -- - l Ü.

Ia (l0fpos1t1onJ /xx coon Im Kristall- färg_och -fonn Ljusgula plattor Vit amorf Vita nålar._ Ljusbruna skal Vita nålar ' Vit amorf 79-03298-3 Slflältj HA Pflrlkt WC) - 273 - 2SJ.5 Hcl över sno - 285 - 2," - 374 - STS - över 395 ' över 500 29? H51 (sönder- delning) 1903298-z sq- Exempel 21 2,0 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[íj]- kinolizin-2-karboxylsyra och 1,2 g natriumvätekarbonat sattes till 30 ml vatten och blandningen omrördes vid rumstemperatur ii3O minuter. 5 ml aceton, vari lösts 1,0 g bensoylklorid, sattes droppvis till blandningen under iskylning, åtföljt av omrörning vid samma temperatur som ovan i 50 minuter och där- efter vid rumstemperatur i 1,5 timmar för fällning av kristal- ler, som separerades genom filtrering och tvättades med vat- ten._0mkristallisation av de så.behandlade kristallerna ur dimetylformamid gav 2,ü'g 8-(H-bensoyl-1-piperazinyl)~6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizín-2-karbokylsyra som vita nålar med en smältpunkt som inte vara lägre än_3009C,i Exempel 28 2,0 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-bensolíj]~ kinolizin-2-karboxylsyra löstes i 20 ml vatten, vari upplösts 0,8 g kaliumhydroxid, och 0,8 g metansulfonylklorid sattes droppvis till lösningen. Den erhållna blandningen fick stå över natten vid samma temperatur som ovan under omrörning.

De fållda_kristallerna separerades genom filtrering och tvät- tades med vatten. De så behandlade kristallerna löstes i lN vattenlösning av natriumhydroxid och lösningen behandlades med aktivt kol och gjordes neutral med en 10%-ig vattenlös- ning av klorväte för fällníng av kristaller, som separerades genom filtrering och tvättades med vatten. Omkristallisatíon av de så erhållna kristallerna ur dimetylformamid gav 1,0 g 8-(Ä-metansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H- benso[ij]kínolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med en smältpunkt som inte var lägre än 500°C. 7903298 -3 610 Exempel 29 2,0 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,SH-benso[ij]- kinolizin-2-karboxylsyra sattes till 20 ml vatten, vari upp- lösts 2,0 g kaliumkarbonat, och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 30 minuter. Efter fullständig upplösning av olös- ligt material genom tillsats av 3 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid, sattes 10 ml metanol vari upplösts OQ9 g. bensoylklorid droppvis till blandningen under ískylning.

Efter avslutad tillsats återflödeskokades den erhållna bland- ningen i 3 timmar för erhållning av en enhetlig lösning. Den erhållna lösningen behandlades med aktivt kol i hett till- stånd och gjordes neutral med en 10%~ig vattenlösning av klorväte för fällning av kristaller,.vilka separerades genom filtrering och tvättades med vatten. Omkristallisation av de så behandlade kristallerna ur dimetylformamid gav 0,25 g 8-(Ä-bensyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso[ij]- kinolizin-2-karboxylsyra med en smältpunkt av 27U - 27800, Exempel 30 20 ml dimetylsulfoxid sattes till en blandning av 3 g 9-kloro- 6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolol3,2,l-ij]kinolín-5-karboxylsyra och 6 g vattenfri piperazin och blandningen upphettades på ett oljebad vid lHO - 15000 i 6 timmar. Efter avslutad reak- tion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck och 50 ml vatten sattes till återstoden för upplösning av den- samma. Lösningen skakades med 100 ml kloroform och vatten- skiktet separerades och behandlades med aktivt kol. Vatten- lösningen gjordes sur med en 10%-ig vattenlösning av klor- väte och filtrerades. Filtratet behandlades åter med aktivt kol åtföljt av koncentrering. Tillsats av etanol till kon- centratet gav kristaller, som omkristalliserades ur etanol/ vatten för erhållning av 1,5 g 9-(l-piperazinyl)-6-oxo-1¿2- dihydro-6H-pyrrolo[5,2,1-ij]kinolin-5-karboxylsyrahydroklorid ' i form av ljusgula nålar med en smältpunkt som var 50000 eller däröver. 62 Elementaranalys för cl6Hl7o3N3.Hc1.HH2o c H _ N (%) (%) (%> Beräknat: Ä7,l2 6,58 l0,5l Funnet: H7,23 6,09 10,10 Exempel 31 20 ml dimetylsulfoxid sattes till en blandning av 1,6 g 9-kloro-2-metyl-6-oxo-l,2-dihydro-6Hepyrrol0[5,2,1-ij]kino- lin-É-karboxylsyra och 3 g vattenfri píperazin och blandnin- gen upphettades på ett oljebad vid 140 - 15000 i 6 timmar.

Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under för- minskat tryck och 50 ml vatten sattes till återstoden för upplösning av densamma. Lösningen skakades med 100 ml kloro- form och vattenskiktet separerades och behandlades med aktivt kol. Vattenlösningen gjordes sur med en 10%-ig vattenlösning av klorväte-och filtrerades. Filtratet behandlades åter med aktivt kol åtföljt av koncentrering. Tillsats av etanol till koncentratet gav kristaller, som,omkristalliserades ur eta- nol/vatten till bildning av 0,9 g 9-(1-piperazinyl)~2-metyl-6- oxo4l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-karboxylsyra- hydroklorid i form av ljusgula nålar med en smältpunkt_av 269 - 273°c (sönaerdelning).

Elementaranalys för Cl7Hl9O5N3.HCl.H20 c H I N ¶%) - (%) _ (%) Beräknat: 55,51 6,02 ll,42 Funnet= 55,u7 5,98* 11,29 7903298-s 63 Exempel 32* 3,1 g 1-kloro-Ya,8,9,10,ll,lla-hexahydro~UH-pyrido[32,Lfik]- karbazol-U~oxo-5-karboxylsyra blandades med 5 g vattenfri piperazin och 50 ml dimetylsulfoxid och blandningen upphetta- des vid lU0 - l50oC på ett oljebad igü timmar under omrör- ning. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet un- der förminskat tryck. 200 ml vatten och 200 ml kloroform sat- tes till återstoden och efter skakning separerades vatten- skiktet. Efter inställning av pH på 3 filtrerades vattenskik- tet. Filtratet behandlades med aktivt kol och koncentrerades för erhållning av en ljusgul fällning. Fällningen tvättades med en ringa mängd vatten och torkades för erhållning av 1,3 g l-(l-píperazinyl)-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-HH-pyrido-2 [5,2,l-jk]karbazol-Ä-oxo-5-karboxylsyrahydroklorid med en smältpunkt av 289 - 29H°C (sönderdelning).

Elementaranalys för C2OH23N5O3.HCl.3H20 C H N (%) (%) ' (%) Beräknat: 5H,l2 6,67 9,H7 Funnet: 55,77 6,95 9,18 Exempel 33 a) 3 g jod och 20 ml pyridin sattes till 2,75 E 8-(l-pipera- zinyl)-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij1- kinolizin och blandningen upphettades vid 10000 i 1 timme.

Efter avslutad reaktion separerades de fällda kristallerna genom filtrering och tvättades med 10 ml kall pyridin och 10 ml metanol för erhållning av 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizín-2-karbonylmetylpyri- diniumjodid. b) Den enligt (a) ovan erhållna produkten försattes med 50 ml metanol och 50 ml 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid feozzaa-3 6H_ sattes därtill och blandningen återflödeskokades i l timme.

Efter avslutad reaktion avlägsnades metanolen genom destille- tion under förminskat tryck åtföljt av inställning av kon- centratets pH på 7 med lN klorvätesyra för erhållning av 1,8 g 8-(l~piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso[ij]- kinolízin-2-karboxylsyra i form av färglösa nålar med en smältpfinxt av 26u - 265°c. * ' Den så erhållna produkten omvandlades till motsvarande syra- salt med klorvätesyra för erhållning av 8-(l-piperazinyl)f5- .metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2-karbdxyl- syrahydrokloríd i form av vita amorfa kristaller med en smältf punkt av BOOOC. I Exempel BH På samma sätt som i exempel 33 erhölls 8-(l-piperazinyl)f6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med en smäitpunkt av 267 - 268°c.

Exempel 35 På samma sätt som i exempel 55 erhölls 8-(H-metyl-l-piperazi- nyl)-6,7-díhydro-lH,5H-benso[ij1kínolizin-2-karboxylsyra i form av ljusgula plattor med en smältpunkt av 278 - 280,5°C.

Exempel 56 På samma sätt som i exempel 35 erhölls ö-(l-piperazinyl)-l0- kloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H,SH-benso[ij]kinolizin-2-karboxyl- ' syrahydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt som inte vara lägre än 30000. 7903298-3 65 Exempe1'37 På samma sätt som i exempel 53 erhölls 8-(H-bensoyl-l-pipera- zinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-kar- boxylsyra i form av vita nålar med en smältpunkt som inte var lägre än BOOOC. I Exempel 38 På samma sätt som i exempel 33 erhölls 8-(Ä-bensyl-l- piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H~benso[íj]kinolizin-2- karboxylsyra i form_av ljusgula skal med en smältpunkt av 27u - 278°c. ' Exempel 39 På samma sätt som i exempel 35 erhölls 9-(l-piperaziny1)-2- metyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-5-kar- boxylsyrahydrokloríd i form av ljusgula nålar med en smält- punkt av 269 - 27300 (sönderdelnihg).

Exempel HO På samma sätt som i exempel 33 erhölls 9-(l-piperazinyl)~6- oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-5~karboxylsyra- hydroklorid i form av ljusgula nålar med en smältpunkt som inte vara lägre än 30000.

Exempel Ål På samma sätt som i exempel 33 erhölls l-(1-piperazínyl)- 7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-ÄH-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-Ä-oxo- 5-karboxylsyrahydroklorid med en smältpunkt av 289 - 29H°C (sönderdelning). 27903298-3 66 Exemgel 42 På samma sätt som i exempel l bringades 8,9-dikloro-5-metyl- -6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso[ïjjkinolizin-2-karboxylsyra att reagera med piperazin, l-metvlpiperazin, l-etylpiperazin eller 4-formylpiperazin till bildning av följande föreningar: 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro~l-oxojlÉ,ÉH- -benso[ïj]kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en emäitpunkt av 246 - 247°c; _8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metvl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- -benso[ïj]kinolizin-2-karboxylsyra-monohydrokloridmonohydrat såsom vita amorfa kristaller med_en smältpunkt av 306 ~ 307?C (sönderdelning efter mörkfärgning); 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro~l-oxo- -lH,5H-bensolïjjkinolizin-2-karboxylsyra såsom vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 292 - 293°C7 8-(4-etyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H-benso[ïj]kinolizin-2-karboxylsyra-monohydrojodidmono- hydrat i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 271 - 272°c; " 8-(4-f0rmyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l- -oxo-lH,5H-benso[ïj]kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 262 - 26500.

Exemgel 43 Pâ samma sätt som i exempel l bringades 8-kloro-5-metyl-6,7- -dihydrofl-oxo-lH,5H-bensojïjjkinolizin-2-karboxylsyra att reagera med l-formylpiperazin till bildning av 8-(4-formyl- -1-piperezinyi)-5-metyl-6,7-aihyaroél-exefla,5H-beneo[í17- kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver. 7903298-3 67 Exempel 44 En blandning av 1,8 g 9-fluoro-8-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l- -oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, 36 ml N-metyl- piperazin och 15 ml hexametylfosforsyratriamid upphettades vid 150 - l60°C i 4 timmar. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under förminskat tryck och återstoden tvättades med 10 ml etylacetat. De så erhållna råa kristallerna blandades med 100 ml vatten och inställdes på pH 4 med ättiksyra. Olösligt material avlägsnades genom filtrering och filtratet behandlades med aktivt kol med efterföljande koncentration under förminskat tryck. Åter- stoden blandades med 20 ml vatten och lösningen inställdes på pH 9 med en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med 80 ml kloroform. När extraktet torkats över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerats} renades det genom kiselgelkolonnkromatografi [kiselgel "Wako C-200", en produkt från Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmedel: kloro- form-metanol (9:l beräknat på volymenL7till bildning av 0,8 g 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5~metyl-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,SH-benso[i1]kinolizin~2-karboxylsyra såsom vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 262 - 26300.

Exemgel 45 'En blandning av 3 g 9-fluoro-8-bromo-5-metyl-6,7-dihydro-1- -oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, 3,8 g vatten- fri piperazin och 30 ml hexametylfosforsyratriamid upphetta- des vid l5O - l60oC på ett vattenbad i 5 timmar i ett argon- flöde. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck och 20 ml etylacetat sattes till återstoden. De fällda kristallerna tillvaratogs genom filt- rering. De så erhållna kristallerna löstes i 300 ml vatten och lösningen inställdes på pH 4 med ättiksyra. Efter till- sats av aktiverat kol till lösningen och filtrering koncent- rerades filtratet under förminskat tryck. Omkristallisation av de råa kristaller som fälldes ur isopropanol/vatten (2:1 beräknat på volymen) gav 2,7 g 8-(1-piperazinyl)-9-fluoro-5- 1903298-3 68 -metyl-6,7-dihydro-l~oxo-benso[ïj]kinolizin-2-karboxy1syra- -hydrobromid såsom rombiska kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.

Elementaranalys för Cl8H2ON3O3F-HBr-H20 C H N e.) m m Beräknat; 48,65 5,18 9,46 § Funnet = 48,53 5,11 9,32 ' Exemgel 46 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-fluorof5-metyl-6,7-dihydro-l-_ -oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra, som erhållits i exempel 44, sattes till 48%-ig bromvätesyra och lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck.

Omkristallisation av återstoden ur isopropanol/vatten (2:l beräknat på volymen) gav 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-fluoro- -5-metyi-6,7-aihyaro-1-oxo-in,sn-benso¿ïj]kino11zin42-kar- boxy1syra-hydrobromidmonohydrat i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 298 - 299°C (sönderdelníng).

Exemgel 47 På samma sätt som i exempel 30 bringades 8,9-dikloro-2- -metyl-6-oxo-l,2-dihydro-GH-pyrrololä,2,l-i1]kinolin-5- -karboxylsyra att reagera med piperazin, l-metylpiperazin, l-formylpiperazin eller 1-acetylpiperazin till bildning av följande föreningar: 8-kloro-9-(l-piperazinyl)-2-metyl-6-oxofil,2-dihydro-6H- -pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-karboxylsyra i form av blekgula rombiska kristaller med en smältpunkt av 258 ~ 260°C; 8~kloro-9-(4-metyl-1-piperazinyl)-2-metyl-6-oxo-l,2-dihydro-_ -6H-pyrrolojä,2,l-iifkinolin-5-karboxylsyra i form av blek- gula rombiska kristaller med en smältpunkt av 273 - 276°C; 59 4' « ' É 1903298-3 8-kloro-9-(4-metyl-l-piperazinyl)-2~metylf6-oxo-l,2-dihydro~ -6H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-karboxylsyra; 8-kloro-9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-metyl-6-oxo-1,2-dihydro- -6H-pyrrolo[3,2,l-i1]kinolin-5-karboxylsyra. 8-fluoro-9-(4-acetyl~l-piperazinyl)-2-metyl-6-oxo-l,2-dihydro- 6H-pyrr0lO/3,2,k-ij/kinolin-5-karboxylsyra, blekgula rombiska kristaller, smältpunkt 272-275°C (sönderdelning).

Exemgel 48 Pâ samma sätt som i exempel 30 bringades 8-fluoro-9-jodo-2- -metyl~6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3;2,l-ii]kinolin-5- -karboxylsyra att reagera med piperazin, l-metylpiperazin eller 1-formylpiperazin till bildning av följande föreningar: 8-fluoro-9-(1-piperazinyl)-2-metyl-6-oxo-l,2-dihydroÅ6HÄ -pyrrolo[3,2,l-ijfkinolin-5-karboxylsyra; 8-fluoro-9-(4-metyl-1-piperazinyl)-2-metyl-6-oxo-l,2-dihydro- -6H-pyrrolo[3,2,l-ii]kinolin-5-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 242 - 244°C; 8-fluoro-9-(4-formyl-l-piperazinyl)-2-metyl~6-oxo-l,2-dihydro- -6H-pyrrolo[3,2,l-ijjkinolin-5-karboxylsyra. blekgula rombiska kristaller, smältpunkt 300°C eller däröver.

Exemgel 49 På samma sätt som i exempel 1 bringades 9-fluoro-8-bromo-5- -metyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,SH-benso[ïj]kinolizin-2-karboxyl- syra att reagera med l-formylpiperazin, l-acetylpiperazin, 1-propionylpiperazin eller 1-etylpiperazin för erhållning av följande föreningar: 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-9-fluoro~5-metyl-6,7-dihydro-l- -oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 3OOOC eller däröver; 8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-metyl~6,7-dihydro-l- -oxo-lH,5H-bensojïjjkinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 247 - 249°C; vsozáás-3 70' 8;(4~propionyl-l-piperazinyl)-9-fluoro~5-mètyl-6,7-dihydro-l- -oxcbenso[ïi]kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombíska kristaller med en smältpunkt av 272 - 274°C7 8-(4-etyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-metyl-6,7-dihydro-l- -oxobenso[ïjjkinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 253 - 255°C. 7903298-3 71 Framställníngsexempel 1 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H~benso[ij]kinolizín-2- karboxylsyrahydroklorid 200 mg glukos 250 mg destillerat vatten för injektion q.s. 5 ml Den aktiva föreningen och glukosen löstes i destillerat vat- ten för injektion och lösningen uthälldes i en 5_ml ampull.

Luften bortspolades med kväve och ampullen förseglades och steriliserades vid 12100 i 15 minuter för erhållning av en injicerbar beredning.

Framställningsexempel 2 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-di- hydro-l-oxo-lH,5H-benso[íjIkino- lizin-2-karboxylsyrahydroklorid _ lOO g "Avicel" (varumärke för en produkt från Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 7 H0 g Majsstärkelse 50 g Magnesiumstearat 2 g "TC-5" (varumärke för en hydroxi- propylmetylcellulosa framställd av Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) 10 g Polyetylenglukol-6000 (molekylvikt, 6000) 5 5 Ricinolja H0 g Metanol H0 g Den aktiva föreningen, "Avicel", majstärkelse och magnesium- stearat blandades och maldes och tabletterades därefter med användning av en konventionell stämpel (r 10 mm) för socker- beläggning (framställd av Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De erhållna tabletterna belades med en film av ett beläggnings- 1963298-3 72 medel bestående av “TC-5", polyetylenglykol-ÉOOO, ricinolja och metanol till bildning av filmbelagda tabletter.

Framställningsexempel 3 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1- oxo-1H,5H-benso[ij]kinolizin-2- karboxylsyra ' 7 2 g renad vattenfri lanolin 5 g japanvax 5 g vit petrolatum _ ';§§¿5 Totalt: 1oo g. ' 'h Japanvaxet värmesmältes och den aktiva föreningen, det-rena- de vattenfria lanolinet och vitt petrolatum sattes därtill åtföljt av värmesmältning. Blandningen omrördes tills den började stelna till bildning av ett liniment.

Framställníngsexempel 4 9-(1-piperazinyl)-6-oxo-l,2-di- hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin- 5-karboxylsyrahydroklorid _ 200 mg glukos 250 mg destillerat vatten för injektion q.s. 5 ml Den aktiva föreningen och glukos löstes i destillerat vatten för injektion och lösningen hälldes in i en 5 ml ampull.

Luften bortspolades med kväve och ampullen förseglades och steriliserades vid l2l°C 1 15 minuter för erhållning av ett injicerbart preparat. 7903298-3 73 Framställningsexempel 5 9-(l-piperazinyl)-2-metyl-6-oxo-l,2- dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ijlkinolin- 5-karboxylsyrahydroklorid 100 g "Avicel" (varumärke för en produkt från Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) Ä0 g Majsstärkelse 30 g magnesiumstearat 2 g "TC-5" (varumärke för-hydroxipropyl- metylcellulosa, framställd av Shinetsu Chemical Industry C. Ltd.) 10 g polyetylenglykol-6000 (molvikt, 6000) 5 g ricinolja H0 g metanol H0 g Den aktiva föreningen “Avicel", majsstärkelse och magnesium- stearat blandades och maldes och tabletterades därefter med användning av en konventionell stämpel (r 10 mm) för socker- beläggning (framställd av Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel be- stående av "TC-5", polyetylenglykol-6000, ricinolja och metanol till bildning av filmbelagda tabletter.

Framställningsexempel 6 1-(1-piperaziny1)~7a,8,9 ,1o,11,11a- hexahydro-4-oxo-ÄH-pyrido[3,2,l-jk]- karbazol-5-karboxylsyrahydroklorid 100 g "Avicel" (varumärke för en produkt från Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) ' 7 40 g majsstärkelse I 30 g magnesiumstearat 2 g 'reozzes-zi g g i "TC-5" (varumärke för hydroxí- propylmetylcellulosa framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g polyetylenglykol-6000 (molvikt, 6000) _ 3 g ricinolja " HO g _ metanol . 40 g I : Den aktiva föreningen "Avicel", majsstärkelse och magnesium- stearat blandades och maldes och tabletterades därefter med användning av en konventionell stämpel (r 10 mm) för socker- beläggning (framställd av Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De _ erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel be- stående av "TC-5“, polyetylenglykol-6000,iricinolja och metanol till bildning av filmbelagda tabletterQ Framställningsexempel 7 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-fluoro- -5-metyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,5H- -benso[ïj]kinolizin-2-karboxylsyra- ~hydroklorid 100 g "Avicel" (varumärke för en produkt från Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) _ 40 g majsstärkelse 30 g magnesiumstearat 2 g' "TC-5" (varumärke för hydroxipropyl- _ metylcellulosa, framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) JO g polyetylenglykol-6000 (molvikt 6000) 3 g ricinolja . 40 g metanol _ 40 g Den aktiva föreningen, "Avicel", majsstärkelse och magnesium- 7903298-3 75 stearat blandades och maldes och tabletterades därefter med användning av en konventionell pounder (R 10 mm) för socker~' beläggning (tillverkad av Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel bestående av "TC-5", polyetylenglykol-6000, ricinolja och metanol till bildning av filmbelagda tabletter.

Framställningsexempel 8 8-fluoro-9-(4-metyl-1-piperazinyl)-2: -metyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo- [3,2,l~ii]kinolin-5-karboxylsyra 100 g "Avicel“ (varumärke för en produkt från Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g majsstärkelse 30 g magnesiumstearat 2 g "TC-5" (varumärke för hydroxipropyl- metylcellulosa, framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Polyetylenglykol-6000 (molvikt 6000) 3 g ricinolja - 40 g metanol 40 g Den aktiva föreningen, "Avicel", majsstärkelse och magnesium- stearat maldes och blandades och tabletterades därefter med .användning av en konventionell pounder (R 10 mm) för socker- beläggning (tillverkad av Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel bestående av "TC-5", polyetylenglykol-6000, ricinolja och metanol till bildning av filmbelagda tabletter.

Claims (1)

7903298 3 va, PATENTKRAV l. Piperazinylbensoheterocyklisk föreninc, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den har formeln [I] vari Rl betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-4 _ kolatomer; R2 betecknar en väteatom; R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en alkanoylgrnpp med l-4 kolatomer, en alkansulfonylgrupp med l-4 kolatomer, en fenyl- alkylgrupp bestående av en fenylgrupp och en alkylengrupp med l-4 kolatomer, en bensoylgrupp, en p-toluensulfonylgrupp eller en grupp, som representeras av formeln: R4 betecknar en väteatom eller en halogenatom; n är ett helt tal 0 eller l; och när n är 0 och R3 och R4 båda är väteatomer kan R1 och R2 kombineras till bildning av en cyklohexanrinq -tillsammans med de kolatomer till vilka de är bundna: eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 2. Antimikrobiellt preparat, k ä n n e t e.c k n a t därav, att det innehåller en ur antimikrobiell synpunkt terapeu- tiskt verksam mängd av en piperazinylbensoheterocyklisk före- -ning, som har formeln '7903298-3

1. -7 COOH [I] vari Rl betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer: R2 betecknar en väteatom; R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en alkanoylgrupp med l-4 kolatómer, en alkansu1fonylgrupp'med 1-4 kolatomer, en fenylalkylgrupp bestående av en fenylgrupp och en alkylen- grupp med l-4 kolatomer, en bensoylgrupp, en p-toluensulfonyl- grupp eller en grupp, som har formeln on /N \ co- \ N” R4 betecknar en väteatom eller en halogenatom; n är ett helt tal 0 eller l; och Rl och R2 kan kombineras till bildning av en cyklohexanring tillsammans med de kolatomer till vilka de är bundna när n är 0: eller farmaceutiskt godtagbara salter .därav. 7å903298~3 Sammandrag En piperazinylbensoheterocyklisk förening som har formeln :g i [I] | . R2ffffiz>åf-fil_ vari Bl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom; R3 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkansulfonyl- grupp, en fenylalkylgrupp, en bensoylgrupp, en p-toluensul- fonylgrupp eller en grupp som har formeln H1 Uti 'w /nL-i / r ICÛ' \ fl. , \=a' Ru betecknar en väteatom eller en halogengrupp; n betecknar ett helt tal O eller 1; och Rl och H2 kan vara kombinerade till bildning av en cyklohexanring tillsammans med den kol- atom till vilken de är bundna när n är O; samt farmaceutískt godtagbara salter därav. En metod för framställning av före- ningarna anges. Föreningarna har antimikrobiell aktivitet.