HU196397B - Process for producing ergoline derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű ergolin-származékok és 8ű-izomerjeik előállítására. Az (I) általános képletben

Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport,

R6 jelentése -CH=CH-CONHR7 általános képletű csoport - ahol

R7 jelentése 2-tiazolil-, adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 3-piridazinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített l,3,4-tiadiazol-2-ilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített 4-pírimidinil-csoport.

Az előzőekben alkalmazott halogén kifejezés fluor-, klór- és brómatomot foglal magában, előnyös a klór- és a brómatom.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és 8/}-izomerjeiket - a képletben Ra és Re jelentése a megadott úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavat vagy 8jű-ízomerjét - a képletben Ra jelentése a megadott és vagy

Re jelentése hidrogénatom és

Íl9 jelentése karboxi-vinilén-csoport, vagy

Rs és R9 együtt karboxi-metilén-csoportot alkot vagy reakcióképes származékát az R7NHz általános képletű aminnal - a képletben R7 jelentése a megadott - reagáltatjuk.

A (II) általános képletű karbonsavak - a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - reakcióképes származékai lehetnek a vegyes anhidridek, előnyösen a trifluor-ecetsavval képzett vegyes anhidridek. Ezt a vegyületet ügy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavat - a képletben Ra, Rs és R9 jelentése a megadott - trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk inért oldószerben, igy tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten néhány percig. A vegyes anhidridnek az R7NHz általános képletű aminnal a képletben R7 jelentése a megadott - végbemenő reakcióját -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le tercier szerves bázis, igy piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A kapott kondenzációs terméket ezután ismert, módon, általában kromatográfiásan vagy megfelelő oldószerből való átkristályositással tisztíthatjuk.

A (II) álLalános képletű karbonsavakat a képletben R3, Rs és R9 jelentése a megadott - ügy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyüietet - a képletben R3 jelentése a megadott és vágj'

Rio jelentése hidrogénatom és

Rn jelentése formilcsoport, vagy

Rio és Ru együtt oxocsoportot alkot trialkil-foszfono-acetátnak a nátriumsójával reagáltatjuk a Horner Emmons eljárás (JACS /1961/ 83, 1733, Tetrahedron 1978, 34 (7), 997) szerint. A kondenzációs eljárást célszerűen oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban folytatjuk le -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át és igy a telítetlen alkilésztert kapjuk. A kapott észter alkálikus elszappanositásával jó kitermeléssel kapjuk a (II) általános képletű karbonsavakat - a képletben R3, Re és R9 jelentése a megadott.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületek - a képletben R3, Rio és Rn jelentése a megadott - előállítását a 900 228. számú belga szabadalmi leírás szerint ismerteti.

A találmány szerint előállított ergolin-származékok hatásosak a központi idegrendszerre és különösen hatásos antiparkinson szerek. A vegyületek közepes-jó antiprolaktin hatásúak is. A vegyületek prolaktinkiválasztást gátló hatását megtermékenyített nőstény patkányokon a megtermékenyítést kővető 5. napon vizsgáljuk a megtermékenyített tojások gátlásával E. Eluckiger és mtsai, HNAD. EXP. PHARMAC, 49, 615, 1978 irodalmi helyen leírt eljárás szerint.

Mint már említettük, a találmány szerint előállított ergolin-származékok hatásosak a központi idegrendszerre. A vegyületek különösen dopaminergikus hatásúak. A dopaminergikus hatást például a dopaminergikus nigrostriális úton létrehozott féloldali, 6-hidroxi-dopamin által indukált elváltozásokat szenvedett patkányok ellenoldali forgásának az indukálásával vizsgáljuk U. Ungerstedt és mtsai Brain Research 24 (1970), 485. oldal irodalmi helyen leírt eljárás szerint.

A találmányunk szerint előállított vegyületek meglepő módon hatásosabbak, mint az ismert referencia-hatóanyag, a brómkriptin, melyet a következő táblázat adataival mutatunk be.

Egyszeri kezelés hatása a patkányok forgási viselkedésére

A példa száma	Az adagolás Forgó patkányok/ke-	A kontralaterális forgások száma (X) 8 óra alatt	Az adagolás módja
mg/kg	zelt patkányok
1.	0.5	17/18	1531	i.p.
7.	0.5	5/8	732	i.p.
8.	0.5	3/4	528	i.p.
bróm-
kriptin	1.0	4/8	411	i.p.
sóoldat	-	0/10	5	s.c.

A találmány szerint előállított vegyületek antiparkinson szerek. A hatóanyagokat adagolhatjuk bármely ismert adagolási módon hasonló hatású vegyületeknél már ismert adagolási mennyiségben. A hatóanyag menynyisége természetesen függ a kezelt személytől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és mindezt az orvos határozza meg. A napi adag általában mintegy 0,1-25 mg és ezt általában napi 1-5 adagra osztjuk el. Az adagolás történhet orálisan és parenterálisan, előnyösen orálisan. Parkinson-kór esetén a megfelelő adagolási mennyiség orális adagolásnál felnőtteknél 0,5-10 mg, általában napi 2-4 adagra osztva adagolási egységekben, amelyek mintegy-0,15-5 mg hatóanyagot tartalmaznak vagy történhet az adagolás késleltetett hatású készítményekben is.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények az (I) általános képletű ergolin-származékot - a képletben Ra, és Re jelentése a megadott - tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígító- és hordozóanyagokkal. Az adagolási módtól függően a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták.

A készítmények a szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és segédanyagokat, valamint az (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben Rj, és Re jelentése a megadott tartalmazzák, és tartalmazhatnak ezenkívül egyéb segédanyagokat. Szilárd készítményekben a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóanyagokat alkalmazzuk. Ilyen például a mannit, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a nátrium-szacharin, a talkurn, a cellulóz, a glükóz, a szukróz és a magnézium-karbonát. Λ folyékony gyógyászati készítményeket előállíthatjuk a hatóanyagnak és adott esetben segédanyagoknak hordozóban, így például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban vagy hasonló oldószerben való feloldásával vagy diszpergálásával, amikoris oldatokat, illetve szuszpenziókat kapunk.

Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be.

1. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(6-klór-3-piridazinil)25 -karbamoil-vinilónj-ergolin előállítása

2,7 g (0,011 mól) trietil-foszfono-acetát-nátrium-só és 2,34 g (0,01 mól) 6-metil-8/l-formil-ergolin 200 ml tetrahidrofuránban ké30 szített oldatát 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot sóoldatba öntjük és a kiváló csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott anyagot acetonból átkristályosítjuk. így

2,7 g (E)-6-metil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén-ergolínt kapunk, op.: 203-205 °C.

3,2 g így kapott észtert feloldunk 50 ml etanolban és a kapott oldatot és 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxidot 80 °C hőmérsékleten melegítünk 30 percen át. Az igy kapott oldatot 20 ml 0,1 m sósav-oldattal (0,02 mól) megsavanyítjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, igy 2,4 g (El—(6—

-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint kapunk, op.: 288-290 °C.

2,96 g (0,01 mól) (E)-(6-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolinnak 20 ml vízmentes acetonitrilben készített szuszpenziójához -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegletjük 4,3 g (0,015 mól) Lrifluor-ecetsavanhidridnek 10 ml acetonitrilben készített oldatát keverés közben. A reakcióelegyet 10 percig hagyjuk -20 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,29 g (0,01 mól) 3-amino-6-klór-piridazint 20 ml piridinben és a kapott reakcióelegyet -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük 15 percig. Az igy kapott oldatot etil-acetátba öntjük és többször 10%-os ammónium-hidroxid60 -oldattal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból kristályosítjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 273-275 °C.

-3196397

2. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(5-metil-l,3,4-tiadiazol- 2-il)-karbamoil-vinilén 1-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módoni de 3-amino-6-klór-piridazin helyett 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazolt alkalmazva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 65%-os kitermeléssel. Op.: 275-277 °C.

3. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(2-tiazolil)-karbamoil-vinilén]-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon, de 3-amino-6-klór-piridazin-helyett 2-amino-tiazolt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 60%-os kitermeléssel. Op.: 250-251 °C.

4. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(3-piridazinil)-karbamoil-vinilénl-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 3-amino-6-klór-piridazin helyett 3-aniino-piridazint alkalmazunk, igy állítjuk 40%-os kitermeléssel a cim szerinti vegyületet. Op.: 2G0-262 °C.

5. példa (E)-6-Metil-8/3-[N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-karbamoil-vinilén J-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 3-amino-6-klór-piridazin helyett 2,6-dimetil-4-amino-pirimidint alkalmazunk és igy állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 3.9%-os kitermeléssel. Op.: 273-275 °C.

7. példa (E)-6-AHil-8á-lN-(6-klór-3-pirÍdazinil)-karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-formil-ergolin helyett 6-allil-8ű-formil-ergolint alkalmazunk és így állítjuk eló az (E)-(6-aIlÍl-8á-etoxi-karbonil-vinilén)-ergolint, op.: 153-155 °C. A kapott vegyületből állítjuk elő az (E)-(6-allil-8/5-karboxi-vinilénl-ergolint, op.: 205-207 °C, majd a cint szerinti vegyületet 40%-os kitermeléssel, op.: 202-222 °C.

8. példa (E)-6-Propil-8ü-[N-(6-klór-3-piridazinil)-karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-formil-ergolin helyett 6-propiI-88-formil-ergolínt alkalmazunk és így éllithajuk eló az (E)-(6-propil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén)-ergo(int, op.: 170-173 °C. A kapott vegyületből állítjuk elő az (E)-(6-propil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint, op.: 190-192 °C, majd a cim szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel, op.: 200-202 °C.

9. példa (Z}-6-MeLil-8ö-lN-16-klói—3-piridazinil)- karbamoil-vinilén j-ergoiin előálli tása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de trielil-foszfonoacetát helyeit 2-(etoxi-karbonil-metil)-4,5-dimetil-2-oxo-1,3,2-dioxa-foszfolánt alkalmazunk és így állítjuk elő a (Z)-(6-metil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén)-ergolint, op.: 208-210 °C. A kapott vegyületból állítjuk eló a (Z)-(6-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint, op.: 268-270 °C, majd a cím szerinti vegyületet 30%-os kitermeléssel, op.: 257-260 °C.

6. példa (E)-6-Etil-8ű-[N-(6-klór-3-piridazinil)-karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása

Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-forrnil-ergolin helyett (i-etil-Sű-tormil-ergolint alkalmazunk és igy állítjuk elő az (E)-(6-etil-8ű-etoxi-karbonil-vinilén)-ergolint, op.: 185-187 °C. A kapott vegyületből állítjuk eló az (E)-(6-etil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint, op.: 204-205 °C, majd a cim szerinti vegyületet 45%-os kitermeléssel, op.: 227-229 °C.

10. példa

ÍE)-6-Melil-8-LN-(6-klór-3-piridazinil)-karbamoil-metilén 1-ergolin előállítása

Az 1, példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 6-metil-8ű-formil-ergolin helyett 6-metil-8-oxo-ergolint alkalmazunk és így állítjuk elő az (E)-(6-metil-8/3-etoxi-karbonil-metilénj-ergolint, op.: 170-171 °C. A kapott vegyületből állítjuk elő az (E)-(6-metil-8-karboxi-nietilén)-ergolint, op.: 270-275 °C, majd a cim szerinti vegyületet, op.: 251-253 °C.

11. példa (Z)-6-Metil-8-lN-(6-klór-3-piridazinill-karbamoil-metilénj-ergolin előállítása

A 10. példa szerinti anyaiúgot az (E)-(6-metil-8-etoxi-kar bonil-metiién,-ergolin elválasztása után szilikagél oszlopon kromatografáljuk etil-acetát/ciklohexán/n-butanol 4:2:1 térfogalarányú elegyét eluálószerként alkalmazva. igy kapjuk a (Z,-(6-metil-8-karboxi-nieti!én)-ergolint, op.: 168-170 °C. A kapott vegyületből állítjuk eló a (Z)-(6-metil-8-karboxi-metilénl-ergolint, op.: 233-235 °C, majd a cim szerinti vegyületet, op.: 242-243 °C.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű ergolin-szarmazékok és 8j-izomerjeik - a képletben

Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport,

Re jelentése -CH=CH-CONHR7 általános képletű csoport ahol

R7 jelentése 2-tiazolil-, adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 3-piridazinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített l,3,4-tiadiazol-2-ilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített 4-piriniidinii-csoport,

5 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy 8ü-izomerjét - a képletben Ra jelentése a tárgyi körben megadott, és

Re jelentése hidrogénatom és

10 Rs jelentése karboxi-vinilén-csoport, vagy

Ra és Ra együtt karboxi-metilén-csoportot alkot -, vagy reakcióképes származékát az R7NH2 ál15 talános képletű aminnal - a képletben R7 jelentése a megadott - reagáltatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbonsav - a képletben Ib, Rs és Rs

20 jelentése az 1. igénypontban megadott - tri— fluor-ecetsavanhidriddel képezett reakcióképes származékát reagáltatjuk az R7NH2 általános képletű aminnal - a képletben R7 jelenLése az 1. igénypontban megadott

25 _20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten szerves bázis jelenlétében.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként acetonitrill alkalmazunk.

4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázisként piridint alkalmazunk.