HU196397B - Process for producing ergoline derivatives - Google Patents
Process for producing ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU196397B HU196397B HU862549A HU254986A HU196397B HU 196397 B HU196397 B HU 196397B HU 862549 A HU862549 A HU 862549A HU 254986 A HU254986 A HU 254986A HU 196397 B HU196397 B HU 196397B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ergoline
- formula
- methyl
- preparation
- alkyl
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical class FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical group OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 abstract description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 abstract 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZWHHCYTJDBJPY-TZMCWYRMSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-4,6,6a,8,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-one Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 WZWHHCYTJDBJPY-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- ANIZVIVSQJFTBV-WDBKCZKBSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C=O)=C3C2=CNC3=C1 ANIZVIVSQJFTBV-WDBKCZKBSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJDXAFKCKSLTE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=N1 BJJDXAFKCKSLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CYNLQUCONNIUKZ-FSQHETAGSA-N ethyl (2e)-2-[(6ar,10ar)-7-methyl-4,6,6a,8,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-ylidene]acetate Chemical compound C1=CC([C@H]2C\C(CN(C)[C@@H]2C2)=C/C(=O)OCC)=C3C2=CNC3=C1 CYNLQUCONNIUKZ-FSQHETAGSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical group NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű ergolin-származékok és 8ű-izomerjeik előállítására. Az (I) általános képletben
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport,
R6 jelentése -CH=CH-CONHR7 általános képletű csoport - ahol
R7 jelentése 2-tiazolil-, adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 3-piridazinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített l,3,4-tiadiazol-2-ilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített 4-pírimidinil-csoport.
Az előzőekben alkalmazott halogén kifejezés fluor-, klór- és brómatomot foglal magában, előnyös a klór- és a brómatom.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és 8/}-izomerjeiket - a képletben Ra és Re jelentése a megadott úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavat vagy 8jű-ízomerjét - a képletben Ra jelentése a megadott és vagy
Re jelentése hidrogénatom és
Íl9 jelentése karboxi-vinilén-csoport, vagy
Rs és R9 együtt karboxi-metilén-csoportot alkot vagy reakcióképes származékát az R7NHz általános képletű aminnal - a képletben R7 jelentése a megadott - reagáltatjuk.
A (II) általános képletű karbonsavak - a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - reakcióképes származékai lehetnek a vegyes anhidridek, előnyösen a trifluor-ecetsavval képzett vegyes anhidridek. Ezt a vegyületet ügy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavat - a képletben Ra, Rs és R9 jelentése a megadott - trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk inért oldószerben, igy tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten néhány percig. A vegyes anhidridnek az R7NHz általános képletű aminnal a képletben R7 jelentése a megadott - végbemenő reakcióját -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le tercier szerves bázis, igy piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A kapott kondenzációs terméket ezután ismert, módon, általában kromatográfiásan vagy megfelelő oldószerből való átkristályositással tisztíthatjuk.
A (II) álLalános képletű karbonsavakat a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - ügy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyüietet - a képletben R3 jelentése a megadott és vágj'
Rio jelentése hidrogénatom és
Rn jelentése formilcsoport, vagy
Rio és Ru együtt oxocsoportot alkot trialkil-foszfono-acetátnak a nátriumsójával reagáltatjuk a Horner Emmons eljárás (JACS /1961/ 83, 1733, Tetrahedron 1978, 34 (7), 997) szerint. A kondenzációs eljárást célszerűen oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban folytatjuk le -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át és igy a telítetlen alkilésztert kapjuk. A kapott észter alkálikus elszappanositásával jó kitermeléssel kapjuk a (II) általános képletű karbonsavakat - a képletben R3, Re és R9 jelentése a megadott.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek - a képletben R3, Rio és Rn jelentése a megadott - előállítását a 900 228. számú belga szabadalmi leírás szerint ismerteti.
A találmány szerint előállított ergolin-származékok hatásosak a központi idegrendszerre és különösen hatásos antiparkinson szerek. A vegyületek közepes-jó antiprolaktin hatásúak is. A vegyületek prolaktinkiválasztást gátló hatását megtermékenyített nőstény patkányokon a megtermékenyítést kővető 5. napon vizsgáljuk a megtermékenyített tojások gátlásával E. Eluckiger és mtsai, HNAD. EXP. PHARMAC, 49, 615, 1978 irodalmi helyen leírt eljárás szerint.
Mint már említettük, a találmány szerint előállított ergolin-származékok hatásosak a központi idegrendszerre. A vegyületek különösen dopaminergikus hatásúak. A dopaminergikus hatást például a dopaminergikus nigrostriális úton létrehozott féloldali, 6-hidroxi-dopamin által indukált elváltozásokat szenvedett patkányok ellenoldali forgásának az indukálásával vizsgáljuk U. Ungerstedt és mtsai Brain Research 24 (1970), 485. oldal irodalmi helyen leírt eljárás szerint.
A találmányunk szerint előállított vegyületek meglepő módon hatásosabbak, mint az ismert referencia-hatóanyag, a brómkriptin, melyet a következő táblázat adataival mutatunk be.
Egyszeri kezelés hatása a patkányok forgási viselkedésére
| A példa száma | Az adagolás Forgó patkányok/ke- | A kontralaterális forgások száma (X) 8 óra alatt | Az adagolás módja | |
| mg/kg | zelt patkányok | |||
| 1. | 0.5 | 17/18 | 1531 | i.p. |
| 7. | 0.5 | 5/8 | 732 | i.p. |
| 8. | 0.5 | 3/4 | 528 | i.p. |
| bróm- | ||||
| kriptin | 1.0 | 4/8 | 411 | i.p. |
| sóoldat | - | 0/10 | 5 | s.c. |
A találmány szerint előállított vegyületek antiparkinson szerek. A hatóanyagokat adagolhatjuk bármely ismert adagolási módon hasonló hatású vegyületeknél már ismert adagolási mennyiségben. A hatóanyag menynyisége természetesen függ a kezelt személytől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és mindezt az orvos határozza meg. A napi adag általában mintegy 0,1-25 mg és ezt általában napi 1-5 adagra osztjuk el. Az adagolás történhet orálisan és parenterálisan, előnyösen orálisan. Parkinson-kór esetén a megfelelő adagolási mennyiség orális adagolásnál felnőtteknél 0,5-10 mg, általában napi 2-4 adagra osztva adagolási egységekben, amelyek mintegy-0,15-5 mg hatóanyagot tartalmaznak vagy történhet az adagolás késleltetett hatású készítményekben is.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények az (I) általános képletű ergolin-származékot - a képletben Ra, és Re jelentése a megadott - tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígító- és hordozóanyagokkal. Az adagolási módtól függően a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták.
A készítmények a szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és segédanyagokat, valamint az (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben Rj, és Re jelentése a megadott tartalmazzák, és tartalmazhatnak ezenkívül egyéb segédanyagokat. Szilárd készítményekben a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóanyagokat alkalmazzuk. Ilyen például a mannit, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a nátrium-szacharin, a talkurn, a cellulóz, a glükóz, a szukróz és a magnézium-karbonát. Λ folyékony gyógyászati készítményeket előállíthatjuk a hatóanyagnak és adott esetben segédanyagoknak hordozóban, így például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban vagy hasonló oldószerben való feloldásával vagy diszpergálásával, amikoris oldatokat, illetve szuszpenziókat kapunk.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be.
1. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(6-klór-3-piridazinil)25 -karbamoil-vinilónj-ergolin előállítása
2,7 g (0,011 mól) trietil-foszfono-acetát-nátrium-só és 2,34 g (0,01 mól) 6-metil-8/l-formil-ergolin 200 ml tetrahidrofuránban ké30 szített oldatát 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot sóoldatba öntjük és a kiváló csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott anyagot acetonból átkristályosítjuk. így
2,7 g (E)-6-metil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén-ergolínt kapunk, op.: 203-205 °C.
3,2 g így kapott észtert feloldunk 50 ml etanolban és a kapott oldatot és 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxidot 80 °C hőmérsékleten melegítünk 30 percen át. Az igy kapott oldatot 20 ml 0,1 m sósav-oldattal (0,02 mól) megsavanyítjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, igy 2,4 g (El—(6—
-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint kapunk, op.: 288-290 °C.
2,96 g (0,01 mól) (E)-(6-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolinnak 20 ml vízmentes acetonitrilben készített szuszpenziójához -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegletjük 4,3 g (0,015 mól) Lrifluor-ecetsavanhidridnek 10 ml acetonitrilben készített oldatát keverés közben. A reakcióelegyet 10 percig hagyjuk -20 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,29 g (0,01 mól) 3-amino-6-klór-piridazint 20 ml piridinben és a kapott reakcióelegyet -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük 15 percig. Az igy kapott oldatot etil-acetátba öntjük és többször 10%-os ammónium-hidroxid60 -oldattal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból kristályosítjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 273-275 °C.
-3196397
2. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(5-metil-l,3,4-tiadiazol- 2-il)-karbamoil-vinilén 1-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módoni de 3-amino-6-klór-piridazin helyett 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazolt alkalmazva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 65%-os kitermeléssel. Op.: 275-277 °C.
3. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(2-tiazolil)-karbamoil-vinilén]-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, de 3-amino-6-klór-piridazin-helyett 2-amino-tiazolt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 60%-os kitermeléssel. Op.: 250-251 °C.
4. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(3-piridazinil)-karbamoil-vinilénl-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 3-amino-6-klór-piridazin helyett 3-aniino-piridazint alkalmazunk, igy állítjuk 40%-os kitermeléssel a cim szerinti vegyületet. Op.: 2G0-262 °C.
5. példa (E)-6-Metil-8/3-[N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-karbamoil-vinilén J-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 3-amino-6-klór-piridazin helyett 2,6-dimetil-4-amino-pirimidint alkalmazunk és igy állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 3.9%-os kitermeléssel. Op.: 273-275 °C.
7. példa (E)-6-AHil-8á-lN-(6-klór-3-pirÍdazinil)-karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-formil-ergolin helyett 6-allil-8ű-formil-ergolint alkalmazunk és így állítjuk eló az (E)-(6-aIlÍl-8á-etoxi-karbonil-vinilén)-ergolint, op.: 153-155 °C. A kapott vegyületből állítjuk elő az (E)-(6-allil-8/5-karboxi-vinilénl-ergolint, op.: 205-207 °C, majd a cint szerinti vegyületet 40%-os kitermeléssel, op.: 202-222 °C.
8. példa (E)-6-Propil-8ü-[N-(6-klór-3-piridazinil)-karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-formil-ergolin helyett 6-propiI-88-formil-ergolínt alkalmazunk és így éllithajuk eló az (E)-(6-propil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén)-ergo(int, op.: 170-173 °C. A kapott vegyületből állítjuk elő az (E)-(6-propil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint, op.: 190-192 °C, majd a cim szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel, op.: 200-202 °C.
9. példa (Z}-6-MeLil-8ö-lN-16-klói—3-piridazinil)- karbamoil-vinilén j-ergoiin előálli tása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de trielil-foszfonoacetát helyeit 2-(etoxi-karbonil-metil)-4,5-dimetil-2-oxo-1,3,2-dioxa-foszfolánt alkalmazunk és így állítjuk elő a (Z)-(6-metil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén)-ergolint, op.: 208-210 °C. A kapott vegyületból állítjuk eló a (Z)-(6-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint, op.: 268-270 °C, majd a cím szerinti vegyületet 30%-os kitermeléssel, op.: 257-260 °C.
6. példa (E)-6-Etil-8ű-[N-(6-klór-3-piridazinil)-karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-forrnil-ergolin helyett (i-etil-Sű-tormil-ergolint alkalmazunk és igy állítjuk elő az (E)-(6-etil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén)-ergolint, op.: 185-187 °C. A kapott vegyületből állítjuk eló az (E)-(6-etil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint, op.: 204-205 °C, majd a cim szerinti vegyületet 45%-os kitermeléssel, op.: 227-229 °C.
10. példa
ÍE)-6-Melil-8-LN-(6-klór-3-piridazinil)-karbamoil-metilén 1-ergolin előállítása
Az 1, példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-formil-ergolin helyett 6-metil-8-oxo-ergolint alkalmazunk és így állítjuk elő az (E)-(6-metil-8/3-etoxi-karbonil-metilénj-ergolint, op.: 170-171 °C. A kapott vegyületből állítjuk elő az (E)-(6-metil-8-karboxi-nietilén)-ergolint, op.: 270-275 °C, majd a cim szerinti vegyületet, op.: 251-253 °C.
11. példa (Z)-6-Metil-8-lN-(6-klór-3-piridazinill-karbamoil-metilénj-ergolin előállítása
A 10. példa szerinti anyaiúgot az (E)-(6-metil-8-etoxi-kar bonil-metiién,-ergolin elválasztása után szilikagél oszlopon kromatografáljuk etil-acetát/ciklohexán/n-butanol 4:2:1 térfogalarányú elegyét eluálószerként alkalmazva. igy kapjuk a (Z,-(6-metil-8-karboxi-nieti!én)-ergolint, op.: 168-170 °C. A kapott vegyületből állítjuk eló a (Z)-(6-metil-8-karboxi-metilénl-ergolint, op.: 233-235 °C, majd a cim szerinti vegyületet, op.: 242-243 °C.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű ergolin-szarmazékok és 8j-izomerjeik - a képletben
Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport,
Re jelentése -CH=CH-CONHR7 általános képletű csoport ahol
R7 jelentése 2-tiazolil-, adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 3-piridazinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített l,3,4-tiadiazol-2-ilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített 4-piriniidinii-csoport,
5 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy 8ü-izomerjét - a képletben Ra jelentése a tárgyi körben megadott, és
Re jelentése hidrogénatom és
10 Rs jelentése karboxi-vinilén-csoport, vagy
Ra és Ra együtt karboxi-metilén-csoportot alkot -, vagy reakcióképes származékát az R7NH2 ál15 talános képletű aminnal - a képletben R7 jelentése a megadott - reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbonsav - a képletben Ib, Rs és Rs
20 jelentése az 1. igénypontban megadott - tri— fluor-ecetsavanhidriddel képezett reakcióképes származékát reagáltatjuk az R7NH2 általános képletű aminnal - a képletben R7 jelenLése az 1. igénypontban megadott
25 _20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten szerves bázis jelenlétében.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként acetonitrill alkalmazunk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázisként piridint alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858515528A GB8515528D0 (en) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Ergoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41778A HUT41778A (en) | 1987-05-28 |
| HU196397B true HU196397B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=10580992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862549A HU196397B (en) | 1985-06-19 | 1986-06-17 | Process for producing ergoline derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4746666A (hu) |
| EP (1) | EP0206206B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0717639B2 (hu) |
| KR (1) | KR920010074B1 (hu) |
| AT (1) | ATE46510T1 (hu) |
| AU (1) | AU584431B2 (hu) |
| CA (1) | CA1285277C (hu) |
| DE (2) | DE206206T1 (hu) |
| DK (1) | DK171117B1 (hu) |
| ES (1) | ES8707247A1 (hu) |
| FI (1) | FI83869C (hu) |
| GB (1) | GB8515528D0 (hu) |
| GR (1) | GR861538B (hu) |
| HU (1) | HU196397B (hu) |
| IE (1) | IE59020B1 (hu) |
| IL (1) | IL79119A (hu) |
| NZ (1) | NZ216545A (hu) |
| PT (1) | PT82767B (hu) |
| ZA (1) | ZA864481B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
| DK0628042T3 (da) * | 1992-12-24 | 2001-11-12 | Pharmacia & Upjohn Spa | Serotoninerge ergolinderivater |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU92970A (en) * | 1969-05-13 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing lumilysergic acid derivatives |
| DE2802023A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-03 | Sandoz Ag | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung |
| AU553809B2 (en) * | 1981-07-21 | 1986-07-31 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| ATE18223T1 (de) * | 1982-04-13 | 1986-03-15 | Erba Farmitalia | Ergolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| IT1173489B (it) * | 1984-03-27 | 1987-06-24 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento di preparazione di 1-metil-10alfa-metossilumilisergolo e di suci esteri,e intermedi per la loro preparazione |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
-
1985
- 1985-06-19 GB GB858515528A patent/GB8515528D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-03 ES ES555671A patent/ES8707247A1/es not_active Expired
- 1986-06-07 KR KR1019860004522A patent/KR920010074B1/ko not_active Expired
- 1986-06-13 GR GR861538A patent/GR861538B/el unknown
- 1986-06-16 DE DE198686108201T patent/DE206206T1/de active Pending
- 1986-06-16 US US06/874,413 patent/US4746666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-16 NZ NZ216545A patent/NZ216545A/xx unknown
- 1986-06-16 IL IL79119A patent/IL79119A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 EP EP86108201A patent/EP0206206B1/en not_active Expired
- 1986-06-16 PT PT82767A patent/PT82767B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 ZA ZA864481A patent/ZA864481B/xx unknown
- 1986-06-16 FI FI862561A patent/FI83869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 AU AU58896/86A patent/AU584431B2/en not_active Ceased
- 1986-06-16 DE DE8686108201T patent/DE3665715D1/de not_active Expired
- 1986-06-16 AT AT86108201T patent/ATE46510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 DK DK282786A patent/DK171117B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 HU HU862549A patent/HU196397B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 JP JP61139413A patent/JPH0717639B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 IE IE159986A patent/IE59020B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 CA CA000511866A patent/CA1285277C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE59020B1 (en) | 1993-12-15 |
| IL79119A (en) | 1989-06-30 |
| AU5889686A (en) | 1986-12-24 |
| NZ216545A (en) | 1989-06-28 |
| EP0206206A1 (en) | 1986-12-30 |
| FI83869B (fi) | 1991-05-31 |
| ZA864481B (en) | 1987-02-25 |
| JPH0717639B2 (ja) | 1995-03-01 |
| AU584431B2 (en) | 1989-05-25 |
| IE861599L (en) | 1986-12-19 |
| KR870000333A (ko) | 1987-02-17 |
| GB8515528D0 (en) | 1985-07-24 |
| ATE46510T1 (de) | 1989-10-15 |
| ES8707247A1 (es) | 1987-07-16 |
| DK282786D0 (da) | 1986-06-17 |
| DK171117B1 (da) | 1996-06-17 |
| ES555671A0 (es) | 1987-07-16 |
| KR920010074B1 (ko) | 1992-11-13 |
| JPS61291587A (ja) | 1986-12-22 |
| PT82767B (pt) | 1989-01-17 |
| US4746666A (en) | 1988-05-24 |
| DK282786A (da) | 1986-12-20 |
| FI83869C (fi) | 1991-09-10 |
| EP0206206B1 (en) | 1989-09-20 |
| DE206206T1 (de) | 1987-05-21 |
| IL79119A0 (en) | 1986-09-30 |
| HUT41778A (en) | 1987-05-28 |
| PT82767A (en) | 1986-07-01 |
| CA1285277C (en) | 1991-06-25 |
| GR861538B (en) | 1986-10-14 |
| FI862561A0 (fi) | 1986-06-16 |
| FI862561L (fi) | 1986-12-20 |
| DE3665715D1 (en) | 1989-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4172896A (en) | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same | |
| GB2027018A (en) | 3-aminopropoxyaryl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5763454A (en) | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt | |
| US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
| US5721267A (en) | Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| US5252572A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0306408A1 (fr) | Imidazo[1,2b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR880002042B1 (ko) | 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| PL175707B1 (pl) | Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu | |
| EP0019440B1 (en) | Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| HU196397B (en) | Process for producing ergoline derivatives | |
| EP0641763A1 (en) | Novel quaternary ammonium salts and use thereof as medicine | |
| EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| US4609657A (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0323325A1 (fr) | Dérivés tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant | |
| US6066647A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| US4360533A (en) | Glyceryl ester of 1-methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)alanine | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| CY1399A (en) | 4,5,5a-6-tetrahydrodibenz(cd,f) indoles | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |