JPS61291587A - エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエルゴリン誘導体、その製法およびそれを含有
する医薬組成物に関する。

本発明は一般式！ （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基を表し、Ｒ２は水
素ま念はハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１〜４
個の炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェニルチ
オ基を表し、Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する炭化水
素基を表し、Ｒ４は水素原子またはメトキシ基を表しモ
してＲ５は水素原子を表し、かッＲ６は式−ｃａｍ−ａ
ｎ−ｃＯＮＨＲ７（式中Ｒ７は場合によ９１個またはそ
れ以上のハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、各アルキ
ル基が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基
、シアノまたはニトロ基で置換された２−チアゾリル、
３−ピリダジニル、Ｒ３，４−チアジアゾール−２−イ
ルまたは４−ピリミジニル基を表す）を有する基を表す
か、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって式−ＣＨＣ
ｏＮＨＲ。

（式中Ｒ７は前述の定義を有する）を有する基を表す）
を有するエルゴリン誘導体およびさらにかかるエルゴリ
ン誘導体の製薬的に許容しうる塩を提供する。

「ハロゲン」の用語は弗素、塩素および臭素原子を包含
するように使用されているが、塩素および臭素原子が好
適である。「炭化水素基」の用語はアルキル、シクロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルおよびア
ルキニル基を包含することを意図している。代表例とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ブチル、メチルシク
ロプロピル、アリルおよびプロノルギル基を挙げること
ができる。「製薬的に許容しうる塩」とは遊離塩基の生
物学的有効性および性質を保持しかつ生物学的またはそ
の他の面で望ましい塩を意味する。かかる塩は例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸のような無機
酸あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、しゆう酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸
、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸オヨヒサリチル酸の
ような有機酸で生成されうる。

本発明による化合物は一般弐亘 （式中Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有し
そしてＲ８は水素原子を表わし、かつＲ９はカルボキシ
ビニレン基を表すか、あるいはＲ８およびＲ９け一緒に
なってカルボキシメチレン基を表すかのいずれかである
）で表されるカルボン酸またはかかるカルボン酸の反応
性誘導体を式Ｒ７ＮＨ２（式中Ｒ７は前述の定義を有す
る）で表されるアミンと反応させることＫよシ製造され
うる。この方法は本発明の範囲内にある。

弐■を有するカルボン酸の適当表尺応性誘導体は混合無
水物、好適にはトリフルオロ酢酸との混合無水物である
。これは式Ｉのカルボン酸を例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサンまたは７セトニトリルのような不活性溶媒
中、−２０゜〜０℃の温度で数分間無水トリフルオロ酢
酸と反応させることによシ製造されうる。混合無水物と
弐Ｒ，ＮＨ２のアミンとの反応は例えばピリジンまたは
トリエチルアミンのような第三有機塩基の存在下、−２
０°〜０・℃で実施されうる。ついで最終の縮合生成物
を既知操作、通常はクロマトグラフィーまたは適当々溶
媒からの結晶化によって精製する。

式■のカルボン酸は一般式■ （式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ，およびＲ４は前述の定義を有し
、Ｒｈｏは水素原子をセしてＲ１１はホルミル基を表す
か、あるいはＲ１゜およびＲ１１は一緒になってオキソ
基を表すかのいずれかである）で表される化合物をホル
ナーエモンズ（Ｈｏｒｎｓｒ　Ｅｍｍｏｎｓ　）法（Ｊ
ＡＣ８（１９６１）８３．１７３３、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　１９７８．３４（７）、９９７）にしたがって
トリアルキルホスホノアセテートのナトリウム塩と縮合
させることによって製造されうる。この縮合工程は例え
ばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメトキシエ
タンのような溶媒中、−２０”〜０℃の温度で３時間適
当に実施して不飽和アルキルエステルを得る。

これらのエステルのアルカリけん化によって、弐■のカ
ルボン酸が良好な収率で得られる。

２およびＥ異性体が生成され、かつそれらはクロマトグ
ラフィーまたは分別晶出によって分離されうろことを理
解されよう。

場合によシ、式中Ｒ４が水素原子を表す式Ｉを有するエ
ルゴリン誘導体は既知操作に従って光化学メトキシル化
によシ式中Ｒ４がメトキシ基を表す式■の対応するエル
ゴリン誘導体く変換されうる。

式■を有する出発化合物の製造はベルギー特許第９００
．２２８号明細書に記載されている。

本発明によるエルゴリン誘導体およびその製薬的に許容
しうる墳は中枢神経系（ＣＮＳ）に有効であシ、特に抗
パーキンソン氏病剤として有用である。またそれらは中
程度から良好な程度の抗プロラクチン活性をも示す。ブ
ロックチン分泌阻害活゛性は酸ラットの受精後５日目に
おける子宮中の受精卵の阻害によって示される（　ＬＦ
ｌｕｃｋｉｇｅｒ氏等によるｒ　ＨＮＡＤ、　ＥＸＰ、
　ＰＨＡＲＭＡＣＪ　４９．６１５．１９７８に記載の
原則にしたがう）。

既に前述したように本発明によるエルゴリン誘導体は中
枢神経系に対して活性を有する。特に、それらはドーパ
ミン作用活性を示す。このドーパミン作用活性は例えば
ドーパミン作用性悪質線状体経路の一側性の、６−ヒド
ロキシドーパミンで生起された病変を有するラットにお
ける対何回転の誘発によって示される（　Ｕ、　Ｕｎｇ
ｅｒ−ｓｔｅｄｔ氏等によるｒ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　Ｊ　２４　（１９７０）　；ｐ、４８５に記
載の原則に従う）。

本発明による生成物は以下の表が示すように、既知の参
考標準薬物のブロモクリプチンに比べて驚く程に高い活
性を有する。

Ｉ　　　　Ｑ、５　　　１７／１８　　　１５３１　　
　腹腔内７　　α５　　　５／８　　　７３２ ８　　α５　　　３／４　　　５２８　　　１塩水　　
−〇／１０　　　　５　　　皮　下すなわちこれらの化
合物は抗パーキンソン氏病剤として使用できることが分
かる。本明細書に記載の活性化合物および塩の投与は、
前記で引用したものと同様の薬理学的活性を有する化合
物について許容される投与法のいずれかくよって、かつ
同様の投与量でなすことができる。

勿論、活性化合物の量は治療される患者、適用の程度、
投与法および処方する医師の判断に左右される。１日当
たシの指示投与量は約［Ｌ１〜約２５■であシ、１日に
１〜５回の分割投与量で投与するのが好都合である。投
与法の例としては経口および非経口の方法が挙げられる
が、経口投与の方が好ましい。例えばパーキンソン氏病
治療の場合、適当な投与量は成人への経口投与では約１
５〜１０■であシ、約１１５〜約５■の化合物を含有す
る単位投与量剤形または徐放形態で１日当たシ２〜４回
の分割投与量で投与するのが好都合である。

したがってまた、本発明は一般式■を有するエルゴリン
誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を製薬的に許容
しうる希釈剤または担体との混合物で含有する製薬組成
物を提供する。意図する方法によって、かかる組成物は
例えば溶液または錠剤に常套手段で処方されうる。

組成物は慣例上の医薬担体または賦形剤および式■を有
する活性化合物あるいはその製薬的に許容しうる塩を含
有し、さらＫその他の医薬剤、製剤、担体、補助剤等を
含有することができる。固形組成物に関して、慣用の無
毒性固形物担体の例としては例えば医薬等級のマンニト
ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、クルコー
ス、スクロースおよヒ炭酸マグネシウムを挙げることが
できる。液状の製薬的に投与可能な組成物は、例えば前
述の定義を有する活性化合物および場合により添加する
医薬補助剤を担体例えば水、塩水、水性デキストｏ−ス
、り９　セロール、エタノール等中に溶解、分散等させ
て調製することによって溶液または懸濁液を生成しうる
。

以下に本発明を実施例によシ説明する。

実施例　１ （Ｅ）　−６−メチル−８β−（：Ｎ−（６−クロロ−
３−ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴ
リン ２００−テトラヒドロフラン中の２．７．Ｆ（１０１１
モル）トリエチルホスホノアセテートナトリウム塩およ
び２．５４１０．０１モル）６−メチル−８β−ホルミ
ル−エルゴリンの溶液を０℃で３時間攪拌した。生成す
る溶液を塩水中に注ぎそして沈殿を酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を除去し、アセトンから結晶化させて２．７１
１の（Ｅ）　−６−メチル−８β−エトキシカルボニル
ビニレン−エルゴリンを得た。融点２０３〜２０５℃。

５０−エタノールおよびＱ、８Ｊｉ’　（０，０２モル
）水酸化ナトリウム中の＆２Ｉｉの上記エステルの溶液
を８０℃で３０分間攪拌した。この溶液を２０−のα１
Ｍ塩酸（０，０２モル）で酸性化しついで氷冷水中に注
いだ。生成する沈殿を炉去し、水ついでアセトンで洗浄
しそして乾燥させて２．４１の（Ｅ）−６−メチル−８
β−カルボキシビニレン−エルゴリンを得た。融点２８
８〜２９０℃。

−２０℃で２０−の無水アセトニトリル中の２．９６．
９（α０１そル）の（Ｅ）　−６−メチル−８β−カル
ボキシビニレン−エルゴリンの懸濁液に１０−アセトニ
トリル中の４．３＃１０１５モル）無水トリフルオロ酢
酸の溶液を攪拌しながら滴加し丸。−２０℃で１０分後
に、２０ｔｔｔピリジン中の１、２９　Ｎ　（１０１モ
ル）の３−アミノ−６−クロロピリダジンを加え、その
反応混合物を一１０℃〜１０℃で１５分間攪拌した。生
成する溶液を酢酸エチル中に注ぎそして１０チ水酸化ア
ンモニウム溶液で数回抽出した。有機相を塩水で洗浄し
、乾燥させついで蒸発乾固させた。残留物をメタノール
から結晶化させて２．５１の標記化合物を得た。融点２
７３〜２７５℃。

実施例　２ （Ｅ）　−６−メチル−８β−（ＩＪ−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−カルバモイ
ルビニレン〕−エルゼリン ５−アミノ−６−クロロ−ピリダシｙの代〕に２−アミ
ノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを用いる
以外は実施例１に記載のように操作して、標記化合物を
６５％収率で得九。融点２７５〜２７７℃。

実施例　５ （Ｅ）　−６−メチル−８β−（Ｎ−（２−チアゾリル
）−カルバモイルビニレン〕−エルコリン３−アミノ−
６−クロロピリダジンの代シに２−アミノ−チアゾール
を用いる以外は実施例１に記載のように操作して、標記
化合物を６０チ収率で得た。融点２５０〜２５１℃。

実施例　４ （Ｅ）　−６−メチル−８β−（Ｎ−（３−ピリダジニ
ル）−力ルパモイルビニレン〕−エルコリン３−アミノ
−６−クロロピリダジンの代りに３−アミノ−ピリダジ
ンを用いる以外は実施例１に記載のように操作して、標
記化合物を４０チ収率で得た。融点２６０〜２６２℃。

実施例　５ （Ｅ）　−６−メチル−８β−ＣＭ−＜２．６−シメチ
ルー４−ピリミジニル）−カルバモイルビニレン〕−エ
ルゴリン ３−アミノ−６−クロロピリダジンの代シに２．６−シ
メチルー４−アミノ−ピリミジンを用いる以外は実施例
１に記載のように操作して、標記化合物を３９％収率で
得た。融点２７３〜２７５℃。

実施例　６ （ｇ）　−６−ニチルー８β−（Ｎ−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−力ルパモイルビニレン〕−エルゴリ
ン ６−メチル−８β−ホルミル−エルコリンの代りに６−
エチル−８β−ホルミルーエルコリンを用いる以外は実
施例１に記載のように操作して、（Ｅ）　−６−エチル
−８β−エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得
た。融点１８５〜１８７℃。

これから、（Ｅ）　−６−エチル−８β−力ルボキシビ
ニレンーエルコリン、融点２０４〜２０５℃ヲ得、そし
て最後に標記化合物を４５％収率で得た。

融点２２７〜２２９℃。

実施例　７ （ｇ）　−６−アリル−８β−（Ｎ−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−カルバモイルビニレンツー二ルゴリ
ン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代りに６−
アリル−８β−ホルミル−エルコリンを用いる以外は実
施例１に記載のように操作して、（Ｅ）　−６−アリル
−８β−エトキシカルボニルビニレン−エル−１９ンを
得た。８点１５３〜１５５℃。

これから、（至））−６−アリル−８β−カルボキシビ
ニレン−エルゴリン、融点２ｏｓ〜２０７℃ヲ得そして
最後に標記化合物を４０チ収率で得た。

融点２２０〜２２２℃。

実施例　８ （Ｅ）　−６−ブロビルー８β−（Ｎ−（６−クロロ−
３−ピリダジニル）−カルバモイルビニレンツー二ルゴ
リン ６−メチル−８β−ホルミル−エルゴリンの代１）ｔｌ
ｃ６−−／ロピルー８β−ホル＜Ｉｔ／−エルコリンを
用いる以外は実施例１に記載のように操作して体）−６
−ブロビルー８／−エトキシカルボニルビニレン−エル
ゴリンを得た。融点１７０〜１７３Ｃ０これから＠）−
６−ブロビルー８β−カルボキシビニレン−エルコリン
、融点１９０〜１９２℃を得、そして最後に標記化合物
を５０チ収率で得た。融点２００〜２０２℃。

実施例　９ （Ｚ）　−６−メチル−８β−（Ｎ−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）°−カルバモイルビニレン〕−エルゴ
リン トリエチルホスホノアセテートの代シに２−ニトキシカ
ルボニルーメチル−４，５−ジメチル−２−オキソ−１
，３，２−ジオキサホスホランを用いる以外は実施例１
に記載のように操作して（Ｚ）　−６−メチル−８β−
エトキシカルボニルビニレン−エルゴリンを得た。８点
２０８〜２１０℃。

これから（Ｚ）　−６−メチル−８β−力ルボキシビニ
レンーエルゴリン、融点２６８〜２７０℃ヲ得ソして最
後に標記化合物を３０１収率で得た。融点２５７〜２６
０℃。

実施例　１０ （至））−６−メチＡ／−８−（Ｎ−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリ
ン ６−メチル−８β−ホルミルーエルゴリンノ代シに６−
メチル−８−オキソ−エルゴリンを用いる以外は、実施
例１に記載のように操作して（Ｅ）　−６−メチル−８
β−エトキシカルボニルメチレン−エルゴリンを得た。

融点１７０〜１７１℃。

これから、（Ｅ）　−６−メチル−８−カルボキシメチ
レン−エルゴリン、融点２７０〜２７５℃を得そして最
後に標記化合物を得た。融点２５１〜２５３℃。

実施例　１１ （Ｚ）　−６−メチル−８−（Ｎ−（６−りｏｏ−３−
ピリダジニル）−カルバモイルメチレンツー二ルゴリン （ｇ）　−６−メチル−８−エトキシカルボニルメチレ
ン−エルゴリンの分離後、実施例１０で得られた母液を
、溶離剤として酢酸エチル：シクロヘキサン：ｎ−ブタ
ノール４：２：１容量比を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけて（Ｚ）　−６−メチル−８−エ
トキシカルボニルメチレン−エルゴリンを得た。融点１
６８〜１７０℃。これから（Ｚ）　−６−メチル−８−
カルボキシメチレン−エルゴリン１．融点２３３〜２３
５℃を得そして最後に標記化合物を得た。融点２４２〜
２４３℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を表し、Ｒ＿２
   は水素またはハロゲン原子、メチルまたはシアノ基、１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基またはフェニ
   ルチオ基を表し、Ｒ＿３は１〜４個の炭素原子を有する
   炭化水素基を表し、Ｒ＿４は水素原子またはメトキシ基
   を表しそしてＲ＿５は水素原子を表し、かつＲ＿６は式
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＲ＿７（式中Ｒ＿７は場合によ
   り１個またはそれ以上のハロゲン原子、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する
   アルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチ
   オ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するジア
   ルキルアミノ基、シアノまたはニトロ基で置換された２
   −チアゾリル、３−ピリダジニル、１，３，４−チアジ
   アゾール−２−イルまたは４−ピリミジニル基を表す）
   を有する基を表すか、あるいはＲ＿５およびＲ＿６は一
   緒になつて式＝ＣＨＣＯＮＨＲ＿７（式中Ｒ＿７は前述
   の定義を有する）を有する基を表す｝を有するエルゴリ
   ン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩。 ２）式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４が水素原子を表し
   、Ｒ＿３がメチル、エチル、プロピルまたはアリル基を
   表しそしてＲ＿７が表す複素環式残基上の置換基が１個
   または２個のハロゲン原子あるいは１〜４個の炭素原子
   を有するアルキル基である特許請求の範囲第１項記載の
   エルゴリン、導体またはその医薬的に許容しうる塩。 ５）以下の化合物、すなわち （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
   ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン
   、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（５−メチル−１，
   ３，４−チアジアゾール−２−イル）−カルバモイルビ
   ニレン〕−エルゴリン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（２−チアゾリル）
   −カルバモイルビニレン〕−エルゴリン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（３−ピリダジニル
   ）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン、 （Ｅ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（２，６−ジメチル
   −４−ピリミジニル〕−カルバモイルビニレン〕−エル
   ゴリン、 （Ｅ）−６−エチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
   ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン
   、 （Ｅ）−６−アリル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−５−
   ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕一エルゴリン
   、 （Ｅ）−６−プロピル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３
   −ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリ
   ン、 （Ｚ）−６−メチル−８β−〔Ｎ−（６−クロロ−３−
   ピリダジニル）−カルバモイルビニレン〕−エルゴリン
   、 （Ｅ）−６−メチル−８−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピ
   リダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリン、
   および （Ｚ）−６−メチル−８−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピ
   リダジニル）−カルバモイルメチレン〕−エルゴリン、 のうちのいずれかまたはその製薬的に許容しうる塩。 ４）一般式II （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請
   求の範囲第１項記載の定義を有しそしてＲ＿８は水素原
   子を表わし、そしてＲ＿９はカルボキシビニレン基を表
   すか、あるいはＲ＿８およびＲ＿９は一緒になつてカル
   ボキシメチレン基を表すかのいずれかである）で表され
   るカルボン酸またはかかるカルボン酸の反応性誘導体を
   一般式Ｒ＿７ＮＨ＿２（式中Ｒ＿７は特許請求の範囲第
   １項に記載の定義を有する）で表されるアミンと反応さ
   せることからなる特許請求の範囲第１項に記載のエルゴ
   リン誘導体の製造方法。 ５）式IIで表されるカルボン酸を不活性溶媒中−２０°
   〜０℃において無水トリフルオロ酢酸と反応させ、生成
   する混合無水物を有機塩基の存在下、−２０°〜０℃に
   おいて式Ｒ＿７ＮＨ＿２を有するアミンと反応させる特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ６）不活性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサンまた
   はアセトニトリルである特許請求の範囲第５項記載の方
   法。 ７）有機塩基がピリジンまたはトリエチルアミンである
   特許請求の範囲第５項または第６項記載の方法。 ８）式IIで表されるカルボン酸が、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求
   の範囲第１項に記載の定義を有し、Ｒ＿１＿０は水素原
   子をそしてＲ＿１＿１はホルミル基を表すか、あるいは
   Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は一緒になつてオキソ基を
   表すかのいずれかである）で表される化合物を溶媒中−
   ２０°〜０℃の温度で３時間トリアルキルホスホノアセ
   テートのナトリウム塩と縮合しついで生成する不飽和ア
   ルキルエステルをアルカリによつてけん化することによ
   り製造される特許請求の範囲第４〜７項のいずれかに記
   載の方法。 ９）式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５、Ｒ＿６およ
   びＲ＿７が特許請求の範囲第１項記載の定義を有しそし
   てＲ＿４が水素原子を表す一般式 I を有するエルゴリ
   ン誘導体を光化学的にメトキシル化することからなる式
   中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿
   ７が特許請求の範囲第１項記載の定義を有しそしてＲ＿
   ４がメトキシ基を表す一般式 I を有するエルゴリン誘
   導体の製造方法。 １０）特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のエ
   ルゴリン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を製薬
   的に許容しうる希釈剤または担体と混合して含有する製
   薬組成物。 １１）特許請求の範囲第４項に定義した一般式IIで表さ
   れるカルボン酸。