JPH0633279B2 - ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物Info
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- JPH0633279B2 JPH0633279B2 JP61192620A JP19262086A JPH0633279B2 JP H0633279 B2 JPH0633279 B2 JP H0633279B2 JP 61192620 A JP61192620 A JP 61192620A JP 19262086 A JP19262086 A JP 19262086A JP H0633279 B2 JPH0633279 B2 JP H0633279B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ （ここに、Ａは であり；R1は水素またはメチルであり；ｎは０，１また
は２であり；R2はｎが１のときは水素またはメチルであ
り、そしてｎが２のときは水素であり；ｎが０以外のと
きは、Ｍは酸素、硫黄または窒素のような他の異原子を
任意に含む５または６員の環状アミノ基であり；ｎが０
のときは、Ｍは下記の基 のうちの一方である。） の化合物、これらの化合物と薬剤学的に許容され得る酸
との塩およびこれらの可能なエナンチオマーに関する。
は２であり；R2はｎが１のときは水素またはメチルであ
り、そしてｎが２のときは水素であり；ｎが０以外のと
きは、Ｍは酸素、硫黄または窒素のような他の異原子を
任意に含む５または６員の環状アミノ基であり；ｎが０
のときは、Ｍは下記の基 のうちの一方である。） の化合物、これらの化合物と薬剤学的に許容され得る酸
との塩およびこれらの可能なエナンチオマーに関する。
本発明によれば、任意に他の異原子を含む環状アミノ基
は、下記の基、すなわち１−ピロリジニル、１−チアゾ
リジニル、１−ピベリジニル、１−モルホリニル、１−
ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルを包含
する。
は、下記の基、すなわち１−ピロリジニル、１−チアゾ
リジニル、１−ピベリジニル、１−モルホリニル、１−
ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルを包含
する。
１−ピペラジニルおよび１−（４−メチル）ピペラジニ
ル基が特に好ましい。
ル基が特に好ましい。
米国特許第3,953,430号明細書には、一般式II の化合物が、中枢神経系に対して活性を有する化合物の
中間生成物として開示されている。
中間生成物として開示されている。
一方、本発明の目的とする化合物Ｉは興味ある抗潰瘍
性、抗分泌性、抗ムスカリン性および鎮痙作用を有す
る。従つて、本発明の他の目的は、化合物Ｉを活性基本
物質として含む薬剤組成物を提供することにある。
性、抗分泌性、抗ムスカリン性および鎮痙作用を有す
る。従つて、本発明の他の目的は、化合物Ｉを活性基本
物質として含む薬剤組成物を提供することにある。
本発明のその他の目的は、一般式IIIまたはIV （ここに、R1は先に定義した通りである。） の３環化合物を、一般式Ｖ （ここに、R2およびｎは先に定義した通りであり、そし
てＸはCl,BrまたはIl、好ましくはClである。） のハロ酸塩化物と、またはＮ−メチルニピコチン酸また
は−イソニペコチン酸の活性化誘導体、例えば塩化物ま
たは無水物と反応させることを特徴とする化合物Ｉの製
造方法を提供することにある。
てＸはCl,BrまたはIl、好ましくはClである。） のハロ酸塩化物と、またはＮ−メチルニピコチン酸また
は−イソニペコチン酸の活性化誘導体、例えば塩化物ま
たは無水物と反応させることを特徴とする化合物Ｉの製
造方法を提供することにある。
一般式Ｖの塩化物との反応で得られる化合物は、次いで
前記の環状アミン、例えば、ピロリジン、チアゾリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン等
と反応させて化合物Ｉを得る。３環化合物IIIまたはIV
と塩化アシルＶまたはＮ−メチルニペコチン酸および−
イソニペコチン酸の塩化物との反応は、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフランの
ような不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンまた
は炭酸アルカリもしくは炭酸水素アルカリのような塩基
の存在下に、溶媒の還流温度で２乃至２４時間の範囲に
わたり、または、Ｎ−メチルニペコチン酸およびＮ−メ
チルイソニペコチン酸の塩化物については0.5乃至４時
間にわたつて反応させることが好ましい。
前記の環状アミン、例えば、ピロリジン、チアゾリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン等
と反応させて化合物Ｉを得る。３環化合物IIIまたはIV
と塩化アシルＶまたはＮ−メチルニペコチン酸および−
イソニペコチン酸の塩化物との反応は、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフランの
ような不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンまた
は炭酸アルカリもしくは炭酸水素アルカリのような塩基
の存在下に、溶媒の還流温度で２乃至２４時間の範囲に
わたり、または、Ｎ−メチルニペコチン酸およびＮ−メ
チルイソニペコチン酸の塩化物については0.5乃至４時
間にわたつて反応させることが好ましい。
また、化合物Ｖの反応から得られるハロアシル誘導体と
化合物IIIまたはIVとの反応は、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、アルコールのような不活性溶媒中、好ましくは過剰
のアミン反応剤自体、またはトリエチルアミン、水酸化
アルカリおよび炭酸アルカリのような塩基の存在下に行
なう。反応温度は、１乃至２４時間の範囲で室温から溶
媒の還流温度までである。
化合物IIIまたはIVとの反応は、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、アルコールのような不活性溶媒中、好ましくは過剰
のアミン反応剤自体、またはトリエチルアミン、水酸化
アルカリおよび炭酸アルカリのような塩基の存在下に行
なう。反応温度は、１乃至２４時間の範囲で室温から溶
媒の還流温度までである。
化合物IIIは米国特許第3,953,430号明細書から公知であ
るが、化合物IVはそれ自体が新規であり、従つて本発明
の他の目的である中間原料として有用である。この化合
物IVは、一般式VI （ここに、R1は先に定義した通りである。）のニトロエ
ステルを、好ましくは濃塩酸中でSnCl2により還元的還
化反応によつて製造できる。
るが、化合物IVはそれ自体が新規であり、従つて本発明
の他の目的である中間原料として有用である。この化合
物IVは、一般式VI （ここに、R1は先に定義した通りである。）のニトロエ
ステルを、好ましくは濃塩酸中でSnCl2により還元的還
化反応によつて製造できる。
一方、化合物VIは、２−クロロ−３−ニトロピリジンVI
Iと３−アミノチオフエン−２−カルボン酸のメチルエ
ステルVIIIとを、下記の反応式 に従つて反応させることにより製造できる。
Iと３−アミノチオフエン−２−カルボン酸のメチルエ
ステルVIIIとを、下記の反応式 に従つて反応させることにより製造できる。
この反応は、クロロベンゼン、トリクロロベンゼン、イ
ソアミルアルコールのような不活性溶媒中、または溶媒
を用いずに、100乃至200℃の範囲の温度で、任意には塩
基の存在下に反応させることが好ましい。
ソアミルアルコールのような不活性溶媒中、または溶媒
を用いずに、100乃至200℃の範囲の温度で、任意には塩
基の存在下に反応させることが好ましい。
反応時間は２乃至１２時間の範囲である。
以下の非限定的な実施例により本発明を詳述する。
例１ a)３−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノチオフ
エン−２−カルボン酸メチルエステル ２−クロロ−３−ニトロアニリン（35ｇ）および３−ア
ミノチオフエン−２−カルボン酸メチル（34.5ｇ）を８
時間にわたり150℃に加熱する。この反応混合物を冷却
した後、クロロホルムに溶かす。不溶性の不純物を別
し、そして炭素上で脱色した液を蒸発処理する。
エン−２−カルボン酸メチルエステル ２−クロロ−３−ニトロアニリン（35ｇ）および３−ア
ミノチオフエン−２−カルボン酸メチル（34.5ｇ）を８
時間にわたり150℃に加熱する。この反応混合物を冷却
した後、クロロホルムに溶かす。不溶性の不純物を別
し、そして炭素上で脱色した液を蒸発処理する。
エタノールで粉砕した残渣から融点180〜183℃の標記生
成物17.5ｇが得られる（収率28.3％）。
成物17.5ｇが得られる（収率28.3％）。
b)５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−２−イル）
アミノチオフエン−２−カルボン酸メチルエステル 例１に記載したと同様の方法により、５−メチル−３−
アミノチオフエン−２−カルボン酸メチルエステルを用
いて標記生成物を得る。
アミノチオフエン−２−カルボン酸メチルエステル 例１に記載したと同様の方法により、５−メチル−３−
アミノチオフエン−２−カルボン酸メチルエステルを用
いて標記生成物を得る。
収率44.8％；融点171〜174℃ c)4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-
e〕〔1,4〕ジアピン−10−オン ３−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノチオフエ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（14.6ｇ）を濃HCl
（210ｍ）およびエタノール（235ｍ）中の二水和ス
ズ塩化物（64ｇ）懸濁液に加える。この反応混合物を２
時間還流させると、漸次反応剤が溶解し、次いで固体の
沈澱が生じる。室温で冷却後、この固体を取し、H2O
で洗い、そして乾燥すると、融点273〜279℃の標記生成
物6.4ｇが得られる（収率56％）。
e〕〔1,4〕ジアピン−10−オン ３−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノチオフエ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（14.6ｇ）を濃HCl
（210ｍ）およびエタノール（235ｍ）中の二水和ス
ズ塩化物（64ｇ）懸濁液に加える。この反応混合物を２
時間還流させると、漸次反応剤が溶解し、次いで固体の
沈澱が生じる。室温で冷却後、この固体を取し、H2O
で洗い、そして乾燥すると、融点273〜279℃の標記生成
物6.4ｇが得られる（収率56％）。
例２ ２−メチル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔〔3,2-b〕
チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン 例１に記載したと同様の方法に従つて、５−メチル−３
−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノチオフエン
−２−カルボン酸メチルエステルを用いて標記生成物を
得る。
チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン 例１に記載したと同様の方法に従つて、５−メチル−３
−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノチオフエン
−２−カルボン酸メチルエステルを用いて標記生成物を
得る。
収率68％；融点254℃（分解） 例３ a)４−クロロアセチル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド
〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕ジアゼピン−10−オン 塩化クロロアセチル（1.9ｍ）をトリエチルアミン
（3.4ｍ）とともに、加熱還流したジオキサン（200ｍ
）中の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔〔3,2-b〕チエ
ノ〔3,2-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（4.4ｇ）の
懸濁液に２０分間で加える。
〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕ジアゼピン−10−オン 塩化クロロアセチル（1.9ｍ）をトリエチルアミン
（3.4ｍ）とともに、加熱還流したジオキサン（200ｍ
）中の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔〔3,2-b〕チエ
ノ〔3,2-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（4.4ｇ）の
懸濁液に２０分間で加える。
この反応混合物を６時間にわたり加熱還流させ、次いで
熱過する。残渣を塩化メチレンを用いて粉砕すると、
融点266〜267℃（分解）の標記生成物1.8ｇが得られる
（収率30.7％）。
熱過する。残渣を塩化メチレンを用いて粉砕すると、
融点266〜267℃（分解）の標記生成物1.8ｇが得られる
（収率30.7％）。
b)４−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチ
ル〕−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ
〔3,2-e〕ジアゼピン−10−オン塩酸塩 前記a)で得られた化合物及びＮ−メチルピペラジン（１
ｍ）のジオキサン（30ｍ）懸濁液を２時間還流させ
る。冷却後、固体を取し、そしてアセトニトリル−エ
タノール混合物から再結晶させると、融点242〜246℃
（分解）の標記化合物0.5ｇが得られる（収率37.7
％）。
ル〕−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ
〔3,2-e〕ジアゼピン−10−オン塩酸塩 前記a)で得られた化合物及びＮ−メチルピペラジン（１
ｍ）のジオキサン（30ｍ）懸濁液を２時間還流させ
る。冷却後、固体を取し、そしてアセトニトリル−エ
タノール混合物から再結晶させると、融点242〜246℃
（分解）の標記化合物0.5ｇが得られる（収率37.7
％）。
例４ ４−（２−クロロプロピオニル）−4,9−ジヒドロ−10
Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔１，４〕−ジア
ゼピン−10−オン 例３ａの方法に従い塩化２−クロロプロピオニルを用い
て標記生成物を得る。
Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔１，４〕−ジア
ゼピン−10−オン 例３ａの方法に従い塩化２−クロロプロピオニルを用い
て標記生成物を得る。
収率20％；融点198〜201℃（分解）（CH2Cl2） 元素分析値 Ｃ Ｈ Cl Ｎ
Ｓ 計算値（％） 50.74 3.27 11.52 13.65 10.42 実測値（％） 50.84 3.33 11.62 13.48 10.37 例５ ４−（３−クロロプロピオニル）−4,9−ジヒドロ−10
Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼ
ピン−10−オン 例３ａに記載した方法に従い塩化３−クロロプロピオニ
ルを用いて標記生成物を得る。
Ｓ 計算値（％） 50.74 3.27 11.52 13.65 10.42 実測値（％） 50.84 3.33 11.62 13.48 10.37 例５ ４−（３−クロロプロピオニル）−4,9−ジヒドロ−10
Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼ
ピン−10−オン 例３ａに記載した方法に従い塩化３−クロロプロピオニ
ルを用いて標記生成物を得る。
収率14.6％ 例６ a)２−メチル−４−クロロアセチル−4,9−ジヒドロ−1
0Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼ
ピン−10−オン 例３ａに記載した方法に従い、出発物質として２−メチ
ル−４，９−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ
〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼピン−10−オンを用いて標記
化合物を得た。
0Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼ
ピン−10−オン 例３ａに記載した方法に従い、出発物質として２−メチ
ル−４，９−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ
〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼピン−10−オンを用いて標記
化合物を得た。
収率26.8％；融点269〜272℃（分解）（ジオキサン） b)２−メチル−４−〔（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）アセチル〕−4,9ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕
チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼピン−10−オン 前記a)で得られた生成物（５ｇ）およびＮ−メチルピペ
ラジン（4.3ｍ）のジオキサン−エタノール９：１（5
0ｍ）懸濁液を２時間にわたつて加熱還流させる。冷
却および不溶性不純物を別した後、透明な液を蒸発
処理し、そして残渣をクロロホルム（100ｍ）に溶解
する。この溶液を希水酸化アンモニウム溶液（20ｍ）
で洗い、乾燥し、脱色して蒸発処理する。残渣をメタノ
ールから再結晶すると、融点273〜275℃（分解）の標記
生成物2.2ｇが得られる。
ル）アセチル〕−4,9ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕
チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕−ジアゼピン−10−オン 前記a)で得られた生成物（５ｇ）およびＮ−メチルピペ
ラジン（4.3ｍ）のジオキサン−エタノール９：１（5
0ｍ）懸濁液を２時間にわたつて加熱還流させる。冷
却および不溶性不純物を別した後、透明な液を蒸発
処理し、そして残渣をクロロホルム（100ｍ）に溶解
する。この溶液を希水酸化アンモニウム溶液（20ｍ）
で洗い、乾燥し、脱色して蒸発処理する。残渣をメタノ
ールから再結晶すると、融点273〜275℃（分解）の標記
生成物2.2ｇが得られる。
例７ ４−（Ｎ−メチルイソニペコチノイル）−4,9−ジヒド
ロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕ジ
アゼピン−10−オン ジオキサン（50ｍ）中のＮ−メチルイソニピコチン酸
塩化物（15ｇ）の懸濁液を、４回に分けて、加熱還流し
たジオキサン（200ｍ）およびピリジン（40ｍ）中
の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（10ｇ）の懸濁液に加
える。この混合物を３時間にわたつて還流させ、次いで
蒸発処理する。残渣を水に溶かし、そしてこの溶液のpH
を濃アンモニアで１０に調節する。次いで、この溶液を
くり返しクロロホルムで抽出し、そして回収した有機抽
出液を蒸発処理する。残渣をアセトニトリルから再結晶
すると、融点280〜282℃の標記生成物5.9ｇが得られ
る。
ロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-e〕〔1,4〕ジ
アゼピン−10−オン ジオキサン（50ｍ）中のＮ−メチルイソニピコチン酸
塩化物（15ｇ）の懸濁液を、４回に分けて、加熱還流し
たジオキサン（200ｍ）およびピリジン（40ｍ）中
の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,2-
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（10ｇ）の懸濁液に加
える。この混合物を３時間にわたつて還流させ、次いで
蒸発処理する。残渣を水に溶かし、そしてこの溶液のpH
を濃アンモニアで１０に調節する。次いで、この溶液を
くり返しクロロホルムで抽出し、そして回収した有機抽
出液を蒸発処理する。残渣をアセトニトリルから再結晶
すると、融点280〜282℃の標記生成物5.9ｇが得られ
る。
例８〜12 前記の例に記載した方法に従い、下記の表に掲げる一般
式 の化合物を得た。
式 の化合物を得た。
例13 a)４−クロロアセチル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド
〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オ
ン 塩化クロロアセチル（3.4ｍ）をトリエチルアミン
（5.8ｍ）とともに、還流下に保つたジオキサン（200
ｍ）中の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエ
ノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（6.5ｇ）に2
0分間で加える。この反応混合物を１時間にわたり還流
させ、次いで熱過する。透明な溶液を蒸発処理し、そ
して残渣を酢酸エチルで粉砕すると、融点264〜266℃の
標記生成物6.4ｇが得られる。
〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オ
ン 塩化クロロアセチル（3.4ｍ）をトリエチルアミン
（5.8ｍ）とともに、還流下に保つたジオキサン（200
ｍ）中の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエ
ノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（6.5ｇ）に2
0分間で加える。この反応混合物を１時間にわたり還流
させ、次いで熱過する。透明な溶液を蒸発処理し、そ
して残渣を酢酸エチルで粉砕すると、融点264〜266℃の
標記生成物6.4ｇが得られる。
b)４−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチ
ル〕4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,
4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン 前記a)で得られた生成物（2.4ｇ）およびＮ−メチルピ
ペラジン（1.8ｍ）のジオキサン（50ｍ）中での懸
濁液を１時間にわたり還流させる。蒸発処理後、残渣を
クロロホルムに溶かし、そして水で洗う。有機相は乾燥
および脱色後、蒸発乾固させる。残渣をアセトニトリル
から再結晶すると、融点228〜230℃の標記化合物1.1ｇ
が得られる。
ル〕4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,
4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン 前記a)で得られた生成物（2.4ｇ）およびＮ−メチルピ
ペラジン（1.8ｍ）のジオキサン（50ｍ）中での懸
濁液を１時間にわたり還流させる。蒸発処理後、残渣を
クロロホルムに溶かし、そして水で洗う。有機相は乾燥
および脱色後、蒸発乾固させる。残渣をアセトニトリル
から再結晶すると、融点228〜230℃の標記化合物1.1ｇ
が得られる。
例14 a)３−メチル−クロロアセチル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ
−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン
−10−オン 例13aに記載した方法に従い、出発物質として３−メチ
ル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,4-b〕チエノ〔3,
4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オンを用いて標記生成物
を製造した。
−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン
−10−オン 例13aに記載した方法に従い、出発物質として３−メチ
ル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,4-b〕チエノ〔3,
4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オンを用いて標記生成物
を製造した。
収率60.1％；融点196〜198℃（酢酸エチル） b)４−〔（４−メチルピペリジン−１−イル）アセチ
ル〕−３−メチル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2
-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン 例12に記載した方法に従つて、前記a)で得られた生成物
から、融点238〜240℃（アセトニトリル）の標記生成物
を得た（収率３５％） 例15 ４−（Ｎ−メチルイソニペコチノイル）−4,9−ジヒド
ロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジ
アゼピン−10−オン ジオキサン（10ｍ）中のＮ−メチルイソニペコチン酸
塩化物（2.9ｇ）の懸濁液を、４回に分けて、加熱還流
したジオキサン（50ｍ）およびピリジン（10ｍ）中
の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（1.9ｇ）の懸濁液に
加える。この還流を１時間にわたつて続け、次いでこの
混合物を蒸発乾固させる。残渣を水に溶かし、そして濃
アンモニアを用いてpH11までアルカリ性にする。この溶
液をクロロホルムでくり返し抽出し、そして回収した抽
出液を濃縮して少容量にする。放置すると、融点274〜2
78℃の標記生成物0.5ｇが得られる。
ル〕−３−メチル−4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2
-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン 例12に記載した方法に従つて、前記a)で得られた生成物
から、融点238〜240℃（アセトニトリル）の標記生成物
を得た（収率３５％） 例15 ４−（Ｎ−メチルイソニペコチノイル）−4,9−ジヒド
ロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジ
アゼピン−10−オン ジオキサン（10ｍ）中のＮ−メチルイソニペコチン酸
塩化物（2.9ｇ）の懸濁液を、４回に分けて、加熱還流
したジオキサン（50ｍ）およびピリジン（10ｍ）中
の4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（1.9ｇ）の懸濁液に
加える。この還流を１時間にわたつて続け、次いでこの
混合物を蒸発乾固させる。残渣を水に溶かし、そして濃
アンモニアを用いてpH11までアルカリ性にする。この溶
液をクロロホルムでくり返し抽出し、そして回収した抽
出液を濃縮して少容量にする。放置すると、融点274〜2
78℃の標記生成物0.5ｇが得られる。
例16 ４−（Ｎ−メチルイソニペコチノイル）−３−メチル−
4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−10−オン 前記の例に記載した方法に従い、３−メチル−4,9−ジ
ヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,
4〕ジアゼピン−10−オンから出発して標記生成物を得
た。
4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−10−オン 前記の例に記載した方法に従い、３−メチル−4,9−ジ
ヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,
4〕ジアゼピン−10−オンから出発して標記生成物を得
た。
収率５４％；融点208〜210℃ 例17 ４−（Ｎ−メチルニペコチノイル）−4,9−ジヒドロ−1
0Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピ
ン−10−オン ジオキサン（120ｍ）およびピリジン（30ｍ）中の
4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（９ｇ）の沸騰懸濁液
に、ジオキサン（30ｍ）中の塩化Ｎ−メチルニペコチ
ノイル塩酸塩（9.5ｇ）を４回にわけて加える。この還
流を１時間にわたつて続け、次いでこの混合物を蒸発乾
固させる。残渣を水に溶かし、そして濃アンモニアでpH
11にする。この溶液をCHCl3でくり返し抽出し、回収し
た有機相を蒸発乾固させ、そして残渣をジエチルエーテ
ルから再結晶させる。融点151〜153℃（分解）の標記生
成物が得られる。
0Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-e〕〔1,4〕ジアゼピ
ン−10−オン ジオキサン（120ｍ）およびピリジン（30ｍ）中の
4,9−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔3,2-b〕チエノ〔3,4-
e〕〔1,4〕ジアゼピン−10−オン（９ｇ）の沸騰懸濁液
に、ジオキサン（30ｍ）中の塩化Ｎ−メチルニペコチ
ノイル塩酸塩（9.5ｇ）を４回にわけて加える。この還
流を１時間にわたつて続け、次いでこの混合物を蒸発乾
固させる。残渣を水に溶かし、そして濃アンモニアでpH
11にする。この溶液をCHCl3でくり返し抽出し、回収し
た有機相を蒸発乾固させ、そして残渣をジエチルエーテ
ルから再結晶させる。融点151〜153℃（分解）の標記生
成物が得られる。
下記の方法を用いて、例３，13および14の化合物の薬理
試験を行なつた。
試験を行なつた。
１．幽門結紮ラツトにおける胃酸分泌 シエイ・エイチ(Shay H.)、カマロフ・エス・エー(Kama
rov S.A.)、フエルス・エス・エス(Fels S.S.)、メラニ
ー・デー(Meranee D.)、グルーエンステイン・エム(Gru
enstein M.)、シプレツト・エイチ（シプレツト・
Ｈ．）著、ガストロエンテロロジー(Gastroenterolog
y)、５，43(1945)の方法を以下のように若干修正して用
いた。すなわち、絶食４８時間、体重150±５ｇの雄ス
プラーグ・ドーレー(Sprague-Dawley)ラツトを用いた。
幽門結紮は４時間にわたつて行なつた。実験用の生成物
は結紮直後に経口投与した。
rov S.A.)、フエルス・エス・エス(Fels S.S.)、メラニ
ー・デー(Meranee D.)、グルーエンステイン・エム(Gru
enstein M.)、シプレツト・エイチ（シプレツト・
Ｈ．）著、ガストロエンテロロジー(Gastroenterolog
y)、５，43(1945)の方法を以下のように若干修正して用
いた。すなわち、絶食４８時間、体重150±５ｇの雄ス
プラーグ・ドーレー(Sprague-Dawley)ラツトを用いた。
幽門結紮は４時間にわたつて行なつた。実験用の生成物
は結紮直後に経口投与した。
２．ラツトにおけるストレス潰瘍（抑制＋浸漬） タカギ・ケイ(Takagi K.)、オカベ・エス(Okabe S.)
著、ジヤパニーズ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジ
ヤー(Jap.J.Pharmacol.)、18，９(1968)の方法を用い
た。実験動物は４８時間絶食させ、ストレス・ケージ
（14.5×3.5cmの有孔円筒管）に閉じ込め、そしてH2O
（温度約20℃）中に剣状突起まで浸漬した。６時間浸漬
した後、実験動物を過剰のエーテル中で殺し、胃を取出
して大彎曲に沿つて切開した。
著、ジヤパニーズ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジ
ヤー(Jap.J.Pharmacol.)、18，９(1968)の方法を用い
た。実験動物は４８時間絶食させ、ストレス・ケージ
（14.5×3.5cmの有孔円筒管）に閉じ込め、そしてH2O
（温度約20℃）中に剣状突起まで浸漬した。６時間浸漬
した後、実験動物を過剰のエーテル中で殺し、胃を取出
して大彎曲に沿つて切開した。
潰瘍は０〜５の範囲を割当てた点数によつて評価した。
すなわち、 小型の潰瘍（＜3mm）のそれぞれにつき、またはビラン
もしくは出血がある毎に0.5点； 大型の潰瘍（＞3mm）のそれぞれにつき１点。
すなわち、 小型の潰瘍（＜3mm）のそれぞれにつき、またはビラン
もしくは出血がある毎に0.5点； 大型の潰瘍（＞3mm）のそれぞれにつき１点。
ストレスを加える１時間前に、12.5〜２５〜50mg/Kgの
投与量で標準薬のピレゼピンを用いて経口処置を行なつ
た。
投与量で標準薬のピレゼピンを用いて経口処置を行なつ
た。
３．ラツトにおけるカルバコール唾液分泌 アール・ターナー(R.Turner)著、「スクリーニング・メ
ソツド・イン・フアーマコロジー」(Screening Methods
in Pharmacology)、アカデミツク・プレス(Academic P
ress)刊、〔ニユーヨーク・アンド・ロンドン(New York
& London)〕、137ページに「パラジンパソリテイツク
・エージエンツ」(Parasympatholytic Agents)としてア
ール・ターナーが用いた方法を、少し修正した利用し
た。２４時間絶食させた平均体重150±５ｇの雄スプラ
ーグ・ドーレー・ラツトを用いた。
ソツド・イン・フアーマコロジー」(Screening Methods
in Pharmacology)、アカデミツク・プレス(Academic P
ress)刊、〔ニユーヨーク・アンド・ロンドン(New York
& London)〕、137ページに「パラジンパソリテイツク
・エージエンツ」(Parasympatholytic Agents)としてア
ール・ターナーが用いた方法を、少し修正した利用し
た。２４時間絶食させた平均体重150±５ｇの雄スプラ
ーグ・ドーレー・ラツトを用いた。
唾液分泌は、カルバコール１mg/Kgを腹腔内投与するこ
とによつて誘引した。
とによつて誘引した。
実験用の生成物は、コリン性刺激の１時間前に経口投与
した。
した。
４．マウスにおけるオキソトレモリン振せん ブリムブレカム・アール・ダブルユー(Brimblecambe R.
W.)、グリーン・デイー・エム(Green D.M.)著、インタ
ーナシヨナル・ジヤーナル・オブ・ニユーロフアーマコ
ロジー(Int.J.Neuropharmacol.)、７，15,1968の方法を
用いた。マウスの振せんは、オキソトレモリン2mg/Kg腹
腔内投与することによつて誘引した。
W.)、グリーン・デイー・エム(Green D.M.)著、インタ
ーナシヨナル・ジヤーナル・オブ・ニユーロフアーマコ
ロジー(Int.J.Neuropharmacol.)、７，15,1968の方法を
用いた。マウスの振せんは、オキソトレモリン2mg/Kg腹
腔内投与することによつて誘引した。
実験動物を処置するにあたり、オキソトレモリン注射後
１０分以内で振せんが明らかに生じる。
１０分以内で振せんが明らかに生じる。
実験用の生成物は、刺激の６０分前に経口投与した。
結果は、保護された動物の％で表わしてある。
５．急性毒性 急性毒性は、実験用物質を平均体重20±2ｇのスイス・
マウスに経口投与することにより測定した。観察期間は
１４日間とした。各試験投与量につき１０匹の実験動物
を用いた。薬理学および毒物学的試験結果を下記の表２
に示す。
マウスに経口投与することにより測定した。観察期間は
１４日間とした。各試験投与量につき１０匹の実験動物
を用いた。薬理学および毒物学的試験結果を下記の表２
に示す。
以上のデータから、ヒトの治療における抗潰瘍剤、抗分
泌剤、抗ムスカリン剤および鎮痙剤として化合物Ｉを用
い得ることは明らかである。
泌剤、抗ムスカリン剤および鎮痙剤として化合物Ｉを用
い得ることは明らかである。
医薬として用いるには、本発明の化合物またはその無毒
性塩は経口または腹腔内投与可能である。
性塩は経口または腹腔内投与可能である。
本発明の化合物を医薬として投与する場合は、患者の症
状及びその他の条件を勘案して、一般に0.5〜20mg/kgを
投与する。
状及びその他の条件を勘案して、一般に0.5〜20mg/kgを
投与する。
経口投与に適した投与形態には、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、シロツプ剤が含まれる。腹腔内投与に適した投与
形態には無菌注射液がある。これらの投与形態は、慣用
の方法および賦形剤を用いて、活性成分を適当なキヤリ
アー、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、着香剤等とと
もに製剤することにより製造する。本発明の組成物は、
任意に補足的または有用な活性を有するその他の活性基
本物質を含有することができる。
粒剤、シロツプ剤が含まれる。腹腔内投与に適した投与
形態には無菌注射液がある。これらの投与形態は、慣用
の方法および賦形剤を用いて、活性成分を適当なキヤリ
アー、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、着香剤等とと
もに製剤することにより製造する。本発明の組成物は、
任意に補足的または有用な活性を有するその他の活性基
本物質を含有することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サルバトーレイ マランドリーノ イタリア共和国，ミラノ，ヴイア サン マルチーノ 12番地 ドンペ フアーマセ ウテイーシ エス．ピー．エイ．内 (72)発明者 ジアンカーロー トノン イタリア共和国，ミラノ，ヴイア サン マルチーノ 12番地 ドンペ フアーマセ ウテイーシ エス．ピー．エイ．内 (56)参考文献 特開 昭60−215683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−16976（ＪＰ，Ａ) (54)【発明の名称】 ４，９−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノ ンおよび４，９−ジヒドロ−10Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジア ゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物
Claims (12)
- 【請求項１】一般式Ｉ （ここに、Ａは であり；Ｒ1は水素またはメチルであり；ｎは０，１ま
たは２であり；Ｒ2はｎが１のときは水素またはメチル
であり、そしてｎが２のときは水素であり；ｎが０以外
のときは、Ｍは酸素、硫黄または窒素のような他の異原
子を任意に含む５または６員の環状アミノ基であり；ｎ
が０のときは、Ｍは下記の基 のうちの一方である。） の化合物、これらの化合物と薬剤学的に許容され得る酸
との塩およびこれらの可能なエナンチオマー体。 - 【請求項２】Ａが である特許請求の範囲第１項記載の化合物
- 【請求項３】Ａが である特許請求の範囲第１項記載の化合物
- 【請求項４】環状アミノ基が１−ピロリジニル、１−チ
アゾリジニル、１−ピベリジニル、１−モルホリニル、
１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルか
らなる群から選ばれる前記各特許請求の範囲第１〜３項
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】環状アミノ基が１−ピベリジニルまたは１
−（４−メチル）ピペラジニルである前記特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載された化合物。 - 【請求項６】一般式IIIまたはIV （ここにＲ1は水素またはメチルである。） の化合物を、一般式Ｖ （ここにｎは０，１または２であり；Ｒ2はｎが１のと
きは水素またはメチルであり、そしてｎが２のときは水
素であり、そしてＸはCl,BrまたはＩである。） の塩化アシルと反応させるか、またはニペコチン酸もし
くはイソニペコチン酸の活性化誘導体と反応させ、次い
で一般式Ｖの塩化アシルとの反応から得られる生成物
を、ピロリジン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン及び４−メチルピペラジンよりなる群か
ら選ばれたアミンと反応させることを特徴とする一般式
Ｉ 〔ここに、Ａは （Ｒ1は前述の通り）であり、ｎ，Ｒ2は前述の通りであ
る。またｎが０以外のときは、Ｍは酸素、硫黄または窒
素のような他の異原子を任意に含む５または６員の環状
アミノ基であり；ｎが０のときは、Ｍは下記の基 のうちの一方である。〕 の化合物の製造方法。 - 【請求項７】前記反応を不活性溶媒中、および酸性度受
容体としての塩基の存在下に行う特許請求の範囲第６項
記載の方法。 - 【請求項８】一般式Ｉ （ここに、Ａは であり；Ｒ1は水素またはメチルであり；ｎは０，１ま
たは２であり；Ｒ2はｎが１のときは水素またはメチル
であり、そしてｎが２のときは水素であり；ｎが０以外
のときは、Ｍは酸素、硫黄または窒素のような他の異原
子を任意に含む５または６員の環状アミノ基であり；ｎ
が０のときは、Ｍは下記の基 のうちの一方である。） の化合物の少なくとも１種を活性基本物質として、適当
なキャリアーまたは膨張剤との混合物中に含む抗潰瘍、
抗分泌、抗ムスカリン及び鎮痛用薬剤組成物。 - 【請求項９】一般式の化合物におけるＡが である特許請求の範囲第８項記載の薬剤組成物
- 【請求項１０】一般式におけるＡが である特許請求の範囲第８項記載の薬剤組成物
- 【請求項１１】一般式の化合物における環状アミノ基が
１−ピロリジニル、１−チアゾリジニル、１−ピベリジ
ニル、１−モルホリニル、１−ピペラジニル、１−（４
−メチル）ピペラジニルからなる群から選ばれる前記各
特許請求の範囲第８〜10項のいずれかに記載の薬剤組成
物。 - 【請求項１２】一般式における環状アミノ基が１−ピベ
リジニルまたは１−（４−メチル）ピペラジニルである
前記特許請求の範囲第８〜11項のいずれかに記載された
薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853529372 DE3529372A1 (de) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3529372.1 | 1985-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6289686A JPS6289686A (ja) | 1987-04-24 |
| JPH0633279B2 true JPH0633279B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=6278654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61192620A Expired - Lifetime JPH0633279B2 (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659707A (ja) |
| EP (1) | EP0213450B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0633279B2 (ja) |
| AT (1) | ATE71380T1 (ja) |
| DE (2) | DE3529372A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT8721978A0 (it) * | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici triciclici. |
| IT1225729B (it) * | 1988-08-12 | 1990-11-26 | Menarini S A S Firenze A | Derivati della 5,5-diossido-6,11-diidrodibenzo (c,f)(1,2,5) tiadiazepina, loro sali e relativi procedimenti di fabbricazione |
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1985
- 1985-08-16 DE DE19853529372 patent/DE3529372A1/de active Granted
-
1986
- 1986-07-29 US US06/891,696 patent/US4659707A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-08 DE DE8686110956T patent/DE3683331D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-08 EP EP86110956A patent/EP0213450B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 AT AT86110956T patent/ATE71380T1/de active
- 1986-08-15 JP JP61192620A patent/JPH0633279B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6289686A (ja) | 1987-04-24 |
| DE3529372C2 (ja) | 1987-06-11 |
| EP0213450A3 (en) | 1988-03-30 |
| EP0213450A2 (en) | 1987-03-11 |
| US4659707A (en) | 1987-04-21 |
| EP0213450B1 (en) | 1992-01-08 |
| DE3683331D1 (de) | 1992-02-20 |
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| ATE71380T1 (de) | 1992-01-15 |
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