JPH0717639B2 - エルゴリン誘導体 - Google Patents
エルゴリン誘導体Info
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- JPH0717639B2 JPH0717639B2 JP61139413A JP13941386A JPH0717639B2 JP H0717639 B2 JPH0717639 B2 JP H0717639B2 JP 61139413 A JP61139413 A JP 61139413A JP 13941386 A JP13941386 A JP 13941386A JP H0717639 B2 JPH0717639 B2 JP H0717639B2
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- JP
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- carbon atoms
- methyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はエリゴリン誘導体、その製法およびそれを含有
する医薬組成物に関する。
する医薬組成物に関する。
本発明は一般式Ｉ ｛式中R1は水素原子またはメチル基を表し、R2は水素ま
たはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルチオ基またはフエニルチオ基
を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表し、R4は水素原子またはメトキシ基を表しそしてR5は
水素原子を表し、かつR6は式−CH＝CH−CONHR7（式中R7
は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を
有するジアルキルアミノ基、シアノまたはニトロ基で置
換された２−チアゾリル、３−ピリダジニル、1,3,4−
チアジアゾール−２−イルまたは４−ピリミジニル基を
表す）を有する基を表すか、あるいはR5およびR6は一緒
になつて式＝CHCONHR7（式中R7は前述の定義を有する）
を有する基を表す｝を有するエルゴリン誘導体およびさ
らにかかるエルゴリン誘導体の製薬的に許容しうる塩を
提供する。
たはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルチオ基またはフエニルチオ基
を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表し、R4は水素原子またはメトキシ基を表しそしてR5は
水素原子を表し、かつR6は式−CH＝CH−CONHR7（式中R7
は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を
有するジアルキルアミノ基、シアノまたはニトロ基で置
換された２−チアゾリル、３−ピリダジニル、1,3,4−
チアジアゾール−２−イルまたは４−ピリミジニル基を
表す）を有する基を表すか、あるいはR5およびR6は一緒
になつて式＝CHCONHR7（式中R7は前述の定義を有する）
を有する基を表す｝を有するエルゴリン誘導体およびさ
らにかかるエルゴリン誘導体の製薬的に許容しうる塩を
提供する。
「ハロゲン」の用語は弗素、塩素および臭素原子を包含
するように使用されているが、塩素および臭素原子が好
適である。「炭化水素基」の用語はアルキル、シクロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルおよびア
ルキニル基を包含することを意図している。代表例とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、メチルシク
ロプロピル、アリルおよびプロパルギル基を挙げること
ができる。「製薬的に許容しうる塩」とは遊離塩基の生
物学的有効性および性質を保持しかつ生物学的またはそ
の他の面で望ましい塩を意味する。かかる塩は例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸のような無機
酸あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、しゆう酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸
のような有機酸で生成されうる。
するように使用されているが、塩素および臭素原子が好
適である。「炭化水素基」の用語はアルキル、シクロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルおよびア
ルキニル基を包含することを意図している。代表例とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、メチルシク
ロプロピル、アリルおよびプロパルギル基を挙げること
ができる。「製薬的に許容しうる塩」とは遊離塩基の生
物学的有効性および性質を保持しかつ生物学的またはそ
の他の面で望ましい塩を意味する。かかる塩は例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸のような無機
酸あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、しゆう酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸
のような有機酸で生成されうる。
本発明による化合物は一般式II （式中R1、R2、R3およびR4は前述の定義を有しそしてR8
は水素原子を表わし、かつR9はカルボキシビニレン基を
表すか、あるいはR8およびR9は一緒になつてカルボキシ
メチレン基を表すかのいずれかである）で表されるカル
ボン酸またはかかるカルボン酸の反応性誘導体を式R7NH
2（式中R7は前述の定義を有する）で表されるアミンと
反応させることにより製造されうる。この方法は本発明
の範囲内にある。
は水素原子を表わし、かつR9はカルボキシビニレン基を
表すか、あるいはR8およびR9は一緒になつてカルボキシ
メチレン基を表すかのいずれかである）で表されるカル
ボン酸またはかかるカルボン酸の反応性誘導体を式R7NH
2（式中R7は前述の定義を有する）で表されるアミンと
反応させることにより製造されうる。この方法は本発明
の範囲内にある。
式IIを有するカルボン酸の適当な反応性誘導体は混合無
水物、好適にはトリフルオロ酢酸との混合無水物であ
る。これは式IIのカルボン酸を例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような不活性溶
媒中、−20°〜０℃の温度で数分間無水トリフルオロ酢
酸と反応させることにより製造されうる。混合無水物と
式R7NH2のアミンとの反応は例えばピリジンまたはトリ
エチルアミンのような第三有機塩基の存在下、−20°〜
０℃で実施されうる。ついで最終の縮合生成物を既知操
作、通常はクロマトグラフイーまたは適当な溶媒からの
結晶化によつて精製する。
水物、好適にはトリフルオロ酢酸との混合無水物であ
る。これは式IIのカルボン酸を例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような不活性溶
媒中、−20°〜０℃の温度で数分間無水トリフルオロ酢
酸と反応させることにより製造されうる。混合無水物と
式R7NH2のアミンとの反応は例えばピリジンまたはトリ
エチルアミンのような第三有機塩基の存在下、−20°〜
０℃で実施されうる。ついで最終の縮合生成物を既知操
作、通常はクロマトグラフイーまたは適当な溶媒からの
結晶化によつて精製する。
式IIのカルボン酸は一般式III （式中R1、R2、R3およびR4は前述の定義を有し、R10は
水素原子をそしてR11はホルミル基を表すか、あるいはR
10およびR11は一緒になつてオキソ基を表すかのいずれ
かである）で表される化合物をホルナーエモンズ（Horn
er Emmons）法（JACS（1961）83、1733、Tetrahedron 1
978、34（７）、997）にしたがつてトリアルキルホスホ
ノアセテートのナトリウム塩と縮合させることによつて
製造されうる。この縮合工程は例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジメトキシエタンのような溶媒
中、−20°〜０℃の温度で３時間適当に実施して不飽和
アルキルエステルを得る。これらのエスエルのアルカリ
けん化によつて、式IIのカルボン酸が良好な収率で得ら
れる。
水素原子をそしてR11はホルミル基を表すか、あるいはR
10およびR11は一緒になつてオキソ基を表すかのいずれ
かである）で表される化合物をホルナーエモンズ（Horn
er Emmons）法（JACS（1961）83、1733、Tetrahedron 1
978、34（７）、997）にしたがつてトリアルキルホスホ
ノアセテートのナトリウム塩と縮合させることによつて
製造されうる。この縮合工程は例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジメトキシエタンのような溶媒
中、−20°〜０℃の温度で３時間適当に実施して不飽和
アルキルエステルを得る。これらのエスエルのアルカリ
けん化によつて、式IIのカルボン酸が良好な収率で得ら
れる。
ＺおよびＥ異性体が生成され、かつそれらはクロマトグ
ラフイーまたは分別晶出によつて分離されうることを理
解されよう。
ラフイーまたは分別晶出によつて分離されうることを理
解されよう。
場合により、式中R4が水素原子を表す式Ｉを有するエル
ゴリン誘導体は既知操作に従つて光化学メトキシル化に
より式中R4がメトキシ基を表す式Ｉの対応するエリゴリ
ン誘導体に変換されうる。
ゴリン誘導体は既知操作に従つて光化学メトキシル化に
より式中R4がメトキシ基を表す式Ｉの対応するエリゴリ
ン誘導体に変換されうる。
式IIIを有する出発化合物の製造はベルギー特許第900,2
28号明細書に記載されている。
28号明細書に記載されている。
本発明によるエルゴリン誘導体およびその製薬的に許容
しうる塩は中枢神経系（CNS）に有効であり、特に抗パ
ーキンソン氏病剤として有用である。またそれらは中程
度から良好な程度の抗プロラクチン活性をも示す。プロ
ラクチン分泌阻害活性は雌ラツトの受精後５日目におけ
る子宮中の受精卵の阻害によつて示される（E.Fluckige
r氏等による「HNAD.EXP.PHARMAC」49、615、1978に記載
の原則にしたがう）。
しうる塩は中枢神経系（CNS）に有効であり、特に抗パ
ーキンソン氏病剤として有用である。またそれらは中程
度から良好な程度の抗プロラクチン活性をも示す。プロ
ラクチン分泌阻害活性は雌ラツトの受精後５日目におけ
る子宮中の受精卵の阻害によつて示される（E.Fluckige
r氏等による「HNAD.EXP.PHARMAC」49、615、1978に記載
の原則にしたがう）。
既に前述したように本発明によるエルゴリン誘導体は中
枢神経系に対して活性を有する。特に、それらはドーパ
ミン作用活性を示す。このドーパミン作用活性は例えば
ドーパミン作用性黒質線状体経路の一側性の、６−ヒド
ロキシドーパミンで生起された病変を有するラツトにお
ける対側回転の誘発によつて示される（U.Ungerstedt氏
等による「Brain Research」24（1970）;p.485に記載の
原則に従う）。
枢神経系に対して活性を有する。特に、それらはドーパ
ミン作用活性を示す。このドーパミン作用活性は例えば
ドーパミン作用性黒質線状体経路の一側性の、６−ヒド
ロキシドーパミンで生起された病変を有するラツトにお
ける対側回転の誘発によつて示される（U.Ungerstedt氏
等による「Brain Research」24（1970）;p.485に記載の
原則に従う）。
本発明による生成物は以下の表が示すように、既知の軟
膏標準薬物のブロモクリプチンに比べて驚く程に高い活
性を有する。
膏標準薬物のブロモクリプチンに比べて驚く程に高い活
性を有する。
すなわちこれらの化合物は抗パーキンソン氏病剤として
使用できることが分かる。本明細書に記載の活性化合物
および塩の投与は、前記で引用したものと同様の薬理学
的活性を有する化合物について許容される投与法のいず
れかによつて、かつ同様の投与量でなすことができる。
勿論、活性化合物の量は治療される患者、適用の程度、
投与法および処方する医師の判断に左右される。１日当
たりの指示投与量は約0.1〜約25mgであり、１日に１〜
５回の分割投与量で投与するのが好都合である。投与法
の例としては経口および非経口の方法が挙げられるが、
経口投与の方が好ましい。例えばパーキンソン氏病治療
の場合、適当な投与量は成人への経口投与では約0.5〜1
0mgであり、約0.15〜約5mgの化合物を含有する単位投与
量剤形または除放形態で１日当たり２〜４回の分割投与
量で投与するのが好都合である。
使用できることが分かる。本明細書に記載の活性化合物
および塩の投与は、前記で引用したものと同様の薬理学
的活性を有する化合物について許容される投与法のいず
れかによつて、かつ同様の投与量でなすことができる。
勿論、活性化合物の量は治療される患者、適用の程度、
投与法および処方する医師の判断に左右される。１日当
たりの指示投与量は約0.1〜約25mgであり、１日に１〜
５回の分割投与量で投与するのが好都合である。投与法
の例としては経口および非経口の方法が挙げられるが、
経口投与の方が好ましい。例えばパーキンソン氏病治療
の場合、適当な投与量は成人への経口投与では約0.5〜1
0mgであり、約0.15〜約5mgの化合物を含有する単位投与
量剤形または除放形態で１日当たり２〜４回の分割投与
量で投与するのが好都合である。
したがつてまた、本発明は一般式Ｉを有するエルゴリン
誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を製薬的に許容
しうる希釈剤または担体との混合物で含有する製薬組成
物を提供する。意図する方法によつて、かかる組成物は
例えば溶液または錠剤に常套手段で処方されうる。
誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を製薬的に許容
しうる希釈剤または担体との混合物で含有する製薬組成
物を提供する。意図する方法によつて、かかる組成物は
例えば溶液または錠剤に常套手段で処方されうる。
組成物は慣例上の医薬担体または賦形剤および式Ｉを有
する活性化合物あるいはその製薬的に許容しうる塩を含
有し、さらにその他の医薬剤、製剤、担体、補助剤等を
含有することができる。固形組成物に関して、慣用の無
毒性固形物担体の例としては例えば医薬等級のマンニト
ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムサツカリン、タルク、セルロース、グルコー
ス、スクロースおよび炭酸マグネシウムを挙げることが
できる。液状の製薬的に投与可能な組成物は、例えば前
述の定義を有する活性化合物および場合により添加する
医薬補助剤を担体例えば水、塩水、水性デキストロー
ス、グリセロース、エタノール等中に溶解、分散等させ
て調製することによつて溶液または懸濁液を生成しう
る。
する活性化合物あるいはその製薬的に許容しうる塩を含
有し、さらにその他の医薬剤、製剤、担体、補助剤等を
含有することができる。固形組成物に関して、慣用の無
毒性固形物担体の例としては例えば医薬等級のマンニト
ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムサツカリン、タルク、セルロース、グルコー
ス、スクロースおよび炭酸マグネシウムを挙げることが
できる。液状の製薬的に投与可能な組成物は、例えば前
述の定義を有する活性化合物および場合により添加する
医薬補助剤を担体例えば水、塩水、水性デキストロー
ス、グリセロース、エタノール等中に溶解、分散等させ
て調製することによつて溶液または懸濁液を生成しう
る。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン 200mlテトラヒドロフラン中の2.7g（0.011モル）トリエ
チルホスホノアセテートナトリウム塩および2.54g（0.0
1モル）６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの溶
液を０℃で３時間攪拌した。生成する溶液を塩水中に注
ぎそして澱粉を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、
アセトンから結晶化させて2.7gの（Ｅ）−６−メチル−
８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点203〜205℃。
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン 200mlテトラヒドロフラン中の2.7g（0.011モル）トリエ
チルホスホノアセテートナトリウム塩および2.54g（0.0
1モル）６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの溶
液を０℃で３時間攪拌した。生成する溶液を塩水中に注
ぎそして澱粉を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、
アセトンから結晶化させて2.7gの（Ｅ）−６−メチル−
８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点203〜205℃。
50mlエタノールおよび0.8g（0.02モル）水酸化ナトリウ
ム中の3.2gの上記エステルの溶液を80℃で30分間攪拌し
た。この溶液を20mlの0.1M塩酸（0.02モル）で酸性化し
ついで氷冷水中に注いだ。生成する沈殿を去し、水つ
いでアセトンで洗浄しそして乾燥させて2.4gの（Ｅ）−
６−メチル−８β−カルボキシビニレン−エルゴリンを
得た。融点288〜290℃。
ム中の3.2gの上記エステルの溶液を80℃で30分間攪拌し
た。この溶液を20mlの0.1M塩酸（0.02モル）で酸性化し
ついで氷冷水中に注いだ。生成する沈殿を去し、水つ
いでアセトンで洗浄しそして乾燥させて2.4gの（Ｅ）−
６−メチル−８β−カルボキシビニレン−エルゴリンを
得た。融点288〜290℃。
−20℃で20mlの無水アセトニトリル中の2.96g（0.01モ
ル）の（Ｅ）−６−メチル−８β−カルボキシビニレン
−エルゴリンの懸濁液に10mlアセトニトリル中の4.3g
（0.015モル）無水トリフルオロ酢酸の溶液を攪拌しな
がら滴加した。−20℃で10分後に、20mlピリジン中の1.
29g（0.01モル）の３−アミノ−６−クロロピリダジン
を加え、その反応混合物を−10℃〜10℃で15分間攪拌し
た。生成する溶液を酢酸エチル中に注ぎそして10％水酸
化アンモニウム溶液で数回抽出した。有機相を塩水で洗
浄し、乾燥させついで蒸発乾固させた。残留物をメタノ
ールから結晶化させて2.5gの標記化合物を得た。融点27
3〜275℃。
ル）の（Ｅ）−６−メチル−８β−カルボキシビニレン
−エルゴリンの懸濁液に10mlアセトニトリル中の4.3g
（0.015モル）無水トリフルオロ酢酸の溶液を攪拌しな
がら滴加した。−20℃で10分後に、20mlピリジン中の1.
29g（0.01モル）の３−アミノ−６−クロロピリダジン
を加え、その反応混合物を−10℃〜10℃で15分間攪拌し
た。生成する溶液を酢酸エチル中に注ぎそして10％水酸
化アンモニウム溶液で数回抽出した。有機相を塩水で洗
浄し、乾燥させついで蒸発乾固させた。残留物をメタノ
ールから結晶化させて2.5gの標記化合物を得た。融点27
3〜275℃。
実施例２ （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（５−メチル−1,3,
4−チアジアゾール−２−イル）−カルバモイルビニレ
ン〕−エルゴリン ３−アミノ−６−クロロ−ピリダジンの代りに２−アミ
ノ−５−メチル−1,3,4−チアジアゾールを用いる以外
は実施例１に記載のように操作して、標記化合物を65％
収率で得た。融点275〜277℃。
4−チアジアゾール−２−イル）−カルバモイルビニレ
ン〕−エルゴリン ３−アミノ−６−クロロ−ピリダジンの代りに２−アミ
ノ−５−メチル−1,3,4−チアジアゾールを用いる以外
は実施例１に記載のように操作して、標記化合物を65％
収率で得た。融点275〜277℃。
実施例３ （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（２−チアゾリル）
−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代りに２−アミノ
−チアゾールを用いる以外は実施例１に記載のように操
作して、標記化合物を60％収率で得た。融点250〜251
℃。
−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代りに２−アミノ
−チアゾールを用いる以外は実施例１に記載のように操
作して、標記化合物を60％収率で得た。融点250〜251
℃。
実施例４ （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（３−ピリダジニ
ル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代りに３−アミノ
−ピリダジンを用いる以外は実施例１に記載のように操
作して、標記化合物を40％収率で得た。融点260〜262
℃。
ル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代りに３−アミノ
−ピリダジンを用いる以外は実施例１に記載のように操
作して、標記化合物を40％収率で得た。融点260〜262
℃。
実施例５ （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（2,6−ジメチル−
４−ピリミジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴ
リン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代りに2,6−ジメ
チル−４−アミノ−ピリミジンを用いる以外は実施例１
に記載のように操作して、標記化合物を39％収率で得
た。融点273〜275℃。
４−ピリミジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴ
リン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代りに2,6−ジメ
チル−４−アミノ−ピリミジンを用いる以外は実施例１
に記載のように操作して、標記化合物を39％収率で得
た。融点273〜275℃。
実施例６ （Ｅ）−６−エチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
アリル−８β−ホルミル−エルゴリンを用いる以外は実
施例１に記載のように操作して、（Ｅ）−６−エチル−
８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点185〜187℃。これから、（Ｅ）−６−エチル−
８β−カルボキシビニレン−エルゴリン、融点204〜205
℃を得、そして最後に標記化合物を45％収率で得た。融
点227〜229℃。
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
アリル−８β−ホルミル−エルゴリンを用いる以外は実
施例１に記載のように操作して、（Ｅ）−６−エチル−
８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点185〜187℃。これから、（Ｅ）−６−エチル−
８β−カルボキシビニレン−エルゴリン、融点204〜205
℃を得、そして最後に標記化合物を45％収率で得た。融
点227〜229℃。
実施例７ （Ｅ）−６−アリル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
アリル−８β−ホルミル−エルゴリンを用いる以外は実
施例１に記載のように操作して、（Ｅ）−６−アリル−
８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点153〜155℃。これから、（Ｅ）−６−アリル−
８β−カルボキシビニレン−エルゴリン、融点205〜207
℃を得そして最後に標記化合物を40％収率で得た。融点
220〜222℃。
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
アリル−８β−ホルミル−エルゴリンを用いる以外は実
施例１に記載のように操作して、（Ｅ）−６−アリル−
８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点153〜155℃。これから、（Ｅ）−６−アリル−
８β−カルボキシビニレン−エルゴリン、融点205〜207
℃を得そして最後に標記化合物を40％収率で得た。融点
220〜222℃。
実施例８ （Ｅ）−６−プロピル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
プロピル−８β−ホルミル−エルゴリンを用いる以外は
実施例１に記載のように操作して（Ｅ）−６−プロピル
−８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点170〜173℃。これから（Ｅ）−６−プロピル−
８β−カルボキシビニレン−エルゴリン、融点190〜192
℃を得、そして最後に標記化合物を50％収率で得た。融
点200〜202℃。
−ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
プロピル−８β−ホルミル−エルゴリンを用いる以外は
実施例１に記載のように操作して（Ｅ）−６−プロピル
−８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点170〜173℃。これから（Ｅ）−６−プロピル−
８β−カルボキシビニレン−エルゴリン、融点190〜192
℃を得、そして最後に標記化合物を50％収率で得た。融
点200〜202℃。
実施例９ （Ｚ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン トリエチルホスホノアセテートの代りに２−エトキシカ
ルボニル−メチル−4,5−ジメチル−２−オキソ−1,3,2
−ジオキサホスホランを用いる以外は実施例１に記載の
ように操作して（Ｚ）−６−メチル−８β−エトキシカ
ルボニルビニレン−エルゴリン得た。融点208〜210℃。
これから（Ｚ）−６−メチル−８β−カルボキシビニレ
ン−エルゴリン、融点268〜270℃を得そして最後に標記
化合物を30％収率で得た。融点257〜260℃。
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン トリエチルホスホノアセテートの代りに２−エトキシカ
ルボニル−メチル−4,5−ジメチル−２−オキソ−1,3,2
−ジオキサホスホランを用いる以外は実施例１に記載の
ように操作して（Ｚ）−６−メチル−８β−エトキシカ
ルボニルビニレン−エルゴリン得た。融点208〜210℃。
これから（Ｚ）−６−メチル−８β−カルボキシビニレ
ン−エルゴリン、融点268〜270℃を得そして最後に標記
化合物を30％収率で得た。融点257〜260℃。
実施例10 （Ｅ）−６−メチル−８−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
メチル−８−オイソ−エルゴリンを用いる以外は、実施
例１に記載のように操作して（Ｅ）−６−メチル−８β
−エトキシカルボニルメチレン−エルゴリン得た。融点
170〜171℃。これから、（Ｅ）−６−メチル−８−カル
ボキシメチレン−エルゴリン、融点270〜275℃を得そし
て最後に標記化合物を得た。融点251〜253℃。
リダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
メチル−８−オイソ−エルゴリンを用いる以外は、実施
例１に記載のように操作して（Ｅ）−６−メチル−８β
−エトキシカルボニルメチレン−エルゴリン得た。融点
170〜171℃。これから、（Ｅ）−６−メチル−８−カル
ボキシメチレン−エルゴリン、融点270〜275℃を得そし
て最後に標記化合物を得た。融点251〜253℃。
実施例11 （Ｚ）−６−メチル−８−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリン （Ｅ）−６−メチル−８−エトキシカルボニルメチレン
−エルゴリンの分離後、実施例10で得られた母液を、溶
離剤として酢酸エチル：シクロヘキサン:n−ブタノール
4:2:1容量比を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
イーにかけて（Ｚ）−６−メチル−８−エトキシカルボ
ニルメチレン−エルゴリンを得た。融点168〜170℃。こ
れから（Ｚ）−６−メチル−８−カルボキシメチレン−
エルゴリン、融点233〜235℃を得そして最後に標記化合
物を得た。融点242〜243℃。
リダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリン （Ｅ）−６−メチル−８−エトキシカルボニルメチレン
−エルゴリンの分離後、実施例10で得られた母液を、溶
離剤として酢酸エチル：シクロヘキサン:n−ブタノール
4:2:1容量比を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
イーにかけて（Ｚ）−６−メチル−８−エトキシカルボ
ニルメチレン−エルゴリンを得た。融点168〜170℃。こ
れから（Ｚ）−６−メチル−８−カルボキシメチレン−
エルゴリン、融点233〜235℃を得そして最後に標記化合
物を得た。融点242〜243℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガブリエルラ・トラクアンデイ イタリア国コルナテダツダ／ミラノ．ヴイ アヴエンテジモクイントアプリレ29 (72)発明者 アレツサンドロ・ロツシ イタリア国ミラノ．ヴイアルイジバルツイ ーニ７
Claims (10)
- 【請求項１】一般式Ｉ ｛式中R1は水素原子またはメチル基を表し、R2は水素ま
たはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェニルチオ基
を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表し、R4は水素原子またはメトキシ基を表しそしてR5は
水素原子を表し、かつR6は式−CH＝CH−CONHR7（式中R7
は場合により１個以上のハロゲン原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチ
オ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ基、シアノまたはニトロ基で置換された２
−チアゾリル、３−ピリダジニル、1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イルまたは４−ピリミジニル基を表す）を有
する基を表すか、あるいはR5およびR6は一緒になって式
＝CHCONHR7（式中R7は前述の定義を有する）を有する基
を表す｝を有するエルゴリン誘導体またはその製薬的に
許容しうる塩。 - 【請求項２】式中R1、R2およびR4が水素原子を表し、R3
がメチル、エチル、プロピルまたはアリル基を表しそし
てR7が表す複数環式残基上の置換基が１個または２個の
ハロゲン原子あるいは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基である特許請求の範囲第１項記載のエルゴリン誘
導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項３】以下の化合物、すなわち （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（５−メチル−1,3,
4−チアジアゾール−２−イル）−カルバモイルビニレ
ン〕−エルゴリン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（２−チアゾリル）
−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（３−ピリダジニ
ル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（2,6−ジメチル−
４−ピリミジニル〕−カルバモイルビニレン〕−エルゴ
リン、 （Ｅ）−６−エチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン、 （Ｅ）−６−アリル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン、 （Ｅ）−６−プロピル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン、 （Ｚ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
ン、 （Ｅ）−６−メチル−８−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリン、
および （Ｚ）−６−メチル−８−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリン のうちのいずれか１つである特許請求の範囲第１項記載
のエルゴリン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩。 - 【請求項４】一般式II （式中、R1、R2、R3およびR4は後記の定義を有しそして
R8は水素原子を表わし、そしてR9はカルボキシビニレン
基を表すか、あるいはR8およびR9は一緒になってカルボ
キシメチレン基を表すかのいずれかである）で表される
カルボン酸またはかかるカルボン酸の反応性誘導体を一
般式R7NH2（式中R7は後記の定義を有する）で表される
アミンと反応させることからなる、一般式Ｉ ｛式中R1は水素原子またはメチル基を表し、R2は水素ま
たはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェニルチオ基
を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表し、R4は水素原子またはメトキシ基を表しそしてR5は
水素原子を表し、かつR6は式−CH＝CH−CONHR7（式中R7
は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を
有するジアルキルアミノ基、シアノまたはニトロ基で置
換された２−チアゾリル、３−ピリダジニル、1,3,4−
チアジアゾール−２−イルまたは４−ピリミジニル基を
表す）を有する基を表すか、あるいはR5およびR6は一緒
になって式＝CHCONHR7（式中R7は前述の定義を有する）
を有する基を表す｝を有するエルゴリン誘導体の製造方
法。 - 【請求項５】式IIで表されるカルボン酸を不活性溶媒中
−20°〜０℃において無水トリフルオロ酢酸と反応さ
せ、生成する混合無水物を有機塩基の存在下、−20°〜
０℃において式R7NH2を有するアミンと反応させる特許
請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】不活性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはアセトニトリルである特許請求の範囲第５項
記載の方法。 - 【請求項７】有機塩基がピリジンまたはトリエチルアミ
ンである特許請求の範囲第５項または第６項記載の方
法。 - 【請求項８】式IIで表されるカルボン酸が、式III （式中R1は水素原子またはメチル基を表し、R2は水素ま
たはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェニルチオ基
を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表し、R4は水素原子またはメトキシ基を表し、R10は水
素原子をそしてR11はホルミル基を表すか、あるいはR10
およびR11は一緒になってオキソ基を表すかのいずれか
である）で表される化合物を溶媒中−20°〜０℃の温度
で３時間トリアルキルホスホノアセテートのナトリウム
塩と縮合しついで生成する不飽和アルキルエステルをア
ルカリによってけん化することにより製造される特許請
求の範囲第４〜７項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】式中R1は水素原子またはメチル基を表し、
R2は水素またはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェ
ニルチオ基を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭
化水素基を表し、R5は水素原子を表し、かつR6は式−CH
＝CH−CONHR7（式中R7は場合により１個以上のハロゲン
原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原
子を有するアルキルチオ基、各アルキル基が１〜４個の
炭素原子を有するジアルキルアミノ基、シアノまたはニ
トロ基で置換された２−チアゾリル、３−ピリダジニ
ル、1,3,4−チアジアゾール−２−イルまたは４−ピリ
ミジニル基を表す）を有する基を表すか、あるいはR5お
よびR6は一緒になって式＝CHCONHR7（式中R7は前述の定
義を有する）を有する基を表しそしてR4が水素原子を表
す一般式Ｉを有するエルゴリン誘導体を光化学的にメト
キシル化することからなる、式中R1、R2、R3、R5、R6お
よびR7が前述の定義を有しそしてR4がメトキシ基を表す
一般式Ｉを有するエリゴリン誘導体を製造する特許請求
の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項１０】一般式Ｉ ｛式中R1は水素原子またはメチル基を表し、R2は水素ま
たはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェニルチオ基
を表し、R3は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を
表し、R4は水素原子またはメトキシ基を表し、そしてR5
は水素原子を表し、かつR6は式−CH＝CH−CONHR7（式中
R7は場合により１個以上のハロゲン原子、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
チオ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するジ
アルキルアミノ基、シアノまたはニトロ基で置換された
２−チアゾリル、３−ピリダジニル、1,3,4−チアジア
ゾール−２−イルまたは４−ピリミジニル基を表す）を
有する基を表すか、あるいはR5およびR6は一緒になって
式＝CHCONHR7（式中R7は前述の定義を有する）を有する
基を表す｝を有するエルゴリン誘導体またはその製薬的
に許容しうる塩を製薬的に許容しうる希釈剤または担体
とともに含有する抗パーキンソン氏病剤。
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-
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