SU1151212A3 - Способ получени производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1151212A3
SU1151212A3 SU792753360A SU2753360A SU1151212A3 SU 1151212 A3 SU1151212 A3 SU 1151212A3 SU 792753360 A SU792753360 A SU 792753360A SU 2753360 A SU2753360 A SU 2753360A SU 1151212 A3 SU1151212 A3 SU 1151212A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
group
hydrogen atom
compound
Prior art date
Application number
SU792753360A
Other languages
English (en)
Inventor
Исикава Хироси
Табуса Фудзио
Накагава Казуюки
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53043624A external-priority patent/JPS6034957B2/ja
Priority claimed from JP53110464A external-priority patent/JPS6037118B2/ja
Priority claimed from JP53141785A external-priority patent/JPS6037119B2/ja
Priority claimed from JP53145638A external-priority patent/JPS5951959B2/ja
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма) filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1151212A3 publication Critical patent/SU1151212A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Способ Получени  производных пенициллина общей формулы 1 RJ О 1тУ CONH - сн - еонн.SY: R. Л„ГЦУ- -Чош wtR R где R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкайcyJJьфoнйлoкcигpyппa, содержаща  1-4 атома углерода, или группа общей формулы -)П}RT , где R атом водорода, алканопл, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфони.гг, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержаща  1-4 атома углерода, или оксигруппа; - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа , содержаща  1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R, R и R представл ет собой атом водо рода; R - атом водорода или оксигруп (Л па; R атом водорода или алкил. содержащий 1-4 атома углерода; - . - , - -,-,-, - атом водорода, когда и рав- :: но О или 1 или R и R вз тые вместе представл ют собой тетраметилен, когда о равно О, или их фармацевтически приемлемых Л солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы П N3 Кз О RZ-. J Jk ХООН Wn где R , R ,: R, R5,R ЯП имеют указанные значени , Ш1И его химичес1Ш активное производное подвергают взаимодействию с про

Description

изводным ампициллина общей формулы Ш . HzN -сн- CONH где К имеет указанные , в органическом растворителе или в сме си органического растворител  с водо при эквимол рном отношении соединени  формулы Ш к соединению формулы П или его химически активному производ ному или при соотношении 1-1,5 моль соединени  формулы Ш и 1 моль соединени  формулы П или его химически активного производного при температу ре от комнатной до 100 С,предпочти-тельно при комнатной около 2-10 ч, и вьщел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ поп,1, отлича ющ и и с   тем. что процесс провоп т в присутствии органического раствори тел . 3 . Способ по П.1, отличающийс  тем, что процесс провод т в присутствии основани . 4.Способ по п. 2, о т л и ч а ющ и и с   тем, что процесс провод т в присутствии смеси органического растворител  с водой. 5.Способ по п. 1, отличающийс - тем, что процесс провод т при температуре от комнатной до 100 около 2-10 ч. 6.Способ по п. 5, отличающийс  тем, что процесс провод т при комнатной температуре. 7.Способ получени  производных пенициллина общей формулы 1 YiY -CONH - tiH - dONH Sy; д.хЦЛкгч I .г . R.I&H.tR где к - атом водорода или галогена, алкип, содержащий 1-4 атома углерода ., алкансульфонштоксигруппа, содержаща  1-4 атома углерода,.или группа общей формулы -O-R,, атом водорода, алканоип, содержащий 1-4 атома углерода , или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержаща  1-4 атома углерода, или оксигруппа; атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома, углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа , содержаща  1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R , R и R представл ет собой атом водорода; атом водорода или оксигруппа; атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; атом водорода, когда П равно О или 1, или R и R вз тые вместе представл ют собой тетраметилен, когда h равно О, рмацевтически приемлемых тличающийс  тем, нение общей формулы П Кз о .х /СООН «icHi/ и n имеют указанные значени , имически активное производргают взаимодействию с профенилглицина общей формуHzN-CH-GOOH меет указанные значени , ное соединение общей форму . RS О CONH - CH-COOH cH где R , R , R Я R H имеют указанные знач ни , или его химически активное производ ное подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой фо мулы У1 СНз НгЫ СООН в органическом растворителе или в смеси органического растворител  с водой при эквимол рном отношении соединени  формулы VT к соединению формулы У или его химически активно му производному ипи при соотношении 1-1,5 моль соединени  формулы У и 1 моль соединени  формулы J или его химически активного производног при температуре от комнатной до Юи предпочтительно при комнатной температуре около 2-10 ч, и вьшел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически прие лемой соли, При о р итет по признакам: 12.04.78 при R - атом водорода или галогена или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащи 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержаща  1-4 атома углерода, или 12 оксигруппа; R - атом водорода или галогена, алкил содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержаща  1-4 атома углерода; причем по меньшей мере один из R , R и R - атом водорода; Ч - атом водорода или оксигруппа; R и R - оба атомы водорода и ц 0 .или 1 , или h 0 и R и Ч вз тые вместе представл ют собой тетраметилен . 07.09.78 при R - группа общей формулы . -iQsi-Rv , где R - атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; R и R - атомы водорода; R - атом водорода или оксигруппа; R и R - атомы водорода и П 1. 16,11.78 при R , R и R- атомы водорода; л - атом водорода или оксигруппа; R - алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода и 1 1. 24.11.78 при R - группа общей формулы Я и R - атомы углерода; R - атом водорода или оксигруппа; R и R вз тые вместе представл ют собой тетраметилен .
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пенициллина общей формулы I Rj О Т Т СН-СОЫН-,--f Л 1 « «{СНг ) где R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкансульфонилоксигруппа, содержаща  1фо гд тома углерода, или группа общей лы I , - атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода , или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углег рода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержаща  1-4 атома углерода , или оксигруппа;
- атом водорода или галогена, апкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа , содержаща  1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R R и R представл ет собой атом водорода;
атом водорода или оксигруппа;
атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода .
О
N
k
I ХN
N
H КПИ их фармацевтически приемлемых .солей N -ацилированием п-оксиампициплина 2-(4-ацилпиперазино)-5,8-дигидро5-оксопиридо (2,3-о)пиримидин-6-карбоковой кислоты или ее реакционноспособным производным в водном или безводном органическом растворителе, целевой продукт выдел ют в виде свободной кислоты или ее соли. Эти сое- 30 динени  обладают противобактериальной активностью lj . Цель изобретени  - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да. расшир ющих арсенал средств воздейст-35 Фо
( - атом водорода,
когда и разR и8
но О или 1 или К и IS вз тые вместе представл ют собой тетраметилен, когда h равно О,
или их фармацевтически приемлемых солей, а также к его варианту.
Новые антибиотики пенициллинового р да в виде свободньк кислот или их фармацевтически поиенпемых солей МОГУТ найти применение в качестве противобактесиальных агентов,
Известен способ получени  производных пеницилина формулы А
.CONH-CH-CONHT
) i. 0
r
OH гд в в с со НгК-Сн - dONH 0- ,nf е R имеет указанные значени , органическом растворителе или смеси органического растворител  водой при эквимол рном отношении единени  формулы Ш к соединению П химически активному циллина общей формулы I или их фарма цевтически приемлемых солей, который заключаетс  в том, что соединение формулы П или его химически активное производное подвергают взаимодейстВИЮ с производным фенилглицина форму лы 1У HaN-CH-COOH где R имеет указанные значени , и полученное соединение формулы У , CONH-CH-CiOOH KetH,llrR о й с где , t tl}, R , R и и имеют указанные знач jни , ипи его химически активное производ ное подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой фо мулы У1 в органическом растворителе или в смеси органического растворител  с водой при эквимол рном отношении соединени  формулы У1 к соединению формулы У или его химически активно му производному или при соотношении 1-1,5 моль соединени  формулы У1 и 1 моль соединени  формулы У или его химически активного производного при температуре от комнатной до 100 С,пре почтительно при комнатной,бколо 2-10 и вьщел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевти чески приемлемой соли. Фармацевтически приемлемыми кисл тами, которые могут быть применены дл  получени  солей соединений форм лы I, могут быть различные органические или неорганические кислоты, например сол на , серна , азотна , бромистоводородна , фосфорна ,  нта на , малеинова , фумарова ,  блочна миндшгьна  кислота, этансульфокислота илип-толуолсульфокислота и подобные . Соединени  формулы I могут быть превращены в соответствующие карбоксилаты путем приведени  во взаимодействие карбоновой кислоты с фармацевтически приемпемым основанием. Примерами оснований служат неорганические основани , например гидроокись натри , кали , кальци  или алюмини  , бикарбонат натри  и подобные, или органические основани , например морфолин, пиперазин, пиргвдин, пиперидин , этштамин, диметиламин, триэтиламин или анилин. Соединени  формулы 1 или их соли могут быть вьщелены из соответствующих реакционных смесей по окончании реакции и очищены обычными способами, например методом экстракции растворител ми , разбавлением, осаждением, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией. Соединени  формулы 1 существуют в оптически активных формах, в объем изобретени  вход т такие оптические изомеры. С целью применени  соединений согласно изобретению формулы f или их солей в качестве лечебных средств из этих соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции с обычными фармацевтически приемлемыми носител ми (разбавители или эксципиенты , например наполнители, св зующие , смачиватели, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества и смазочные вещества, которые обычно примен ют дп  приготовлени  таких лекарственных средств в зависимости от формы выпуска и дозировки). В зависимости от терапевтической цели могут быть выбраны различные формы дозировки лекарственного средства в качестве противобактериального агента. Типичными формами выпуска  вл ютс  таблетки, пилюли, порошки, жидкие препараты, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, свечи и препараты дп  инъекций (растворы, суспензии). При формировании таблеток из фармацевтической композиции, содержащей соединени  формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, может быть применено большое количество известных в данной области техники носите лей. Носители включают эксципиенты, например лактозу, белый сахар, хлорид натри , раствор глюкозы, мочеви ну, крахмал, карбонат кальци , каолин , кристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту; св зующие, напри мер воду, этанол, пропанол, простой сироп, глюкозу, раствор крахмала, раствор желатины, карбоксиметилцеллю лозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат кали  и поливинилпирролидон; дезинтегранты , например сухой крахмал, альгинат натри , порошок агара, порошок ламинарии, бикарбонат натри , карбонат кальци , твин, лаурилсульфат натри , моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу; ингибиторы , дезинтеграции, например белый сахар, глицернповый эфир стеариновой кислоты, масло какао и гидрированные жиры: промоторы абсорбции, например четвертичные аммониевые основани  и лаурилсульфат натри ; увлажнители например, глицерин и крахмал; адсорбенты , например крахмал, лактозу, каолин, бентонит и коллоидальную кремниевую кислоту; смазочные вещест ва, например очищенный тальк, соли стеариновой кислоты порошок борной кислоты, макрогол (торговое название полиэтштенгликол , выпускаемого фирмой Shenetsu Chemical Industry Со L-t-d) и твердый полиэтиленгликоль. Таблетки могут быть с покрытием, например сахарным, желатиновым или пленочным, или состо ть из двух или более слоев. При формировании фармацевтической композиции в пилюли может быть применено большое количество обычных носителей (эксципиенты, например глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, твердые растительные масла, каолин и тальк, св зующие, например гуммиарабик в порошке, трагакант в порошке, желатина и этанол; и дезинтегранты , например ламинари  и агар). При формовании из фармацевтической композиции свечей может быть применено большое количество известных носителей (полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды). Если из фармацевтической композиции готов т препараты дл  инъекций , полученный раствор или суспензию предпочтительно стерилизуют и делают изотоническим по отношению к крови. При приготовлении фармацевтических композиций в виде растворов или суспензий могут быть применены все обычно примен емые разбавители например вода, этиловый спирт, пропиленгликойь , этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбита. Хлорид натри , глюкоза или глицерин могут быть включены в лекарственное средство, например, в качестве средства , излечивающего нефрит, в количестве , достаточном дл  получени  изотонического раствора. Кроме того, лекарственное средство может содержать обычные, способствующие растворению вещества, буферные растворы, болеутол ющие вещества, конвервирующие вещества и не об зательно крас щие, душистые, вкусовые, сладкие вещества и другие. Количество соединени  формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению, вводимых в качестве активного ингредиента в фармацевтическую композицию, пригодную дл  применени  в качестве противобактериального вещества, не ограничено и может быть изменено в широких пределах. Пригодное терапевтически эффективное количество соединени  общей формулы 1 или его фap ftaцeвтичecки приемлемых солей согласно изобретению составл ет обычно 1-70 вес.%, предпочтительно 5-50 вес.% в расчете на всю композицию. Нет особых ограничений в отношении способа применени  лекарства в качестве лечащего нефрит средства, екарство может быть введено приодньпчи способами. Например, таблети , пилюли, жидкие составы, суспении , эмульсии, гранулы и капсулы вод тс  орально. Препараты дл  нъекций ввод т внутривенно либо тдельно либо вместе с обычными доолнительными средствами, например люкозой и аминокислотами. Кроме тоо , лекарство может быть введено нутримышечно, подкожно или инраперитонально . Свечи ввод т интраектально , а мази нанос т на кожу. Дозировку противобактериального гента выбирают в соответствии
J
с целью 1 римен€.ии.ч, (;им11томами и т.д. 11ре: Д11очтите.льна  доза соединени  согласно изобретению нриблизительно от 10 мг до 5 г на организ в сутки в виде 3-4-кратных доз.
Противобактериальна  активность.
Метод испытаний. Противобактери .альную активность следующих испытуемых соединений на различных подопытных организмах, перечисленных ниже (1x10 клеток/мл; наружный диаметр OD 660 (0, 13-0,14) , определ ют по методу последовательного разбавлени  на агаровой пластине и получают минимальную подавл ющую концентраци ( мкг/мл), как показано в табл. 1.
Образец каждого подопытного организма готов т так,чтобы размер прививочного материала организма составл л 1x1 О клеток/мл (OD 660 м 0,13-0,14).
Подопытные организмы.
A.Staphylococcus aurens FDA 209 р
B.Streptococcus pyogenes IID S-23.
C.Escherichia coli NIHJ.
D.Klebsiella pheumoniae
E.Proteus rettgeri NIH 96.
F.Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390)
G.Shigellasonnei EW 33
H. Serratiamarcescens IFO 12648 I. Pseudomonas aeruginosa E-2 J. NCTC
10490 K. ATCC
10145
L. NC-5 M. No. 12
Испытуемые соединени 
1., 8,9,10,11,11aГексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1JK ) карбазол- -карбоксамрщо -2фенилацетамидо -З ,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло- (3,2,0)гептан-2карбонова  кислота.
2.,7-Дигидро-1-оксо-1н, 5н-бензо(,; )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота.
3.6- 2- 5-Метил-6,7-дигидро-1ОКСО-1Н , 5H-6eH3o(ij) хинолизин-2карбоксамидо -2-фенилацетамИдо -3 ,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота.
5121210
4.6- 2 5--Метил-6, 7-ДИГИДРО-1оксо-ГН , 5H-6eH3o((j )хинолизин-2карбоксамидоЗ-2- (4-окси)фенилацетамидоТ-3 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-аза5 бицикло(3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота.
5.6-|2- 8-(1-Пиперазинил)-6,7дигидро-1-OKCo-IH , 5Н-бензо(1J )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетаto ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота.
6.6-Г2- 8-(4-Адетил-1-пиперазинил )-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо
15 (i )хинолизин-2-карбоксам1що -2фенилацетамидо Я-3,3-димет1ш-7-оксо4-тиа-1-азабйцикло (3,2,0)гептан-2карбонова  кислота.
7.6-Г2- 8-(4-Метансульфонш1-120 пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,
5Н-бензо( 1 )хинолизин-2-карбоксами1 дoJ-2-фенилацетамидо{-3,З-диметил-7оксо 4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоно8а  кислота.
58. 6- 2- 10-Хлор-8-(1-пиперазинил )-6, 7-дигидро-1-ОКСО-1Н, 5Н--бен: зо( j )xинoлизин-2-кapбoкcaмидo -2фeнилaцeтaмидo -3,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-20 карбонова  кислота.
9.6- 2-С2-Фтор-7а,8,9,10,11,11агексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,11к )карбазол-3-карбоксамидо -2-фенш1ацетамидоС-З ,3-диметил-7-оксо 4-тиаJ 1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота.
10.6-(2- Метокси-7а,8,9,10,11, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-5к)карбазол-5-карбоксамидо10 2-фенилацетамидоТ-3,3-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота.
11..1,3-Диметил-7а,8,9,10, 11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо
5 (3,2,1-}к)карбазол-5-карбоксамидо12-фенш1ацетамидо1-3 ,З-диметил-7оксо-4-тиа-Т-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота,.
12.6- 2- з-Нитро-7а,8,9,10,11, 0 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо
(3,2,)карбазол-5-карбоксанидо}2-фенилацвтамидо1-3 ,З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азаоицккпо (3,2,0)гептан-2-кар5онова  кислота. 513. 6-(2- з-Ацетиламино-7а,8,9,
10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-5-карбоксамидо 2-фенш1ацетамидо , З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан 2-карбонова  кислота, 14.6- 2- 2-Гидроксн-7а,8,9,10,11 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-5-карбоксамидо 2-фенилацетамидо1-3 ,З-диметил-7-оксо 4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбонова  кислота. 15.,8,9,10,11,11а-Гексагидро-4-оксо--4Н-пиридо (3,2,1-|к)карбазол-5-карбЪксамидо -2- (4-окси)фенилацетамидо -3 ,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2карбонова  кислота. 16.6- 2- 9-Фтор-6,7-дигидро-1оксо-1Н ,5Н-бензо(и )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо1-3 ,3-диметил-7-оксо-4 тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота. 17.6- Г2- l О-Лмино-6,7-дигидро1-ОКСО-1И ,5H-6eH3o(ij )хинолизин-2карбоксамидо -2-фенилацетамидоj-3-3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло ( 3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота. г г 18.6-|2- 9-Метил-6,7-дигидро-1оксо-1Н ,5Н-бензо({ )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидоу-3 ,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота. 19.6-(2- 9-Окси-б,7-дигидро-1oKco-1H ,5H-6eH3o(i )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо -3 ,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло ( 3j2,0)гептан-2-карбонова  кислота. 20.,7-Дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(и )хинолизин-2-карбоксамидо -2-(4-окси}фенилацетамидо|-3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота. 21. (4-Формил-1-пиперази нил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо ( 1.)хинолизин-2-карбоксамидо -2-(4гидрокси )-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота. 22. J2-Дигидpo-6-oкco-6Hпиppoл (3,2, 1- 1|)хинолин-5-карбоксамидо -2-фенилацетамвдо -3 ,3-диметил 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбонова  кислота. 23.7-(,7-Дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)xинoлизин-2-кapбoкcaмидo -2-фeнилaцeтaмидoVз- (aцeтшюкcи метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбонова  кислота . 24. 5-Метил-6,7-дигидpo-1oкco-1H ,5H-бeнзo (1J)хинолизин-2-карбоксамидо1-2-фенилацетамидо -3- 15 (1-метил-1,2,3,4-тетразол)тиометилJ8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт2-ен-2-карбонова  кислота. 25.Карбенициллин (контрольное соединение). .26. Ампициллин. 27.Цефалоглицин. 28.9-Ф.тор-3-метил-6, 7-дигидро-1оксо-1Н ,5Н-бенз-о( «j )хинолизин-2-карбонова  кислота. 29.9-Хлор-2-метил-6-оксо-1,2игидро-бН-пиррол (3,2,1- J)xинoлин5-карбоксилат натри . . Остра  токсичность. Определ ют путем внутривенного введени  мышам, находившимс  на холоде в течение 12 ч перед опытом. Значени  LDj (50% летательна  доза) приведены ние . LDffl (в/в), мг/кг Испытуемое соединение 1,000-1,100 1,000 1,000-1,100 Таким же способом получены значени  LDso дл  других испытуемых соединений , они достигают 500 мг/кг или более. П р и м е р 1. 1,2 г 7а,8,9,10, 11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,)карбазол-5-карбоновой кислоты раствор ют в 75 мл метиленхлорида и к раствору добавл ют по капл м 0,69 мл триэтиламина и 0,65 г изобутилхлорформиата в указанном пор дке при охлаждении льдом. По окончании добавлени  смесь оставл ют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней по капл м добавл ют 100 мл 3%-ного раствора бикарбоната натри , в котором растворено 2,1 г В-(-)-к-аминобензилпенициллановой кислоты.. По окончании добавлени  смесь оставл ют реагировать в течение 1 ч при охлаждении льдом, затем при комнатной температуре в течение 6 ч. По мере протекани  реакции реакционна  смесь превра1г(аетс  к беггую суспензию . Водный слой отдел ют центрифуги рованнем, рН довод т до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты и получают светло-желтый осадок, который экстрагируют 100 мл метиленхлорида. Нетилеихлоридный слой промывают водой , сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают , получают 0,8 г 6- D-(-)-2- 7а,8,9,10,11,11а-гёксагидро-4-оксо-4Н- пиридо (3,2 , 1-j к)карбаз ол-5-карбоксамид -2-фенилацетамидо1-3 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой ки лотыв виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 212-215 С (разлагаетс ). Пример 2. 1,3 г 2-фтор-7а,8, 9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-jK)Kap6a3on-5-Kap6oHOBoA кислоты раствор ют в 75 мл метиленхлорида и к раствору добавл ют по капл м 0,70 мл триэтиламина и 0,7 г изобутилхлорформиата в указанном пор дке при охлаждении льдом. По окончании добавлени  смесь оставл ют реа гировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней по капл м добавл ют 100 мл 3%-ного раствора бикарбоната натри , в котором раство рено 2,1 г В-(-)- ;-аминобензилпенициллановой кислоты-ЗН О. По окончании добавлени  смесь оставл ют реаги ровать на 1 ч при охлаждении льдом, затем на 6 ч при комнатной температу ре . По мере протекани  реакции реакционна  смесь превращаетс  в белую суспензию. Водный слой отдел ют цент рифугированием и рН довод т до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты.Получают белый осадок, который раствор ют в 50 мл 3%-ного водного раствора би карбоната натри , рЙ довод т до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты, по лучают кристаллы, которые промывают водой, сушат и получают 1,2 г 6-Гв (-)-2- 2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-|к)карбазол-5-карбоксамидо1-2-фенилаце тамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоново кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 238-240° ( разлагаетс ). П р и м е р ы 3-12. По примеру 1 получают, следующие соединени , соде жащие различные заместители, приведенные в табл. 2. В табл. 2 приве дены также температуры плавлени  и кристаллические формы полученных продуктов. Пример 13. 1,1 г хлористоводородной соли 1-пиперазинил-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-4-оксо-5-карбоновой кислоты добавл ют к 25 мл диметш, формамида, к смеси добавл ют по капл м 0,84 мл триэтиламина при охлаждении льдом и при перемешивании в течение 20 мин. Потом добавл ют по капл м 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. 15 мл диметилформамида добавл ют к смеси 1,3 г ампициллина и 0,5 г безводного сульфата магни  и к полученной смеси добавл ют по капл м 0,7 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Смесь оставл ют реагировать на 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат добавл ют в один прием к первой реакционной смеси и оставл ют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с 2,5 мл 20%-кого бутанолового раствора 2-этш1гексаноата кали  и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавлени  300 мл диэтилового эфира получают 1,2 г 6-2- 1-(1-пиперазинил)-7а,8,9,10, 11 11а-гексагидро-4Н-пиридо(3,2,) карбазол-4-оксо-5-карбоксамидо1 -2фенилацетамидо-3 ,З-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилс та кали  в виде белых крксталлов неопределенной формы с т.пл. 261-265°С (разлагаетс ). Пример 14. 1,1г хлористоводородной соли 1-пиперазинил-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидрр-4Н-пиридо(3,2,1jк )карбазол-4-оксо-5-карбоновой кислоты добавл ют к 25 мл диметилформамида и к смеси добавл ют 0,84 мл трИэтиламина при охлаждении льдом и перемешивании в течение 20 мин. Затем по капл м добавл ют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. 15 мл диметилформамида добавл ют к смеси 1,3 г амоксициллина и 0,5 г безводного сульфата магни , к полученной смеси добавл ют по капл м 0,7 мл триэтиламина при охлаждении льдом, оставл ют реагировать в течение 30 мин. Релкционную смесь фильтруют и фильтрат добавл ют в один прием к первой реакционной смеси и оставл ют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют , фильтрат смешивают с 2,5 мл 20%-ного бутанолового раствора 2-этил гексаноата кали  и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавлени  300 мл диэтилового эфира получают 1,5 г 1-(1-пиперазинил)-7а,8,9,10,11 11а-гексагидро-ДН-пиридо(3,2,1-j к) карбазол-4-оксо-5-карбоксамидо -2 (4-оксифенил)ацетамидо2-3 ,3-Димети.п7-оксо-А-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан- 2-карбоксилата кали  в виде кристаллов неопределенной формы с т.пл. 284-289 С (разлагаетс ). П р им е р 15.А. 1,44 г 2-фтор7а ,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо4Н-ПИРИДО (3,2,1-j к)карбазол-5-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл метиленхлорида и к суспензии добавл ют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом, оставл ют с;месь реагировать в течение 10 мин. Потом к сме си добавл ют по капл м 0,85 мл изобу тилхлорформиата и оставл ют ее реаги ровать в течение 30 мин при указанной температуре. К реакционной смеси добавл ют 10 мл 10%-ного водного раствора едкого натра, в котором растворено 0,9 г В-(-)-фенилглицина при указанной температуре и затем 80 мл диметилформамида, смесь ос.тавл ют реагировать в течение 3ч. По окончании реакции ее нейтрализуют 6 н.сол ной кислотой и растворитель отгон ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 20 мл воды и 100 мл 10%-ного водного раствора едкого натра дл  его растворени , раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат довод т до рН 2 концентрированной сол ной кислотой и получают светло-желтые кристаллы, которые промывают водой, сушат, смешивают с 50 мл хлорофЪрма при перемешивании и фильтруют. После сто ний фильтрата получают 1,2 г D-(-)- 2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гекс гидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-jк)кар базол-5-карбоксамидо фенилуксусной кислоты в ввде белых игле т.пл. 1в,-18 Б. 2,1 г П-(-)-2-С2-фтор-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пирид ( 3,2,1-J к)карбазол-5-карбоксамндо фенилуксусной кислоты добавл ют к 50 мл очищенного ацетона и туда же добавл ют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивани  смеси в течение 30 мин в нее добавл ют по капл м 0,85 г изобутилхлорформиата при указанной температуре . Смесь оставл ют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это врем  осаждаетс  хлористойодородный триэтиламин. Реакционную смесь охлаждают до -30 С и энергично перемешивают, затем добавл ют в нее 45 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри , в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь оставл ют реагировать при темниже в течение 40 мин, пературе при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение .10 мин. По окончании реакции к реакционной смеси добавл ют 100 мл метиленхлорида дл  экстракции и водный слой отдел ют. Довод т рН водного сло  до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты и получают белый осадок, который фильтруют, раствор ют в 100 мл метиленхлорида и нерастворимые вещества удал ют. Раствор сушат иад безводным сульфатом натри , затем отгон ют растворитель при пониженном давлении и получают белый порошок. После перекристаллизации порошка из смеси диоксан - петролейный эфир получают 1,2 г 6-|в-(-)2- 2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1- к)карбазол-5-карбоксамидо -2-фенилацетамидоЧ-З ,З-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты с т.пл. 238-240 С (разлагаетс ) . Пример 16. А. 1,34 г 7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-5-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл метиленхлорида и к суспензии добавл ют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом, затем оставл ют реагировать в течение 10 мин. Добавл ют по капл м 0,85 мл изобутилхлорформиата и оставл ют реагировать в течение 30 мин при указанной температуре. К реакционной смеси добавл ют 110 мл 10%-ного водного раствора едкого натра , в котором растворено 0,9 г В-(-)-фенилглицина, при указанной температуре, затем 80 мл диметилформамида и оставл ют смесь реагировать в течение 3ч. По окончании реакции реакционную смесь нейтрализуют 6 н. сол ной кислотой и растворитель удал ют при пониженном давлении, К остатку добавл ют 20 мл воды и 100 мл 10%-ного водного раствора едкого натра дл  его растворени , раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата довод т . до 2 при помощи концентрированной сол ной кислоты и получают светложелтые кристаллы, которые промывают водой, сушат, смешивают с 50 мл хлороформа при перемешивании и фильтруют . Фильтрат смешивают с 30 мл петро лейного эфира и получают 1,1 г D-(-),8,9,10,11 ,11а-гексагидро 4-оксо-АН-пиридо(3,2,1-.)к)клрбазол-5 карбоксамидо фен илуксусной кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл, 165 167°С. Б. 2,0 г D-(-),8,9,10,11, 11а-гекса1;Идро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1 -}к)карбазол-5-карбоксамидо фенилуксусной кислоты добавл ют к 50 мл очищенного ацетона и добавл  ют туда 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивани смеси в течение 30 мин ее оставл ют реагировать при указанной температур в течение 30 мин, в это врем  осажда етс  хлористоводородный триэтиламин Реакционную смесь охлаждают до и энергично перемешивают, затем добавл ют в нее 45 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри , в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь оставл ют реаг 1ровать при температуре ниже в течение 40 мин, при в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании реакции к реакционной смеси добавл ют 100 мл метиленхлорида дл  экстракции ( если реакционна  смесь представл ет собой суспензию, ее центрифугируют) и отдел ют водный слой. рН водного сло  довод т до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты и получают светложелтый осадок, который фильтруют, раствор ют в 100 мл метиленхлорида отдел ют нерастворимые вещества. Раствор сушат над безводным сульфатом натри  и затем удал ют раствори таль при пониженном д&влении, при этом получают желтый порошок. После перекристаллизации порошка из смеси диоксан - петролейный эфир получают 1,1 г (-),8,9,10,11,11агексагидро-4-окср-4Н-пиридо (3,2,) карбазол-5-карбоксамидоЗ-2-фенилацетамидо -3 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 212-215 С (разлагаетс ). Примеры 17-26. По примеру t6 получены следующие соединени , содержащие различные заместители, приведенные в табл. 3. Температура плавлени  и форма кристаллов полученных продуктов также приведены в табл. 3. П р и м е р 27. 2,28 г 6,7-дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(ij )хинолизин2-карбоновой кислоты раствор ют в 80 мл метиленхлорида и по капл м добавл ют 1,65 мл триэтиламина и 1,65 г изобутилхлорформиата в указанном пор дке при охлаждении льдом. По окончании добавлени  смесь оставл ют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней добавл ют в один прием при охлаждении смесь 20 мл метиленхлорида и 3 мл триэтиламина, в которой суспендировано 4,1 г В-(-)-об-аминобензилпеницш1линаЗН О . Смесь оставл ют реагировать в течение 2,5 ч при охлаждении льдом дл  образовани  однородного раствора, рН которого довод т до 7 при помощи лед ной уксусной кислоты, затем встр хивают с 70 мл воды, чтобы удалить хлористоводородный триэтиламин . К метиленхлоридному слою добавл ют 100 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри  и смесь встр хивают , образуетс  бела  суспензи . Водный слой отдел ют центрифугированием , довод т рН до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты и получают белый осадок, который промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 3,5 г (-),7-дигидро1-oKCo-1H ,5H-6eH3o(ir )хинолизин-2карбоксамид 2-фенилацетамид1-3 ,3-диме тил-7-ок со-4-тиа-1-аз абицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл, 195-197 0 (разлагаетс ) , При мер 28, 1,32 г 9-хлор-6,7дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(i j )хинолизин-2-карбоновой кислоты раствор т в 50 мл ацетона, затем по капл м при охлаждении льдом добавл ют
19115121220
0,75 мл триэтиламина и 0,75 г изо-нием и к фильтрату дл  осаждени  бутилхлорформиата в указанном пор дке.кристаллов добавл ют 10 мл 20%-ного По окончании добавлени  Смесь остав-н-бутанолового раствора 2-этш1гексал ют реагировать в течение 30 минноата натри  и затем 500 мл диэтилопри охлаждении льдом и затем в один 5вого эфира. Кристаллы отдел ют фильтприем при охлаждении добавл ют смесьрованием и раствор ют в 300 мл воды, 10 мл метиленхлорида и 1,5 мл три-раствор подкисл ют (рН 3) дл  получеэтиламина , в которой суспендированони  осадка, который промывают водой 2,0 г В-(-)-(Л-аминобензилпеницилли-и сушат при комнатной температуре на ЗН-0. Смесь оставл ют реагировать пониженном давлении. Получают в течение 2 ч при охлаждении льдом,5,2 г 6-р- 5-мeтил-6,7-дигидpo-1зaтeм ее упаривак т при пониженном оксо-1Н, 5Н-бензо(и )хинолизин-2давлении на вод ной бане при 35-40 С.карбоксамид -2-фенилацетамид -З,3К концентрату добавл ют 100 мл 7%-но-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло го водного раствора карбоната натри  (3,2,0)гёптан-2-карбоновой кислоты .и смесь фильтруют. рН фильтрата дово-в виде белых кристаллов неопределенд т до 2 при помощи 6 н. сол ной кис--ной формы с т.пл. 203-205 С (разлагалоты и получают осадок, который про-етс ).
мывают водой и сушат при пониженном Пример 43. 1,2 г 5-метил-6,7давлении . Получают 1,1 г 6- D-(-)-2- дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o-(ij )хи 9-хлор-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н,5И-нолизин-2-карбоновой кислоты суспенбензо ( V} )хинолизин-2-к;арбоксамид1-2-дируют в 25 мл безводного диметилфорфенилацетамид -3 ,3-диметил-7-оксо-4-мамида и к смеси при охлаждении льдом
тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-кар-добавл ют 0,83 мл триэтиламина и пебоновой кислоты в виде белых кристал- ремешивают в течение 15 мин. Затем
лов неопределенной формы с т.пл.220-по капл м добавл ют 0,8 мл изобутил223 С (разлагаетс ). хлорформиата и перемешивают в течеПримеры 29-41. По примеру 28ние 45 мин при указанной температуре, получены следующие соединени  с раз- Суспендируют 2,5 г амоксилина
личными заместител ми, приведенными 30в 30 мл безводного диметилформамида
в табл. 4. Температуры плавлени  ии 1,4 мл триэтиламина, к суспензии
формы кристаллов также приведеныдобавл ют 1 г безводного сульфата
в табл. 4.магни  при охлаждении льдом, смесь
П р и м е р 42. 2,4 г 5-метил-6,7-перемешивают при указанной температудигидро-1-OKco-IH , 5Н-бензо( Ij )хино- 35PS в течение 30 мин и нераствореНные лизин-2-карбоновой кислоты суспенди-вещества удал ют фильтрованием. Полуруют в 50 мл безводного диметилформа-ченную таким образом триэтиламиновую МИДа и к смеси при охлаждении льдомсоль амоксилина добавл ют к первой добавл ют 1,66 мл триэтиламина иреакционной смеси и перемешивают перемешивают в течение 15 мин. Затем 40в течение 2 ч при озшаждении льдом, к смеси по капл м добавл ют 1,6 млПолученную смесь обрабатывают по изобутилхлорформиата и перемешиваютпримеру 42, получают 2,8 г 6-f2-t5в течение 45 мин при указанной темпе-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н-бенратуре .зо( 4J)xинoлизин-2-кapбoкcaмидo -2Cycпeндиpyют 5 г ампициллина 45(4-окси)фенилацетамид -3,3-диметилв 60 мл безводного диметилформамида7 оксо-2-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гепи 2,8 мл триэтиламина и к суспензиитан-2-карбоновой кислоты в виде бедобавл ют 1 г безводного сульфаталых кристаллов неопределенной формы магни  при охлаждении льдом, затемс т. пл. 199-201°С (разлагаетс ). смесь перемешивают при указанной ем-. 50 Пример 44. 0,85 г 8-(4-форпературе в течение 30 мин и нераство-мш1-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1римые вещества удал ют фильтрованием.оксо-1Н, 5Н-бензо(и)хинолизин-2-карПолученную .таким образом триэтилами-боновой кислоты суспендируют в 25 мл новую соль ампициллина добавл ютбезводного диметилформамида, затем к указанной реакционной смеси и пере- 55к смеси при охлаждении льдом добавл мешивают в течение 2ч при охлаждении ;ют 0,42 мл триэтиламина и пе;ремешильдом . По окончании реакции нераст-вают в течение 15 мин. К смеси по воренные вещества удал ют фильтрова-капл м добавл ют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.
Суспендируют 1,3 г ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии добавл ют 0,5 г безводного сульфата магни  при охлаждении льдом, затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удал ют фильтрованием . Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавл ют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества удал ют фильтрованием и к фильтрату дл  осаждени  кристаллов .добавл ют 2,5 мл 20%-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата натри , затем 200 м диэтилового эфира. Кристаллы отдел ют фильтрованием и раствор ют в 100 мл вода, раствор подкисл ют (рН 2) дл  образовани  осадка, который промывают водой и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении, получают 0,87 г (4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-ОКСО-1Н , 5Н-бензо(м)хинолизин-2карбоксамид1-2-фенилацетамид7-3 ,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 217-224 С (разлагаетс ).
П р и м е р 45. Суспендируют 0,85 г 8-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида затем к смеси при охлаждении льдом добавл ют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Потом по капл м добавл ют к смеси 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре .
Суспендируют 1j 3 г амоксиллина в.15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии при охлаждении льдом добавл ют 0,5 г безводного сульфата магни , затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удал ют фильтрованием . Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксиллина добавл ют к первой реакционной смеси
и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Полученную смесь обрабатывают по примеру 44, получают 1,0 г (4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил )-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо ( )хинолизин-2-карбоксамид -2-(4окси )фенилацетамид -3,3-диметил-7оксо-4-тИа-1-азабицикло (3,2,0)гептан2-карбоновой кислоты в виде белых неопределенной формы кристаллов с т.пл. 249-254 с (разлагаетс ).
П р и м е р 46. Суспендируют 0,78 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-ОКСО-1Н , 5Н-бензо(«j)хинолизин-2карбоновой кислоты в 25 мл безводног диметилформамида, к смеси при охлаждении льдом добавл ют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем к смеси по капл м добавл ют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.
Суспенд1фу1от 1,3 г ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии добавл ют 0,5 г безводного сульфата магни  при охлаждении льдом, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества отдел ют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавл ют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества отдел ют фильтрованием , к фильтрату дл  осаждени  кристаллов добавл ют 2,5 мл 20%-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата кали , затем 300 мл дизтилового эфира, получают 0,97 г 6-((1пиперазинил )-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо( )хинолизин-2-карбоксамид12-фенилацетамид J-3,3-диметшт-7-оксо4-тиа-1-аз абицикло(3,2,0)гептан-2карбоксилата кали  в виде светложелтых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 218-225с (краснеют); 245-250с (разлагаютс ).
П р к м е р 47. 0,78 г 8-(1-пиперазийш1 )-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо()хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл безводного диметилформамида и к смеси добавл ют при охлаждении льдом 0,42 мл триэтиламина и перемепгавают в течение 15 мин. Затем туда же по капл м добавл ют 0,4 мл изобутилхлорформиа23
та и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.
Суспендируют 1,3 г амоксиллина в 15 мл безводного диметилформамида, к суепензии при охлаждении льдом добавл ют 0,7 мл триэтиламина и 0,5 г безводного сульфата магни , смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и отдел ют нерастворенные вещества фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксиллина добавл ют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончаний реакции нерастворенные вещества отдел ют фильтрованием и к фильтрату дл  оса щени  кристаллов добавл ют 2,5 мл 20%-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата натри  и .затем 300 мл диэтилового эфира. Кристаллы отдел ют фильтрованием ,- раствор ют в 100 мл воды и отдел ют небольшое количество нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат замораживают, сушат и получают 0,81 г (1-пиперазинил)-6,7дигидро-1-oKco-IH , 5H-6eH3o(4j)хинолизин-2-карбоксамид1-2- (4-окси)-фенил ацетамид -3, 3-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилата натри  в виде белых кристаллов неопределенной формы.
Состав C,,,H,Nj,,5 , %: С Н N
Расчетный 53,25 6,32 11,29 Найденный 52,97 6,12 11,08 Пример 48. Суспендируют 0,7 г 8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7 дигидро-1-OKco-IH, 5H-6eH3o(«j )хинолизин-2-карбоновой кислоты в 20 мл безводного диметилформамида и к смеси добавл ют 0,34 мл триэтиламина при охлаждении льдом и переметивашт в течение 15 мин. Затем туда же по капл м добавл ют 0,32 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение . 45 мин при указанной температуре
Суспендируют 1 г ампициллина в 10 мл безводного динетилформамида, к суспензии добавл ют при охлаждении льдом 0,56 мл триэтиламина и 0,4 г безводного сульфата магни , смесь перемешивают при указанной температу ре в течение 30 мин и нерастворенные вещества отдел ют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавл ют к первой реакционной смеси и перемешивают
5121224
в течение 2 ч при охлаждении льдом. Полученную смесь обрабатывают по примеру 44, получают 0,75 г 6-Г2-| 8 (4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро5 1-ОКСО-1Н, 5Н-бензо(н )хинолизин-2карбоксамид1-2- (4-окси)фенилацета1«J
МИД(-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3-2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов не0 определенной формы с т.пл. 214-219 С (разлагаетс ).
Пример49. Суспе.ндируют 0,81 г 8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил )-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен15 зо(4J)хинолизин-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, к смеси добавл ют при охлаждении льдом 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 минут. Затем 20 туда же добавл ют по капл м 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре .
Суспендируют 1 ,3 j ампициллина 5 в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина, к суспензии добавл ют 0,5 г безводного сульфата магни  и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, 0 затем нерастворенные вещества отдел ют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавл ют к первой реакционной смеси, перемешивают в течение 2 ч 5 при охлаждении льдом, затем обрабатывают полученную смесь по примеру 44, получают 1,25 г (4-мeтaнcyлБфoнил- 1 -пиперазинил) -6 , 7-дигидро- 1 ОКСО-1Н , 5Н--бензо( tj ) хинолизин-20 карбоксамид -2-фенилацетамид7-3-3диметил-7-о1Ссо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде аморфных кристаллов неопределенной формы с т.пл. 182-187с ( разлагаетс ).
П р и м е р 50. А. Суспендируют 2,3 г 6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен3o (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида, добавл ют 0 к суспензии 1,65 мл триэтиламина при охлаждении льдом и оставл ют смесь реагировать в течение 10 мин. Затем туда же добавл ют по капл м 5 мл диметштформамида, в котором растворе5 рено 1,65 г изобутилхлорформиата, и оставл ют реагировать в течение 30 мин дл  образовани  однородного, раствора. К реакционной смеси добавл ют в опии прием 10 мл 1()%--ного во ного раствора едкого натра, в котором растворено 2 г D-(-)-фенилглици на, при указанрюй температуре и сме оставл ют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и добавл ют к иен 70 мл воды дл  образовани  осадка, который отдел ю фильтрованием. Довод т рН фильтрата до 2 при помощи концентрированной сол ной кислоты при охлаждении льдо и получают белые кристаллы,их фильт руют, промывают водой, сушат и полу чают 2,6 г D-(-),7-ДИГИДРО-1ОКСО-1Н , 5Н-бензо(j)хинолизин-2карбоксамид фенилуксусной кислоты с т.пл. 219-220°С, Б. Добавл ют 1,8 г D-(-) ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij хинолизин-2-карбоксамид фенилуксусной кислоты в 50 мл очищенного ацетона и туда же добавл ют 0,8 мл три этиламина при охлаждении льдом. Поеле перемешивани  смеси в течение 30 мин добавл ют по каГш м 0,8 г изобутилхлорформиата и смесь оставл ют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в зто врем  осаждаетс  хлористоводородный триэтиламин. Реакционную смесь охлаждают до -30°С, перемещивают, затем добавл ют в нее 45 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри  в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь остав л ют реагировать при температуре ниже в течение 40 мин, при О С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. По окончании реакции довод т рН реакционной смеси до 7 при помощи лед ной уксусной кислоты и упаривают при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 50 мл 3%-ного водног раствора бикарбоната натри  и фильт руют. Довод т рН фильтрата до 2 при помощи 6 н. сол ной кислоты при охлаждении льдом дл  образовани  осадка, который отдел ют фильтровйнием и промывают водой (рН 5-6). После очистки обработанного .таким образом осадка указанным способом (3%-ньтй водный раствор бикарбоната натри , 6 н. сол на  кислота) получают 1,8 г (-),7-дигидро1-Ьксо-1Н , 5Н-бензо(()хинолизин-2карбоксамид -2-фенилацетами/П-З, 3диме тил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 195-197 С (разлагаетс ) . П р и м е. р 51. А. Суспендируют 1 г 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо( (J ,хинолизин-2-карбоновой кислоты в 20 мл диметилформамида и к суспензии добавл ют при охлаждении льдом 0,7 мл триэтиламнна. Затем по капл м добавл ют 5 мл диметилформамида , в котором растворено 0,7 г изобутилхлорформиата, при указанной температуре и оставл ют реагировать в течение .30 мин при указанной температуре дл  образовани  однородного раствора. К реакционной смеси добавл ют в один прием 4 мл 5%-ного водного раствора едкого натра , в котором растворено 0,6 г В-(-)-фенилглицина, при указанной температуре и затем смесь оставл ют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и добавл ют в нее 30 мл воды дл  образовани  осадка, который отдел ют фильтрованием . Довод т рН фильтрата до 2 концентрированной сол ной кислотой при охлаждении льдом и получают белые кристаллы, которые фильтруют, промывают водой, сушат и получают 0,9 г В-(-)-2- 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо2Н , 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоксамид фенилуксусной кислоты с т.пл. 180-182 С. Б. Добавл ют. 2,0 г D-(-)-2- 9хлор-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен30 (4J)хинолизин-2-карбоксамид фенилуксусной кислоть к 80 мл очиценного ацетона и туда же добавл ют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивани  смеси в течение 30 мин в нее добавл ют по капл м при указанной температуре 0,85 г изобутилхлорформиата и смесь оставл ют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это врем  происходит осаждение хлористоводородного триэтиламина. Реакционную смесь охлазвдают до и энергично перемешивают, затем добавл ют в нее 45 мл 3%-нрго водного раствора бикарбоната натри , в котором растворено 1,3 г 6-аминопеницил27 лановой кислоты. Смесь оставл ют реагировать при температуре ниже 0°С в течение 40 мин, при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. По окончаНИИ реакции рН реакционной смеси довод т до 7 при помощи лед ной уксусной кислоты и упаривают при пониженном , давлении. К концентрату добавл ют 50 мл 7%-ного водного рас вора бикарбоната натри  и фильтруют рН фильтрата довод т до 2 при помощи 6 и. сол ной кислоты при охлаждении льдом и получают 1,2 г (-)-2- 9-хлор-., 7-дигидро-1ОКСО-1Н , 5Н-бензо(1 )хинолизин-2карбоксамид -2-фенилацетамид -.3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределен ной формы с т.пл. 220-223 0 (разлагаетс ) . Примеры 52-69. По примеру получены следующие соединени , содержащие различные заместители, при веденные в табл. 5 и 6. Пример 70. 2,2 г 1,2-дигидр 6-оксо-6Н-пиррол(3,2,1-ij)хинолин5-карбоновой кислоты раствор ют в 80 мл метиленхлорида и к раствору добавл ют по капл м при охлаждении льдом 1,65 мл триэтиламина и 1,65 г изобутилхлорформиата в указанном пор дке. По окончании добавлени  смесь оставл ют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней в один прием при охлаждении добавл ют смесь 20 мл метилен хлорида и 3 мл триэтиламина, в кото рой суспендировано 4,1 г D-(-)-i iаминобензилпенициллина-З . Смесь оставл ют реагировать в течение 2,5 ч при охлаждении льдом дл  обра зовани  однородного раствора. Затем рН раствора довод т до 7 лед ной уксусной кислотой и встр хивают с 70 мл воды с целью промывки хлори товодородного триэтиламина. К метиленхлоридному слою добавл ют 100 мл 3%-ного водного раствора бикарбонат натри  и смесь встр хивают дл  полу чени  белой суспензии. Водньй слой отдел ют центрифугированием, его рН довод т до 2 при помощи 6 н. сол но кислоты дл  образовани  осадка. Оса док промывают водой, сушат при пони женном давлении и получают 2,8 г ((-)-2- l ,2-диридро--6-оксо-ип12 пиррол(3,2,1-( )хинолин-5-карбоксамид -2-феншгацетамид -3 ,3-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 215-218°С (разлагаетс ). П р и м е р 71. По примеру 70 получают (-)-2- 8-метил-1,2-дигидро-6-оксо-бН-пиррол (3,2,1-()хинолин-5-карбоксид -2-фенилацетамид13 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3 , 2 , 0) гептан-2-карбоновую кислоту в виде белых кристаллов неопределенной формы. Элементарный состав ,%: С Н N Расчетный 62,24 4,86 10,01 Найденный 62,52 4,98 10,13 П р и м е р 72. По примеру 70 получают (-)-2- 7-HHTpo-1 ,2дигидро-6-оксо-6Н-пиррол (3,2,1- ij)xинoлин-5-кapбoкcaмид -2-фeнилaцeтaмид -3 ,3-димeтил-7-oкco-4-тиa-1-aзaбицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновую кислоту в виде желтых кристаллов неопределенной формы. Элементарный состав С,. Н„. N ..ОлЗ ,/. ь р Ц 5 о с н N Расчетный 56,94 4,10 11,86 Найденный 57,21 4,31 11,97 П р и м е р 73. По примеру 70 получают, (-)-2- 8-фтор-1 ,2дигйдро-6-оксо-6Н-пиррол (3,2, l-ii ) хинолин-5-карбоксамид}-2-(4-окси;фенилацетамид -3 ,3-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2карбоновую кислоту в виде белых кристаллов неопределенной формы. Элементарный состав , CRN Расчетный 58-,03 4,17 9,67 Найденный 58,21 4,21 9,79 Пример 74. А. 2,2 г 1,2-дигидро-6-оксо-6Н-пирроло (3,2,1-ii)хинолин-5-карбоновой кислоты суспензируют в 30 мл диметилформамида и в суспензию добавл ют 1,65 мл триэтиламина при охлаждении льдом, после чего смесь химически реагирует в течение 10 мин. Затем в смесь ввод т 3 мл диметилформамида, в котором растворено 1,63 г изобутилхлорформата (добавление осуществл ют по к апл м) , и осуществл етс  реакци  в течение 30 мин при той же температуре , что указана вьппе, до образовани  одноролиого раствора. В реакционную смесь ввод т в однократной порции 10 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натри , в котором растворено 2 г фенилглицина, при той же температуре, что указана выше, затем смесь реагирует при комнатной температура в течение 3ч.
После прекращени  реакции реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и добавл ют к ней 70 мл воды до образовани  осадка, который удал ют путем фильтрации. Величину рН фильтрата довод т до 2 концентрированной сол ной кислотой при одновременном охлаждении льдом, в результате чего получаютс  кристаллы, которые фильтруют, промывают водой и высушивают, в результате получают 2,4 г ,2-дигидpo-6-oкco-6H-пиppoлo (3, 2,1-(j-) хинолин-5-карбоксамидо -фенилуксусной кислоты.
Б. 1,7 г 2, ,2-дигидро-6-оксобН-пирродо (3,2,1-1р -хинолин-5карбоксамидо фенилуксусной кислоты ввод т в 50 мл очищенного ацетона, к смеси добавл ют 0,8 мл триэтиламина при одновременном охлаждении льдом. После перемешивани  смеси в течение 30 мин к ней добавл ют по капл м 0,8 г изобутилхлорформиа:та смесь химически взаимодействует при той же температуре, что указана выше, в течение 30 мин, в ходе чего происходит осаждение гидрохлорида триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до и тщательно перемешивают , после чего добавл ют к ней 45 мл 3%-ного раствора кислого углекислого натри , в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь химически взаимодействует при температуре ниже О С в течение 40 мин, при в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин в последовательном пор дке. После прекращени  реакции величину рН реакционной смеси довод т до 7 посредством лед ной уксусной кислоты и выпаривают при пониженном давлении. К продукту вьтарвани  добавл ют 50 мл 3%-ного водного раствора кислого углекислого натри , после чего осуществл ют фильтрацию . Величину рН фильтрата довод т до 2 посредством 6 н. сол ной кислоты при охлаждении льдом, в результате образуетс  осадок, которьй отдел ют путем фильтрации и промывают водой (). В результате очистки осадка путем повторени  указанной процедуры (3%-ный водньп-i раствор кислого углекислого натри  6 н. сол на  кислота) получают 1,6 6-.2- 1 ,2-дигидро-6-оксо-6Н-пирроло С(3,2 ,1 - 1J ) -хинолин-5-карбоксамидо -2-фенилацетамидо -3 ,3-диметил7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2 ,0) гептан -2-карбоновой кислоты в виде белых аморфных кристаллов, имеющих т.лл. 215-218 С (с разложением).
Пример 1 (получение препарата ) . (-),8,9,10,11,11aГексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1JK )карбазол-5-карбоксамид1-2-фенилацетамид -3 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат натри  200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированна  вода дл  инъекций до объема 5 мл.
Активное соединение и глюкозу. раствор ют в дистиллированной воде дл  инъекций и раствор выливают в ампулу 5 мл. Воздух продувают азотом , ампулу запаивают и стерилизуют при 121 С в течение 15 мин дл  получени  препарата дл  инъекции.
П р и м е р 2 (приготовление препарата ) . 6-{В-(-)-2-Гб,7-Дигидро1-ОКСО-1Н , 5H-6eH3o(ij )хинолизин2-карбоксамид -2-фенилацетамид 3 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3 ,2-0)гептан-2-карбоксилат натри 200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированна  вода дл  инъекций до объема 5 мл.
Активное соединение и глюкозу раствор ют в дистиллированной воде дл  инъекций и раствор вьшивают в ампулу 5 мл . Воздух продувают азотом, ампулу запаивают и стерилизуют при 121°С в течентне 15 мин дл  получени  препарата дл  инъекции.
Приме р 3 (приготовление препарата ) . (-)-2-С1,2-Дигидро-6оксо-бН-пирро (3,2,)хинолин-5кapбoкcaмид2-2-фeншIaцeтaмид;Z-3 ,3диме тйл-7-ок со-4-тиа-1-а з абицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат натри  200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированна  вода дл  инъекций до объема 5 MJi.
Активное соединение и глюкозу раствор ют в дистиллированной воде дл  инъекций и раствор выливают
в ампулу 5 мл. Воздух продувают том, ампулу запаивают и с ерили при 121 С в течение 15 мин дл  чени  препарата дл  инъекции.
При м е р 4 (приготовление парата) . Препарат содержит, г: (-.)-2-i:7a,8,9,10, 11,11а-Гексагидро-4-оксоАН-пиридо (3,2,1-Jк)карба ол5-карбоксамид -2-фенилацетамид7-3 ,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабидикло (3,2,0) гептан-2-карбонова  кислота Авицел (торговое название продукта фирмы Асаи .Казеи Когио Кабущики Каиша) Кукурузный крахмал Стеарат магни ТС-5 (торговое название оксипропилметалцеллюлозы, выпускаемой фирмой Шинецу Кемикл Индастри) . Полиэтиленгликоль-6000 (МБ 6000) Касторовое масло Метанол Активный ингредиент, авицел, кукурузный крахмал и стеарат ма
Минимальна  подавл юща  концентраци , г/мл, дл  подопытных штаммов микроорганизмов
0,1
3,1 0,8
0,8 0,4
12,3 0,8
12,5 0,1 1,6 0,8 0,8
смешивают и измельчают, затем таблетируют с применением обычного пестика (R 10 мм) дл  изготовлени  сахарного покрыти  (фирмы Кикусуи Сейсакушо). Полученные таблетки покрывают пленкой, состо щей из ТС-4, полизти.пенгликол -6000, касторового масла и метанола, дл  полчени  покрытых пленкой таблекток.
П р и м е р 5 (приготовление препарата). Препарат содержит, г: 6 (-),7-Дигидро1-ОКСО-1Н , 5Н-бензо(11 ) хинолизин-2-карбоксамид 2-фенилацетамид -3 ,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2карбонова  кислота2
Очищенный водный ланолин 5 Растительньй воск5
Белый вазелин88
Итого: 100
Растительный воск„нагревают до плавлени , затем к йему добавл ют активное соединение, очищенный водный ланолин и белый вазелин. Смесь плав т при нагревании, перемешиваю до затвердени  и получают мазь.
Таблица 1
Продолжение табл.I
Продолжение табл, 1
Продолжение табл.1
R
соон нэсн, -NHCOCHg Н Коричневые амор н Белые аморфные Н Желтые аморфные ные 203-206 (разл.) 211-2-14 {разл,) 198-200 (разл.) 241-244 (разл.) 252-255 (разл.)
R О
CONHCiH dONH
R
17Н
-сн.
18Н
-оси,2 Н 19 -СН -СН Н 20 Н -N02 Ч
Продолжение табл.2
ТаблицаЗ
1
N (JOOH
Н Белые аморфные 203-206
(разл.)
211-214 (разл.) - -198-200 ( разл.) Желтые аморфные 241-244 ( разл.) 21 Н -НСОСН, Н
22 Н -ОН
Н
23 Н
24 Н
-NH,
К КН Н
У
/Ч
Я КН Н
/
Продолжение табл,3
Т.пл., С
Н Белые аморфные229-232
(разл.)
237-240 (разл.)
Н Светло-коричневые 248-251 аморфные (разл.)
Н Белые аморфные 261-265
(разл.)
284-289 (разл.) Коричневые аморф- 252-255 ные - (разл.)
В, о
..,
соон 29Н 30 -се 31Н 32Н Н -N0 Н Н Белые аморфные 198-201 (разл.) 205-208 (разл.) 216-218 (разл.) Желтые аморфные 230-233 (разл.)
Продолжение табл.4
ff
О соон
-оси,
52 Н
-се
53 -се
198-201
аморфные ( разл.)
205-208 (разл,)
Продолжение табл,
63 -СН, Н
64 -СНз Н
203-205
Белые аморфные ( разл.)
199-201 (разл,)
, А-л
Продолжение -га б л, 6

Claims (9)

1. Способ получения производных пенициллина общей формулы 1 жащий 1.-4 атома углерода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа;
К - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R*, йг и R5 представляет собой атом водо
R4R5R6рода;
атом водорода или оксигруппа;
атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;
атом водорода, когда и рав- с но 0 или 1 или R5 и R6 взя- “
СОМЙ — CH — C0NH где R1 - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкансульфонилоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или группа общей формулы где R7 - атом водорода, алканолл, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил·, содер тые вместе представляют собой тетраметилен, когда и равно 0, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П
R3,R5, R6 и η имеют указанные значения, или его химичес^: активное производное подвергают взаимодействию с про1151212 изводным ампициллина общей формулы Ш где R4 имеет указанные значения, в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы Ш к соединению формулы П или его химически активному производному или при соотношении 1-1,5 моль соединения формулы Ш и 1 моль соединения формулы П или его химически активного производного при температуре от комнатной до 100°C,предпочтительно при комнатной около 2-10 ч, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем. что процесс провопят в присутствии органического растворителя.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии основания.
4. Способ по п. 2, отличающий с я тем, что процесс проводят в присутствии смеси органического растворителя с водой.
5. Способ по п. ^отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от комнатной до 100 С около 2-10 ч.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре.
7. Способ получения производных пенициллина общей формулы 1 где R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода., алкансульфонилоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или группа общей формулы где R7 - атом водорода, алканоип, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода;
R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, ? или оксигруппа;
R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома, углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R' , R2 и R5 представляет собой атом водорода;
R - атом водорода или оксигруп? па;
R - атом водорода или алкил, со6 держащий 1-4 атома углерода;
R - атом водорода, когда η равно 0 или 1, или R иR6 взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда И равно 0, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П
Н3 0 р.г Ή'-γ.'‘ООН Кгуу Кб (CH2)nRs r3eR,s’R2 6’
R , R , Кип имеют указанные значения, или его химически активное производное подвергают взаимодействию с производным фенилглицина общей формулы 1У h2n-ch-cooh . Л I где Кт имеет указанные значения, и полученное соединение общей форму- где R' , Р1 , R* ,
R1, R5 , Rfc и n имеют указанные значения , или его химически активное производное подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой фор мулы У1 в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы УТ к соединению формулы У или его химически активному производному или при соотношении 1-1,5 моль соединения формулы YJ и 1 моль соединения формулы 7 или его химически активного производного при температуре от комнатной до ЮСРс. предпочтительно при комнатной температуре около 2-10 ч, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
При о р итет по признакам:
12.04.78 при R' - атом водорода или галогена или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R2 - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; R* - атом водорода или галогена, алкил содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая
1-4 атома углерода; причем по меньшей мере один из R* , R7 и R - атом водорода; R4 - атом водорода или оксигруппа; Н^ий^ - оба атомы водорода и п =0 или 1 , или h =0 и R ? и R 6 взятые вместе представляют собой тетраметилен. t
07.09.78 при R - группа общей формулы t
где R7 - атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; R и й1 - атомы водорода; R - атом водорода или оксигруппа; R и R6- атомы водорода и И =1.
16.11.78 при R1 , и R3- атомы водорода; Я* - атом водорода или оксигруппа; R5 - алкил, содержащий 1-4 атома углерода; - атом водорода и и =1.
24.11.78 при R - группа общей формулы
-Он
R2 ий1- атомы углерода; водорода или оксигруппа;
R4 — атом
R5 и R6 взятые вместе представляют собой тетраметилен ий=0.
SU792753360A 1978-04-12 1979-04-11 Способ получени производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) SU1151212A3 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53043624A JPS6034957B2 (ja) 1978-04-12 1978-04-12 ペニシラン酸誘導体
JP53110464A JPS6037118B2 (ja) 1978-09-07 1978-09-07 ペニシラン酸誘導体
JP53141785A JPS6037119B2 (ja) 1978-11-16 1978-11-16 ペニシラン酸誘導体
JP53145638A JPS5951959B2 (ja) 1978-11-24 1978-11-24 ペニシラン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1151212A3 true SU1151212A3 (ru) 1985-04-15

Family

ID=27461393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792753360A SU1151212A3 (ru) 1978-04-12 1979-04-11 Способ получени производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4317820A (ru)
AR (2) AR227005A1 (ru)
AT (1) AT368159B (ru)
AU (1) AU524795B2 (ru)
CA (1) CA1133469A (ru)
CH (1) CH642081A5 (ru)
DE (1) DE2914218C2 (ru)
DK (1) DK149479A (ru)
ES (2) ES480281A1 (ru)
FI (1) FI70219C (ru)
FR (1) FR2422666A1 (ru)
IT (1) IT1162605B (ru)
MX (1) MX5704E (ru)
NL (1) NL180589C (ru)
NO (2) NO791223L (ru)
PT (1) PT69473A (ru)
SE (1) SE7903297L (ru)
SU (1) SU1151212A3 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792774A (en) * 1996-02-21 1998-08-11 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
JP2009512695A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 グラクソ グループ リミテッド 化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3780034A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3778432A (en) * 1971-12-13 1973-12-11 Merck & Co Inc Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids
BE793524A (fr) 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US3954731A (en) * 1972-07-03 1976-05-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids
US3917609A (en) 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4062842A (en) * 1973-09-06 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups
DE2559932C2 (de) 1974-05-09 1983-04-21 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
US3962214A (en) * 1974-07-11 1976-06-08 Eli Lilly And Company Process for preparing amino substituted β-lactam antibiotics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР № 784780, кл. С 07 D 499/64, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATA269079A (de) 1982-01-15
NO840617L (no) 1979-10-15
NL180589C (nl) 1987-03-16
IT1162605B (it) 1987-04-01
AU524795B2 (en) 1982-10-07
MX5704E (es) 1983-12-16
NL7902906A (nl) 1979-10-16
ES480281A1 (es) 1980-08-16
US4317820A (en) 1982-03-02
FI70219B (fi) 1986-02-28
CH642081A5 (de) 1984-03-30
FI791190A (fi) 1979-10-13
IT7948691A0 (it) 1979-04-10
CA1133469A (en) 1982-10-12
AR227005A1 (es) 1982-09-15
FR2422666B1 (ru) 1983-02-04
FI70219C (fi) 1986-09-15
ES8200339A1 (es) 1981-11-16
FR2422666A1 (fr) 1979-11-09
AT368159B (de) 1982-09-27
AU4603879A (en) 1979-10-18
SE7903297L (sv) 1979-12-21
ES488833A0 (es) 1981-11-16
DE2914218C2 (de) 1985-10-24
PT69473A (en) 1979-05-01
DE2914218A1 (de) 1979-10-25
AR226883A1 (es) 1982-08-31
NL180589B (nl) 1986-10-16
NO791223L (no) 1979-10-15
DK149479A (da) 1979-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2613139B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
RU2626979C2 (ru) Трициклические ингибиторы гиразы
US20150246934A1 (en) Tricyclic gyrase inhibitors
EP1817316A1 (en) Ascomycin crystalline forms and preparation thereof
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
RU2139288C1 (ru) Алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-a]пиридинов и лекарственное средство на их основе
JPH03163082A (ja) ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法
DE2914258A1 (de) Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten
SU1151212A3 (ru) Способ получени производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
JPS6232194B2 (ru)
EP3661940A1 (en) New polymorphs of dolutegravir sodium
BG108479A (bg) Карбапенемови съединения
US4497816A (en) 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
JPS6129959B2 (ru)
SU1336949A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
FI83869B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat.
JP2010535719A (ja) スルホニル置換カルバペネム
KR830000337B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
EP0390135B1 (en) Pyrroloquinoline derivatives, antimicrobial agents using the same and process for preparing the same
KR820001200B1 (ko) β-락탐 유도체의 제조방법
US5492903A (en) Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he
JP3274855B2 (ja) 抗菌性ペネム化合物
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
JP2621204B2 (ja) 抗菌化合物