FI83869B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83869B FI83869B FI862561A FI862561A FI83869B FI 83869 B FI83869 B FI 83869B FI 862561 A FI862561 A FI 862561A FI 862561 A FI862561 A FI 862561A FI 83869 B FI83869 B FI 83869B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- formula
- group
- ergoline
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ergolii- nijohdannaisten valmistamiseksi 1 83869
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten ergolii-5 nijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, \/6
10 H
15 HN_Il jossa kaavassa R3 on hiilivetyryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R5 on vety ja R6 on -CH=CH-CONHR7/ jossa R7 on 2-tiat-solyyli-, 3-pyridatsinyyli-, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli- tai 20 4-pyrimidinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C1.4-alkyyliryhmällä, C1.4-alkoksiryhmällä, C1.4-alkyylitioryhmällä, di-C1.4-alkyy-liaminoryhmällä, syanoryhmällä tai nitroryhmällä, tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän =CHC0NHR7, jossa R7 tarkoittaa 25 samaa kuin edellä.
Näillä yhdisteillä on keskushermostoon kohdistuva vaikutus ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia Parkinsonin taudin vastaisina aineina.
Edellä käytetty termi "halogeeni" tarkoittaa fluo-30 ri-, kloori- tai bromiatomia, edullisesti kloori- tai bro-miatomia. Termin "hiilivetyryhmä" on tarkoitettu käsittävän alkyyli-, sykloalkyyli-, alkyylisykloalkyyli-, alke-nyyli- ja alkynyyliryhmät. Edullisia esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, i-propyyli-, n-butyyli-, t-35 butyyli-, i-butyyli-, metyylisyklopropyyli-, allyyli- ja 2 83869 propargyyliryhmät. "Farmaseuttisesti sopivat suolat" viittaa niihin suoloihin, joissa on biologista tehokkuutta ja vapaiden emästen ominaisuuksia ja jotka eivät ole biologisesti tai muuten ei-toivottuja. Sellaisia suoloja voidaan 5 muodostaa epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi- ja fosforihappojen kanssa; tai orgaanisten happojen, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, palorypäle-, oksaali-, omena-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kane-10 li-, manteli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, p-toluee-nisulfoni- ja salisyylihappojen kanssa.
Kaavan I mukaisia ergoliinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että karboksyylihappo, jonka kaava on 15 Ra R9 20 (YV\
HN__I
jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä ja R8 on vety ja R9 25 on karboksivinyleeniryhmä tai Re ja R9 muodostavat yhdessä karboksimetyleeniryhmän, tai mainitun karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R7NH2, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä.
30 Sopiva karboksyylihapon II reaktiivinen johdannai
nen on seka-anhydridi, edullisesti seka-anhydridi trifluo-rietikkahapon kanssa. Tämä voidaan valmistaa antamalla karboksyylihapon II reagoida trifluorietikkahapon anhydri-din kanssa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraan-35 i, dioksaani tai asetonitriili, lämpötilassa -20 ° - 0 °C
II
3 83869 joitakin minuutteja. Seka-anhydridin reaktio amiinin R7NH2 kanssa voi tapahtua lämpötilassa -20 °- o °C tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Lopulliset kondensaatiotuotteet puhdistetaan 5 sitten tunnetuilla menetelmillä, tavallisesti kromatografisesta tai kiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
Karboksyylihappo II voidaan valmistaa kondensoimal-la yhdiste, jonka kaava on R10 R11 10 \/
Cus 15 Τ__Χ jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R10 on vety ja Ru on formyyliryhmä tai R10 ja Rn muodostavat yhdessä oksoryh-20 män, trialkyylifofonoasetaatin natriumsuolan kanssa, Horner Emmonsin menetelmän mukaisesti (JACS (1961) 83, 1733, Tetrahedron 1978, 34 (7), 997). Kondensaatiomenetelmä suoritetaan sopivasti liuottimessa, kuten dioksaanissa, tet-rahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa, lämpötilassa 25 -20 * - 0 'C 3 tunnin ajan, jolloin saadaan tyydyttämätön alkyyliesteri. Esterin alkalisella saippuoinnilla saadaan karboksyylihappo II hyvällä saannolla.
Yhdisteet voivat esiintyä Z- ja E-isomeereinä ja ne voidaan erottaa kromatografisesti tai fraktiokiteyttämäl-30 lä.
Kaavan III mukaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu BE-patentissa 900 228.
Kaavan I mukaiset ergoliinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat vaikuttavat keskushermos-35 tosysteemiin (CNS) ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia 4 83869
Parkinsonin taudin vastaisina aineina. Ne osoittavat myös keskinkertaisesta hyvään ulottuvaa antiprolaktiinista vaikutusta. Prolaktiinin erityksen hidastusvaikutus osoitetaan siten, että estetään hedelmöityneiden munasolujen 5 kiinnittyminen kohtuun päivää naarasrottien hedelmöittämisen jälkeen (E. Fluckiger et ai.:n periaatteiden mukaan, HNAD. EXP. PHARMAC, 49, 615, 1978).
Kuten edellä on jo todettu, kaavan I mukaiset er-goliinijohdannaiset vaikuttavat keskushermostosysteemiin. 10 Erityisesti niillä on dopaminergistä vaikutusta. Dopa-minerginen vaikutus todetaan esim. toteamalla vastapuoli-nen kääntyminen rotilla, joilla on toispuoleinen 6-hyd-roksidopamiinin aiheuttama vaurio dopaminergisessä nig-rostriataltiessä. (U. Ungerstedt et ai.:n periaatteiden 15 mukaan, Brain Research 24 (1970); s. 485).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi suurempi vaikutus verrattuna tunnettuun vertailustandardi-lääkkeeseen, Bromocriptineen, kuten seuraava taulukko osoittaa: 20
Yksittäisen hoidon vaikutukset pyörimiskäyttäytymiseen rotissa
Tuote Annos Pyörivät rotat Vastapuolisten pyö- Anto-25 Esimer- mk/kg Hoidetut rotat rähdysten lukumäärä tapa kistä_(X) 8 tunnissa_ 1 0,5 17/18 1531 i.p.
7 0,5 5/8 732 i.p.
8 _0,5 3/4_528_i.p.
30 Brom 1,0 4/8 411 i.p.
criptine_
Suola- - 0/10 5 s.c.
liuos_- (i.p. = vatsakalvon sisään s.c. = ihon alle) 35 il 5 83869
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää Parkinsonin taudin vastaisina aineina. Tässä kuvatun vaikuttavan yhdisteen ja suolojen antaminen voi tapahtua millä tahansa niille yhdisteille soveltuvalla antotavalla, 5 joilla on samanlaisia farmakologisia vaikutuksia kuin niillä, joihin edellä viitataan, ja samanlaisina annostuksina. Vaikuttavan yhdisteen määrä riippuu tietysti hoidettavasta kohteesta, käyttökertojen lukumäärästä, antotavasta ja määräävän lääkärin arviosta. Päivittäinen annostus 10 on alueella noin 0,1 - noin 25 mg annettuna mukavasti jaettuina annoksina 1-5 kertaa päivässä. Antomenetelmät käsittävät oraalisen ja parenteraalisen annon, edullisesti oraalisen annon. Esimerkiksi Morbus Parkinsonia hoidettaessa sopiva annostus on, oraalisesti aikuisille ihmisil-15 le, alueella noin 0,5 - 10 mg, annettuna sopivasti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannostusmuo-dossa, joka sisältää noin 0,15 - noin 5 mg yhdistettä tai hitaasti vapautuvassa muodossa.
Farmaseuttiset koostumukset voivat tavanomaisen 20 farmaseuttisen kantajan tai täyteaineen ja kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan lisäksi sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantajia, apuaineita, jne. Kiinteille koostumuksille tavanomaiset myrkyttömät kiinteät kantajat käsittä-25 vät farmaseuttista laatua olevat mannitolin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, natriumsakariinin, talkin, selluloosan, glukoosin, ruokosokerin ja magnesiumkarbonaatin. Nestemäiset farmaseuttisesti annettavat koostumukset voidaan esimerkiksi valmistaa liuottamalla, dis-30 pergoimalla, jne. edellä määritelty vaikuttava yhdiste ja valinnainen farmaseuttinen apuaine kantajaan, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, dekstroosin vesiliuokseen, glyseroliin, etanoliin ja vastaaviin, jolloin muodostuu liuos tai suspensio.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
6 83869
Esimerkki 1 ( E )-6-metyyli-8e~[N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-karbamoyylivinyleeni]-ergoliini
Liuosta, jossa oli 2,7 g (0,011 moolia) trietyyli-5 fosfonoasetaatin natriumsuolaa ja 2,54 g (0,01 moolia) 6-metyyli-8B-formyyli-ergoliinia 20 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitettiin 3 tunnin ajan 0 °C:ssa. Saatu liuos kaadettiin suolaveteen ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla. Liuottimen poisto ja kiteytys asetonista antoi 2,7 g 10 (E)-6-metyyli-8B-etoksikarbonyylivinyleeni-ergoliinia, sp. 203-205 °C.
Liuosta, jossa oli 3,2 g tätä esteriä 50 mlrssa etanolia ja 0,8 g (0,02 moolia) natriumhydroksidia, kuumennettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia. Tämä liuos tehtiin hap-15 pamaksi 20 ml:11a 0,1 M vetykloridihappoa (0,02 moolia) ja kaadettiin sitten jääveteen. Saatu sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja sitten asetonilla, ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 g (E)-6-metyyli-83-karboksivinyleeni-ergoliinia, sp. 288-290 °C.
20 Suspensioon, jossa oli 2,96 g (0,01 moolia) (E)-6- metyyli-8S-karboksivinyleeni-ergoliinia 20 mlrssa vedetöntä asetonitriiliä -20 °C:ssa, lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 4,3 g (0,015 moolia) trifluorietikkahapon anhydridiä 10 mlrssa asetonitriiliä, sekoittaen. Kun seos-25 ta oli pidetty 10 minuuttia -20 “Crssa, lisättiin 1,29 g (0,01 moolia) 3-amino-6-klooripyridatsiinia 20 mlrssa py-ridiiniä ja reaktioseosta sekoitettiin välillä -10 °C ja 0 °C 15 minuuttia. Saatu liuos kaadettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin useita kertoja 10 % ammoniumhydroksidi-30 liuoksella. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös, kiteytettynä metanolista, antoi 2,5 g otsikon yhdistettä, sp. 273-275 °C.
35
II
7 83869
Esimerkki 2 (E)-6-metyyli-8B-[N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-karbamoyylivinyleeni3-ergoliini
Toimimalla samoin kuin esimerkissä 1, mutta käyttä-5 mällä 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadatsolia 2-amino-6-kloo- ripyridatsiinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 65 % saannolla, sp. 275-277 °C.
Esimerkki 3 ( E)-6-metyyli-88-[N-(2-tiatsolyyli)-karbamoyyli-10 vinyleeni]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä 2-aminotiatsolia 2-amino-6-klooripyridatsiinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 60 % saannolla, sp. 250-251 °C.
Esimerkki 4 15 ( E) -6-metyyli-88- [N- ( 3-pyridatsinyyli ) -karbamoyyli- vinyleen]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 3-ami-nopyridatsiinia 3-amino-6-klooripyridatsiinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 40 % saannolla, sp. 260-262 °C.
20 Esimerkki 5 (E)-6-metyyli-8S- [N- ( 2, 6-dimetyyli-4-pyrldiminyy-11)karbamoyylivinyleeni]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä 2,6dimetyyli-4-aminopyrimidiiniä 3-amino-6-kloori-pyri-25 datsiinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 39 % saannolla, sp. 273-275 °C.
Esimerkki 6 (E) -6-etyyli-88-[N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)kar-bamoyylivinyleeni]-ergoliini 30 Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 6-etyy- li-88-formyyli-ergoliinia 6 metyyli-88-formyyli-ergoliinin sijasta, saatiin (E)-6-etyyli-88-etoksikarbonyylivinylee-ni-ergoliini, sp. 185-187 °C. Tästä saatiin (E)-6-etyyli-8B-karboksivinyleeni-ergoliini, sp. 204-205 °C, ja lopuksi 35 saatiin otsikon yhdiste 45 % saannolla, sp. 227-229 "C.
8 83869
Esimerkki 7 ( E)-6-allyyli-86-[N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-karbamoyylivinyleeni]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 6-al-5 lyyli-86-formyyli-ergoliinia 6-metyyli-86-formyyli-er- goliinin sijasta, saatiin (E)-6-allyyli-86-etoksikarbo-nyylivinyleeni-ergoliini, sp. 153-155 °C. Tästä saatiin (E)-6-allyyli-86-karboksivinyleeni-ergoliini, sp. 205-207 °C, ja lopuksi saatiin otsikon yhdiste 40 % saannolla, 10 sp. 220-222 °C.
Esimerkki 8 (E )-6-propyyli-8B- [N- ( 6-kloori-3-pyridatsinyyli)-karbamoyylivinyleeni]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 6-pro-15 pyyli-86-formyyli-ergoliinia 6-metyyli-86-formyyli-ergo- liinin sijasta, saatiin (E)-6-propyyli-86-etoksikarbonyy-livinyleeni-ergoliini, sp. 170-173 °C. Tästä saatiin (E)- 6-propyyli-86-karboksivinyleeni-ergoliini, sp. 190-192 °C, ja lopuksi saatiin otsikon yhdiste 50 % saannolla, sp. 20 200-202 °C.
Esimerkki 9 ( Z)-6-metyyli-86-[N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-karbamoyylivinyleeni]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 2-etok-25 sikarbonyylimetyyli-4,5-dimetyyli-2-okso-l,3,2-dioksafos- folaania trietyylifosfonoasetaatin sijasta, saatiin (Z)- 6-metyyli-86-etoksikarbonyylivinyleeni-ergoliini, sp. 208-210 °C. Tästä saatiin (Z)-6-metyyli-86-karboksivinyleeni-ergoliini, sp. 268-270 °C, ja lopuksi saatiin otsikon yh-30 diste 30 % saannolla, sp. 257-260 °C.
Esimerkki 10 (E)-6-metyyli-8-[N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)kar-bamoyylimetyleeni]-ergoliini
Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 6-me-35 tyyli-8-okso-ergoliinia 6-metyyli-86-formyyli-ergoliinin li 9 83869 sijasta, saatiin (E )-6-metyyli-88-etoksikarbonyylimetylee-ni-ergoliini, sp. 170-171 °C. Tästä saatiin (E)-6-metyyli- 8-karbonyylimetyleeni-ergoliini, sp. 270-275 °C, ja lopuksi saatiin otsikon yhdiste, sp. 251-253 °C.
5 Esimerkki 11 (Z)-6-metyyli-8-[N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)kar-bamoyylimetyleeni]-ergoliini
Esimerkissä 10 saatu emäliuos, (E)-6-metyyli-8-etoksikarbonyylimetyleeni-ergoliinin erottamisen jälkeen, 10 kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti :sykloheksaani:n-butanolia 4:2:1, tilavuuksien perusteella, eluenttina, jolloin saatiin (Z)-6-metyyli-8-etok-sikarbonyylimetyleeniergoliini, sp. 168-170 °C. Tästä saatiin (Z)-6-metyyli-8-karboksimetyleeni-ergoliini, sp.
15 233-235 °C, ja lopuksi saatiin otsikon yhdiste, sp. 242- 243 °C.
Claims (8)
10 83869
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ergoliinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ^ / 6
10 N\, "T T ^3 1 HN _11 15 jossa kaavassa R3 on hiilivetyryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R5 on vety ja R6 on -CH=CH-CONHR7, jossa R7 on 2-tiat-solyyli-, 3-pyridatsinyyli-, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli- tai 4-pyrimidinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä 20 tai useammalla halogeeniatomilla, C1.4-alkyyliryhmällä, C1.4-alkoksiryhmällä, C1.4-alkyylitioryhmällä, di-C1.4-alkyy-liaminoryhmällä, syanoryhmällä tai nitroryhmällä, tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän =CHC0NHR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että karbok-25 syylihappo, jonka kaava on \ R9 30 ''%] \ II ΠΤ HN _il 35 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Re on vety ja R9 on karboksivinyleeniryhmä tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä l! n 83869 karboksimetyleeniryhmän, tai mainitun karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R7NH2, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen karboksyy-lihappo saatetaan reagoimaan trifluorietikkahappoanhydri-din kanssa inertissä liuottimessa lämpötilassa -20 - 0 eC ja saatu seka-anhydridi saatetaan reagoimaan amiinin R7NH2 10 kanssa lämpötilassa -20 - 0 °C orgaanisen emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin on tetrahyd-rofuraani, dioksaani tai asetonitriili.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen emäs on pyridiini tai trietyyliamiini.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen 20 karboksyylihappo on valmistettu kondensoimalla yhdiste, jonka kaava on R10 R11 25 [S 1^11 111
30 HN_U jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R10 on vety ja Ru on formyyliryhmä tai R10 ja Rn muodostavat yhdessä oksoryh-män, trialkyylifosfonoasetaatin natriumsuolan kanssa 35 liuottimessa lämpötilassa -20 - 0 eC 3 tunnin ajan ja saippuoimalla saatu tyydyttymätön alkyyliesteri emäksellä. i2 83869
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858515528A GB8515528D0 (en) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Ergoline derivatives |
| GB8515528 | 1985-06-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862561A0 FI862561A0 (fi) | 1986-06-16 |
| FI862561A FI862561A (fi) | 1986-12-20 |
| FI83869B true FI83869B (fi) | 1991-05-31 |
| FI83869C FI83869C (fi) | 1991-09-10 |
Family
ID=10580992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862561A FI83869C (fi) | 1985-06-19 | 1986-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4746666A (fi) |
| EP (1) | EP0206206B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0717639B2 (fi) |
| KR (1) | KR920010074B1 (fi) |
| AT (1) | ATE46510T1 (fi) |
| AU (1) | AU584431B2 (fi) |
| CA (1) | CA1285277C (fi) |
| DE (2) | DE206206T1 (fi) |
| DK (1) | DK171117B1 (fi) |
| ES (1) | ES8707247A1 (fi) |
| FI (1) | FI83869C (fi) |
| GB (1) | GB8515528D0 (fi) |
| GR (1) | GR861538B (fi) |
| HU (1) | HU196397B (fi) |
| IE (1) | IE59020B1 (fi) |
| IL (1) | IL79119A (fi) |
| NZ (1) | NZ216545A (fi) |
| PT (1) | PT82767B (fi) |
| ZA (1) | ZA864481B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
| TW252979B (fi) * | 1992-12-24 | 1995-08-01 | Erba Carlo Spa |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU92970A (en) * | 1969-05-13 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing lumilysergic acid derivatives |
| DE2802023A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-03 | Sandoz Ag | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung |
| FI76085C (fi) * | 1981-07-21 | 1988-09-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| ATE18223T1 (de) * | 1982-04-13 | 1986-03-15 | Erba Farmitalia | Ergolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| IT1173489B (it) * | 1984-03-27 | 1987-06-24 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento di preparazione di 1-metil-10alfa-metossilumilisergolo e di suci esteri,e intermedi per la loro preparazione |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
-
1985
- 1985-06-19 GB GB858515528A patent/GB8515528D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-03 ES ES555671A patent/ES8707247A1/es not_active Expired
- 1986-06-07 KR KR1019860004522A patent/KR920010074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 GR GR861538A patent/GR861538B/el unknown
- 1986-06-16 DE DE198686108201T patent/DE206206T1/de active Pending
- 1986-06-16 AU AU58896/86A patent/AU584431B2/en not_active Ceased
- 1986-06-16 AT AT86108201T patent/ATE46510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 US US06/874,413 patent/US4746666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-16 DE DE8686108201T patent/DE3665715D1/de not_active Expired
- 1986-06-16 IL IL79119A patent/IL79119A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 PT PT82767A patent/PT82767B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 EP EP86108201A patent/EP0206206B1/en not_active Expired
- 1986-06-16 NZ NZ216545A patent/NZ216545A/xx unknown
- 1986-06-16 FI FI862561A patent/FI83869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 ZA ZA864481A patent/ZA864481B/xx unknown
- 1986-06-17 JP JP61139413A patent/JPH0717639B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 DK DK282786A patent/DK171117B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 HU HU862549A patent/HU196397B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 IE IE159986A patent/IE59020B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 CA CA000511866A patent/CA1285277C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8707247A1 (es) | 1987-07-16 |
| DE206206T1 (de) | 1987-05-21 |
| IL79119A (en) | 1989-06-30 |
| CA1285277C (en) | 1991-06-25 |
| AU584431B2 (en) | 1989-05-25 |
| DK282786D0 (da) | 1986-06-17 |
| EP0206206B1 (en) | 1989-09-20 |
| ES555671A0 (es) | 1987-07-16 |
| JPS61291587A (ja) | 1986-12-22 |
| HU196397B (en) | 1988-11-28 |
| KR920010074B1 (ko) | 1992-11-13 |
| GB8515528D0 (en) | 1985-07-24 |
| EP0206206A1 (en) | 1986-12-30 |
| IE861599L (en) | 1986-12-19 |
| ATE46510T1 (de) | 1989-10-15 |
| US4746666A (en) | 1988-05-24 |
| AU5889686A (en) | 1986-12-24 |
| JPH0717639B2 (ja) | 1995-03-01 |
| PT82767A (en) | 1986-07-01 |
| IL79119A0 (en) | 1986-09-30 |
| DE3665715D1 (en) | 1989-10-26 |
| FI83869C (fi) | 1991-09-10 |
| GR861538B (en) | 1986-10-14 |
| FI862561A (fi) | 1986-12-20 |
| ZA864481B (en) | 1987-02-25 |
| FI862561A0 (fi) | 1986-06-16 |
| HUT41778A (en) | 1987-05-28 |
| DK171117B1 (da) | 1996-06-17 |
| IE59020B1 (en) | 1993-12-15 |
| KR870000333A (ko) | 1987-02-17 |
| DK282786A (da) | 1986-12-20 |
| NZ216545A (en) | 1989-06-28 |
| PT82767B (pt) | 1989-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101052122B1 (ko) | 아미노디히드로티아진 유도체 | |
| EP0009425A1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0125607A2 (en) | Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| KR930011038B1 (ko) | 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| FI61188B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
| FI83869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. | |
| KR880002042B1 (ko) | 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| EP0254527B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| US5962486A (en) | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1 -like receptor agonists | |
| US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPS62249984A (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| EP0449346B1 (en) | 4-Piperidinyl-ergoline derivatives | |
| OA11955A (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicycloÄ2-2-2-Üoct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as NK-1 receptor antagonists. | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| JPH0633279B2 (ja) | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 | |
| JP3002507B2 (ja) | 四環式化合物 | |
| JPH0578327A (ja) | ジベンゾシクロヘプタピリジン誘導体 | |
| US6423731B2 (en) | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| KR19990028759A (ko) | 티아졸린 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |