FR2468613A2 - Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Nouveaux dérivés de la thiénopyridine de formule générale I, dans laquelle A est pyridyl-3 ou isoquinolyl-5 et X et Y représentent l'un une liaison simple et l'autre un radical vinylène, à l'état de bases ou de sels, leurs formes R et S et leurs mélanges, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Ces nouveaux composés sont particulièrement utiles comme agents anti-virus et pour certains comme analgésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques
Description
Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux dérivés de la thiénopyridine de formule générale
dans laquelle A représente un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et X et Y représentent l'un une liaison simple et l'autre un radical vinylène, leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, à l'état de bases libres ou de sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
dans laquelle A représente un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et X et Y représentent l'un une liaison simple et l'autre un radical vinylène, leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, à l'état de bases libres ou de sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale
dans laquelle A, X et Y sont définis comme précédemment.
dans laquelle A, X et Y sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. I1 est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 650C et la température de reflux du mélange réactionnel dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique.
La tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale
S = C = N - A (III) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur une hydroxyméthyl tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.
S = C = N - A (III) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur une hydroxyméthyl tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 0 et 500C.
Le produit de formule générale (IV) peut être preparé par réduction d'une carboxytétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.
La réduction s'effectue généralement par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel.
La carboxytétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (V) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 862 695, à partir de la thiényl-2 (ou thiényl-3) alanine.
Lorsque l'on utilise une thiénylalanine de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise une thiénylalanine de forme D, on obtient le produit de formule générale (I) de forme (R).
Lorsque l'on utilise une thiénylalanine de forme DL, le produit de formule générale (i) est obtenu sous forme (RS).
L'isothiocyanate de formule.générale (III) peut être préparé selon les brevets belges 844 927 et 863 083.
Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'une amine de formule générale
A - NH2 (vI) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio ou benzylthioèt A 3 représente un anion.
A - NH2 (vI) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio ou benzylthioèt A 3 représente un anion.
Lorsque R1 représente un atome de chlore et A un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température voisine de 20"C.
Lorsque R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et Ali un ion iodure, sulfate, tétraluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20"C.
Le sel de formule générale (vil) dans laquelle R1 représente
Q- un atome de chlore et A. un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur une thiazolothiénopyridinethione de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.
Q- un atome de chlore et A. un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur une thiazolothiénopyridinethione de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluènetétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 700 C.
Le sel de formule générale (vil) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A1 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale
R'1 - A' (Ix) dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A'1 représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy, ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule générale (VIII).
R'1 - A' (Ix) dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A'1 représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy, ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule générale (VIII).
Généralement la réaction s'effectue en. présence ou d'un d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une température voisine de 20 C.
Le dérivé de la thiazolothiénopyridine de formule générale (VIII) peut être obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale
dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes et E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy.
dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes et E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 20 C.
Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un acide minéral sur une hydroxyméthyltétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (IV) dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes.
Lorsque lton veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 1000C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexyicarbodiimide à une température voisine de 20"C.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 z à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action du chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
La présente addition concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-3 ou isoquinolyl-5 et X et Y sont définis comme dans le brevet principal à l'état de bases libres ou de sels, leurs formes (R) et (S) et leurs mélanges, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Selon la présente addition, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (II) dans laquelle,X et Y étant définis selon le brevet principal, A est défini selon la présente addition.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal.
La tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (II) peut être préparée par action d'un isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle A est défini selon la présente addition, sur une hydroxyméthyltétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (IV) dans laquelle X et Y sont définis selon le brevet principal. La réaction s'effectue dans les conditions décrites dans le brevet principal.
L'isothiocyanate de formule générale (ICI) dans laquelle A est défini selon la présente addition peut être préparé selon les méthodes décrites dans le brevet belge 844 927.
Selon la présente addiction, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'une amine de formule générale (VI) dans laquelle A est défini selon la présente addition sur O- un sel de formule générale (VII) dans laquelle X, , R1 et A1 sont définis comme dans le brevet principal. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal.
Les nouveaux produits selon l'addition peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels daddi- tion peuvent être obtenus par action du produit sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organique s on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques remarquables.
Ils présentent une activité antivirale qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus.
Sur des cultures cellulaires de fibroblastes humains MRC-5 infectées avec le rhinovirus humain type 1B (souche R 1112) les produits selon l'invention provoquent l'inhibition complète de lteffet cytopathogène et de la multiplication des virus à des concentrations comprises entre 7 à 30 pg/cm3 (concentration maximale non cytotoxique) et 0,7 à 1,5 pg/cm3 (concentration minimale inhibitrice).
Certains d'entre eux sont aussi des agents analgésiques, anti-thermiques et anti-inflammatoires particulièrement intéressants.
l'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de
E. SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) et à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. RANDALL et J.J. SELITTO, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. SWINGLE et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (971).
E. SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) et à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. RANDALL et J.J. SELITTO, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. SWINGLE et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (971).
L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de
J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Par ailleurs la toxicité aiguë des produits selon l'invention est supérieure à 900 mg/kg par voie orale chez la souris.
Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 2,3 g d'hydroxyméthyl-6 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-5 tétrahydro-4,5,6,7 > 6 > 7 thiéno{3,2-cjpyridine - (RS) dans 34 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. La solution brune obtenue est décolorée au noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 avec une solution aqueuse à 15 x de carbonate de potassium, extrait avec 150 cm3 puis 3 x 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium, Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C, on obtient une huile cristallisant lentement. On dissout cette huile dans 100 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (4:1 vol.).La solution est refroidie à +5"C pendant 20 heures. Le solide formé est filtré, lavé avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 60"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 1,3 g de {(pyridyl-3) iminoj-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo (3,4-a) thieno(2,3-d) pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 145 C.
On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 2,3 g d'hydroxyméthyl-6 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-5 tétrahydro-4,5,6,7 > 6 > 7 thiéno{3,2-cjpyridine - (RS) dans 34 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. La solution brune obtenue est décolorée au noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 avec une solution aqueuse à 15 x de carbonate de potassium, extrait avec 150 cm3 puis 3 x 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium, Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C, on obtient une huile cristallisant lentement. On dissout cette huile dans 100 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (4:1 vol.).La solution est refroidie à +5"C pendant 20 heures. Le solide formé est filtré, lavé avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 60"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 1,3 g de {(pyridyl-3) iminoj-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo (3,4-a) thieno(2,3-d) pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 145 C.
L'hydroxyméthyl-6 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-5 tétrahydro4,5,6,7 thiéno{3,2-c}pyridine - (RS) peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 1,69 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine - (RS) dans 60 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0 C, 1,36 g d'isothiocyanato-3 pyridine en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On agite cette solution pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis sépare le solide formé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 400C et l'on obtient un solide blanc qui est réuni avec le précipité de la filtration.On dissout les solides réunis dans 130 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (1-2 vol.), puis maintient la solution 20 heures à +50C. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
A une solution de 1,69 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine - (RS) dans 60 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0 C, 1,36 g d'isothiocyanato-3 pyridine en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On agite cette solution pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis sépare le solide formé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 400C et l'on obtient un solide blanc qui est réuni avec le précipité de la filtration.On dissout les solides réunis dans 130 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (1-2 vol.), puis maintient la solution 20 heures à +50C. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
On obtient ainsi 2,3 g d'hydroxyméthyl-6 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-5 tétrahydro-4,5,6,7 thieno{3,2-c} pyridine - (RS) sous' forme de cristaux blancs fondant à 1860C.
L'isothiocyanato-3 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927.
L'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiénoI3,2-cl pyridine (RS) peut être préparée selon la méthode décrite.dans le brevet principal.
EXEMPLE 2
On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 2,3 g dlhydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-6 tétrahydro-4,5,6,7 thieno(2,3-c) pyridine - (RS) dans 34 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. La solution brune obtenue est décolorée au noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 avec une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium, extrait avec 150 cm3 puis 3 x 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C, on obtient une huile cristallisant lentement. On~dissout cette huile dans 100 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (4:1 vol.).La solution est refroidie à +5"C pendant 20 heures. Le solide est filtré, lavé avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 60"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 2,3 g dlhydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-6 tétrahydro-4,5,6,7 thieno(2,3-c) pyridine - (RS) dans 34 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. La solution brune obtenue est décolorée au noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 avec une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium, extrait avec 150 cm3 puis 3 x 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C, on obtient une huile cristallisant lentement. On~dissout cette huile dans 100 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (4:1 vol.).La solution est refroidie à +5"C pendant 20 heures. Le solide est filtré, lavé avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 60"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
On obtient 1,2 g de {(pyridyl-3) imino)-7 tétrahydro-4,4a,5,9 thiazolo{3,4-a} thiénoI3,2-d) pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 136 C.
L'hydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl)-6 tétrahydro4,5,6,7 thiéno(2,3-c) pyridine - (RS) peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 1,69 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiénoI2,3-c)pyridine - (RS) dans 60 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0 C, 1,36 g d'isothiocyanato-3 pyridine en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On agite cette solution pendant 20 heures à une température voisine de 20"C, puis sépare le solide par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C et l'on obtient un solide blanc qui est réuni avec le précipité de la filtration.On dissout les solides réunis dans 150 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (1:2 vol.), puis maintient la solution 20 heures à +50C. Les cristaux formés sont séparés par filtra tion > lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
A une solution de 1,69 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiénoI2,3-c)pyridine - (RS) dans 60 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0 C, 1,36 g d'isothiocyanato-3 pyridine en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On agite cette solution pendant 20 heures à une température voisine de 20"C, puis sépare le solide par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C et l'on obtient un solide blanc qui est réuni avec le précipité de la filtration.On dissout les solides réunis dans 150 cm3 d'un mélange au reflux d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (1:2 vol.), puis maintient la solution 20 heures à +50C. Les cristaux formés sont séparés par filtra tion > lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
On obtient ainsi 2,3 g dShydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thio carbamoyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(2,3-c) pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 1650C.
E'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 7 thaénoI2,3-c) pyridine - (RS) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet principal.
EXEMPLE 3
On chauffe à 100"C une suspension de 6,7 g d'hydroxyméthyl-6 {(isoquinolyl-5) tbiocarbamoylj-5 tétrahydro-4,5n6,7 thieno{3,2-c} pyridine - (RS) dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On maintient cette température pendant 30 minutes. la solution brune obtenue est refroidie puis alcalinisée à pH 10 avec de la soude lON et extraite avec trois fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. les extraits organiques sont réunis, lavés avec trois fois 150 cm3 d'eau puis séchés sur du sulfate de sodium.Après filtration et concentration sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C on obtient 8 g d'un résidu brun que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) puis 500 cm3 dTun mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3.
On chauffe à 100"C une suspension de 6,7 g d'hydroxyméthyl-6 {(isoquinolyl-5) tbiocarbamoylj-5 tétrahydro-4,5n6,7 thieno{3,2-c} pyridine - (RS) dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On maintient cette température pendant 30 minutes. la solution brune obtenue est refroidie puis alcalinisée à pH 10 avec de la soude lON et extraite avec trois fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. les extraits organiques sont réunis, lavés avec trois fois 150 cm3 d'eau puis séchés sur du sulfate de sodium.Après filtration et concentration sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C on obtient 8 g d'un résidu brun que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) puis 500 cm3 dTun mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3.
Les fractions 11 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 400C. Le résidu est cristallisé dans 300 cm3 d'acétonitrile. On obtient 4,7 g d' {(isoquinolyl-5) imino}-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo(3,4-a) thiéno{2,3-d} pyridine - (RS) fondant à 198"C.
L'hydroxyméthyl-6 (isoquinolyl-5 thiocarbamoy1 > 5 tétrahydro4,5,6,7 thiénof3,2-c} pyridine - (RS) peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 4,3 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{3,2-c} pyridine - (RS) dans 55 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 5,1 g d'isothiocyanato-5 isoquinoléine. Après 48 heures à une température voisine de 20"C les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séchés à 40"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 6,7 g d'hydroxyméthyl-6 (isoquinolyl-5 thiocarbamoyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{3,2-c}pyridine - (RS) fondant à 185"C.
A une solution de 4,3 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{3,2-c} pyridine - (RS) dans 55 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 5,1 g d'isothiocyanato-5 isoquinoléine. Après 48 heures à une température voisine de 20"C les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séchés à 40"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 6,7 g d'hydroxyméthyl-6 (isoquinolyl-5 thiocarbamoyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{3,2-c}pyridine - (RS) fondant à 185"C.
L'isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927.
EXEMPLE 4
On chauffe à reflux pendant 1 heure 1/2 une suspens ion de 21 g d 'hydroxyméthyl-5 ((isoquinolyl-5) thiocarbamoyl -6 tétrahydro-4,5,6,7 7 thiéno(2,3-c pyridine - (RS) dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique 6N.
On chauffe à reflux pendant 1 heure 1/2 une suspens ion de 21 g d 'hydroxyméthyl-5 ((isoquinolyl-5) thiocarbamoyl -6 tétrahydro-4,5,6,7 7 thiéno(2,3-c pyridine - (RS) dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique 6N.
La solution brune obtenue est refroidie, décolorée au noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 par une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium, extrait avec 300 cm3 puis 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40"C, on obtient un solide jaune pâle. Ce solide est dissous dans 800 cm3 d'isopropanol bouillant ; la solution est refroidie 20 heures à +5 C. Le solide est filtré puis repris dans 500 cm3 d'isopropanol bouillant ; la solution est refroidie 20 heures à +5"C. Le solide est filtré, lavé avec 2 x 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 600C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
On obtient ainsi 13,9 g d'{(isoquinolyl-5) imino)-7 tétrahydro-4,4a,5,9 thiazolo{3,4-a} thiéno{2,3-d} pyridine - (RS) sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 1710C.
L'hydroxyméthyl-5 ((isoquinolyl-5) thiocarbamoylj-6 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno(2,3-cjpyridine - (RS)- peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 1,0 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2 > 3-c)pyridine - (RS) dans 7,5 cm3 d'éthanol absolu; on ajoute goutte à goutte à une température voisine de OOC, 1,2 g d'isothiocyanato-5 isoquinoléine en solution dans 32,5 cm3 d'méthanol absolu.Après 20 heures à une température voisine de 200C, les cristaux blancs sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis sé d'un chés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 20"C. On obtient 2,1 g/ solide qui est dissous dans 30 cm3 d'un mélange au reflux d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle (1:9 vol.). La-solution est maintenue 20 heures à +50C puis le solide filtré et séché à 60 C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
A une solution de 1,0 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2 > 3-c)pyridine - (RS) dans 7,5 cm3 d'éthanol absolu; on ajoute goutte à goutte à une température voisine de OOC, 1,2 g d'isothiocyanato-5 isoquinoléine en solution dans 32,5 cm3 d'méthanol absolu.Après 20 heures à une température voisine de 200C, les cristaux blancs sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis sé d'un chés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 20"C. On obtient 2,1 g/ solide qui est dissous dans 30 cm3 d'un mélange au reflux d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle (1:9 vol.). La-solution est maintenue 20 heures à +50C puis le solide filtré et séché à 60 C sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
On obtient ainsi 1,7 g d'hydroxyméthyl-5 {(isoquinolyl-5) thiocarbamoyl)-6 tétrahydro-4,5,67 thiénoI2,3-c) pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 145"C avec décomposition.
Les médicaments constitués par un nouveau dérivé de formule générale (I) à l'état pur, sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente addition. Ces médicaments peuvent être employés par voie intranasale, orale, rectale, parentérale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'addition est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutisons, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'addition pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles
aqueuses ou non aqueuses ,-des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthy lèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, d'amandes ou de coco et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur.Elles peuvent être présentees sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
aqueuses ou non aqueuses ,-des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthy lèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, d'amandes ou de coco et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur.Elles peuvent être présentees sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades.
Les compositions selon l'addition sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-virale et éventuellement anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des affections virales des voies respiratoires et éventuellement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aigues et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux) et des états fébriles.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte par voie orale. Elles peuvent atteindre 100 mg par jour par voie nasale (gouttes ou nébulisations).
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante - {(pyridyl-3) imino)-6 tétrahydro-4,8,8a,9
thiazolo{3,4-a}thiéno 2,3-d pyridine - (RS) ...... 0,100 g - amidon ...... 0,110 g - silice précipitée ...... 0,035 g - stéarate de magnésium ...... 0,005 g
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante - {(pyridyl-3) imino)-6 tétrahydro-4,8,8a,9
thiazolo{3,4-a}thiéno 2,3-d pyridine - (RS) ...... 0,100 g - amidon ...... 0,110 g - silice précipitée ...... 0,035 g - stéarate de magnésium ...... 0,005 g
Claims (5)
1 - Un nouveau dérivé de la thiénopyridine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
dans laquelle A représente un radical pyridyl-3 ou isoquinolyl-5 et
X et Y représentent l'un une liaison simple, et l'autre un radical vinylène, à l'état de base libre ou de sels d'addition avec les acides, ses formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges.
2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale
dans laquelle A, X et Y sont définis selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale
A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale
dans laquelle X et Y sont définis selon la revendication 1 et R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie o- alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbones ou benzylthio et Alirepré- sente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.
4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale
A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1 sur un sel de -formule générale
dans laquelle X et Y sont définis selon la revendication 1, R représente un atome de chlore et A représente un
représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio contenant 1 à 10 atomes de carbone ou benzylthio et A1 représente un ion iodure, sulfate;
P represente iodure, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.
5 - Médicament caractérisé en ce outil est constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7926732A FR2468613A2 (fr) | 1979-10-29 | 1979-10-29 | Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| NL7908655A NL7908655A (nl) | 1978-12-07 | 1979-11-29 | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| GB7942043A GB2038330A (en) | 1978-12-07 | 1979-12-05 | Thienopyridine derivatives |
| US06/100,523 US4261999A (en) | 1978-12-07 | 1979-12-05 | Thiazolothienopyridines and anti-viral compositions thereof |
| DK520379A DK520379A (da) | 1978-12-07 | 1979-12-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af thiazolothienopyridiner |
| LU81960A LU81960A1 (fr) | 1978-12-07 | 1979-12-06 | Nouveaux derives de la thienopyridine,leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE19792949399 DE2949399A1 (de) | 1978-12-07 | 1979-12-07 | Neue derivate des thienopyridins, ihre herstellung und die sie enthaltenden arzneimittel |
| IT27999/79A IT1126569B (it) | 1978-12-07 | 1979-12-07 | Derivati della tienopiridina,loro preparazione e medicamenti che li contengono |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| FR7926732A FR2468613A2 (fr) | 1979-10-29 | 1979-10-29 | Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2468613A2 true FR2468613A2 (fr) | 1981-05-08 |
Family
ID=9231123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7926732A Pending FR2468613A2 (fr) | 1978-12-07 | 1979-10-29 | Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2468613A2 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2635516A1 (de) * | 1975-08-06 | 1977-02-17 | Rhone Poulenc Ind | Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen |
-
1979
- 1979-10-29 FR FR7926732A patent/FR2468613A2/fr active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2635516A1 (de) * | 1975-08-06 | 1977-02-17 | Rhone Poulenc Ind | Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen |
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