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La présente invention se rapporte à de nouveaux composés pipérazinyl-benzohétérocycliques et leurs sels acceptables pour l'usage
<EMI ID=1.1>
comme agents antimicrobiens ou comme produits intermédiaires de la préparation d'agents antimicrobiens.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 896 131,
<EMI ID=2.1>
l'invention ont une structure différente de celle des composés de quinoléine et de quinolizine dont il vient d'être question.
L'invention comprend donc en premier lieu, à titre de
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
formule :
<EMI ID=6.1>
R 4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n est un nombre égal à 0 ou 1, R <1> et R 2 pouvan t également former ensemble et avec les atomes
<EMI ID=7.1>
la présente demande, désigne un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
l'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, désigne un groupe alkyle droit ou ramifié en
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butyle ou analogue.
L'expression "alcanoyle inférieur", telle qu'elle est
<EMI ID=9.1>
aulfonyle ou analogue.
L'expression "phénylalkyle" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, désigne un groupe qui consiste en un groupe
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<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
cétonique.
Les composés de l'invention sont particulièrement efficaces sur les bactéries appartenant aux genres Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, etc. et ils manifestent une activité antibactérienne puissante
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à la tétracycline.
On donne ci-après à titre purement illustratif, sans que cette énumération limite le cadre de l'invention, une liste de composés représentatifs de l'invention :
<EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
hétérocyclique répondant à la formule :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle R , R , R et n ont les significations indiquées en référence à la formule 1 et représente un atome d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy inférieur ou un groupe arylsulfonyloxy, avec une pipé-
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
dana laquelle R a les significations indiquées en référence à la formule I.
<EMI ID=22.1>
propanesulfonyloxy, isopropanesulfonyloxy, butanesulfonyloxy, tert-butanoeulfonyloxy ou analogue.
L'expression "arylaulfonyloxy" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande désigne un groupe benzènesulfonyloxy, naphtalèneaulfonyloxy ou analogue. Le cycle aryle du groupe arylsulfonyloxy peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieurs, hydroxy, nitro et analogues.
Plus précisément, la réaction entre le composé de formule II et le composé de formule III peut être effectuée dans un solvant inerte sous pression, à savoir à une pression d'environ 1 à 20 atmosphères, de
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de préférence de 140 à 200[deg.]C et en une durée d'environ 5 à 20 h.
Les proportions relatives entre le composé de formule III et le composé de formule II ne sont pas particulièrement limitées et peuvent varier dans un intervalle étendu. Habituellement, la réaction peut être effectuée avec la quantité au moins équimoléculaire et, de préférence,
de 1 à 5 moles du composé de formule III par mole du composé de formule II.
Parmi les solvants inertes qui conviennent, on citera l'eau, des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc., des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther
<EMI ID=24.1> quantité de 1 à 2 moles d'agent désoxydant par mole du composé de formule II.
Parai les agents désoxydants qui conviennent, on citera
les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., des carbonates minéraux comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium., etc., des amines tertiaires comme la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, etc.
<EMI ID=25.1>
de formule II, qu'on peut utiliser comme produite de départ de la préparatien des composés de formule 1 selon l'invention, certains sont connus et décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 et 4 014 877; d'autres sont nouveaux et
<EMI ID=26.1>
D'autre part, les composés de formule III, qu�. constituent
<EMI ID=27.1>
aont connue et disponibles dans le commerce.
Schéma de réaction 1
<EMI ID=28.1>
v
<EMI ID=29.1>
en référence à la formule 1 et R , R , qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un groupe alkyle inférieur.
En référence au schéma de réaction 1 ci-dessus, parmi les composés de formule IV qu'on utilise comme produits de départ, ceux pour
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dans Annalen. 278, page 105 (1894); Schmidt et Sitward dans Berichte, 45,page
1979 (1912); etc., ou bien on peut facilement les préparer par des procèdes connus décrits dans ces publications; ceux pour lesquels représente un groupe alcanesulfonyloxy inférieur ou arylsulfonyloxy sont nouveaux et peuvent être préparés facilement comme illustré par le schéma de réaction 2 ci-dessous.
Par ailleurs, les composés de formule V, autres produits
de départ, sont connus et disponibles dans le commerce.
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représente un atome d'halogène peuvent également être préparés facilement par le procédé illustré par le schéma de réaction 2 ci-dessous.
Schéma_de réaction 2
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<EMI ID=33.1>
les significations déjà précisées et R représente un groupe alcanesulfonyle inférieur ou arylsulfonyle, X représente un atome d'halogène.
L'expression "alcanesulfonyle inférieur" telle qu'elle
<EMI ID=34.1>
nyle ou analogue.
L'expression "arylsulfonyle" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande désigne un groupe benzènesulfonyle, naphtalènesulfonyle ou analogue.
Le cycle aryle du groupe arylsulfonyle peut porter un
ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieurs, hydroxy, nitro et analogues.
Plus précisément, dans le schéma de réaction 1, la réaction entre le composé de formule IV et le composé de formule V peut être effectuée en l'absence de solvant ou en présence de solvants tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétonitrile, le diméthylformamide,
le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide et les solvants analogues; on opère de préférence. en l'absence de solvant.
Le composé de formule V peut être utilisé en excès par rapport au composé de formule IV; toutefois, on opère de préférence avec une
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1,1 à 1,5 mole par mole du composé de formule III en présence de solvant. La réaction peut en général être effectuée à une température comprise entre la température ambiante (environ 15 à 30[deg.]C) et 150[deg.]C environ, de préférence entre 100 et 130[deg.]C, en une durée d'environ 1/2 h à 6 h; on obtient ainsi facilement le composé de formule VI.
La réaction subséquente de cyclisation du composé de formule VI peut être effectuée selon des techniques classiques de cyclisation et, par exemple, par chauffage du composé de formule VI ou par cyclisation sur une substance acide telle que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique ou une substance analogue. Si la cyclisation est réalisée par chauffage, il est préférable de chauffer le composé de formule VI dans un solvant tel qu'un
<EMI ID=36.1> diphénylique, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, etc. à une
<EMI ID=37.1>
d'une substance acide, on peut utiliser cette dernière en quantité comprise entre la quantité à peu près équimoléculaire et un fort excès
de préférence un excès de 10 à 20 moles d'acide par mole du composé de formule VI, à une température de 100 à 150[deg.]C environ et en une durée
de 1/2 h à 6 h environ; cette réaction donne avantageusement le composé
de formule VII.
Dans le schéma de réaction 1 ci-dessus, l'hydrolyse du composé de.formule VII en le composé de formule II peut être réalisée par une technique classique en présence de catalyseurs usuels et, par exemple, de composés basiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum et les composés analogues, ou d'un acide minéral ou organique tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide acétique, un acide aromatique sulfonique ou un acide analogue. L'hydrolyse peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxanne, l'éthylène glycol, l'acide acétique et les solvants analogues, à une température comprise entre la température ambiante et
200[deg.]C environ, de préférence entre 50 et 150'C et en une durée de 1/2 h
<EMI ID=38.1>
En référence au schéma de réaction 2 ci-dessus, on met a réagir le composé de formule X avec le composé de formule VIII ou IX en quantité de préférence au moins sensiblement équimoléculaire et de préférence on fait réagir 1 à 2 moles du composé X par mole du composé de formule VIII ou IX.
La réaction est habituellement réalisée dans un solvant inerte en présence d'un agent désoxydant en quantité du moins équimoléculaire environ et, de préférence en quantité de 1 à 2 moles par mole du composé de formule VIII ou IX, à une température comprise entre 0 et 100'C environ, de préférence à température ambiante et en une durée de 1/2 h à
6 h; la réaction donne donc, selon les cas, le composé de formule IV ou
le composé de formule XII.
Parai les agents désoxydante qui conviennent, on citera
les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de aodium, l'hydroxyde de potassium, etc., les carbonates minéraux tels que le carbonate de sodium, la carbonate de potassium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc., les amines tertiaires telles que la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, etc.
Parmi les solvants inertes qui conviennent, on citera des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des éthrrs comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther méthylique du diglycol, etc., des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, la pyridine, etc.
En référence toujours au schéma de réaction 2 ci-dessus,
<EMI ID=39.1>
catalytique ou une réduction à l'aide d'un agent réducteur classique, par exemple une combinaison de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium et d'aluminium et d'un acide gras inférieur comme l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide propionique, etc.
Le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium et l'acide gras inférieur sont utilisés avantageusement en quantité comprise entre la quantité équimoléculaire environ et un fort excès; on
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de formule XI ou XII, respectivement.
La réduction à l'aide d'un agent réducteur peut être réalisée avantageusement dans un solvant inerte tel qu'un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther méthylique,du diglycol, etc., un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, etc., un acide gras inférieur comme l'acide trifluoracétique, l'acide propionique, etc.,
<EMI ID=41.1>
de préférence entre 50 et 100"C, et en une durée de 1 à 6 h environ.
Les composés selon l'invention répondant à la formule 1 peuvent également être préparés comme illustré par le schéma de réaction 2a ci-après.
Schéma de réaction 2a
<EMI ID=42.1>
Schéma: retienne! 2a (suite)
<EMI ID=43.1>
�
<EMI ID=44.1>
En référence au schéma de réaction 2a ci-dessus, la réaction entre le composé de formule IV et le composé de formule V' peut être effectuée comme la réaction entre le composé de formule IV et le composé
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comprises de formule 1 ', on peut faire réagir ces derniers avec un composé aromatique hétérocyclique contenant un atome d'azote tertiaire ou avec unetrialkylamine et un composé donneur d'anion dans un solvant inerte appro-
<EMI ID=46.1>
isolement ou sans l'isoler.
Dans cette réaction, on peut utiliser, parmi les composés aromatiques hétérocycliques contenant un atome d'azote tertiaire, la pyridine non substituée et des pyridines alkylées telles que les picolines, les lutidines, etc., la quinoléine et des quinoléines alkylées comme la quinaldine, la lépidine, etc.
Parmi les trialkylamines qui conviennent, on citera celles
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etc.
Parmi les composés donneurs d'anions qui conviennent, on citera ceux qui peuvent céder un ion halogénure tel qu'un ion iodure, bromure, chlorure, etc. et, par exemple, l'iode, le brome et le chlore élémentaire,
et les composés capables de donner un anion sulfate, un anion phosphate, un anion perchlorate et, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique; etc.
Parmi les solvants inertes qui conviennent pour cette réaction, on citera des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, etc., des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther méthylique
<EMI ID=48.1>
phosphorctriamide, la pyridine, etc.
Le composé aromatique hétérocyclique contenant un azote tertiaire ou la trialkylamine et le composé donneur d'anion peuvent être utilisés en excès par rapport à la quantité théorique correspondant au
<EMI ID=49.1>
de 1 à 2 moles par mole du composé de formule I'.
La réaction peut, en général, être effectuée à une température comprise entre la température ambiante et 120[deg.]C environ, de préférence entre 50 et 100[deg.]C, en une durée de 30 min à 6 h.
L'hydrolyse du composé de formule I" obtenu dans ces conditions peut être réalisée dans un solvant approprié en l'absence ou
en présence d'un agent hydrolysant acide ou alcalin mais, de préférence,
en présence d'un tel agent.
Parmi les agents hydrolysants alcalins qui conviennent, on citera les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium,
<EMI ID=50.1>
tels que l'hydroxyde de calcium etc., l'hydroxyde d'ammonium et les carbonates de cea métaux et le carbonate d'ammonium.
<EMI ID=51.1>
etc.
Parmi les solvants qui conviennent, on citera les alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, etc., les éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther méthylique du diglycol,
<EMI ID=52.1>
l'hexaméthylphosphorptriamide, etc.
<EMI ID=53.1>
de 30 min à 6 h. Elle peut être accélérée par addition d'un alcool inférieur.
Parmi les composés selon l'invention répondant à la formule I, ceux dans lesquels R <3> représente un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle, alcanesulfonyle inférieur, p-toluènesulfonyle, phénylalkyle ou le groupe de formule :
<EMI ID=54.1>
(et qu'on appellera ci-après composés de formule Ib) peuvent également
<EMI ID=55.1>
atome d'hydrogène (ci-après composés de formule la) avec un composé de formule XIII ci-après en présence d'un agent désoxydant.
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
sulfonyle, phénylalkyle ou le groupe de formule :
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
peuvent former des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des acides lorsqu'ils portent un groupe basique et l'invention comprend également ces sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Pour-la formation des sels, on peut utiliser des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique parmi lesquels des acides organiques et minéraux variés comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et les acides analogues.
<EMI ID=60.1>
peuvent être convertis en les carboxylates correspondants par réaction de l'acide carboxylique libre avec un composé basique acceptable pour l'usage pharmaceutique. Parmi les composés basiques, il en est de minéraux comme <EMI ID=61.1>
l'aniline et les composés analogues.
Les composés de formule 1 et leurs sels obtenus comme
<EMI ID=62.1>
sur colonne et les techniques analogues.
Les composés de formule 1 et leurs sels possèdent d'excellentes activités antimicrobiennes à spectre étendu sur les bacté-
<EMI ID=63.1>
sur lesquels lea agents antibactériens synthétiques connus sont inefficaces ou n'ont qu'une faible efficacité. Ils ont en outre une forte activité antibactérienne sur les bacilles colifarmes, les staphylocoques, etc. qui sont les causes principales de maladies infectieuses; ils sont également efficaces sur Serratia, Klebsiella, etc. qui causent également des maladies infectieuses ayant attiré récemment l'attention de nombreux chercheurs; les composés selon l'invention ont donc une très grande utilisé clinique.
Côtoie on l'a dit précédemment, les composés selon l'invention présentent des avantages,non seulement parce qu'ils se distinguent
<EMI ID=64.1>
ment parce que leur activité antimicrobienne ne diminue pas et aurait
<EMI ID=65.1>
est surprenant car les experts en la matière savent que les médicaments connus jusqu'à maintenant et qui présentent une activité antimicrobienne ont leur activité qui diminue en présence de sérum. Cette propriété laisse évidemment supposer que les composés selon l'invention sont capables de manifester une activité antimicrobienne puissante dans le sang.
La toxicité par voie orale des composés selon l'invention est très faible comparativement aux doses efficaces administrées par voie orale.
<EMI ID=66.1>
antimicrobienne sur les bactéries résistantes ou qui ont acquis la résistance à des antibiotiques connus tels que la pénicilline, la céphalosporine, l'ampicilline, la streptomycine, l'érythromycine, la kanamycine, l'acide nalidixique, etc.
<EMI ID=67.1>
peuvent être convertis en dérivés de l'acide pénicillanique répondant à
la formule XIV ci-après,qui présentent eux-mêmes une excellente activité antimicrobienne sur des bactéries à gram positif et négatif, et spécialement sur Pseudomonac et Streptococcus. Ces conversions sont illustrées par le schéma de réaction 3 ci-après et décrites dans les exemples de prépa-
<EMI ID=68.1>
Schéma de réaction 3
<EMI ID=69.1>
v
<EMI ID=70.1>
alkyle inférieur, X représente un atome d'halogène, R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, M représente un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=71.1>
Le schéma de réactiun 3 ci-dessus est décrit en détail dans la demande de brevet français n[deg.] 79 déposée ce jour au nom
de la demanderesse et intitulée 'Nouveaux composés de type 9-lactame utiles
<EMI ID=72.1>
que ceux-ci peuvent exister sous des formes énantiomorphes ; ces isomèes optiques entrent dans le cadre de l'invention.
<EMI ID=73.1>
sels en thérapeutique, on peut les mettre sous la forme de compositions thérapeutiques avec des véhicules classiques acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les véhicules qu'on peut utiliser, on citera par exemple
<EMI ID=74.1>
deurs, des liants, des agents mouillants, des agents désagrégeants, des agents tensioactifs et des lubrifiants du type couramment utilisé pour préparer ces médicaments, selon la forme de dosage voulue.
On peut mettre les compositions thérapeutiques sous des formes de dosage variées selon la thérapeutique prévue. Ainsi, par exemple, on peut mettre les compositions thérapeutiques sous les formes de comprimés,
-le pilules, de poudres, de produits liquides, de suspensions, d'émulsions, de granules, de capsules, de suppositoires, ou de compositions injectables
(solutions, suspensions, etc.).
Pour mettre une composition thérapeutique contenant un composé de formule 1 ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique en tint que substance active sous forme de comprimés, on
<EMI ID=75.1>
les véhicules qui conviennent, on citera des excipients tels que le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, la solution de glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline et l'acide silicique; des liants tels que l'eau, l'éthanol, le propanol,
le sirop simple, le glucose, la solution d'amidon, la solution de gélatine,
<EMI ID=76.1> de laminaire, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, le produit du commerce Tween, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride stéarique, l'amidon et le lactose; des inhibiteurs de désagrégation tels que le saccharose, l'ester glycérylique de l'acide stéarique, le beurre de cacao et les huiles hydrogénées; des additifs facilitant l'absorption comme les bases d'ammonium quaternaire et le laurylsulfate de sodium; des agents humectants comme le glycérol et l'amidon; des agents adsorbants comme l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite et la silice colloïdale:
des lubrifiants comme le talc purifié, les stéarates, l'acide borique en poudre, le produit du commerce Macrogol (polyéthylèneglycol de la firme Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd) et le polyéthylèneglycol solide.
Si on le désire, on peut revêtir les comprimés par
exemple par du sucre, par de la gélatine, par un revêtement entérique, par une pellicule et on peut également préparer des comprimés constitués de deux ou plusieurs couches.
Pour mettre les compositions thérapeutiques par moulage
à l'état de pilules, on peut faire appel à des véhicules connus et variés. Parmi ceux qui conviennent, on citera des excipients comme le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de cacao, les huiles végétales hydrogénées,
le kaolin et le talc, les liants comme le gomme arabique en poudre, la poudre de gomme adragante, la gélatine et l'éthanol, et les agents désagrégeants comme les laminaires et la gélose.
<EMI ID=77.1> variés. Parmi ceux qui conviennent, on citera le polyéthylèneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs,
la gélatine et les glycérides semi-synthétiques.
Lorsqu'on met la composition thérapeutique sous forme de produit injectable, on stérilise de préférence la solution ou suspension obtenue qui doit être isotonique à l'égard du sang. Pour mettre la composition thérapeutique sous la forme de solution ou de suspension, on peut utiliser tous les diluants couramment utilisés à cet effet. Parmi les diluants qui conviennent, on citera l'eau, l'alcool éthylique, le propylène-
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les esters de sorbitanne. On peut incorporer dans une composition thérapeutique destinée par exemple au traitement des néphrites du chlorure de sodium, du glucose ou du glycérol en quantité suffisante pour obtenir une solution isotonique. Les compositions thérapeutiques peuvent contenir en outre des produits auxiliaires de dissolution,. des tampons, des agents analgésiques et des préservateurs et, le cas échéant, des colorants, des parfums, des arOmes, des édulcorants, et d'autres médicaments.
La quantité du composé de formule 1 ou de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique qu'on incorpore en tant que substance active dans une composition thérapeutique destinée à servir de médicament antimicrobien n'est pas particulièrement limitée et peut varier dans des
<EMI ID=79.1>
de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique représente d'environ 1 à
70% et, de préférence, de 5 à 50% du poids de la composition totale.
Il n'y a pas de restriction particulière à la manière d'utiliser la composition thérapeutique et on peut les administrer par les voies convenant aux formes particulières
de la composition. Ainsi, par exemple, les comprimés, pilules, produits liquides, suspensions, émulsions, granules et capsules sont administrés par voie orale. Les produits injectables sont administrés par voie intraveineuse seuls ou avec des agents auxiliaires ordinaires comme le glucose et les aminoacides. En outre, si on le désire, on peut administrer isolément l'agent thérapeutique par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Les suppositoires sont administrés par voie intrarectale et les pommades sont appliquées sur la peau.
La posologie de la composition antimicrobienne est choisie correctement selon l'utilisation prévue, les symptômes, etc. Habituellement, la posologie préférée pour un composé selon l'invention est d'environ 10 mg à 5 g par kilogramme de poids corporel et par jour, répartis en trois ou quatre doses.
I. Activité antimicrobienne.
1. Méthode d'essai :
L'activité antimicrobienne des composés selon l'invention sur divers micro-organismes énumérés ci-après a été mise en évidence par
le mode opératoire de dilution en série sur plaques de gélose (gélose à infusion de coeur de la firme Difco Co.) (cf. Chemothorapy 22, pages 1126
<EMI ID=80.1>
sont rapportées dans le tableau 1 ci-après.
2. On a préparé un échantillon de chacun des micro-
<EMI ID=81.1> précédente).
<EMI ID=82.1>
3. Klebsiella pneumoniae
4. Klebsiella pneumoniae ST-101
5. Proteus rettgeri NIH 96
<EMI ID=83.1>
10. Yersinia enterocolitica 0-3
11. Yersinia enterocolitica 0-5
12. Hafnia alvei IFO 3731
<EMI ID=84.1>
14. Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
15. Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
16. Pseudomonas maltophilia IFO 12692
17. Pseudomonas putida IFO 13696
18. Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393)
19. Shigella sonnei EW 33
<EMI ID=85.1>
24. Streptococcus pyogenes IID Cook
<EMI ID=86.1>
26. Streptococcus pneumoniae type II
<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
quinoléine-5-carboxylate de sodium,
<EMI ID=89.1>
3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2carboxylique,
<EMI ID=90.1>
En opérant par un mode opératoire identique, on a détermine l'activité antimicrobienne des composés énumérés dans le tableau II ci-après sur divers micro-organismes provoquant des maladies infectieuses chez les poissons. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après. II. Influence de l'addition de sérum de cheval sur la concentration minimale inhibitrice de dérivés de la quinoièine.
On a déterminé la concentration minimale inhibitrice des composés A, C et F sur divers micro-organismes énuméréa dans le tableau III ci-"près. Pour cette détermination, on a mesuré la concentration minimale inhibitrice de chacun des composés par la méthode de dilution en série
sur plaques avec un milieu de culture à base de gélose à infusion de coeur
<EMI ID=91.1> <EMI ID=92.1>
Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-après. III. Taux de désactivation par les protéines du sérum humain.
A de le poudre de Moni-Trol 1 (sérum humain déshydraté de la firme Midori Juji Co. Ltd), on ajoute du tampon phosphaté & 0,067 mole/1 de manière à préparer une composition ayant la même concentration en protéines du sérum que le sérum humain naturel; le produit obtenu est considéré comme le "sérum
<EMI ID=93.1>
On diseout chacun des composés A et E dans une quantité appropriée des sérums ci-des&us, de manière à parvenir à des concentrations finales de
<EMI ID=94.1>
Le taux de désactivation des composés actifs A et E dans le sérum humain est calculé à partir de l'équation ci-après :
<EMI ID=95.1>
dans laquelle Co est la concentration du composé actif en l'absence de sérum et C la concentration du composé actif dans le sérum.
Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau IV ci-après. Toxicité aiguë.
On a déterminé la toxicité aiguë des composés de formule I par
<EMI ID=96.1>
ci-après.
Toxicité aiguë
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
d'autres composés actifs; on a trouvé dans tous les cas 500 mg/kg ou plus.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf mention contraire.
Dans ce qui suit, les cristaux sans forme complètement définie
<EMI ID=99.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 1
<EMI ID=100.1>
100 ml de méthanol contenant en solution 3,8 g d'hydroxyde de potassium et on agite à température ambiante pendant 30 min, puis on élimine le méthanol sous vide. Au résidu, on ajoute du benzène ; il se forme des cristaux ; on élimine le benzène par évaporation. On reprend le résidu en suspension dans
50 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte, en refroidissant
<EMI ID=101.1>
ajoute encore 3,5 g de chlorure de méthanesulfonyle et on agite à température ambiante pendant 4 h. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wako C-200 de la firme Wako Junyaku Co. Ltd ; éluant:chloroforme). La recristallisation de l'éluat dans de l'eau contenant de l'éthanol
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 2
En opérant comme décrit dans l'exemple de préparation 1, on obtient le 5-(p-toluèneaulfonyloxy)-3,4-dihydrocarbostyrile fondant à
<EMI ID=103.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 3
On met en suspension 45 g de 5-amino-3,4-dihydrocarbostyrile dans 250 ml d'acide chlorhydrique à 15 % et on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=104.1>
tion 20 g de nitrite de sodium. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une solution de 41,2 g de chlorure cuivreux dans 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, sous agitation à température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au bain-marie à 50-60*C pendant 1 h sous agitation. On laisse refroidir ; il précipite des cristaux qu'on filtre et
<EMI ID=105.1>
et on filtre les insolubles. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on dissout le résidu dans l'éthanol à chaud et on traite la solution à chaud par du charbon actif. On concentre la solution éthanoliquc sous vide. La recristallisation du concentré dans
<EMI ID=106.1>
194"C.
EXEMPLE DE PREPARATION 4
<EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1>
(d = 1,05). Après chauffage au reflux pendant 2 h, on élimine le solvant sous vide. On ajoute de l'eau au résidu, on filtre les insolubles et on lave à l'éther. On extrait le filtrat à l'éther éthylique, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide ; on obtient 36,0 g de
<EMI ID=109.1>
dihydrocarbostyrile dans 90 ml de dioxanne et on ajoute 35 g de NaBH4 puis, goutte à goutte, 5,3 ml d'acide acétique. Après chauffage au reflux pendant 1 h, on élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On filtre le précipité et on le lave au chloroforme. On extrait le filtrat au chloroforme et on sèche la couche chloroformique sur Na2S04 puis on élimine le solvant. On purifie
le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Waco C-200 de la firme Waco Junyaku Co. Ltd., éluant: chloroforme) - on recristallise l'éluat dans l'éther de pétrole. Une nouvelle recristallisation dans le.
<EMI ID=110.1>
à l'état de prismes incolores fondant à 74-76[deg.]C.
EXEMPLE DE PREPARATION 6
En opérant comme décrit dans l'exemple de préparation 5,
<EMI ID=111.1>
112-113[deg.]C.
EXEMPLE DE PREPARATION 7
On dissout 5,5 g de 4-chlorooxindole dans
80 ml de dioxanne, on met en suspension dans ce mélange 6,2 g de borohydrure de sodium et on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous eg:!,tation, 12,7 ml d'acide trifluoracétique (d - 1,48). Après chauffage au reflux pendant 4 h 30 min, on élimine le solvant sous vide. On ajoute de l'eau au résidu et on filtre les insolubles puis on les lave avec de l'éther éthylique. On extrait le filtrat par l'éther et on sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium sec puis on élimine le solvant. On distille le résidu sous vide ; on obtient 3,9 g de 4-chloroindoline à l'état d'huile
<EMI ID=112.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 8
<EMI ID=113.1>
ajoute peu à peu 10,6 g de chlorure d'aluminium en poudre fine en refroidis-sant à la glace sous agitation. Lorsque l'addition est terminée, on laisse réagir sous agitation à température ambiante pendant 27 h. On élimine ensuite le solvant sous vide. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait
le mélange par 100 ml de benzène. On lave la couche benzénique par une saumure saturée puis on la concentre. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique à 10 % qui provoque des formations de mousse. Lorsque ces formations de mousse cessent, on neutralise par une solution aqueuse de carbonate de sodium'et on extrait le mélange par 100 ml de benzène. On sèche la couche benzénique sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant sous vide et on purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant:chloforme) ; rendement : 3,4 g de 2-méthyl-4-chloroindoline dont
la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE DE PREPARATION 9
<EMI ID=114.1>
110[deg.]C au bain d'huile sous agitation pendant 30 min ; au cours de cette opération, on observe une distillation d'éthanol. Après ce chauffage, on ajoute
240 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 120 g d'acide phosphorique et 120 g d'anhydride phosphorique et on laisse réagir au bain d'huile à
<EMI ID=115.1>
température ambiante et on coule dans 400 ml d'eau ; on neutralise par de la lessive de soude à 40 % ; il précipite des cristaux qu'on mélange avec
<EMI ID=116.1>
lesquelles les cristaux se dissolvent avec formation d'une solution homogène. On traite la solution à chaud par du charbon actif et on filtre. On laisse
<EMI ID=117.1>
quinolizine-2-carboxylique à l'état d'aiguilles blanches fondant à 270-275[deg.]C. EXEMPLE DE PREPARATION 10
On ajoute 21,6 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle à
30,0 g de 5-(p-toluènesulfonyloxy)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine et on chauffe à 110[deg.]C au bain d'huile pendant 30 min sous agitation ; pendant ce temps, on observe une distillation d'éthanol. Après ce chauffage, on ajoute 240 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 120 g d'acide phosphorique et
120 g d'anhydride phosphorique et on laisse réagir au bain d'huile a 140[deg.]C pendant 40 min. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir à température ambiante puis on coule dans 400 ml d'eau. On neutralise par de la lessive de soude à-40 % ; il précipite des cristaux qu'on mélange avec
<EMI ID=118.1>
durant lesquelles les cristaux se dissolvent et il se forme une solution homogène. On filtre la solution et on laisse refroidir le filtrat. On le règle à pH 2. Il y a précipitation de cristaux qu'on filtre. La recristallisation des cristaux bruts dans le diméthylformamide donne 27,4 g d'aci-
<EMI ID=119.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 11
On ajoute 4,4 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle
<EMI ID=120.1>
ce temps, on constate une libération d'éthanol. On ajoute 20 g d'acide polyphosphorique formé à partir de 10 g d'acide phosphorique et 10 g
<EMI ID=121.1>
40 min. Lorsque la réaction est terminée, on laisse revenir à 60[deg.]C, on . coule dans l'eau et on neutralise par de la lessive de soude à 10 %. On filtre les cristaux et on les lave à l'eau. On mélange ces cristaux avec
<EMI ID=122.1>
pendant 1 h. Pendant ce temps, le mélange se transforme en une solution homogène. On traite la solution à chaud par du charbon actif et on filtre. On acidifie le filtrat par HC1 concentré ; on sépare les cristaux.qui ont précipité et on les recristallise dans le diméthylformamide. On obtient
<EMI ID=123.1>
carboxylique à l'état d'aiguilles blanches fondant à 307,5[deg.]C (décomposition). EXEMPLE DE PREPARATION 12
On ajoute 4,4 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle
à 3,4 g de 2-méthyl-4-chloroindoline et on chauffe au bain d'huile à 100-
<EMI ID=124.1>
on chauffe au reflux au bain d'huile pendant 1 h. Le mélange se transforme
<EMI ID=125.1>
On acidifie le filtrat par HCl concentré. Il y a précipitation de cristaux qu'on recristallise dans le diméthylformamide. Rendement : 3,8 g d'acide
<EMI ID=126.1>
boxylique à l'état d'aiguilles blanches fondant à 288-290[deg.]C. EXEMPLE DE PREPARATION 13
On ajoute 25 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle à 21 g
<EMI ID=127.1>
d'huile à 110-120[deg.]C. On observe une distillation d'éthanol. Après chauffage à la même température pendant 30 min, on ajoute 160 g d'acide polyphosphorique formé à partir de 80 g d'acide phosphorique et 80 g d'anhydride phos- phorique, puis on chauffe au bain d'huile à 130-140[deg.]C pendant 1 h. Lorsque la réaction est terminée, on coule dans 600 ml d'eau et on neutralise par de la lessive de soude à 10 %. On filtre les cristaux qui ont précipité et
<EMI ID=128.1>
pendant 1 h durant laq uel le les cristaux se dissolvent et il se forme une solution homogène qu'on traite par du charbon actif à chaud et qu'on filtre. On laisse refroidir le filtrat et on règle à pH 2 par HCl concentré. Il y a
<EMI ID=129.1>
à 290-291[deg.]C.
EXEMPLE DE PREPARATION 14
En opérant comme décrit dans l'exemple de préparation 13,
<EMI ID=130.1>
carboxylique à l'état d'aiguilles incolores ne fondant pas au-dessous de
300[deg.]C.
EXEMPLE DE PREPARATION 15
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
110[deg.]C au bain d'huile pendant 30 min sous agitation ; pendant ce temps, on observe une distillation d'éthanol. Après chauffage, on ajoute 100 g d'acide polyphosphorique formé à partir de 50 g d'acide phosphorique et 50 g d'anhydride phosphorique et on laisse réagir au bain d'huile à 140[deg.]C pendant 40 min.
<EMI ID=133.1>
500 ml d'eau glacée. Il y a précipitation de cristaux de couleur jaune paie
<EMI ID=134.1>
forme une solution homogène qu'en traite par du charbon actif à chaud ; on règle le pH de la solution à 2 par l'acide chlorhydrique concentré ; on
<EMI ID=135.1>
paie fondant à 273-275[deg.]C.
EXEMPLE DE PREPARATION 16
On met en suspension 0,78 g d'acide 8-(l-pipérazinyl)-
<EMI ID=136.1>
diméthylformamide anhydre et on ajoute 0,42 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace, sous agitation, en 15 min. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant 45 min à
la même température que ci-dessus. D'autre part, on met en suspension 1,3 g d'ampicilline dans 15 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute à la suspension, en refroidissant à la glace, 0,7 ml de trié thylamine et 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre ; on agite à la même température que cidessus pendant 30 min et on filtre les insolubles. On ajoute le sel de triéthylamine de l'ampicilline obtenu dans ces conditions au mélange de réaction obtenu en premier et on agite pendant 2 h en refroidissant à la glace. Lorsque la réaction est terminée, on filtre les insolubles, puis on ajoute eu filtrat 2,5 ml de solution n-butanolique de 2-éthylhexanoate de potassium à 20 %, et ensuite 300 ml d'éther éthylique pour précipiter
<EMI ID=137.1>
de substance amorphe jaune pale fondant à 218-225[deg.]C (rougissement) et se décomposant à 245-250[deg.]C.
EXEMPLE DE PREPARATION 17
<EMI ID=138.1>
pérature. D'autre part, on met en suspension 1 g d'ampicilline dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute 0,56 ml de triéthylamine et 0,4 g de sulfate de magnésium anhydre en refroidissant à la glace; on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min et on filtre les insolu-
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
la glace. Lorsque la réaction est terminée, on sépare les insolubles par
<EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1>
l'on lave à l'eau et on sèche à la température ambiante sous pression réduite. On traite le produit de la même manière qu'à l'exemple de préparation 1
<EMI ID=143.1>
de substance amorphe blanche fondant à 214-219[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE DE PREPARATION 18
On met en suspension 0,81 g d'acide 8-(4-méthanesulfonyl-l-pipérazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique dans 25 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,42 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace ; on agite pendant 15 min. On ajoute goutte à goutte 0,4 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite pendant
45 min à la même température que ci-dessus. D'autre part, on met 1,3 g d'ampicilline en suspension dans 15 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute en refroidissant à la glace 0,7 ml de triéthylamine et 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre ; on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant 30 min et on filtre les insolubles. Le sel de triéthylamine de l'ampicilline obtenu dans ces conditions est ajouté au premier mélange de réaction. On agite pendant 2 h en refroidissant à la glace et on traite le mélange de réaction comme décrit dans l'exemple de préparation 17;
<EMI ID=144.1>
de substance amorphe blanche fondant à 182-187[deg.]C (décomposition). EXEMPLE DE PREPARATION 19
On ajoute 21,6 g d'éthoxyméthylèneacétylacétate d'éthyle à 18 g de 5-chloro-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et on chauffe le
<EMI ID=145.1>
une distillation d'éthanol. On ajoute 100 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 50 g d'acide phosphorique et 50 g d'anhydride phosphorique, puis
<EMI ID=146.1>
fondant à EXEMPLE DE PREPARATION 20
On ajoute 8 g de pipérazine anhydre à 5 g de 8-chloro5-méthyl-2-acétyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine. A ce mélange,
<EMI ID=147.1>
au bain d'huile pendant 6 h. Lorsque la réaction est terminée, on distille l'excès de solvant et de pipérazine sous vide et on ajoute au résidu 100 ml
<EMI ID=148.1>
filtre ; on ajoute 300 ml d'eau aux cristaux et on règle la solution à pH 2 par HC1 N. On chauffe et on filtre. On concentre le filtrat à volume
<EMI ID=149.1>
benzo[ij]quinolizine.
EXEMPLE 1
On introduit 19,2 g d'acide 8-chloro-6,7-dihydro-l-oxo-
<EMI ID=150.1>
350 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe au bain d'huile à 170-
180[deg.]C pendant 6 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu 1/2 1 d'eau, on règle le
pH à 2 et on filtre les insolubles. On concentre le filtrat à volume final de 100 ml sous vide et on alcalinise à pH 9 par de la lessive de soude à
10 %. On extrait la solution aqueuse alcaline par le chloroforme puis on laisse reposer ia couche aqueuse alcaline ; il y a précipitation de cristaux bruts qu'on filtre et qu'on redissout dans 10 ml de lessive de soude à 10 % ; on traite la solution par du charbon actif et en règle à pH 8 par HC1 à
10 % ; il précipite des cristaux qu'on filtre et qu'on lave à l'eau. La recristallisation des cristaux dans le diméthylformamide donne 6,5 g d'acide
<EMI ID=151.1>
lique à l'état d'aiguilles blanches fondant à 267-268[deg.]C.
<EMI ID=152.1>
L'analyse élémentaire ci-dessus est effectuée à la température ambiante sous pression réduite (1 à 2 mm Hg) pendant 6 h sur
<EMI ID=153.1> filtre les insolubles et );'1 distille l'eau ; on obtient 5,7 g du chlorhydrate de l'acide mis en oeuvre à l'état de cristaux blancs fondant à
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
EXEMPLE 2
On introduit 19,5 g d'acide 8-chloro-5-méthyl-6,7-
<EMI ID=156.1>
fondant à 300[deg.]C ou plus.
<EMI ID=157.1>
On introduit 3,8 g de chlorhydrate de l'acide 8-(1-pipé-
<EMI ID=158.1>
lique dans 100 ml d'eau, on ajoute de la lessive de soude N et on chauffe
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
EXEMPLE 3
Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2,
<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>
pendant 8 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, on élimine
le solvant et l'excès de N-méthylpipérazine sous vide et on ajoute un mélange de méthanol et d'éther éthylique ; il se forme un précipité qu'on filtre
et qu'on lave à l'éther éthylique. On met les cristaux obtenus en suspension dans 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et on
<EMI ID=163.1>
de la résine du commerce Amberlite LH-20 de la firme Tokyo Organic Chemical Industries Ltd. (éluant:eau, éthanol). La recristallisation de l'éluat dans
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
7 h sous agitation. En traitant le mélange de réaction comme décrit dans
<EMI ID=168.1>
l'état de substance amorphe fondant è 300[deg.]C ou �lus.
<EMI ID=169.1>
EXEMPLES 6 à 14
En opérant comme décrit dans les exemples 1 à 5. on prépare le" composés ci-après portant des substituants variés dont la nature est indiquée dans le tableau V ci-après dans lequel on trouvera également le point de fusion et la forme physique des produits obtenus.
On trouvera dans le tableau VI ci-après les résultats
<EMI ID=170.1> razine à 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe à l'autoclave sous balayage d'azote à une pression de 10 atmosphères et à une tempéra-
<EMI ID=171.1>
terminée, on élimine le solvant et l'excès de pipérazine sous vide et on ajoute au résidu un mélange de méthanol et d'éthanol. On filtre le précipité et on le lave à l'éther éthylique. On remet les cristaux en suspension dans un mélange de 200 ml d'eau et 40 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique et on filtre les insolubles. On neutralise le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on purifie par chromatographie sur une colonne de la résine du commerce Amberlite LH-20 de la firme Tokyo Organic Chemical Industries Ltd. (éluant:eau, éthanol). La recristallisation de l'éluat dans le diméthylformamide donne 2,7 g d'acide 8-(l-pipérazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-
<EMI ID=172.1>
à 267-268[deg.]C.
EXEMPLE 16
On ajoute 20,0 g d'acide 8-(p-nitrobenzènesulfonyloxy)6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique et 12,9 g de pipérazine à 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe à l'autoclave sous balayage d'azote à la pression de 10 atmosphères à une température de 150 à 160[deg.]C pendant 17 h sous agitation. En traitant corme
dans l'exemple 15, on obtient 2,1 g d'acide 8-(l-pipérazinyl)-6,7-dihydrol-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique fondant à 264-268[deg.]C. EXEMPLE 17
<EMI ID=173.1>
6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique et 12,9 g de pipérazine à 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe à l'autoclave sous balayage d'azote à la pression de 8 atmosphères à une tempéra-
<EMI ID=174.1>
lique à l'état de substance amorphe blanche ne fondant pas au-dessous de
300[deg.]C.
EXEMPLE 18
<EMI ID=175.1>
200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe à l'autoclave Nous balayage d'azote à 10 atmosphères, à une température de 160-170[deg.]C, pendant 20 h, sous agitation. En terminant comme décrit dans l'exemple 15, on obtient
<EMI ID=176.1>
lizine-2-carboxylique à l'état d'aiguilles blanches fondant à 267-268[deg.]C. EXEMPLE 19
On ajoute 20,7 g d'acide 8-(o-méthoxybenzènesulfonyloxy)-
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
des exemples 15 à 19 lea composés identifiés ci-après par la nature de leurs substituants dans le tableau VII ci-après dans lequel on trouvera également le point de fusion et la forme physique des produits obtenus.
EXEMPLE 27
<EMI ID=180.1>
sodium dans 30 ml d'eau et on agite 8 température ambiante pendant 30 min. On ajoute goutte a goutte, en refroidissant à la glace, 5 ml d'acétone
<EMI ID=181.1>
température pendant 30 min puis à température ambiante pendant 1 h 30 min. Il précipite des cristaux qu'on filtre et qu'on lave à l'eau. La recristallisa-
<EMI ID=182.1>
d'aiguilles blanches ne fondant pas au-dessous de 300[deg.]C. EXEMPLE 28
On dissout 2,0 g d'acide 8-(l-pipérazinyl)-6,7-dihydro-
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
lave à l'eau. On les redissout dans une solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium, on traite par du charbon actif et on neutralise par une solution
<EMI ID=185.1> qu'on filtre et.qu'on lave à l'eau. La recristallisation dans le diméthyl-
<EMI ID=186.1>
blanches ne fondant pas au-dessous de 300[deg.]C.
EXEMPLE 29
On ajoute 2,0 g d'acide 8-(l-pipérazinyl)-6,7-dihydro-l-
<EMI ID=187.1>
solution 2,0 g de carbonate de potassium et on agite à température ambiante pendant 30 min. On provoque la dissolution complète en ajoutant 3 ml de solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium puis on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace, 10 ml de méthanol contenant 0,9 g de chlorure de benzyle. Lorsque la réaction est terminée, on chauffe au reflux pendant 3 h ; on obtient une solution homogène qu'an traite par le charbon actif à chaud
<EMI ID=188.1>
fondant à 274-278[deg.]C.
EXEMPLE 30
<EMI ID=189.1>
pendant 6 h. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu par addition de 50 ml d'eau. On agite la solution avec 100 ml de. chloroforme, on sépare la couche aqueuse et on la traite au charbon actif. On, acidifie la solution aqueuse par une solution aqueuse
<EMI ID=190.1>
par le charbon actif et on le concentre. L'addition d'éthanol au produit concentré provoque la formation de cristaux qu'on recristallise dans un mélange éthanol/eau ; on obtient 1,5 g de chlorhydrate de l'acide 9-(1-
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
V
EXEMPLE 31
On ajoute 20 ml de diméthylsulfoxyde à un mélange de 1,6 g
<EMI ID=193.1>
carboxylique et 3 g de pipérazine anhydre et on chauffe au bain d'huile
à 140-150[deg.] C pendant 6 h. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu par addition de 50 ml d'eau. On agite la solution aqueuse avec 100 ml de chloroforme, on sépare la couche
<EMI ID=194.1>
chlorhydrique à 10 % et on la filtre. On traite à nouveau le filtrat par le charbon actif et on le excentre. L'addition d'éthanol provoque la formation de cristaux qu'on recristallise dans un mélange éthanol-eau. Rendement : 0,9 g
<EMI ID=195.1>
fondant à 269-273[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=196.1>
EXEMPLE 32
<EMI ID=197.1>
d'huile pendant 4 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 200 ml
de chloroforme, on secoue et on sépare la couche aqueuse. On règle le pH
de la couche aqueuse à 3 et on la filtre. On traite le filtrat par le charbon actif et on concentre ; on obtient un précipité jaune pale qu'on lave avec une petite quantité d'eau et qu'on sèche. Rendement : 1,3 g de chlorhydrate de
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
EXEMPLE 33 a) On ajoute 3 g d'iode et 20 ml de pyridine à 2,75 g de <EMI ID=200.1> lizine et on chauffe le mélange à 100[deg.]C pendant 1 h. Après la réaction, on filtre les cristaux et on les lave avec 10 ml de pyridine froide et 10 ml
<EMI ID=201.1>
fondant à 264-265[deg.]C.
Ce composé a été converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique ; le chlorhydrate est une substance amorphe fondant à 300[deg.]C.
EXEMPLE 34
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient
<EMI ID=202.1>
EXEMPLE 35
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
EXEMPLE 36
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient le
<EMI ID=205.1>
benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique à l'état de substance amorphe blanche na fondant pas au-dessous de 300[deg.]C.
EXEMPLE 37
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient
<EMI ID=206.1>
lizine-2-carboxylique à l'état d'aiguilles blanches ne fondant pas au-dessous de 300"C.
EXEMPLE 38
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient
<EMI ID=207.1>
EXEMPLE 39
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient le
<EMI ID=208.1>
pyrrolo[3,2,l-ij]quinoléine-5-carboxylique à l'état d'aiguilles jaune paie fondant à 269-273[deg.]C décomposition).
EXEMPLE 40
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient le
<EMI ID=209.1>
ij]quinoléine-5-carboxylique à l'état d'aiguilles jaune pale ne fondant pas au-dessous de 300[deg.]C.
EXEMPLE 41
En opérant comme décrit dans l'exemple 33, on obtient le
<EMI ID=210.1>
position).
EXEMPLE 42
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
On dissout le composé actif et le glucose dans l'eau distillée pour injection et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml.
<EMI ID=213.1>
pendant 15 min.
EXEMPLE 43
Composition thérapeutique en comprimés revêtus
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
de mais et le stéarate de magnésium, puis on met en comprimés $ l'aide d'un <EMI ID=216.1>
produit filmogène constitué du TC-5, du polyéthylèneglycol 6000, de l'huile de ricin et du méthanol.
EXEMPLE 44
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
chaud le composé actif, la lanoline hydratée purifiée et la vaseline blanche. On agite jusqu'à début de solidification.
EXEMPLE 45
<EMI ID=219.1>
tillée pour injection et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On chasse l'air par l'azote, on scelle l'ampoule et on la stérilise à 121[deg.]C pendant 15 min.
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon
<EMI ID=222.1> <EMI ID=223.1>
Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). Les comprimés sont revêtus d'un produit filmogène constitué du TC-5, du polyéthylèneglycol 6000, de l'huile de ricin et du méthanol.
EXEMPLE 47
<EMI ID=224.1>
On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon de mata et le stéarate de magnésium puis on met en comprimés à l'aide d'un
<EMI ID=225.1>
filmogène constitué du TC-5, du polyéthylèneglycol 6000, de l'huile de ricin et du méthanol.
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
TABLEAU II
Activité antimicrobienne sur des bactéries provoquant des maladies
- infectieuses des poissons
<EMI ID=228.1>
TABLEAU III
<EMI ID=229.1>
la quinoléine
<EMI ID=230.1>
TABLEAU IV
Désactivation par les protéines du sérum humain
<EMI ID=231.1>
TABLEAU V
<EMI ID=232.1>
TABLEAU VI
<EMI ID=233.1>
TABLEAU VII
<EMI ID=234.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R <2> représente un atome d'hydrogène, R <3> représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcane-
<EMI ID=237.1>
groupe de formule
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>