BE875469A - Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation - Google Patents

Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation

Info

Publication number
BE875469A
BE875469A BE0/194518A BE194518A BE875469A BE 875469 A BE875469 A BE 875469A BE 0/194518 A BE0/194518 A BE 0/194518A BE 194518 A BE194518 A BE 194518A BE 875469 A BE875469 A BE 875469A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
formula
compound
mixture
reaction
Prior art date
Application number
BE0/194518A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of BE875469A publication Critical patent/BE875469A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description


  La présente invention concerne des dérivés de type 0-lactame représentes par la formule (I) définie ci-après et leur" sels convenant en pharmacie, qui sont utiles comme agents antimicrobiens, un procédé de leur préparation et des compositions thérapeutiques et fermes pharmaceutiques

  
les contenant.

  
On sait que certains types de composés polyhétérocycliques ont une activité antimicrobienne. Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 917 609 décrit des dérivés substitués de 1,2-dihydro-6-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
biens ou comme intermédiaires pour la préparation d'agents antimicrobiens.

  
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 896 131,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
Cependant, les composés de type &#65533;-lactame de l'invention ont une structure différente de celle de ces composés de quinoléine et de quinolizine. En outre, les P-lactames de l'invention ont une activité antimicro-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
La présente invention concerne des agents antimicrobiens
(ainsi que des agents anticancéreux et antiviraux) représentés par la

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

  
R2 représente un atome d'hydrogène, R <3> représente un radical halogéno, nitro, amino, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoylamino inférieur, alcanesulfonyloxy inférieur ou un radical de formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
un radical alcanesulfonyle inférieur,  <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1>  ou un radical de formule :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
égal à 0, R <1> et R <2> peuvent se combiner pour former un cycle cyclohexane avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, leurs sels convenant en pharmacie et un procédé de leur préparation.

  
Dans la présente description, le terme'radical halogéno" désigne un radical chloro, bromo, iodo ou fluoro.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
rieur" désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 'atomes

  
de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, etc.

  
Dans la présente description, le terme "radical alcoxy inférieur" désigne un radical alcoxy droit ou ramifié comportant 1 à

  
4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy et similaires.

  
Dans la présente description, le terme "radical alcanoylamino inférieur" désigne un radical alcanoylamino droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino et similaires.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
éthanesulfonyloxy, propaneaulfonyloxy, isopropanesulfonyloxy, butaneaulfonyloxy, tert-butanesulfonyloxy et similaires.

  
Dans la présente description, le terme "radical alcanoyle inférieur" désigne un radical alcanoyle droit ou ramifié comportant 1 à

  
4 atomes de carbone, tel qu'un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle et similaires. 

  
Dans la présente description, le terme"radical alcanesulfonyle inférieur'désigne un radical alcanesulfonyle droit ou ramifié

  
 <EMI ID=15.1> 

  
éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, tert-butanesulfonyle et similaires.

  
Dans la présente description, le terme "radical alcanoyloxy inférieur" désigne un radical alcanoyloxy droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, tels qu'un radical formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy et similaires.

  
Les composés de type [cent]-lactame représentés par la formule (I) sont de nouveaux composés qui, ainsi que leurs sels convenant en pharmacie, présentent une excellente activité antimicrobienne vis-à-vis des bactéries à gram positif et à gram négatif et qui sont donc utiles comme agents antibactériens.

  
Les composés de l'invention sont particulièrement efficaces

  
 <EMI ID=16.1> 

  
robacter,etc,et ils possèdent une activité antibactérienne puissante contre celles de ces bactéries qui résistent à la streptomycine, a l'ampicilline et/ou à la tétracycline.

  
On peut citer les composés suivants comme exemples caractéristiques illustratifs, mais non limitatifs, des composés de l'invention :

  
 <EMI ID=17.1> 

  
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique, 

V

  
 <EMI ID=18.1> 

  
l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique,  <EMI ID=19.1> 

  
carbazole-5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique,

  
 <EMI ID=20.1>   <EMI ID=21.1>   <EMI ID=22.1> 

  
2-carboxamido) -2-phénylacétamido]-3 ,3-diméthyl-7 -oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique,

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1> 

  
[3.2.0]heptane-2-carboxylique,

  
acide 6-[2-(10-hydroxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
[3.2.0]heptane-2-carboxylique,  <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

  
(4-hydroxy)phénylacétamido]-3-(acétoxyméthyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 -carboxylique,  <EMI ID=28.1> 

  
[3.2.0]heptane-2-carboxylique,  <EMI ID=29.1> 

  
carboxamido)-2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
[3.2.0]heptane-2-carboxylique,

  
acide 6-[2-(8-hydroxy-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinoléine-5-

  
 <EMI ID=31.1>   <EMI ID=32.1> 

  
quinoléine-5-carboxamido)-2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-lazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique,

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1>   <EMI ID=35.1> 

  
boxylique.

  
Les composés de l'invention sont des dérivés d'acide pénicillanique et d'acide céphalosporique et on peut les préparer selon divers procédés à partir de composés comportant une fonction acidp carboxylique, représentés par la formule :

  

 <EMI ID=36.1> 


  
123

  
où R , R , R , 1 et n ont la même signification que précédemment.

  
Certains des composés représentés par la formule (II) sont nouveaux et d'autres sont connus comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 et

  
4 014 377. On peut les préparer, par exemple, selon le schéma réactionnel 1 suivant : 

  
Schéma réactionnel 1
 <EMI ID=37.1> 
 
 <EMI ID=38.1> 
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Les composés de formule (III) qu'on utilise comme matières de départ dans le procédé ci-dessus sont des composés connus, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique au nom de Gerater et coll. ci-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
cédés connus, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique et références bibliographiques mentionnés ci-dessus. Les composés de formule

  
 <EMI ID=43.1> 

  
On peut effectuer la réaction entre le composé de formule
(III) et le composé de formule (IV) en l'absence d'un solvant ou en présence de solvants tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acéto-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
triamide et similaires, mais on opère de préférence en l'absence de solvant.

  
On peut utiliser le composé de formule (IV) en excès par rapport à la quantité équimoléculaire du composé de formule (III). De préférence, on effectue la réaction en proportions équimoléculaires en l'absence de solvant ou avec 1,1 a 1,5 mole de composé de formule (IV) par mole de composé de formule (III) en présence de solvants. On peut, de façon générale, effectuer la réaction à une température comprise entre la température

  
 <EMI ID=45.1> 

  
pendant une durée comprise entre environ 0,5 et environ 6 h, pour obtenir facilement le composé représenté par la formule (V). 

  
On peut effectuer la réaction de cyclisation du composé

  
de formule (IV) selon une technique classique, par exemple par chauffage du compost de formule (IV) ou par cyclisation avec une substance acide telle que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'acide sulfuri.que concentré, l'acide polyphosphorique et similaires. Lorsqu'on effectue la cyclisation à chaud, on préfère chauffer le composé de formule (V) dans

  
un solvant tel qu'un hydrocarbure à point d'ébullition élevé ou un éther

  
à point d'ébullition élevé, par exemple la tétraline, l'éther diphénylique, l'éther diméthylique au diéthylèneglycol, etc. à une température d'environ

  
 <EMI ID=46.1> 

  
substance acide, la quantité de substance acide présente peut être comprise entre environ la quantité équimoléculaire et un grand excès, de préférence un excès molaire de 10 à 20 fois par rapport à la quantité du composé de formule (V), a une température d'environ 100 & environ 150[deg.]C, pendant une durée d'environ 0,5 h environ 6 h, pour obtenir de façon avantageuse le composé désiré de formule (VI ).

  
Selon le schéma réactionnel 1 ci-dessus, on peut effectuer l'hydrolyse du composé de formule (VI) en le composé de formule (II), selon une technique d'hydrolyse classique, en présence d'un catalyseur typique, par exemple un composé basique, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde

  
de potassium, l'hydroxyde de baryum et similaires ou un acide minéral ou organique, tel que l'acide aulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide acétique, un acide sulfonique aromatique et similaires. On peut effectuer l'hydrolyse dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxanne, l'éthylèneglycol, l'acide acétique et similaires, à une température comprise entre la température ordinaire et environ 200[deg.]C, de préférence entre 50 et

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On prépare de préférence les composés de formule (IIb) ci-après, qui font partie des composés de formule (II), par réaction des composés de formule (lia) avec un dérivé de pipérazine de formule (VII), comme illustré par le schéma réactionnel 2 ci-après : 

  
Schéma réactionnel 2

  

 <EMI ID=48.1> 


  
1235

  
où R , R , R , R et n ont les significations précédemment indiquées et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Dans la réaction du composé de formule (lia) et du composé de formule (VII), les proportions relatives des deux composés n'ont pas de limitation particulière et peuvent varier beaucoup. Généralement, on effectue la réaction avec une quantité au moins équimoléculaire, de pré-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
formule (lia) dans un solvant inerte.

  
On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés l'eau, des alcools inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme (éther diméthylique du diéthylèneglycol), etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide et similaires, parmi lesquels on préfère le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexa-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
On peut effectuer la réaction ci-dessus sous pression, c'est-à-dire à une pression d'environ 1 à environ 20 bars et, de préférence, de 1 à 10 bars, à une température d'environ 100 à environ 250[deg.]C, de préférende de 140 à 200[deg.]C pendant une durée d'environ 5 à environ 20 h.

  
Parmi les composés de départ de formule (III), on peut facilement préparer les composés de formule (IIIa) et (IIIc) selon les

  
 <EMI ID=52.1>  

  
Schéma réactionnel 3

  

 <EMI ID=53.1> 


  
où R et 1 ont la même signification que précédemment, et B représente un radical méthylène ou éthylène.

  
Schéma réactionnel 4

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
alcanesulfonyloxy inférieur, R <1><3> représente un radical alcanesulfonyle

  
 <EMI ID=57.1> 

  
représenter un radical hydroxy, et X représente un radical halogéno.

  
On peut effectuer la réduction des composés de formule (VIII) selon le schéma réactionnel 3 ci-dessus par voie catalytique, ou avec un avec un agent d'hydrogénation classique, tel qu'une combinaison de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium et d'aluminium et d'un acide gras inférieur tel que, par exemple, l'acide acétique, l'acide txifluoroacétique, l'acide propionique, etc.

  
Les quantités appropriés de borohydrure de sodium ou

  
 <EMI ID=58.1> 

  
entre les quantités approximativement équimoléculaires et un grand excès, de préférence de 3 à 5 moles par mole du composé de formule (VIII),

  
On peut effectuer de façon avantageuse la réaction de réduction avec un agent d'hydrogénation dans un solvant inerte tel qu'un éther, comme le dioxanne, le t&#65533;trahydrofuranne, le diglyme, etc., un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, etc., ou un acide gras inférieur tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, etc., à une température comprise entre la température ordinaire et environ 100[deg.]C,

  
de préférence entre 50 et 100[deg.]C, pendant environ 1 à environ 6 h.

  
Selon le schéma réactionnel 4 ci-dessus, la quantité appropriée de composé de formule (IX) que l'on fait réagir avec le composé de formule (IIIb) (décrit dans les brevets des EUA au nom de Gerster et les références bibliographiques ci-dessus) est égale à au moins une quantité d'environ équimoléculaire et elle est de préférence de 1 à 2 moles par mole du composé de formule (IIIb).

  
On effectue généralement la réaction dans un solvant inerte en présence d'un agent de désoxydation, en une quantité au moins environ équimoléculaire et, de préférence, égale à 1 à 2 moles par mole du composé

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On peut citer comme exemples d'agents de désoxydation appropriés, des hydroxydes de métaux alcalins tel que l'hydroxyde de sodium,

  
 <EMI ID=61.1> 

  
nate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de potassium,

  
le bicarbonate de sodium, etc. et des amines tertiaires telles que la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, etc. 

  
On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylforcnamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, lA pyridine, etc.

  
On peut transformer les composés de formule (II) ainsi obtenus en dérivés d'acide pénicillanique de l'invention, selon divers procédés que l'on peut, de façon générale, diviser en les deux groupes suivants :

  
(<1>) on fait réagir le composé deformulc (Il), au un de ses dérivés à radical carboxy activé, avec un dérivé classique d'ampicilline ou de céphaloglycine, et

  
(<2>) on fait réagir le composé de formule (II), ou un de ses dérivés à

  
radical carboxy activé, avec un dérivé de phénylglycine ou un dérivé' radical amino activé correspondant et on fait ensuite réagir le produit

  
 <EMI ID=62.1> 

  
sporique, On peut mettre en pratique les procédés (1) et (2) cidessus, selon les réactions classiques de formation d'une fonction amide.

  
On peut citer comme exemples caractéristiques de procédés du groupe (1) :  a) Le procédé à l'anhydride d'acide mixte.

  
On fait réagir le composé de formule (II) avec un halo-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
l'on fait ensuite réagir avec un dérivé d'ampicilline ou un dérivé de céphaloglycine.

  
b) Le procédé à l'ester activé.

  
On transforme le composé de formule (II) en un ester réactif tel qu'un ester p-nitrophénylique, un ester N-hydroxysuccinimidique, un ester l-hydroxybenzotriazolique, etc., puis on fait réagir avec un dérivé d'ampicilline ou un dérivé de céphaloglycine.

  
c) Le procédé au carbodiimide.

  
On condense avec libération d'eau le composé de formule (II) et un dérivé d'ampicilline ou un dérivé de céphaloglycine en présence d'un

  
 <EMI ID=64.1> 

  
dazole, etc.

  
d) Autres procédés.

  
On transformeae composé de formule (II) en un anhydride d'acide avec un agent déshydratant tel que l'anhydride acétique, etc. ou en un halogénure d'acide avec un agent d'halogénation, puis on fait réagir le produit avec un dérivé d'ampicilline ou un dérivé de céphaloglycine; on peut également opérer selon un procédé selon lequel on fait réagir un ester d'alcool inférieur du composé de formule (II) avec un dérivé d'ampicilline ou un dérivé de céphaloglycine, à température élevée et sous pression.

  
Parmi les procédés ci-dessus, on préfère particulièrement le procédé à l'anhydride d'acide mixte que l'on peut mettre en pratique, par exemple selon le schéma réactionnel 5 suivant : 

  
Schéma réactionnel 5

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
représente un radical alkyle inférieur et X représente un radical halogéno.

  
Selon le schéma réactionnel 5 ci-dessus, on peut effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et l'haloformiate d'alkyle de formule (X), qui est un composé connu, selon la réaction classique de Schotten-Baumann et soumettre le composé obtenu de formule (XI) (dérivé à radical carboxy activé du composé de formule (II)) à une réaction ultérieure

  
 <EMI ID=68.1> 

  
sans isolement intermédiaire.

  
Les dérivés d'ampicilline et de céphaloglycine de formule
(XII) sont décrits par F.P. Doyle et coll. dans J. Chem. Soc. page 1440

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On peut faire réagir les composés de formule (II) et les composés de formule (X) selon la réaction de Schotten-Baumann sans solvant en présence d'un composé basique. On effectue de façon avantageuse la réaction dans un solvant en présence d'un composa basique.

  
On peut citer comme exemples de solvants appropriés, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane, l'acétonitrile, le

  
 <EMI ID=70.1> 

  
etc.

  
On peut citer comme exemples de composés basiques appropriés, des amines telles que la triéthylamine, la triméthylamine, la

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc. et des sels métalliques d'acides organiques tels que l'acétate de sodium,

  
le propionate de sodium, etc.

  
On peut citer comme exemples d'haloformiates d'alkyle appropriés, le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle, etc.

  
La proportion du composé de formule (X) au composé de formule (II) est, de préférence, lorsqu'on opère dans un solvant, de 1,1 à 1,5 mole de composé de formule (X) par mole de composé de formule (II).

  
On peut effectuer la réaction à une température d'environ <EMI ID=73.1>  <EMI ID=74.1> 

  
On effectue de façon avantageuse la réaction du composé de

  
 <EMI ID=75.1> 

  
ment décrit, ou dans un mélange d'eau et du solvant, avec une quantité au

  
 <EMI ID=76.1> 

  
de formule (XII) par mole du composé (XI), à une température comprise entre la température ordinaire et environ 100[deg.]C, de préférence à la température ordinaire, pendant environ 2 h à environ 10 h.

  
Le schéma réactionnel 6 ci-après constitue un exemple caractéristique de procédés du groupe (2). 

  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
Selon le schéma réactionnel 6, on peut obtenir le composé de l'invention, représenté par la formule (I), par réaction du composé de formule (II) ou d'un de ses dérivés à radical carboxy activé, avec un

  
 <EMI ID=80.1> 

  
composé de formule (XIV) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide 6-aminopénicillanique ou d'acide 7-aminocéphalosporique ou leurs sels correspondants de formule (XV).

  
Les dérivés d'acide pénicillanique et d'acide céphalosporanique et leurs sels sont décrits par F.P. Doyle et coll. dans J. Chem. Soc.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
page 746 (1966).

  
On effectue facilement les stades de réaction par exemple selon la réaction classique de formation d'un liaison amido.

  
Les composés de l'invention, représentés par la formule CI) et préparés comme précédemment décrit, peuvent former des sels convenant

  
en pharmacie lorsqu'ils comportent un groupe basique et ces sels convenant en pharmacie entrent également dans le cadre de l'invention. Les acides convenant en pharmacie,que l'on peut utiliser pour former les sels, peuvent être divers acides organiques ou minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide mal&#65533;ique, l'acide fumarique, l'acida

  
 <EMI ID=82.1> 

  
sulfonique et similaires.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
composé basique convenant en pharmacie. On peut citer comme exemples de

  
 <EMI ID=85.1> 

  
de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, le bicarbonate de sodium et similaire, et, comme exemples de composés organiques basiques, la morpholine, la pipérazine, la pyridine, la pipéridine, l'éthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, l'aniline et similaires.

  
On peut isoler les composés de formule (I) et leurs sels

  
 <EMI ID=86.1> 

  
pondants après achèvement de la réaction et les purifier selon des' techniques classiques, par exemple l'extraction au solvant, la dilution, la précipitation, la "cristallisation, la chromatographie sur colonne, la chromatographie préparative en couche mince et similaires. 

  
Comme il est évident pour l'homme de l'art, les composés de formule (I) existent sous des formes optiquement actives et ces isomères optiques entrent dans le cadre de l'invention.

  
Pour utiliser les composés de l'invention de formule (I) et leurs sels comme agents thérapeutiques, on peut les incorporer à des compositions pharmaceutiques avec des supports pharmaceutiques ordinaires. On peut citer comme exemples de supports appropriés, des diluants ou des excipients tels que des charges, des liants, des agents mouillants, des agents désintégrants, des agents tensioactifs et des lubrifiants couramment utilisés pour préparer des médicaments selon la forme pharmaceutique particulière.

  
On peut utiliser diverses formes pharmaceutiques contenant les ingrédients actifs de l'invention comme agents antimicrobiens, selon le traitement envisagé. On peut citer comme exemples caractéristiques de formes pharmaceutiques utiles, les pilules, les poudres, les préparations liquides, les suspensions, les émulsions, les granulés, les capsules, les suppositoires et les préparations injectables (solutions, suspensions, etc. ).

  
Pour préparer des formes pharmaceutiques constituées de comprimés contenant les composés de formule (I) ou leurs sels convenant

  
en pharmacie comme ingrédient actif, on veut utiliser une grande diversité de supports connus dans l'art. On peut citer comme exemples de supports appropriés des excipients tels que le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, une solution de glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline et l'acide silicique, des liante tels que l'eau, l'éthanol: le propanol; le sirop simple, le glucose;

  
 <EMI ID=87.1> 

  
l'alginate de sodium, la gélose en poudre, la poudre de laminaires, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, un Tween, le laurylsulfate

  
 <EMI ID=88.1> 

  
des inhibiteurs de la désintégration tels que le saccharose, un ester glycérylique d'acide stéarique, le beurre de cacao et des huiles hydrogénées,

  
des activateurs d'absorption tels que les bases à ammonium quaternaire et le laurylsulfate de sodium, des humectants tels que le glycérol et l'amidon,

  
des adsorbants tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite et l'acide silicique colloïdale et des lubrifiants tels que le talc purifié,

  
les sels d'acide stéarique, l'acide borique en poudre, le Macrogol (nom commercial d'un polyéthylèneglycol produit par Shinetsu Chemical Ir.dustry Co.,

  
 <EMI ID=89.1> 

  
Si on le désire, on peut enrober les comprimés et former des comprimés dragéifiés, des comprimés enrobés de gélatine, des comprimés à revêtement à délitage entérique, des comprimés à revêtement pelliculaire ou des comprimés comportant deux couches ou plus.

  
Pour préparer des formes pharmaceutiques constituées de pilules, on peut utiliser une grande diversité de supports classiques connus dans l'art. On peut citer comme exemples de supports appropriés des excipients comme le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de cacao, les huiles végétales durcies, le kaolin et le talc, des liants tels que la gomme arabique en poudre, la gomme adragante en poudre, la gélatine et l'éthanol, et des désin tégrants tels que la poudre de laminaires et la gélose. 

  
Pour préparer des formes pharmaceutiques constituées de suppositoires, or peut utiliser une grande diversité de supports connus

  
dans l'art. On peut citer comme exemples de supports appropriés, le polyéthylèneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques.

  
Lorsque les formes pharmaceutiques sont des préparations injectables, on stérilise de préférence la solution ou la suspension et

  
on les rend isotoniques au sang. Pour préparer une forme pharmaceutique constituée d'une solution ou d'une suspension, on peut utiliser tous les diluants habituellement employés dans l'art. On peut citer comme exemples

  
de diluants appropriés l'eau, l'alcool éthylique, le propylèneglycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitanne. On peut incorporer du chlorure de sodium, du glucose ou

  
du glycérol à l'agent thérapeutique utilisé par exemple comme agent antinéphritique, en une quantité suffisante pour obtenir une solution isotonique. L'agent thérapeutique peut de plus contenir des constituants habituels tels que des adjuvants de dissolution, des tampons, des analgésiques, des conservateurs et, éventuellement, des colorants, des parfums, des arômes,, des édulcorants et d'autres médicaments.

  
La quantité de composé de formule (I) et de sels convenant en pharmacie correspondants de l'invention que l'on utilise comme ingrédient actif dans une composition thérapeutique antimicrobienne n'a pas de limitation particulière et peut varier dans une gamme étendue. La quantité thérapeutique appropriée de composé de formule générale (I) et de sels convenant en pharmacie correspondants est généralement d'environ 1 à environ

  
707. en poids et, de préférence, de 5 à 50% en poids par rapport à la totalité de la composition.

  
Il n'y a pas de limitation particulière au mode d'utilisation de l'agent thérapeutique comme agent antinéphritique et on peut l'administrer selon des voies convenant à la forme pharmaceutique particulière. Par exemple, on administre par voie orale les comprimés, les pilules, les préparations liquides, les suspensions, les granulés et

  
lea capsules. On administre les préparations injectables par voie int&#65533;aveineuse, isolément ou en association avec des agents auxiliaires ordinaires tels que du glucose et des aminoacides. De plus, on peut administrer l'agent thérapeutique par voies intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale. On administre les suppositoires par voie rectale et on applique les pommades à la peau. 

  
On choisit la posologie de l'agent antimicrobien selon  le but à atteindre, les symptômes, etc. Généralement, la posologie journalière des composés de l'invention est d'environ 10 mg à 5 g en trois à quatre prises.

  
Activité antimicrobienne.

  
1. Mode de détermination.

  
On détermine l'activité antimicrobienne des composés d'essai suivants sur divers micro-organismes d'essai indiqués ci-après

  
 <EMI ID=90.1> 

  
série sur bottes de gélose et les concentration minimales inhibitrices

  
 <EMI ID=91.1> 

  
On prépare des échantillons de chaque micro-organisme

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
2. Micro-organiames d'essai.

  
A : Staphylococcus aureus FDA 209 P

  
B : Streptococcus pyogenea IID S-23

  
 <EMI ID=94.1> 

  
D : Klebsiella pneumoniae

  
3. Composés d'essai.

  
E : Proteus rettgeri NIH 96

  
F : Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390) 

  
G : Shigella sonnei EW 33

  
H : Serratia marcescens IFO 12648

  
 <EMI ID=95.1> 

  
J : Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490

  
 <EMI ID=96.1> 

  
L Pseudomonas aeruginosa NC-5

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
[3.2.0]heptane-2-carboxylique,  <EMI ID=99.1>  n[deg.] 16 acide 6-[2-(9-fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
dicyclohexylamine,

  
n[deg.] 25 carbénicilline (témoin)

  
n[deg.] 26 ampicilline,

  
n[deg.] 27 céphaloglycine,

  
 <EMI ID=101.1> 

  
carboxylate de sodium. 

  
Toxicité aiguë

  
On détermine la toxicité aigu&#65533; des composés de l'invention

  
 <EMI ID=102.1> 

  
dans le tableau II ci-après. 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
des autres composée d'essai qui sont égales à 500 mg/kg ou plus.

  
L'invention est illustrée par les exemples de référence (préparation des matières de départ) et les exemples suivants qui n'ont aucun caractère limitatif. L'activité antimicrobienne de composés caractéristiques de l'invention est également illustrée dans les exemples. Sauf indication contraire, les parties, pourcentages et rapports sont exprimés en poids.

  
Lorsqu'on obtient des cristaux sans forme complètement définie, ils sont dénommés ci-après "cristaux amorphes".

  
EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
On dissout 12,6 g de p-fluoroaniline dans 100 ml d'éthanol et on ajoute une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique.

  
On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange, à la température ordinaire, 9,8 g de cyclohexanone. Après achèvement de l'addition, on agite le

  
mélange à la température ordinaire pendant 1 h et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'acide sulfurique dilué préparé

  
à partir de 190 ml d'eau et 20 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange à 110[deg.](; pendant 15 min au bain d'huile pour précipiter

  
 <EMI ID=104.1> 

  
lave trois fois à l'eau et on les sèche pour obtenir 17,4 g de 6-fluoro1,2,3,4-tétrahydrocarbazole que l'on identifie par son spectre de RMN. EXEMPLE DE REFERENCE 2

  
 <EMI ID=105.1> 

  
dans 75 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 15 g d'étain métallique à la solution. On chauffe le mélange au bain d'huile à reflux, puis on ajoute goutte à goutte 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. La couleur du système réactionnel passe de l'orangé à l'incolore avec une production énergique d'hydrogène. Après 3,5 h de réaction, on sépare par filtration l'excès d'étain métallique et on concentre le filtrat. On ajoute 50 ml d'eau au résidu et on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium 4 N, puis on extrait par l'éther éthylique. On sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre pour obtenir 10 g

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 3

  
On ajoute 9 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle à 8 g de

  
 <EMI ID=108.1> 

  
d'éthanol pendant le chauffage du mélange au bain d'huile à 110[deg.]C, Après chauffage à cette température pendant 30 min, on ajoute 100 g d'acide polyphosphorique, puis on chauffe à 140[deg.]C pendant 30 min. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange réactionnel ians 500 ml d'eau pour obtenir des cristaux brun clair que l'on recristallise dans un mélange

  
 <EMI ID=109.1> 

  
sous forme de tables blanches ayant un point de fusion de 97-98[deg.]C. EXEMPLE DE REFERENCE 4

  
On ajoute 21,6 g d'éthoxyméthylènemalonate a'éthyle à

  
 <EMI ID=110.1> 

  
tion d'éthanol pendant que l'on chauffe le mélange à 110[deg.]C au bain d'huile, pendant 30 min. Après chauffage, on ajoute au mélange 240 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 120 g d'acide phosphorique et de 120 g de pentoxyde de phosphore et on laisse le mélange réagir au bain d'huile à 140[deg.]C pendant 45 min. Lorsque la réaction est achevée,

  
on laisse le mélange refroidir à la température ordinaire et on le verse dans 400 ml d'eau, puis on neutralise avec l'hydroxyde de sodium aqueux à 40% pour précipiter des cristaux pourpre clair. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans un mélange 1/1 de benzène et d'hexane-pour

  
 <EMI ID=111.1> 

  
carbazole-5-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 71-73[deg.]C. EXEMPLE DE REFERENCE 5

  
 <EMI ID=112.1> 

  
carbazole et on observe une distillation d'éthanol pendant que l'on chauffe le mélange au bain d'huile à 110[deg.]C. Après chauffage du mélange

  
à cette température, on ajoute 100 g d'acide polyphosphorique, puis

  
on chauffe à 140[deg.]C pendant 40 min. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on neutralise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 20% en refroidissant pour précipiter les cristaux brun clair que l'on recristallise dans un mélange

  
 <EMI ID=113.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 6

  
 <EMI ID=114.1>  pendant 40 min. Les cristaux de la matière de départ se dissolvent

  
pour former une solution uniforme. On traite la solution chaude avec

  
du charbon activé et on filtre. On refroidit le filtrat et on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 8 g de cristaux blancs. On recristallise les cristaux dans l'éthanol pour obte-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
carbazole-5-carboxylique sous forme d'aiguilles blanches fondant à
281-282[deg.]C.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 7

  
On ajoute 250 ml d'une solutio- aqueuse à 107. d'hydroxyde

  
 <EMI ID=116.1> 

  
carbazole-5-carboxylate d'éthyle, puis on chauffe à reflux pendant 2 h. Au fur et à mesure de la réaction, le système réactionnel passe d'une

  
 <EMI ID=117.1> 

  
réactionnel, puis on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter des cristaux jaune clair. On sépare les cristaux par filtration, on les lave successivement avec de l'eau et une petite quantité de méthanol, on sèche et on recristallise dans un mélange 1/1 en volumes de chloroforme et d'hexane, pour obtenir

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 8

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
reflux pendant 1,5 h, on laisse refroidir à la température ordinaire'

  
et on filtre. On refroidit le filtrat et on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 3,2 g de cristaux jaune clair. On recristallise dans l'éthanol pour obtenir l'acide 2-méthyl-7a,8,9,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
EXEMPLES DE REFERENCE 9 A 13

  
Comme décrit dans l'exemple de référence 8, on prépare les composés suivants comportant les substituants indiqués dans le tableau III ci-aprèa. Le point de fusion et la forme cristalline des  <EMI ID=123.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 14

  
 <EMI ID=124.1> 

  
d'une solution aqueuse à 2% d'hydroxyde de potassium et on soumet la solution à une réduction 'catalytique pendant 3 h selon la méthode de Parr (3 bars) en présence de 5 g de nickel de Raney. Lorsque la réduction est achevée, on filtre le mélange et on lave le gâteau sur le papier-filtre avec de l'eau, on combine le filtrat et les liquides de lavage et on les neutralise avec de l'acide acétique glacial pour précipiter des cristaux bruns. On filtre les cristaux obtenus, on les lave

  
à l'eau, on les sèche et en les recristallise dans un mélange de diméthyl-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
253-256[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 15

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
l'anhydride acétique en refroidissant par la glace pour précipiter des cristaux orange. Cn sépare les cristaux par filtration, on lave & l'eau

  
 <EMI ID=128.1> 

  
sulfurique concentré et on agite en refroidisant par la glace, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de 4,3 ml d'acide nitrique concentré de densité 1,42 et 15 ml d'acide sulfurique concentré. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 1 h à la température ordi-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1>  

  
EXEMPLE DE REFERENCE 17

  
On ajoute 9 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle

  
 <EMI ID=131.1> 

  
lation d'éthanol lorsqu'on chauffe le mélange sans solvant à 110[deg.]C au bain d'huile, pendant 30 min, en agitant. Après chauffage, on ajoute au mélange 100 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 50 g d'acide phosphorique et de 50 g de pentoxyde de phosphore et on laisse le mélange réagir au bain d'huile à 140[deg.]C pendant 40 min. Lorsque la réaction est

  
 <EMI ID=132.1> 

  
d'eau glacée pour précipiter des cristaux jaune clair. On filtre les cristaux ainsi formés et on les lave avec suffisamment d'eau, puis

  
on les porte à reflux avec 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% pendant 1 h. Les cristaux se dissolvent sous forme d'une solution uniforme que l'on traite à chaud avec du charbon activé et dont on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour

  
 <EMI ID=133.1> 

  
clair fondant à 273-275[deg.]C.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 18

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
de pipérazine anhydre et 50 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe le mélange à 140-150[deg.]C au bain d'huile pendant 4 h en l'agitant. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 200 ml de chloroforme et, après agitation, on sépare la couche aqueuse. On ajuste le pH de la couche aqueuse à 3, puis on filtre. On traite le filtrat avec du charbon activé et on concentre pour obtenir un précipité jaune clair. On lave le précipité avec une petite quantité d'eau et on sèche pour obtenir

  
 <EMI ID=136.1> 

  
289-294[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 19

  
On ajoute 10 g de 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1>  30 min, puis on chasse le méthanol sous pression réduite. On ajoute du benzène au résidu pour former des cristaux, puis on chasse le benzène par évaporation. On met le résidu ainsi obtenu en suspension dans 50 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte à la suspension

  
10,6 g de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant par la glace

  
 <EMI ID=139.1> 

  
nyle, on agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant

  
4 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une

  
colonne de gel de silice (gel de silice : Wako C-200, nom commercial d'un produit de Wako Junyaku Co., Ltd.; éluant : chloroforme). On recristallise l'éluat dans de l'éthanol aqueux pour obtenir 5,7 g de 5-méthane-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
incolores fondant à 227-231[deg.]C.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 20

  
On met en suspension 4,5 g de 5-méthanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 90 ml de dioxanne, on ajoute 35 g de

  
 <EMI ID=141.1> 

  
au mélange 5,3 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 h, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour former un précipité qce l'on sépare par filtration et qu'on lave au chloroforme. On extrait le filtrat par le chloroforme et on sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de

  
 <EMI ID=142.1> 

  
de Wako Junyaku Co. , Ltd. ; éluant : chloroforme) et on cristallise l'éluat obtenu dans l'éther de pétrole. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans le méthanol pour obtenir 1,9 g de 5-méthanesulfonyl-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 21

  
On ajoute 9,5 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1>  

  
On chauffe le mélange à la température indiquée pendant 30 min,

  
on ajoute 60 g d'acide polyphosphorique&#65533; puis on chauffe à 140[deg.]C pendans 30 min. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on neutralise le mélange avec une solution aqueuse a 40% d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux jaune clair. On mélange les cristaux sans les avoir purifiés à 100 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux pendant 40 min durant lesquelles les

  
 <EMI ID=147.1> 

  
tion à chaud avec du charbon activé et on filtre. On laisse le filtrat refroidir et on ajuste le pH à 2 pour obtenir 6 g de cristaux blancs. On recristallise ces cristaux dans un mélange de diméthylformamide et

  
 <EMI ID=148.1> 

  
quinolizine-2-carboxylique sous forme d'aiguilles blanches fondant IL
256-258[deg.]C.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 22

  
 <EMI ID=149.1> 

  
&#65533; 4 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine et on observe une distillation d'éthanol pendant que l'on chauffe le mélange au bain

  
 <EMI ID=150.1> 

  
quée pendant 30 min, on ajoute 30 g d'acide polyphosphorique, puis on

  
 <EMI ID=151.1> 

  
verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on neutralise le mélange avec une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux brun clair. On mélange les cristaux,sans

  
 <EMI ID=152.1> 

  
sodium et on chauffe le mélange à reflux pendant 40 min pendant lesquelles ils se dissolvent en une solution uniforme. On traite la solution à chaud avec du charbon activé et on filtre. On laisse le filtrat

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
de cristaux jaune'clair fondant à 282-286[deg.]C. 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 23

  
 <EMI ID=155.1> 

  
tillation d'éthanol pendant qu'on chauffe le mélange au bain d'huile à

  
 <EMI ID=156.1> 

  
puis on ajoute 30 g d'acide polyphosphorique et on chauffe à 140[deg.]C pendant

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
10 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux pendant 40 min pendant lesquelles les cristaux se dissolvent en une solution uniforme. On traite la solution à chaud avec du charbon activé et on filtre. On laisse le filtrat refroidir et on ajuste le pH à 2 pour obtenir 2,7 g d'acide

  
 <EMI ID=161.1> 

  
sous forme de cristaux jaune clair fondant à 300-304[deg.]C. EXEMPLE DE REFERENCE 24

  
 <EMI ID=162.1> 

  
d'huile pendant 30 min avec agitation. Après chauffage, on ajoute au mélange
240 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 120 g d'acide phosphorique et de 120 g de pent oxyde de phosphore et on laisse le mélange réagir au bain d'huile à 140[deg.]C pendant 45 min. Lorsque la réaction est achevée,

  
on laisse le mélange refroidir à la température ordinaire et on le verse dans 400 ml d'eau puis on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux

  
à 40 % pour précipiter des cristaux. On mélange les cristaux ainsi obtenus

  
 <EMI ID=163.1> 

  
le mélange à reflux pendant 40 min pendant lesquelles les cristaux se dissolvent pour former une solution uniforme. On traite la solution à chaud avec du charbon activé et on, filtre. On laisse le filtrat refroidir et

  
on ajuste le pH à 2 pour précipiter des cristaux que l'on sépare par filtration. On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans du diméthylformamide pour obtenir 21,3 g d'acide 8-méthanesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-

  
 <EMI ID=164.1>  

  
EXEMPLE DE REFERENCE 25

  
On ajoute 19,2 g d'acide 8-chloro-6,7-dihydro-1-oxolH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique et 35,5 g de pipérazine à 350 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe le mélange au bain d'huile

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
pour éliminer les matières solubles dans le chloroforme, et on laisse reposer la couche de solution alcaline aqueuse pour précipiter des cristaux que l'on sépare par filtration. On dissout les cristaux bruts ainsi obtenus dans 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on traite la solution avec du charbon activé puis on ajuste le pH à 8 avec

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
carboxylique sous forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de
267 à 268[deg.]C. On met en suspension 6,4 g de l'acide 8-(l-pipérazinyl)-6,7-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
d'acide chlorhydrique. On sépare les matières nsolubles par filtration et

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
lique sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de
300[deg.]C ou plus.

  
EXEMPLES DE REFERENCE 26 à 28

  
Comme décrit dans l'exemple de référence 25, on prépare les composés suivants comportant divers substituants comme indiqué dans le tableau IV ci-après. Le tableau IV indique également le point de fusion

  
 <EMI ID=174.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 29

  
 <EMI ID=175.1>   <EMI ID=176.1> 

  
cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 300[deg.]C ou plus. EXEMPLE DE REFERENCE 30

  
On dissout 5,5 g de 4-chlorooxindole dissous dans 80 ml de dioxanne et on met en suspension 6,2 g de borohydrure de sodium dans la solution obtenue. On ajoute goutte à goutte à la température ordinaire, en agitant, 12,7 ml d'acide trifluoroacétique (d = 1,48). On

  
 <EMI ID=177.1> 

  
insolubles dans l'eau par filtration puis on lave à l'éther éthylique. On extrait le filtrat par l'éther éthylique et on sèche la couche d'éther sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 3,9 g de chloro-4-indoline sous forme

  
 <EMI ID=178.1> 

  
progressivement au mélange 10,6 g de chlorure d'aluminium en poudre fine

  
en refroidissant par la glace et en agitant. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange et on le laisse réagir à la température ordinaire pendant 27 h puis on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange avec 100 ml de benzène. On lave

  
la couche benzénique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on concentre. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique aqueux à

  
 <EMI ID=179.1> 

  
mousse a cessé, on neutralise le mélange avec une solution aqueuse de carbonate de sodium puis on extrait avec 100 ml de benzène. On sèche la couche benzénique sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne

  
 <EMI ID=180.1> 

  
chloroindoline dont on confirme la nature par le spectre de RMN.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 32

  
On ajoute 4,4 g d'éthoxyméthyiènemalonate de diéthyle à 3 g de 4-ehloroindoline et on observe une libération d'é thanol pendant

  
 <EMI ID=181.1> 

  
polyphosphorique préparé à partir de 10 g d'acide phosphorique et de 10 g

  
 <EMI ID=182.1>   <EMI ID=183.1> 

  
mélange refroidir à 60[deg.] C, on le verse dans de l'eau et on le neutralise avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave à l'eau. On mélange les cristaux ainsi traités avec 50 ml d'ur.e solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux au bain d'huile pendant 1 h. Pendant la réaction, le mélange se transforme en une solution uniforme.

  
On traite la solution à chaud avec du charbon activé puis on filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir

  
 <EMI ID=184.1> 

  
carboxylique. On recristallise le produit dans le diméthylformamide pour obtenir 3,5 g d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 307,5[deg.]C
(décomposition).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 33

  
 <EMI ID=185.1> 

  
à partir de 10 g d'acide phosphorique et de 10 g de pentoxyde de phosphore

  
 <EMI ID=186.1> 

  
la réaction est achevée, on laisse le mélange refroidir à 60[deg.]C, on le verse

  
 <EMI ID=187.1> 

  
d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration les cristaux précipités et: on les lave à l'eau. On &#65533;lange les cristaux ainsi traités à 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux au bain d'huile pendant 1 h. Pendant la réaction, le mélange se transforme en une solution uniforme. On traite la solution à chaud avec du charbon activé puis on filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlor-'

  
 <EMI ID=188.1> 

  
dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinoléine-5-carboxylique. On recristallise ce produit dans le diméthylformamide pour obtenir 3,8 g d'aiguilles incolores

  
 <EMI ID=189.1> 

  
le solvant sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'eau pour le dissoudre. On agite la solution avec 100 ml de chloroforme et on sépare la couche aqueuse que l'on traite avec du charbon activé. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 % et on filtre. On traite à nouveau le filtrat avec du charbon activé puis on concentre. On ajoute de l'éthanol au concentré pour former des cristaux que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 1,5 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=190.1> 

  
léine-5-carboxylique sous forme d'aiguilles jaune pale ayant un point de fusion de 300[deg.]C ou plus.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 35

  
 <EMI ID=191.1> 

  
noléine-5-carboxylique et 3 g de pipérazine anhydre et on chauffe le mélange

  
 <EMI ID=192.1> 

  
on chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'eau au résidu pour le dissoudre. On agite la solution avec 100 ml de chloroforme et on sépare la couche aqueuse que l'on traite avec du charbon activé. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux a 10 &#65533; et on filtre. On traite à nouveau le filtrat avec du charbon activé puis on concentre. On ajoute de l'éthanol au charbon activé pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau.pour obtenir 0,9 g de chlorhydrate de l'acide 9-(l-pipérazinyl)-2-méthyl-6-oxo-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
d'aiguilles jaune pâle ayant un point de fusion de 269-273[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=194.1> 

  
tion est achevée, on laisse le mélange réagir pendant 30 min en le refroidissant par la glace et on ajoute goutte à goutte 100 ml de bicarbonate de

  
 <EMI ID=195.1> 

  
pénicillanique trihydraté. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange réagir pendant 1 h en le refroidissant par la glace puis a la température ordinaire pendant 6 h. Pendant la réaction, le mélange réactionnel se transforme en une suspension blanche. On sépare la couche aqueuse

  
 <EMI ID=196.1>  pour former un précipité jaune clair que l'on extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 0,8 g

  
 <EMI ID=197.1> 

  
amorphes ayant un point de fusion de 212-215[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=198.1> 

  
on laisse le mélange réagir pendant 30 min en le refroidissant par la glace et on ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium

  
à 3 % dans laquelle on a dissous 2,1 g d'acide D-(-)-a-aminobenzylpénicillanique trihydraté. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange réagir pendant 1 h en le refroidissant par la glace puis à la température ordinaire pendant 6 h. Pendant la réaction, le mélange réactionnel se transforme en une suspension blanche. On sépare la couche aqueuse par centrifugation et on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N pour former

  
un précipité blanc qu'on dissout dans 50 ml d'une solution aqueuse à. 3 %

  
de bicarbonate de sodium et on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter des cristaux qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour

  
 <EMI ID=199.1> 

  
blancs amorphes ayant un point de fusion de 238-240[deg.]C (décomposition). EXEMPLES 3 à 12

  
Comme décrit dans l'exemple 2, on prépare les composes suivants ayant les divers substituants indiqués dans le tableau V ci-après. Le point de fusion et la forme cristalline des produits obtenus figurent également dans le tableau V.

  
EXEMPLE 13

  
On ajoute 1,1 g de chlorhydrate de l'acide 1-pipératinyl-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
en refroidissant par la glace et on agite pendant 20 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant

  
1 h en refroidissant par la glace. D'autre part, on ajoute 15 ml de diméthylformamide à un mélange de 1,3 g d'ampicilline et 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre et on ajoute goutte à goutte au mélange obtenu 0,7 ml

  
de triéthylamine en refroidissant par la glace puis on laisse le mélange réagir pendant 30 min. On filtre le mélange réactionnel et on ajoute le filtrat en une seule fois au mélange réactionnel précédent et on laisse réagir pendant 2 h en refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est .

  
 <EMI ID=202.1> 

  
d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium à 20 % dans le butanol et on agite le mélange pendant 30 min en le refroidissant par la glace. On

  
 <EMI ID=203.1> 

  
ayant un point de fusion de 261 à 265[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 14

  
On ajoute 1,1 g de chlorhydrate de l'acide 1-pipérazinyl-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
à 25 ml de diméthylformamide et on ajoute au mélange en refroidissant par la glace 0,84 ml de trié thylamine et on agite pendant 20 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 1 h en refroidissant par la glace. D'autre part, on ajoute 15 ml

  
de diméthylformamide à un mélange de 1,3 g d'amoxicilline et 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre et on ajoute goutte à goutte au mélange 0,7 ml de triéthylamine en refroidissant par la glaça pais on laisse réagir pendant
30 min. On filtre le mélange réactionnel et on ajoute le filtrat en une seule fois au mélange réactionnel précédent et on laisse réagir pendant 2 h en refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est achevée, en filtre le mélange réactionnel et on mélange le filtrat à 2,5 ml d'une solution de

  
 <EMI ID=205.1> 

  
carboxylate de potassium sous forme de cristaux amorphes blancs ayant un

  
 <EMI ID=206.1>  

  
EXEMPLE 15
(a) On met en suspension 1,44 g d'acide 2-fluoro-7a,8, <EMI ID=207.1> 

  
dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à la suspension 0,85 ml

  
de triéthylamine en refroidissant par la glace puis on laisse le mélange réagir pendant 10 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,85 ml de chloroformiate d'isobutyle et on laisse réagir pendant 30 min à la même température que ci-dessus. On ajoute au mélange réactionnel 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium dans laquelle on a dissous 0,9 g de D-(-)-phénylglycine à la même température que ci-dessus, puia on ajoute au mélange 80 ml de diméthylformamide et on laisse réagir pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N et on chasse le solvant sous pression réduite. Pour dis-

  
 <EMI ID=208.1> 

  
à 10 % d'hydroxyde de sodium, on traite la solution avec du charbon activé et on filtre. On ajuste le pH du filtrat à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir des cristaux jaune clair, on lave à l'eau) on sèche, on mélange avec 50 ml de chloroforme en agitant et on filtre. On laisse le

  
 <EMI ID=209.1> 

  
(b) On ajoute 2,1 g d'acide D-(-)-2-(2-fluoro-7a,8,9,
10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazole-5-carboxamido)phénylacétique à 50 ml d'acétone purifiée et on ajoute 0,85 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace. On agite le mélange pendant 30 min <EMI ID=210.1> 

  
même température que ci-dessus. On laisse le mélange réagir à la même

  
 <EMI ID=211.1> 

  
précipitation de chlorhydrate de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel à -30[deg.]C et on l'agite énergiquement puis on ajoute 45 ml

  
 <EMI ID=212.1> 

  
a dissous 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique. On laisse le mélange réagir

  
 <EMI ID=213.1> 

  
puis a la température ordinaire pendant 10 min. Lorsque la réaction eat achevée, on extrait le mélange réactionnel par 100 ml de chlorure da

  
 <EMI ID=214.1> 

  
aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N pour obtenir un précipité blanc que l'on sépare par filtration et que l'on dissout dans 100 ml de chlorure de méthylène et on élimine les matières insolubles. On sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une poudre blanche. On recristallise la poudre dans un mélange de dioxanne et d'éther de pétrole pour obtenir 1,2 g d'acide 6-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
(décomposition).

  
EXEMPLE 16 <EMI ID=216.1>  chlorure de méthylène et on ajoute 0,85 ml de triéthylamine dans la suspension en refroidissant par la glace, puis on laisse le mélange réagir pendant 10 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,85 ml de chloroformiate d'isobutyle et on laisse réagir pendant 30 min à la même température que ci-dessus. On ajoute au mélange réactionnel 110 ml d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=217.1> 

  
la réaction est achevée, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N et on chasse le solvant sous pression réduite. Pour dissoudre le résidu, on lui ajoute 20 ml d'eau et 100 ml d'une

  
 <EMI ID=218.1> 

  
avec du charbon activé puis on filtre. On ajuste le pH du filtrat a 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir des cristaux jaune clair qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on mélange avec 50 ml de chloroforme en agitant et on filtre. On mélange le filtrat à 30 ml d'éther

  
 <EMI ID=219.1>  à 50 ml d'acétone purifiée et on ajoute 0,85 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace. On agite le mélange pendant 30 min puis on le laisse réagir à la même température que ci-dessus pendant 30 min pendant lesquelles on observe la précipitation de chlorhydrate de triéthylaaine.  <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
dans lesquels on a dissous 1,3 g d'acide 6-amiuopénicillanique. On laisse

  
 <EMI ID=222.1> 

  
0[deg.]C pendant 30 min puis à la température ordinaire pendant 10 min. Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 100 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel pour l'extraire (lorsque le mélange réactionnel est sous forme d'une suspension, on centrifuge la suspension) et on sépare la couche aqueuse. On ajuste le pH de la couche aqueuse à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N pour obtenir un précipité jaune clair que l'on sépare par

  
 <EMI ID=223.1> 

  
élimine les matières insolubles. On sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le avivant sous pression réduite pour obtenir une poudre jaune clair. On recristallise la poudre dans un mélange de dioxanne

  
 <EMI ID=224.1> 

  
lique sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de

  
 <EMI ID=225.1> 

  
EXEMPLES 17 à 26 

  
Comme décrit dans l'exemple 16, on prépare les composés suivant" comportant divers substituants comme indiqué dans le tableau VI ci-après. Le point de fusion et la forme cristalline des produits obtenus figurent également dans le tableau VI ci-après.

  
EXEMPLE 27

  
On dissout 2,28 g d'acide 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique dans 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte 1,65 ml de triéthylamine puis 1,65 g de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant par la glace. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange réagir pendant 30 min en le refroidissant par la glace et on ajoute en une seule fois en refroidissant un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine dans lequel on a mis en

  
 <EMI ID=226.1> 

  
le mélange réagir pendant 2,5 h en refroidissant par la glace pour former

  
 <EMI ID=227.1> 

  
glacial, puis on agite avec 70 ml d'eau pour éliminer par lavage le chlor-

  
 <EMI ID=228.1>  de bicarbonate de sodium à la couche de chlorure de méthylène et on agite le mélange pour former une suspension blanche. On sépare la couche aqueuse  par centrifugation puis on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N pour former un précipité blanc qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous

  
 <EMI ID=229.1> 

  
taux blancs amorphes ayant un point de fusion de 195-197[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=230.1> 

  
puis 0,75 g de chloroformiate d'isobutyle. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange réagir pendant 30 min en le refroidissant par la glace et on ajoute en une seule fois en refroidissant un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et 1,5 ml de triéthylamine dans lequel on a mis en

  
 <EMI ID=231.1> 

  
le mélange réagir pendant 2 h en le refroidissant par la glace, puis on concentre sous pression réduite au bain-marie entre 35 et 40[deg.]C. On ajoute au concentré 100 ml d'une solution aqueuse à 7 % de carbonate de sodium

  
 <EMI ID=232.1> 

  
chlorhydrique 6N pour fermer un précipité blanc qu'on lave à ?'eau et qu'on, sèche sous pression réduite pour obtenir 1,1 g d'acide 6-[D-(-)-2-(9-chloro-

  
 <EMI ID=233.1> 

  
sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 220-223[deg.]C
(décomposition) .

  
EXEMPLES 29 à 41

  
Comme décrit dans l'exemple 28, on prépare les composés suivants comportant les divers substituants indiqués dans le tableau VII ci-eprès. Les points de fusion et les formes cristallines des produits obtenus figurent également dans le tableau VII ci-après.

  
EXEMPLE 42

  
On met en suspension 2,4 g d'acide 5-méthyl-6,7-dihydro-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
mamide anhydre et on ajoute au mélange, en refroidissant par la glace, 1,66 ml de triéthylamine et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,6 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant

  
45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part, on met 5 g d'ampi-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
à la suspension en refroidissant par la glace 2,8 ml de triéthylamine et 1 g de sulfate de magnésium anhydre, puis on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min et on sépare les matières insolubles par filcration. On ajoute le sel de triéthylamir.e de l'ampicilline

  
 <EMI ID=236.1> 

  
refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est achevée, or. sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 10 ml d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 20 % dans le butanol normal puis 500 ml d'éther éthylique pour précipiter les cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on dissout dans 300 ml d'eau et on acidifie la solution

  
(pH 3) pour former un précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à la température ordinaire sous pression réduite pour obtenir 5,2 g de cristaux

  
 <EMI ID=237.1> 

  
ayant un point de fusion de 203-205[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 43

  
 <EMI ID=238.1> 

  
formamide anhydre, on ajoute au mélange en refroidissant par la glace 0,83 ml de triéthylamine et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à

  
 <EMI ID=239.1> 

  
la même température que ci-dessus. D'autre part, on met en suspension 2,5 g d'amoxicilline dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute à la suspension, en refroidissant par la glace, 1,4 ml de triéthylamine et 1 g

  
 <EMI ID=240.1> 

  
rature que ci-dessus pendant 30 min et en sépare les matières insolubles par filtration. On ajoute le sel de triéthylamine de l'amoxicilline ainsi obtenu au mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. On traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 42

  
 <EMI ID=241.1>  

  
EXEMPLE 44

  
On met en suspension 0,85 g d'acide 8-(4-formyl-l-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
on agite pendant 45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part,

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
sulfate de magnésium anhydre en refroidissant par la glace et on agite le

  
 <EMI ID=245.1> 

  
d'ampicilline ainsi obtenu au mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute au filtrat

  
 <EMI ID=246.1> 

  
normal, puis 200 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on dissout les cristaux dans 100 ml

  
 <EMI ID=247.1> 

  
lave à l'eau et qu'on sèche à la température ordinaire sous pression réduite

  
 <EMI ID=248.1> 

  
de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 217 à 224[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 45

  
On met en suspension 0,85 g d'acide 8-(4-formyl-l-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 0,42 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part,

  
 <EMI ID=250.1> 

  
anhydre, on ajoute à la suspension 0,7 ml de triéthylamine et 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min puis on élimine les matières insolubles par filtration. On ajoute le sel de triéthylamine d'amoxicilline ainsi obtenu au mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. On traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 44.pour obtenir 1,0 g d'acide 6-&#65533;2-[8-(4-for-

  
 <EMI ID=251.1> 

  
[3.2.0]heptane-2-carboxylique sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 249-254[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 46

  
 <EMI ID=252.1> 

  
de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 0,42 ml de triëthylamine en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant

  
45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part, on met en suspension 1,3 g d'ampicilline dans 15 ml de diméthylformamide anhydre et 0,7 ml de triéthylamine et on ajoute' la suspension 0,5 g de sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=253.1> 

  
température que ci-dessus pendant 30 min et on élimine les matières insolubles par filtration. On ajoute le sel de triéthylamine d'ampiciillne ainsi obtenu au mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 2,5 ml de solution

  
 <EMI ID=254.1> 

  
d'éther éthylique pour précipiter des cristaux pour obtenir 0,97 g de

  
 <EMI ID=255.1> 

  
bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de potassium sous forme de cristaux

  
 <EMI ID=256.1> 

  
245 à 250[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 47

  
On met en suspension 0,78 g d'acide 8-(l-pipérazinyl)-6,7-

  
 <EMI ID=257.1> 

  
diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 0,42 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'iaobutyle et on agite pendant
45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part, on met en sus- <EMI ID=258.1> 

  
0,7 ml de triéthylamine, on ajoute 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre à la suspension en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min, puis on élimine les matières insolubles par filtration. On ajoute le sel de triéthylamine de l'amoxicilline ainsi obtenu au mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 2,5 ml d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 20 % dans le butanol normal, puis
300 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les dissout dans 100 ml d'eau pour éliminer une petite quantité de matières insolubles par filtration. On congèle le

  
 <EMI ID=259.1> 

  
late de sodium sous forme de cristaux blancs amorphes.

  

 <EMI ID=260.1> 


  
EXEMPLE 48 

  
On met en suspension 0,7 g d'acide 8-(4-acétyl-1-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 0,34 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,32 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min à la mené température que ci-dessus. D'autre part, on met en suspension 1 g d'ampicilline dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et 0,56 ml de triéthylamine et on ajoute à la suspension 0,4 g de sulfate de magnésium anhydre en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min, puis on sépare

  
 <EMI ID=262.1> 

  
d'ampicilline ainsi obtenu au mélange réactionnel précédant et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. On traite le mélange obtenu

  
 <EMI ID=263.1> 

  
heptane-2-carboxylique sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 214-219[deg.]C (décomposition) . 

  
EXEMPLE 49

  
On met en suspension 0,81 g d'acide 8-(4-méthane-

  
 <EMI ID=264.1> 

  
carboxylique dans 25 ml de diméthylforroamide anhydre, on ajoute au mélange 0,42 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace et on agite pendant
15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part, on met en suspension 1,3 g d'ampicilline dans 15 ml de diméthylfo&#65533;mide anhydre et 0,7 ml de triéthylamine et on ajoute à la suspension 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre en refroidissant par la glace, on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min et on élimine les matières insolubles par filtration.

   On ajoute le sel de triéthylamine d'ampicilline ainsi obtenu au mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 44 pour obtenir 1,25 g d'acide 6-&#65533;2-

  
 <EMI ID=265.1> 

  
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique sous forme de cristaux blapcs amorphes ayant un point de fusion de 182-187[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 50
(a) On met en suspension 2,3 g d'acide 6,7-dihydro-1- <EMI ID=266.1> 

  
on ajoute à la suspension 1,65 ml de triéthylamine en refroidissant par

  
la glace, puis on laisse le mélange réagir pendant 10 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 5 ml de diméthylformamide dans lesquels on a dissous 1,65 g de chloroformiate d'isobutyle et on laisse réagir pendant 30 min à la même température que ci-dessus pour former une solution uniforme. On ajoute en une seule fois au mélange réactionnel 10 ml d'une solution aqueuse à 10 X d'hydroxyde de sodium dans lesquels on a dissous 2 g de D-(-)-phénylglycine à la même température que ci-dessus puis on laisse le mélange réagir à la température ordinaire pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute 70 ml d'eau pour former un précipité qu'on sépare par filtration. On ajuste le

  
pH du filtrat à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré en refroidissant

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1>   <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
méthylformamide et on ajoute à la suspension 0,7 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace. On ajoute ensuite goutte à. goutte à la même

  
 <EMI ID=272.1> 

  
30 min à la même température que ci-dessus pour former une solution uniforme.

  
 <EMI ID=273.1> 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
mélange réagir à la température ordinaire pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute 30 ml d'eau pour former un précipité qu'on sépare par filtration.

  
 <EMI ID=276.1> 

  
refroidissant par la glace pour obtenir des cristaux blancs que l'on filtre, 

  
 <EMI ID=277.1>   <EMI ID=278.1> 

  
acétique ayant un point de fusion de 190-192"C.

  
(b) On ajoute 2,0 g d'acide D-(-)-2-(9-chloro-6,7- <EMI ID=279.1> 

  
80 ml d'acétone purifiée et on ajoute 0,85 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace. On agite le mélange pendant 30 min puis on ajoute goutte à goutte 0,85 g de chloroformiate d'isobutyle à la même température et on laisse le mélange réagir à la même température que ci-dessus pendant 30 min pendant lesquelles on observe la précipitation de chlorhydrate de triéthyl-

  
 <EMI ID=280.1> 

  
puis on ajoute 45 ml d'une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium dans lesquels on a dissous 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique. On laisse le mélange réagir à une température inférieure à 0[deg.]C pendant 40 min, à 0[deg.]C pendant 30 min puis à la température ordinaire pendant 20 min. Lorsque la réaction est achevée, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 7 avec de l'acide acétique glacial et on concentre sous pression réduite. On ajoute au concentré 50 ml d'une solution aqueuse à 7 % de bicarbonate de sodium puis on filtre. On ajuste le pH du filtrat à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N en refroidissant par la glace pour obtenir 1,2 g d'acide 6-[D-(-)-2-(9-

  
 <EMI ID=281.1> 

  
sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 220-223[deg.]C
(décomposition).

  
EXEMPLES 52 à 69

  
Comme décrit dans l'exemple 51, on prépare divers composés comportant divers substituants comme indiqué dans les tableaux VIII et IX ci-après. Les points de fusion et les formes cristallines des produits obtenus figurent également dans les tableaux VIII et IX ci-après.

  
EXEMPLE 70

  
On dissout 2,2 g d'acide l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
on ajoute goutte à goutte en refroidissant par la glace 1,65 ml de triéthylamine puis 1,65 g de chloroformiate d'isobutyle. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange réagir pendant 30 min en refroidissant par

  
la glace et on ajoute en une seule fois en refroidissant un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine contenant en suspension

  
 <EMI ID=283.1> 

  
réagir pendant 2,5 h en le refroidissant par la glace pour former une

  
 <EMI ID=284.1>  puis qu'on agite avec 70 ml d'eau pour éliminer par lavage le chlorhydrate

  
 <EMI ID=285.1> 

  
bonate de sodium à la couche de chlorure de méthylène et on agite le mélange pour former une suspension blanche. On sépare la couche aqueuse

  
 <EMI ID=286.1> 

  
 <EMI ID=287.1> 

  
sion réduite pour obtenir 2,8 g d'acide 6-[D-(-)-2-(l,2-dihydro-6-oxo-6H-

  
 <EMI ID=288.1>  taux blancs amorphes ayant un point de fusion de 215-218[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 71 

  
Selon le mode opératoire de l'exemple 70, on obtient

  
 <EMI ID=289.1> 

  

 <EMI ID=290.1> 


  
EXEMPLE 72

  
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 70,

  
 <EMI ID=291.1> 

  
l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique sous forme de cristaux jaunes amorphes.

  

 <EMI ID=292.1> 


  
EXEMPLE 73

  
Selon le mode opératoire de l'exemple 70, on obtient

  
 <EMI ID=293.1> 

  
thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique sous forme de cristaux blancs amorphes.

  

 <EMI ID=294.1> 
 

  
EXEMPLE 74

  
On met en suspension 2,3 g d'acide 6,7-dihydro-l-oxo-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
anhydre, on ajoute 1,66 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant
15 min en refroidissant par la glace. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,6 g de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant par la glace. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 45 min en refroidissant par la glace. D'autre part, on met en suspension 4,5 g de céphaloglycine dans

  
60 ml de diméthylfozinamide anhydre et on ajoute à la suspension 2,8 ml de

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
insolubles par filtration. On ajoute la solution de sel de triéthylamine de céphaloglycine ainsi obtenue au mélange réacticnnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace.

  
Lorsque la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute 10 ml d'une solution de 2 -éthylhexanoate de sodium à 20 % dans le butanol normal puis 500 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux. 

  
On recueille les cristaux par filtration, on les dissout dans 300 ml d'eau et on acidifie la solution à pH 3 pour former un précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à température ordinaire sous

  
 <EMI ID=298.1> 

  
5-thia-1-azabicylo[4.2.0]oct-2-ène-carboxylique sous forme de cristaux amorphes blancs ayant un point de fusion de 226-230[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 7 5

  
On met en suspension 2,4 g d'acide 5-méthyl-6,7-di-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
formamide anhydre, on ajoute 1,66 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant 15 min en le refroidissant par la glace. On ajoute ensuite goutte

  
à goutte 1,6 ml de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant par la glace. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 45 min en le refroidissant par la glace. D'autre part, on met en suspension 4,5 g de céphaloglycine dans 60 ml de diméthylformamide anhydre et 2,8 ml de triéthylamine et on ajoute 1 g de sulfate de magnésium à la suspension. On agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min et on élimine par filtration les matières insolubles. On ajoute la solution de sel de triéthylamine de céphaloglycine ainsi obtenue au mélange réactionnel ci-dessus et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace. 

  
Après achèvement de la réaction, on sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 10 ml d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 20 % dans le butanol normal, puis
500 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les dissout dans 300 ml d'eau puis on acidifie

  
 <EMI ID=300.1> 

  
sèche à la température ordinaire sous pression réduite pour obtenir 4,3 g

  
 <EMI ID=301.1> 

  
oct-2-ène-2-carboxylique sous forme de cristaux amorphes blancs ayant un point de fusion de 233-237[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 76

  
On met en suspension 1,7 g d'acide 8-(4-formyl-l-

  
 <EMI ID=302.1> 

  
dans 25 ml de diméthylformamide anhydre et on ajouce 0,83 ml de triéthylamine puis on agite le mélange pendant 15 min en le refroidissant par la glace. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,8 ml de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant par la glace. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 45 min en le refroidissant par la glace. D'autre part, on met en suspension 2,3 g de céph&loglycine dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute à la suspension 1,4 ml de triéthylamine et 0,5 g de sulfate de magnésium. On agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min et on élimine par filtration les matières insolubles. On ajoute la solution de sel de triéthylamine de céphaloglycine ainsi obtenue au Mélange réactionnel précédent et on agite pendant 2 h en refroidissant par la glace.

   Lorsque la réaction est achevée, on sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 5 ml d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 20 % dans le butanol normal puis 250 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux

  
 <EMI ID=303.1> 

  
tion (pH 3) pour former un précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à la température ordinaire sous pression réduite pour obtenir 2,1 g d'acide

  
 <EMI ID=304.1> 

  
bicyclo[4.2.C]oct-2-ène-2-carboxylique sous forme de cristaux amorphes jaune clair ayant un point de fusion de 261-265[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 77 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1>  préparé selon le mode opératoire de l'exemple 75 puis on chauffe à reflux pendant 5 h en agitant. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On lave le concentré avec de l'acétonitrile puis de l'acétone et on sèche sous vide pour obtenir

  
 <EMI ID=307.1> 

  
méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLE 78 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
un mélange de 15 ml d'acétonitrile et 1,7 g du dérivé de céphalosporine préparé selon le mode opératoire de l'exemple 75, puis on chauffe à reflux pendant 6 h en agitant. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans

  
10 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte à la solution un mélange de 5 ml d'éthanol et 0,5 ml de dicyclohexylamine pour obtenir le sel de dicyclo-

  
 <EMI ID=309.1> 

  
EXEMPLE 79 

  
On ajoute 2,1 g d'acide 6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrro-

  
 <EMI ID=310.1> 

  
on ajoute au mélange 1,66 ml de triéthylamine en refroidissant par la glace

  
 <EMI ID=311.1> 

  
chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min en refroidissant par la glace. D'autre part, on' met en suspension 4,5 g de céphaloglycine dans
60 ml de diméthylformamide anhydre et 2,8 ml de triéthylamine et on ajoute au mélange 1 g de sulfate de magnésium anhydre en refroidissant par ia glace puis on agite pendant 30 min. On sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute le filtrat en une seule fois au mélange réactionnel précédent et on laisse réagir pendant 2 h en refroidissant par la glace. Lorsque la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration et on mélange le filtrat avec 10 ml d'une solution de 2-

  
 <EMI ID=312.1> 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
par filtration et on les dissout dans 300 ml d'eau. On acidifie la solution obtenue (pH 3) avec de l'acide chlorhydrique dilué pour précipiter une matière solide qu'on lave avec de l'eau et qu'on sécha sous pression réduite pour obtenir 4,0 g d'acide 7-[2-(l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo- <EMI ID=314.1> 

  
cristaux amorphes blancs ayant un point de fusion de 245-248[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 80

  
On ajoute 2,3 g d'acide 2-méthyl-1,2-dihydro-6-oxo-

  
 <EMI ID=315.1> 

  
anhydre, on ajoute 1,66 ml de triéthylamine au mélange en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,6 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min en refroidissant par la glace. D'autre part, on met 4,5 g de céphaloglycine en suspension dans 60 ml de diméthylformamide anhydre et 2,8 ml de triéthylamine et on ajoute au mélange 1 g de sulfate de magnésium anhydre en refroidis-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
matières insolubles par filtration et on ajoute en une seule fois la solution du sel de triéthylamine de céphaloglycine ainsi obtenue au mélange réactionnel précédent et on laisse réagir pendant 2 h en refroidissant par

  
la glace. Lorsque la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration, on mélange avec 10 ml d'une solution de 2-éthylhexanoate de

  
 <EMI ID=317.1> 

  
précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les dissout dans 300 ml d'eau puis on acidifie la solution (pH 3) avec de l'acide chlorhydrique dilué pour précipiter une matière solide qu'on lave avec de l'eau et qu'on sèche sous pression réduite pour obtenir 3,7 g d'acide 7-[2-

  
 <EMI ID=318.1> 

  
2-carboxylique.

  
EXEMPLE 81

  
 <EMI ID=319.1> 

  
hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazole-5-carboxylique dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 0,83 ml de triéthylamine et on agite pendant 15 min en refroidissant par la glace. On ajoute ensuite

  
1,6 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min en refroidissant par la glace. D'autre part, on met en suspension 2,3 g de céphaloglycine dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et 2,8 ml de triéthylamine, on ajoute

  
 <EMI ID=320.1> 

  
la glace puis on agite le mélange pendant 30 min. On sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute en une seule fois la solution de sel de triéthylamine de céphaloglycine ainsi obtenue au mélange réactionnel précédent et on laisse réagir pendant 2 h en refroidie août par la glace. Lorsqua la réaction est achevée, on élimine les matières insolubles par filtration, on mélange le filtrat à 5 ml d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 2C % dans le butanol, puis on ajoute 250 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les dissout dans 150 ml d'eau. On acidifie la solution obtenue (pH 3) avec de l'acide chlorhydrique dilué pour précipiter une matière solide qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous pression réduite pour obtenir 2,2 g d'acide 7-

  
 <EMI ID=321.1> 

  
oct-2-ène-2-carboxylique sous forme de cristaux amorphes blancs ayant un point

  
 <EMI ID=322.1> 

EXEMPLE DE PREPARATION 1

  

 <EMI ID=323.1> 


  
On dissout le composé actif et le glucose dans de l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On chasse l'air par de l'azote et on scelle l'ampoule qu'on stérilise à 121[deg.]C pendant 15 min pour obtenir une préparation injectable.

EXEMPLE DE PREPARATION 2

  

 <EMI ID=324.1> 


  
On dissout le composé actif et le glucose dans l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On chasse l'air par de l'azote et on scelle l'ampoule qu'on stérilise à
121[deg.]C pendant 15 min pour obtenir une préparation injectable.

  
 <EMI ID=325.1> 

  

 <EMI ID=326.1> 


  
On dissout le composé actif et le glucose dans l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On chasse l'air par de l'azote et on ocelle l'ampoule qu'on stérilise à

  
 <EMI ID=327.1>  

EXEMPLE DE PREPARATION 4

  

 <EMI ID=328.1> 


  
On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium puis on façonne en comprimés avec une machine à pastiller classique (R = 10 mm) pour le façonnage des dragées (produit de Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). On enrobe les comprimés d'un agent de revêtement filmogène constitué de TC-5, de polyéthylèneglycol-
6000, d'huile de ricin et de méthanol pour obtenir des comprimés à revêtement pelliculaire.

EXEMPLE DE PREPARATION 5

  

 <EMI ID=329.1> 


  
On fond à chaud la cire du Japon et le composé actif, on ajoute la lanoline hydratée purifiée et la vaseline blanche puis on fond

  
à chaud, On agite le mélange jusqu'à ce qu'il commence à se solidifier sous forme d'une pointa de.

  
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre

  
de l'intention. 

  

 <EMI ID=330.1> 


  

 <EMI ID=331.1> 
 

  

 <EMI ID=332.1> 


  

 <EMI ID=333.1> 
 

  

 <EMI ID=334.1> 


  

 <EMI ID=335.1> 
 

  

 <EMI ID=336.1> 


  

 <EMI ID=337.1> 


  

 <EMI ID=338.1> 
 

  

 <EMI ID=339.1> 


  

 <EMI ID=340.1> 


  

 <EMI ID=341.1> 
 

TABLEAU V

  

 <EMI ID=342.1> 
 

TABLEAU VI

  

 <EMI ID=343.1> 
 

TABLEAU VII

  

 <EMI ID=344.1> 
 

'.CABLEAU VIII

  

 <EMI ID=345.1> 
 

TABLEAU IX

  

 <EMI ID=346.1> 
 

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  

 <EMI ID=349.1> 


  
 <EMI ID=350.1> 

  
R2 représente un atome d'hydrogène; R3 représente un radical halogéno, nitro, amino, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoylamino inférieur, alcanesulfonyloxy inférieur ou un radical de formule :

  

 <EMI ID=351.1> 


  
 <EMI ID=352.1> 

  
un radical alcanesulfonyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou

  
 <EMI ID=353.1>  <EMI ID=354.1>  alcanoyloxy inférieur, un radical de formule :

  

 <EMI ID=355.1> 


  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
hexane avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, et leurs sels convenant en pharmacie.

Claims (1)

  1. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce
    que R <1> et: R <2> ne se combinent pas pour former un cycle cyclohexane, <EMI ID=358.1> <EMI ID=359.1>
    où R représente un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle inférieur ou un radical alcanesulfonyle inférieur, et 1 est égal a 1 ou 2.
    4. Composés selon la revendication 2, caractériel? <EMI ID=360.1>
    en ce que R3 représente un radical nitro et 1 est égal à 1 ou 2.
    6. Composés selon la revendication 2, caractérisés
    <EMI ID=361.1>
    7. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un radical alkyle inférieur et 1 edt égal à 1 ou 2.
    8. Composés selon la revendication 2, caractérisés
    <EMI ID=362.1>
    9. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 représente un radical amino et 1 est égal à 1 ou 2.
    10. Composés selon la revendication 2, caractérisés
    <EMI ID=363.1>
    ou 2.
    <EMI ID=364.1>
    <EMI ID=365.1>
    12. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que 1 est égal à zéro.
    <EMI ID=366.1>
    en ce que n est égal à zéro et R <1> et R <2> se combinent avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés pour former un noyau cyclohexane.
    14. Composé selon la revendication 13, caractérises en ce que 1 est égal à zéro.
    15. Composés selon la revendication 13, caractérise!en ce que est un atome d'halogène et 1 est égal à 1 ou 2. 16. Composés selon la revendication 13, caractérisa en ce que représente un groupe nitro, amino, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoylamino inférieur, alcanesulfonyloxy inférieur ou un groupe de formule
    <EMI ID=367.1>
    dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcar.oyle inférieur ou alcanesulfonyle inférieur et 1 est égal à 1 ou 2.
    17. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils
    <EMI ID=368.1> <EMI ID=369.1>
    4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique.
    18. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale
    <EMI ID=370.1>
    <EMI ID=371.1>
    halogénoformiate d'alkyle de formule
    <EMI ID=372.1>
    dans laquelle R15 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, dans un solvant ou sans solvant pour préparer un composé à carboxyle activé de formule générale <EMI ID=373.1> 15
    <EMI ID=374.1>
    on fait ensuite réagir le composé de formule (XI) avec un dérivé d'ampicilline ou de céphaloglycine de formule
    <EMI ID=375.1>
    dans laquelle R4 et A sont tels que définis ci-dessus.
    19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (II) et le composé
    de formule (X) en présence d'un composé basique.
    20. Procédé selon la revendication 18, caractérise en ce que la proportion du composé de formule (X) est au moins équimolaire par rapport au composé de formule (II).
    21. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (II) et le composé
    de formule (X) dans un solvant.
    22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la proportion du composé de formule (X) est de 1,1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (II).
    23. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de
    <EMI ID=376.1>
    24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de
    <EMI ID=377.1> 25. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce
    que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (XII) dans ledit solvant ou un mélange dudit solvant
    et d'eau ou sans solvant.
    26. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce
    que la proportion du composé de formule (XII) est au moins équimolaire
    par rapport au composé de formule (XI).
    27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce
    que la proportion du composé de formule (XII) est de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (XI).
    28. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce
    que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (XII) entre la température ambiante et environ 100[deg.]C pendant environ 2 à 10 h.
    29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce
    que l'on effectue la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (XII) a la température ambiante.
    <EMI ID=378.1>
    revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de
    <EMI ID=379.1>
    activé avec un dérivé de phénylglycine de formule
    <EMI ID=380.1>
    <EMI ID=381.1>
    formule <EMI ID=382.1> 1234
    <EMI ID=383.1>
    fait réagir le composé de formule (XIV) avec un dérivé d'acide 6-amino-
    <EMI ID=384.1>
    générale
    <EMI ID=385.1>
    dans laquelle A est tel que défini ci-dessus. '
    <EMI ID=386.1>
    caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1.
    32. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 31.
    33. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale
    ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 32, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif est comprise entre environ 10 mg et 5 g en trois à quatre prises, chez l'homme adulte.
BE0/194518A 1978-04-12 1979-04-10 Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation BE875469A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53043624A JPS6034957B2 (ja) 1978-04-12 1978-04-12 ペニシラン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE875469A true BE875469A (fr) 1979-10-10

Family

ID=12668994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/194519A BE875470A (fr) 1978-04-12 1979-04-10 Composes piperazinyl-benzoheterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
BE0/194518A BE875469A (fr) 1978-04-12 1979-04-10 Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/194519A BE875470A (fr) 1978-04-12 1979-04-10 Composes piperazinyl-benzoheterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS6034957B2 (fr)
BE (2) BE875470A (fr)
ZA (1) ZA791713B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2467205A1 (fr) * 1979-10-11 1981-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Derives d'acide benzo(ij)quinolizine carboxylique-2, utiles notamment comme medicaments antimicrobiens, procede de leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6118566A (ja) * 1984-07-05 1986-01-27 Toyoda Mach Works Ltd 動力舵取装置の操舵力制御装置

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2467205A1 (fr) * 1979-10-11 1981-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Derives d'acide benzo(ij)quinolizine carboxylique-2, utiles notamment comme medicaments antimicrobiens, procede de leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
DE3037103A1 (de) * 1979-10-11 1981-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Benzo (ij) zu chinolizin-2-carbonsaeuren und diese v erbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA791713B (en) 1980-04-30
JPS54135767A (en) 1979-10-22
JPS6034957B2 (ja) 1985-08-12
BE875470A (fr) 1979-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1006343A5 (fr) Derives de l&#39;indole.
FR2493849A1 (fr) Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0134165B1 (fr) Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
DE2953974C2 (fr)
FR2500833A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide (pyrrolidinyl-1)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1, 8 carboxylique-3 et leur utilisation comme medicament
CH630085A5 (fr) Nouvelles imidazoquinoleines et leurs sels, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
FR2467205A1 (fr) Derives d&#39;acide benzo(ij)quinolizine carboxylique-2, utiles notamment comme medicaments antimicrobiens, procede de leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
BE891046A (fr) Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation
CH630629A5 (fr) Derives de la morphine, leur procede de preparation et leur application comme medicament.
HU185329B (en) Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
BE875469A (fr) Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation
WO2000077003A1 (fr) Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs
EP0233800B1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2496663A1 (fr) Nouveaux derives de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme medicaments antibacteriens
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0008610B1 (fr) Derivés de la furonaphthyridine, procédé pour leur production et composition pharmaceutique les contenant
US4317820A (en) β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same
EP0231138B1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-1imidazo [1,2-a] quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4497816A (en) 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions
BE821481R (fr) Nouveaux derives de piperazine et procede pour leur no 121.058/73
JP2666320B2 (ja) 抗菌化合物
BE884145R (fr) Composes indoliques nouveaux
CH638210A5 (fr) Ester derive de l&#39;acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique, procede de sa preparation et utilisation de cet ester comme compose actif dans un medicament antiallergique pour le traitement de l&#39;asthme.

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD

Effective date: 19910430