KR870001072B1

KR870001072B1 - 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법

Info

Publication number: KR870001072B1
Application number: KR1019850002803A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 티투스 로버트; 칼 콘펠드 에드먼드
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 메리 앤 터커
Priority date: 1984-04-27
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1987-05-27
Also published as: PT80339A; JPH0631262B2; DE3584183D1; NZ211863A; GR850989B; US4537893A; HU193113B; ATE67767T1; IL74988A0; DK185485D0; CA1287356C; EP0160502B1; ES8704177A1; HUT37624A; AU564946B2; AU4166685A; JPS60233091A; ZA852999B; SU1414318A3; CN85101547A

Abstract

내용 없음.

Description

옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법

본 발명은 D-2도파민 효능제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 트란스(Ⅰ)-2-치환가능한-5-알킬-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 H, 벤질, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이며, R¹은 H, OH, 할로겐, 메틸, NH₂, NH(C₁내지 C₂알킬), N(C₁내지 C₃알킬)₂, 1-피롤리디닐, NHCO(C₁내지 C₃알킬) 또는 NH(C₁내지 C₂알킬페닐)이다.

여러 체조직이 2개의 도파민 수용체를 포함하고 있다는 개념은 최근에 들어서야 일반에게 인정을 받았다. 이들 수용체는 D-1 및 D-2수용체로 지명되었다. 둘다 에르골라인(ergoline)인 러고트릴(lergotrile) 및 퍼골라이드(pergolide) 및, 에르골라인 부분구조를 갖는 LY141865(미합중국 특허 제4,198,415호)을 포함하여 몇몇 D-2 도파민 수용체 효능제가 알려져 있다.

D-2 효능제는 파킨슨씨병(Parkinson's disease)뿐 아니라, 유루증과 같은 순환 프르락틴(prolactin)과다증세를 치료하는데 유용하다.

LY141865[트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로[3,4-g-퀴놀린]도 또한 포유류에서 체위성 고혈압을 일으킴이 없이 혈압을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 혈압강하 활성은 트란스-(±) 라세미체, 트란스-(-) 이성체[4aR, 8aR 에난티오머]의 입체이성체중의 하나에만 존재하는 것으로 나타났다.

R이 H 또는 벤질인 경우를 제외한 일반식(Ⅰ) 화합물은 활성약제, 즉 도파민 효능제인 반면, 몇몇 화합물은 또한 유용한 중간체이기도 하다. 예를들면 R¹이 NH₂인 화합물을 아실화하여 R¹이 NHCO(C₁내지 C₃알킬)인 화합물을 생성시킬 수 있거나, R¹이 H인 화합물을 (C₁내지 C₃알킬)요오다이드로 처리하여 예를들면 4급 염을 생성시킬 수있다. R이 H인 화합물은 중간체이며, 이들은 일반적으로 알킬화하여 R이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴인 유도체를 생성시킬 수 있다.

R¹이 할로겐엔 일반식(Ⅰ) 화합물 [즉, D-2 도파민 효능활성을 나타내는 트란스-(±)-2-브로모-5-(C₁내지 C₃직쇄알킬)(또는 알릴)-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4.5-g]-퀴놀린]은 또한 일반식(I)의 특정 2-치환된 유도체를 제조하기 위한 중간체로 유용하다.

일반식(I)의D-2 효능제이며, 프로락틴 분비억제제로서,파킨슨씨 병의 치료에 있어서,성적 기능장해,불안 또는 우울증의 치료에 있어서 또는 혈압강하제로서의 용도를 입증하기 위한 시험에서 활성을 나타낸다.

상기 일반식에서,R1이 OH이면 그 화합물은 다음 일반식(II)의 엔올 형태이며,트란스-(±)-5-(C1내지 C3 직쇄알킬)또는 알릴-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로티아졸로〔4.5-g〕퀴놀린-2(1H)-온으로 명명된다.

상기 일반식에서, ″C₁내지 C₃알킬″이라는 용어에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함되며, ″C₁내지 C₃직쇄알킬″이라는 용어에는 메틸, 에틸 및 n-프로필이 포함된다. ″할로겐″이라는 용어는 주기율표의 7족 원소를 의미하며, 바람직하게는 염소 및 브롬을 의미한다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염뿐 아니라, 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알칸디오산 및 알칸이도산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서 그러한 약제학적으로 무독한 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스레이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트등이 있다.

또한 약제학적으로 무독한 염에는 R¹이 H이고, R이 상기 정의한 의미와 같은 일반식(Ⅰ) 화합물의 4급(C₁내지 C₃알킬) 할라이드 염도 포함된다. 그러한 4급 염으로는 메티요오다이드, 에티요오다이드, 메틸클로라이드, n-프로필브로마이드 등과 같은 염이 있다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 유리염기, 약제학적으로 무독한 산부가염 또는, R¹이 H인 경우에는, 4급 염으로서 약제로 사용된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 4a와 8a 위치에서 비대칭 탄소원자(광학중심) 2개를 가지고 있으며, 따라서 트란스-(±) 라세미체 및 시스-(±) 라세미체로 통상적으로 표시된 2개의 라세미체 쌍으로 생성되는 입체이성체 4개로 존재할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 트란스 라세미체는 다음 일반식(Ⅲ)의 트란스-(-) 입체이성체(4aR, 8aR) 입체이성체 및 일반식(Ⅲa)의 트란스-(+) (4aS, 8aS) 입체이성체로 이루어진다.

상기식에서 R 및 R¹은 상기에서 정의한 의미와 같다.

R이 수소 또는 벤질이 아니며, R¹이 할로겐이 아닌 일반식(Ⅲ)의 트란스-(-)-(4aR, 8aR) 입체이성체는 일반식(Ⅰ) 라세미체의 활성 도파민 D-2 효능성분이고, 트란스-(+)-입체이성체보다 바람직하다. 그러나 상응하는 일반식(Ⅲa)의 트란스-(+) 입체이성체는 도파민 D-1 효능활성이 있다.

따라서 일반식(Ⅲ)의 트란스-(-)-에난티오머는 본 발명의 제2의 바람직한 관점을 이룬다. 4aR, 8aR-2-브로모-5-(C₁내지 C₃직쇄알킬) (또는 알릴)-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린과 같은 중간체 또는 R이 수소인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 화합물은 또한 본 발명의 범주에 포함되는 광학적으로 활성있는 화합물이다.

도파민 D-2 효능제로는, R이 H가 아니고 R¹이 할로겐이 아닌 일반식(Ⅲ) 화합물을 유리염기 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 형태로서 약제로 사용할 수 있다.

바람직한 일반식(Ⅲ)의 약제그룹은 다음과 같다 :

(1) R이 n-프로필인 화합물.

(2) R¹이 NH₂인 화합물.

(3) R¹이 NHCH₃인 화합물

(4) R¹이 H인 화합물.

(5) R¹이 N(CH₃)₂인 화합물.

(6) R¹이 NH-CO-CH₃인 화합물.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다 :

트란스-(±)-2-아미노-5-에틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린 말리에이트,

트란스-(±)-2-n-프로필아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 설페이트,

트란스-(±)-5-에틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 에티요오다이드,

트란스-(±)-2-디메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린디하이드로브로마이드,

4aR, 8aR-2-메틸에틸아미노-5-에틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 석시네이트,

4aR, 8aR-2-아미노-5-메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 이염산염,

트란스-(±)-2-펜에틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 타트레이트,

4aR, 8aR-2-벤질아미노-5-에틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 포스페이트,

4aR, 8aR-2-아세틸아미노-5-메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g 퀴놀린 테레프탈레이트,

트란스-(±)-2-프로피오닐아미노-5-에틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 디니트로벤조에이트,

트란스-(±)-2-클로로-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 메탄설포네이트(메실레이트).

트란스-(±)-2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 P-톨루엔설포네이트(P-토실레이트).

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ) 화합물, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머는

(a) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 폐환시켜 R이 H, 벤질, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, R¹이 H, 메틸, NH₂, NH(C₁내지 C₃알킬), N(C₁내지 C₃알킬)₂또는 NH(C₁내지 C₂알킬페닐)인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나;

(b) 일반식(Ⅰa) 화합물을 일반식(A)의 화합물로 아실화시켜 R이 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고, R¹이 NH-CO-(C₁내지 C₃알킬)인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나;

(c) 일반식(Ⅰb)의 화합물을 (i) 차아인산 수용액과 반응시켜 R이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이고, R¹이 H인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나, (ii) 구리이온 공급원 및 HCl 또는 HBr과 반응시켜 R이 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고, R¹이 Cl 또는 Br인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나;

(d) 일반식(Ⅰc)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 R이 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고, R¹이 OH인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나;

(e) 단계(d)에 기술한 일반식(Ⅰc)의 화합물과 피롤리딘을 반응시켜 R이 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고, R¹이 1-피롤리디닐인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나;

(f) 일반식(Ⅰd)의 화합물을 (C₁내지 C₃알킬) 할라이드 또는 알릴할라이드로 알킬화시키고;

(g) 트란스-(±)-라세미체를 그의 트란스-(-) 및 트란스-(+)-에난티오머로 임의로 단리시키며;

(h) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 임의로 염화시켜 약제학적으로 무독한 산부가염 또는 4급염을 생성함으로써 제조할 수 있다.

상기식에서

R⁷은 H, 벤질, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, R⁴는, H, 메틸, NH₂, NH(C₁내지 C₃알킬), N(C₁내지 C₃알킬)₂또는 NH(C₁내지 C₃알킬페닐)이며, R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고, Z는 Cl, Br 또는 (C₁내지 C₃알킬)-CO-O이며, X는 적절한 음이온이고,

는 Cl 또는 Br이다.

도파민 D-2 효능제로서 일반식(Ⅲ) 화합물은 실질적으로 다른 효능 또는 길항(차단)활성이 없다. D-2 도파민 효능제로서, 그 화합물은 파킨슨씨 증후군의 치료, 성적 기능장해의 치료, 우울증치료, 불안해소, 고혈압성 포유류에서의 혈압강하 및 프로락틴 분비억제에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 태양에는 일반식(Ⅰ)의 라세미체 또는 일반식(Ⅲ)의 트란스-(-) 에난티오머에 의해 고혈압, 우울증을 치료하고, 불안을 해소시키며, 파킨슨씨병을 치료하고, 유루증 및 부적당한 유즙분비와 같이 프로락틴 과다분비로 나타나는 증상을 치료하는 방법도 포함된다.

또한, 본 발명은 상기 언급한 치료 방법에 있어서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 약제를 투여하기 위한 약제학적 제형도 제공한다. 본 발명을 활성성분으로서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ) 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염 또는 4급염과 그에 대한 하나 이상의 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어진 약제학적 제형도 제공한다.

4aS, 8aS 에난티오머, 즉, 일반식(Ⅲa) 화합물은 전술한 바와같이 D-1 도파민 효능활성을 나타낸다. 그러나, 이러한 활성은 일반식(Ⅲ)의 에난티오머에 의해 D-2 도파민 효능활성을 얻는데 필요한 것보다 더 많은 용량에서 나타난다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±) 라세미체는 실질적인 D-1 활성없이 D-2 효능제로 사용할 수 있다. 라세미체는 또한 개개의 에난티오머 공급원으로 유용하다.

R¹이 NH₂, NH(C₁내지 C₃알킬), N(C₁내지 C₃알킬)₂또는 NH(C₁내지 C₂알킬페닐)인 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물은 다음 반응도식에 따라 용이하게 합성할 수 있다:

[합성경로 I]

상기 반응도식에서

R⁷은 H, 벤질, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고; R⁴는, H, 메틸, NH₂, NH(C₁내지 C₃알킬), NH(C₁내지 C₂알킬페닐), N(C₁내지 C₃알킬)₂이며 ; 4a, 8a 환융합은 트란스이다.

상기 일반식(Ⅳ)는 상응하는 티오우레아와 이소티오우레아의 토오토메리 현상을 나타내는데, 즉, R⁴가 NH₂이면 화합물은 다음과 같이 된다:

다른 출발물질(Ⅴ)은 N-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-옥소데카하이드로 퀴놀린을 브롬화시켜 제조한다. N-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-옥소데카하이드로퀴놀린은 다음 방법에 의해 제조되는데, 일반식(Ⅵ)의 6-알콕시퀴놀린을 (C₁내지 C₃직쇄알킬) 할라이드(R⁷X)로 4급화시킨 다음 4급염을 수소화시켜, 일반식(VII)의 N-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-알콕시-1,2,3,4,-데트라하이드로퀴놀린을 수득한다 :

상기식에서

alk는 저급알킬이고; R⁷은 상기에서 정의한 의미와 같다.

특정 (C₁내지 C₃알킬) 그룹(R⁷)은 다음 2개의 환원반응 단계를 통해 완전하게 남는다. 비르히(Birch) 환원반응에 이어 나트륨 시아노보로하이드라이드(또는 보로하이드라이드) 환원반응으로 일반식(Ⅷ)의 옥타하이드로퀴놀린을 수득한다 :

상기식에서

alk 및 R⁷은 상기에서 정의한 의미와 같고; 환융합 수소는 트란스이다.

이 엔올 에테르를 산으로 처리하면 일반식(Ⅸ)의 N-치환된 데카하이드로퀴놀린-6-온을 생성한다;

상기식에서

4a, 8a 환융합은 트란스 융합되며; N-치환체(R⁷)는 상기식에서 정의한 의미와 같다.

예를들어 빙초산중 브롬화수소 및 브롬을 사용하고, 임의로 자외선을 사용하여 C-7 위치에서 일반식(Ⅸ) 화합물을 브롬화시키면 합성경로(Ⅰ)의 한 출발물질인 일반식(Ⅴ) 화합물이 수득된다.

일반식(Ⅸ)의 트란스-(±)-1-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-옥소데카하이드로퀴놀린의 다른 제조방법은 미합중국 특허 제4,198,415호의 칼럼 4내지 5에 기술되어 있다[여기에서는 반응도식중 화합물 번호(Ⅶ)로 되어 있다].

일반식(Ⅸ) 화합물을 제조하는 또다른 방법은 에반스 등 [Evans et al., J.A.C.S., 7593(1970)]의 방법에 따라 웨이겔(Weigel)에 의해 개발되었다. 여기에서는 폐환 반응으로 1-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-옥소-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로퀴놀린이 수득된다. 25℃ 이상의 온도에서 NaBH₄를 사용하여 4a,8a 이중결합을 환원시키면 트란스-(±)-1-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린이 수득되며, 이 화합물을 표준 방법으로 산화시켜 상응하는 6-옥소 화합물을 수득할 수 있다. 이와는 달리, 6-옥소-옥타하이드로퀴놀린의 케톤그룹은 케탈 형성으로 보호할 수 있으며, NaBH₄환원반응으로 케탈에 대해 수행하여 트란스-(±) 유도체를 형성한다. 환원된 케탈을 산으로 처리하면, 목적하는 6-옥소유도체(Ⅸ)가 수득된다.

일반식(Ⅲ) 및 (Ⅲa)의 광학적으로 활성인 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린은 상기 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±) 라세미체를 단리시켜 제조할 수 있다. 그러나, 바람직한 방법은 공개된 유럽특허원 제112,604호에 기술된 방법을 사용하여 일반식(Ⅸ)의 트란스-(±) 케톤을 단리시키는 방법이다. 그렇게 수득된 일반식 (Ⅸa)의 4aR, 8aR 에난티오머를 합성경로(Ⅰ)에서 라세미 케톤(Ⅸ)대신 치환할 수 있는데, 즉, 일반식(Ⅸa)의 화합물을 브롬화시켜 4aR, 8aR-1-(C₁내지 C₃직쇄알킬) -6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린[Va : 브리지 헤드 수소가 4aR, 8aR인 일반식(Ⅴ)]을 수득한 다음, 이 유도체를 이소티오우레아(Ⅳ)와 반응시켜 R¹이 R⁴이고, R이 (C₁내지 C₃직쇄알킬)인 일반식(Ⅲ) 화합물을 수득할 수 있다.

상기식에서

R⁷은 상기에서 정의한 의미와 같다.

일반식(Ⅲa)의 D-1 효능제는 4aS, 8aS-1-(C₁내지 C₃직쇄알킬)-6-옥소데카하이드로퀴놀린으로부터 유사한 방법으로 제조한 다음, 트란스-(±) 라세미체를 단리시켜 수득한다.

R¹이 NH(C₁내지 C₃알킬-CO)인 일반식(Ⅰ),(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 약제는 R¹이 NH₂인 상응하는 화합물[일반식(Ⅰa)]을 아실화시켜 제조한다. 이 아실화반응은 (C₁내지 C₃알킬)-CO-Z[여기에서 Z는 Cl, Br 또는 (C₁내지 C₃알킬)-CO-O이다], 예를들면 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 같은 통상의 방법으로 수행한다.

R¹이 H인 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물은 C-2 위치에서 1급 아민그룹 [R¹이 NH₂인 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 화합물]을 디아조화시키고, 이 디아조늄염을 차아인산으로 처리하여 제조한다.

이와는 달리, 1-치환된-6-옥소-7-브로모-데카하이드로퀴놀린[일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 에난티오머]을 아세토니트릴 또는 다른 적절한 비반응성 상호 용매중에서 일반식 R⁶-CS-NH₂(여기에서 R⁶는 H 또는 CH₃이다)의 티오아미드와 반응시켜 R¹이 H 또는 메틸인 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물을 수득할 수 있다. 티오아미드는 P₂S₅및 포름아미드 또는 아세트아미드로부터 동일반응계내에서 제조될 수 있거나, 티오아세트아미드일 경우에 상업적으로 얻을 수 있다.

일반식(Ⅰ), 또는 (Ⅲ)의 4급 염은 R¹이 H인 일반식 (Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)화합물은 (C₁내지 C₃알킬) 할라이드 등으로 4급화시켜 제조한다.

상기 언급한 디아조늄염[R¹이 N₂+X- (여기에서 X는 적절한 음이온, 즉 포스페이트, 설페이트이다)인 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)]을 차아인산, HBr 또는 HCl로 처리하면, R¹이 Cl 또는 Br인 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물이 생성된다.

R¹이 OH인 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물, 즉, 일반식(Ⅱ)의 2-옥소 유도체와의 토오토머, 또는 상응하는 4aR, 8aR 또는 4aS, 8aS 유도체는 2-브로모 또는 2-클로로 화합물을 가수분해시켜 제조한다.

R¹이 1-피롤리디닐민인 일반식(Ⅰ),(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물은 상응하는 2-브로모 또는 2-클로로 화합물과 피롤리딘을 반응시켜 제조한다.

또한, R이 알릴 또는 (C₁내지 C₃알킬)인 일반식(Ⅰ),(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물은 R이 H인 일반식(Ⅰ),(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물을 적절한 할라이드로 알킬화시키거나 알릴화시켜 제조한다. 통상의 용매계, 예를들면 탄산칼륨과 함께 아세톤을 사용하여 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 제조한다. R이 알릴인 경우, 바람직한 반응은 탄산칼륨과 함께 알릴 브로마이드 및 아세톤을 사용하는 것이다.

최종적으로, R이 H이고 R¹이 NH₂인 일반식(Ⅰ)을 Q-CO-Cl(여기에서 Q는 H,CH₃또는 C₂H₅이다)로 아실화시켜 R 및 R¹이 Q-CO-인 화합물을 수득한 다음, 가수분해시켜 R¹이 NH₂이고 R이 Q-CC인 화합물을 수득한다. 그 후 이 화합물을 환원시켜 R¹이 NH₂이고 R이 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물을 수득한다.

본 발명은 다음의 특정 실시예로 더 설명한다.

[실시예 1]

트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 제조.

트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 5g을 빙초산 30㎖에 용해시킨다. 빙초산 중 37중량% 브롬화 수소 5.8㎖를 가한후, 빙초산 중에 용해된 브롬 1.5㎖를 적가한다. 반응 혼합물을 시판용 태양등을 사용하여 자외선으로 조사한다. 조사된 반응 혼합물은 모든 반응물을 가한후에 30분간 교반시킨다. 진공중에 반응 혼합물로부터 휘발성 성분을 제거하면, 잔사로서 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 하이드로브로마이드가 수득된다. 이 염 0.01몰을 에탄올 50㎖에 용해시킨 다음, 티오우레아 0.84g을 가한다. 생성된 혼합물을 질소 블랭킷하에 약 18시간 동안 환류시킨다. 약 20분 후에 무색의 고체가 생성되기 시작한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 계속해서 생성되는 고체를 여과하여 분리시킨다. 여과케익을 진공중에 건조시킨다. 트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4,4a ,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린 디하이드로브로마이드 1.15g을 수득한다. 염의 융점 : 255℃이상, TLC(9 : 1 클로로포름 : 메탄올+수산화암모늄 미량), R₁=0.13

원소분석

계산치 : C 38.02 ; H 5.33 ; N 10.30 ; S 7.78

실측치 : C 37.79 ; H 5.61 ; N 10.17 ; S 7.76

상기에서 수득한 디하이드로브로마이드를 수산화암모늄 수용액을 사용하여 표준방법에 의해 유리염기로 전환시킨다. 수득된 유리염기를 결정화한다. 융점 : 184 내지 185℃ (분해). 유리염기 150mg을 메탄올에 용해시킨다. 0.2M염산 수용액 2.98㎖(1당량)를 가하고, 생성된 혼합물을 증기욕상에서 가온시킨다. 휘발성 성분을 진공중에서 제거하고, 무수 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 240℃ 이상인 잔사, 트란스 -(± )-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g]퀴놀린의 하이드로클로라이드를 스득한다.

원소분석

계산치 : C 54.24 ; H 7.70 ; N 14.60 ; Cl12.32

실측치 : C 54.52 ; H 7.91 ; N 14.43 ; Cl12.56

유리염기 1g을 메탄올에 용해시키고, 용액을 기체상 염화수소로 포화시킨 다음,용액에 에테르를 초기 침전점까지 가하여, 트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로티아졸로〔4,5-g〕퀴놀린의 디하이드로클로라이드를 제조한다.결정 혼합물을 냉각하여 결정을 생성시키고, 여과하여 분리시킨다. 여과케익을 먼저 에테르/에탄올 용매 혼합물로 부터 재결정한 후, 에탄올만으로 부터 재결정한다. 융점이 274°(분해)인 디하이드로클로라이드 0.65g을 회수한다.

계산치 : C 48.15 ; H 7.15 ; N 12.96

실측치 : C 48.29 ; H 7.04 ; N 12.85

출발물질로서 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 사용하여 상기의 반응단계를 반복한다. 케톤을 상기을 방법에 따라 알파 브롬화시켜 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한 다음, 무수 에탄올 중에서 티오우레아와 반응시킨다. 티오우레아 1.01g으로부터 무색 고체 디하이드로브로마이드 2.4g이 수득된다. 디하이드로브로마이드를 물에 용해시키고, 수성 암모니아로 처리하여 유리염기를 분리시킨다. 수득량 : 1.5g, 유리염기를 상기 방법에 의해 염산염으로 전환시킨다. 4aR,8aR-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g]퀴놀린 하이드로클로라이드 1.08g을 수득하며, 그의 물리적 특성은 다음과 같다. TLC(9 : 1 CHCl₃/MeOH+NH₄OH 미량) R_f=0.58 : 질량 스펙트럼 M+ : 251, 융점 : 225℃이상(에탄올로부터 재결정화한 후),

원소분석

계산치 : C 54.24 ; H 7.70 ; N 14.60

실측치 : C 54.01 ; H 7.86 ; N 14.86

[실시예 2]

트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g] 퀴놀린의 제조

85%인산 10㎖중 트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 0.24g의 용액을 약 -8℃로 냉각시킨다. 물 중 아질산나트륨 1.17g의 포화용액을, 반응온도를 약 -4℃ 이상으로 유지시키는 속도로 인산용액의 표면아래로 가한다. 다음에 반응 혼합물을 약 0℃로 유지시킨 50% 차아인산 수용액 10㎖에 적가한다. 이러한 새 반응 혼합물을 개스방출이 중지될 때까지 교반시키고, 그것을 얼음상에 붓는다. 수성 혼합물을 수산화 암모늄 수용액으로 강 염기성으로 만든다. 수층을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 먼저 물로 세척한 다음, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 진공중에서 클로로포름을 제거하면 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린 유리염기가 수득되며, 그의 물리적 특성은 다음과 같다.

TCL(9 : 1 CHCl₃/MeOH+NH₄OH 미량) R_f=0.70

유리염기를, 증가량(0 내지 3%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피 한다. TLC에 의해 유리염기를 함유하는 것으로 나타난 분획을 합하고, 그로부터 용매를 증발시켜 잔사를 얻은 다음, 에탄올에 용해시킨다. 에탄올 용액을 기체상 염화수소로 포화시켜, 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린 디하이드로 클로라이드를 수득한다. 수득량 : 0.1g, 융점 : 240℃ 이상

원소분석

계산치 : C 50.48 ; H 7.17 ; N 9.09

실측치 : C 50.69 ; H 6.87 ; N 9.18

이와는 달리, 상기 언급한 화합물을 다음 방법으로 제조할 수도 있다.

오황화인 1.7g을 P- 디옥산 5㎖중에서 슬러리화 한다. 포름아미드 1.5㎖를 가하고, 반응혼합물이 발열되기 시작하면 빙/수욕에서 냉각시킨다. 그후 아세토니트릴 10㎖ 중 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 하이드로브로마이드 2.54밀리몰을 적가하고, 생성된 혼합물을 약 1시간동안 환류 온도로 가열한다. 12N 염산 수용액 1㎖에 물 5㎖를 더한 용액을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 더 가열한 후 냉각시키고, 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석한다. 산성 반응 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물은 버린다. 그후 산성 수층을 10% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 염기층을 동용적의 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하고, 진공중에서 증발시켜 클로로포름을 제거한다. 상기 반응에서 생성된 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 함유하는 잔사를, 증가량(0 내지 2%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 플로리실 상에서 크로마토그라피 한다. 목적 생성물을 함유하는 것으로 나타난 분획을 합하고, 합한 분획을 크로마토그라피하여 진한 오렌지색의 투명한 오일 약 1.2g을 수득한다. NMR결과, 오일에는 목적 생성물 약 53%가 함유되어 있는 것으로 나타났다. 이 오일을, 2% 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로서 사용하여 염기성 알루미나 상에서 재크로마토그라피 한다. 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 함유하는 분획을 합하고, 그로부터 용매를 증발시킨다. 수득된 생성물은 질량 스펙트럼, M+=236을 포함하여 이미 밝힌 바와 동일한 특성을 가지고 있다.

아세토니트릴 중 유리염기 0.22g에 메틸요오다이드 15㎖를 가하여 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 메티요오다이드를 제조한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 상기 반응에서 생성된 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g]퀴놀린늄 메티요오다이드 하이드로요오다이드로 이루어진, 생성된 고체를 여과하여 분리시키고 여과 케익을 건조시킨다. 수득량 : 0.2g, 융점 : 225℃ 이상, 질량 스펙트럼 : M⁺: 251

원소분석

계산치 : C 33.22 ; H 4.78 ; N 5.53

실측치 : C 33.42 ; H 4.57 ; N 5.50

[실시예 3]

트란스-(±)-2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 제조

트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 디하이드로브로마이드 4.13g을 85% 인산 30㎖에 용해시키고, 용액을 약 -10℃로 냉각시킨다. 질산 9㎖를 가한후, 물 중 아질산나트륨 1.72g을 용액의 표면 아래로 주사기를 통해 적가한다. 아질산염 용액을 약 -5℃ 이하의 온도를 유지할 정도의 속도로 가한다. 첨가가 완결된 후, 반응혼합물을 -5 내지 0℃의 범위내에서 30분간 더 교반시킨다. 다음에 그 용액을 진탕시키면서, -5℃로 냉각시킨 48% 브롬화수소산 수용액 50㎖중 구리분말 3g의 혼합물에 가한다. 반응혼합물 -5℃에서 약 15분간 교반시키는데, 그동안 가스가 격렬하게 방출된다. 반응혼합물을 얼음으로 슬러리화시키고, 생성된 혼합물을 진한 수산화암모늄 수용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 알칼리성 수층을 동용적의 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합한 다음, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척한다. 추출물을 합하여 건조시키고,그로부터 용매를 진공중에서 제거한다. 실시예 1에서 사용한 용매계를 사용하여 TLC한 결과, 2개의 주 반점(R_f=0.72 및 0.57)이 나타났다. 상기에서 수득한 잔사를, 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피 한다, TLC상에 나타난 2개의 반점에 상응하는 화합물을 크로마토그라피법으로 분리시킨다. 급이동성 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 그로부터 용매를 진공중에서 제거한다. 생성된 잔사를 메탄올에 용해시키고, 실시예 1의 방법에 따라 모노하이드로클로라이드를 제조한다. 융점이 235℃ 이상인 트란스-(±) -2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g] 퀴놀린 하이드로클로라이드 0.5g을 수득한다.

원소분석

계산치 : C 44.39 ; H 5.73 ; N 7.96 ; Br 22.72 ; Cl 10.08

실측치 : C 44.40 ; H 5.69 ; N 7.84 ; Br 22.50 ; Cl 9.98

유사한 방법으로 수득된 2차 생성물 0.70g은 이미 제조되었던 화합물인 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 하이드로클로라이드(C-2위치에 치환체 없음)인 것으로 나타났다.

디아조와 혼합물을 물 10㎖중의 황산구리 5수화물 2g 및 브롬화나트륨 5.5g에 가하는 것을 제외하고는, 출발물질 2.5g을 사용하여 상기 방법을 반복한다. 정제한 후에 수득한 생성물은 TLC상에서 반드시 단일 반점을 나타낸다. 트란스-(±)-2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 유기염기의 총수득량 : 1.7g.

[실시예 4]

트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g] 퀴놀린-2(1H)-온 제조.

트란스-(±)-2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g]퀴놀린 약 1.9 밀리몰을 20% 황산수용액 10㎖에 용해시킨다. 용액을 약 100℃에서 약 5시간동안 가염한 다음 냉각시킨다. 냉각된 용액을 주위온도에서 48시간동안 더 방치시킨다. 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄 수용액으로 염기성화 한다. 수성 혼합물을 동 용적의 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 클로로포름을 진공중에서 증발시키면, TLC(9 : 1 CHCl₃/MeOH+NH₄OH 미량)상에 단일 반점 물질로 나타나는 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g] 퀴놀린-2 (1H)-온이 수득된다 ; R_f=0.37. 이 화합물은 카보닐을 지시하는 적외선으로 1650 ㎝^-1에서 강한 밴드를 나타내었다.

잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올성 용액을 기체상 염화 수소로 포화시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 결정화한다. 따라서 메탄올/에테르 용매 혼합물로부터 재결정화한 후, 융점이 약 250℃인 트란스-(±)-5-n-프로필 -4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 0.18g이 수득된다.

원소분석

계산치 : C 54.06 ; H 7.33 ; N 9.70

실측치 : C 54.29 ; H 7.25 ; N 9.63

[실시예 5]

트란스-(±)-2-(1-피롤리디닐)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g]-퀴놀린의 제조

트란스-(±)-2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 6.6g 및 피롤리딘 20㎖로부터 제조된 반응 혼합물을 약 18시간동안 환류 온도로 가열한 다음 냉각시킨다. 휘발성 성분을 진공중에 제거하고, 생성된 잔사를 물로 희석한다. 수성 혼합물을 진한 수산화암모늄 수용액을 사용하여 강 염기성으로 만든다. 알칼리 층을 동용적의 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 그로부터 진공중에서 용매를 증발시킨다. TLC(9 :1 CHCl₃/MeOH+수산화암모늄 수용액 미량)는 출발 물질보다 극성이 더 큰 단일 반점을 나타낸다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 용액을, 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로티실 칼럼 상에서 크로마토그라피 한다. 이 방법으로 연황색 유리물질 0.17g이 수득된다. 이 유리물질을 에테르에 용해시키고, 에테르성 용액중 말레산 0.06g을 가한다. 고체 말리에이트가 침전된다. 에테르를 경사시켜 제거하고 에탄올 및 에테르의 혼합물로부터 고체염을 재결정화한다. 융점이 184℃(분해)인 트란스-(±)-2-(1-피롤리디닐) -5-n-프로필- 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로타아졸로[4, 5-g]퀴놀린 말리에이트 0.05g을 수득한다. 질량 스펙트럼 M⁺: 305

[실시예 6]

트란스-(±)-2-아세틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥티하이드로티아졸로[4, 5-g]퀴놀린의 제조

디메틸포름아미드(DMF) 2 방울을 가한 테르라하이드로푸란(THF)3㎖중 트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g] 퀴놀린(실시예 1에서 제조) 0.15g으로부터 용액을 제조한다. 아세틸클로라이드 0.05㎖를 가하고, 용액을 실온에서 15분간 교반시킨다. 곧, 반응혼합물은 무색 고체 덩어리가 된다. 고체를 에테르에 현탁시키고 에테르성 현탁액을 여과한다. 고체를 메탄올/에테르 용매 혼합물로부터 재결정화하여, 융점이 200℃ 이상인 정제된 트란스-(±)-2-아세틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 하이드로 클로라이드를 수득한다. 수율 : 30.3%

원소분석

계산치 : C54.61 ; H7.33 ; N12.74

실측치 : C54.39 ; H7.08 ; N12.74

[실시예 7]

트란스-(±)-2-메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 제조.

실시예 1의 방법에 따라, 트란스-(±)-1-n-프로피-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린을 에탄올중에서 N-메틸 티오우레아와 반응시킨다. 반응 혼합물을 환류온도로 가열시킨다. 환류한지 약 5시간 후 고체가 나타나기 시작한다. 반응 혼합물을 환류 가열시키는 것을 약 18시간 동안 계속한다. 그 후 반응혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전된 무색 고체를 여과하여 분리시키고 여과케익을 건조시킨다. 여과 케익을 물에 용해 시키고,용액에 과량의 수산화암모늄수용액을 가한다. 알칼리성 용액을 클로로포름으로 추출한다. 놀로로포름 추출물을 분리시키고, 클로로포름을 진공중에서 제거하여, 트란스-(±)-2-메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴노린 1.14g (출발물질 0.01몰로부터)을 수득한다. 화합물을, 증가량(0 내지 5%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피한다. 급이동성 물질을 함유하는 분획을 모아 무색고체 0.7g을 수득한다. 이 고체를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 용액을 기체상 염화수소로 포화시킨다. 에테르를 초기 침전전까지 용액에 가하고, 혼합물을 냉각시킨다. 결정성 트란스-(±)-2-메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로 [4, 5-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드 0.34g을 수득한다. 융점 : 220℃ 이상.

원소분석

계산치 : C49.85 ; H7.17 ; N12.46 ; Cl21.02

실측치 : C49.71 ; H7.22 ; N12.31 ; Cl20.87

티오우레아를 N-벤질티오우레아로 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 트란스-(±)-2-벤질아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조한다. 이 화합물을, 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 상기 방법에 따라 디하이드로클로라이드염이 제조된다. 이 염을 모아 물에 용해시키고 과량의 알카리를 가한다. 유리 염기를 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 진공중에서 증발시켜 제거하면 유리염기가 잔사로서 남는다. 그 후 염기의 말리에이트를 에탄올 용액중에서 제조하고 에탄올/에테르 용매 혼합물로부터 재결정화하여 트란스-(±)-2-벤질아미노-5-n -프로필 -4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 말리에이트를 수득한다. 수득량 : 0.17g[트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 약 10.2㎖로부터]. 말리에이트의 융점은 210℃ 이상이며, 실시예 1의 용매계를 사용한 TLC상에서 단일 반점을 나타낸다.

원소분석

계산치 : C63.00 ; H6.83 ; N9.18

실측치 : C63.22 ; H6.99 ; N8.95

R²가(C₁내지 C₂알킬) 페닐인 일반식(Ⅰ),(Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.

실시예 1의 방법에 따라, 트란스-(±)-1-n-프로틸-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 25.6 밀리몰을 에탄올 용액중 N, N-디메틸티오우레아와 반응시킨다. 트란스-(±)-2-디메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 유리염기를 황색의 점성오일로 수득한다. 오일을 메탄올중에 용해시키고, 메탄올성 용액을 기체상 염화수소로 포화시킨다. 에테르를 초기 침전점까지 용액에 가하고, 혼합물을 냉각시킨다. 트란스-(±)-2-디메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 디하이드로클로라이드로 이루어진 무색 고체 1.25g을 수득한다. 융점 : 230℃ 이상.

원소분석

계산치 : C51.13 ; H7.72 ; N11.93 ; Cl20.12

실측치 : C51.03 ; H7.46 ; N11.78 ; Cl19.83

[실시예 8]

트란스-(±)-2-메틸-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 제조.

트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 하이드로브로마이드 0.01몰 및 무수 에탄올 35㎖로 용액을 제조한다. 티오아세트아이드 0.83g을 가하고, 혼합물을 약 18시간동안 환류온도로 가열한다. 그후 반응온합물을 냉각시키고, 냉각된 혼합물을 물에 붓는다. 이 수성 혼합물을 진한 수산화 암모늄 수용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 알칼리-불용성 물질을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 잔사를 수득한 후,클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 용액은, 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피 한다. TLC에 의해 트란스-(±)-2-메틸-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 함유하는 것으로 나타난 분획을 합하고, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 생성된 잔사를 메탄올중에 용해시키고, 메탄올성 용액을 기체상 염화수소로 포화시킨다. 메탄올 용액을 활성탄으로 탈색시켜 여과한다. 에테르를 초기 침전점까지 여액에 가한다. 이렇게 제조된 트란스-(±)-2-메틸-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드를 무수에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 225℃ 이상인 무색 고체염 0.11g을 수득한다.

R_f(9:1

＋수산화암모늄 수용액 미량)=0.9

원소분석

계산치 : C52.01 ; H7.48 ; N8.66

실측치 : C51.98 ; H7.28 ; N8.77

[실시예 9]

트란스-(±)-2-아미노-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 제조

트란스-(±)-1-시아노-6-옥소데카하이드로퀴놀린(미합중국 특허 제4,198 ,395호에 기술된 실시예 1의 방법에 따라 제조) 4g을 클로로포름 20㎖에 용해시키고, 클로로포름중 브롬 1.44㎖의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 태양등으로 조사한다. 반응이 진행됨에 따라 무색 고체가 생성된다. 브롬을 모두 가하고 브롬색을 탈색시킨후, 용매를 진공중에서 제거한다. 트란스-(±)-1-시아노 -6-옥소 -7-브로모데카 하이드로퀴놀린으로 이루어진 잔사의 질량 스펙트럼, M⁺는 256이다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용한다.

실시에 1의 방법에 따라, 트란스-(±)-1-시아노-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 22.5 밀리몰을 에탄올 50㎖에 용해시킨 다음, 티오우레아 28.1 밀리몰을 가한다. 실시예 1의 방법에 따라 반응을 수행하고 생성물을 분리시킨다. 티아졸 환이 형성되는 동안 H₂O 1당량과 HBr 1당량이 생성되어 N-시아노산물을 가수분해시키기에 충분한 산성 조건을 제공한다. 이렇게 제조된 트란스-(±)-2-아미노-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 질량 스펙트럼, M+는 209이다. 수득량 : 0.6g 유리염기를 아세톤으로 연마하여, 융점이 215℃ 이상인 고체 0.15g을 수득한다.

원소분석

계산치 : C57.38 ; H7.22 ; N20.08

실측치 : C57.61 ; H7.46 ; N19.80

[실시예 10]

트란스-(±)-2-아미노-5-메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린의 제조.

트란스-(±)-6-옥소데카하이드로퀴놀린 2g을 아세톤 75㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 2.71g 및 메틸 요오다이드 0.9㎖를 가한다. 반응 혼합물을 일주일에 걸쳐 환류온도에서 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 물로 희석한다. 수성 혼합물을 3:1 클로로포름/이소프로판올 용매 혼합물로 추출한다. 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여, 상기 반응에서 생성된 트란스-(±)-1-메틸-6-옥소데카하이드로퀴놀린으로 이루어진 황색오일 1.8g을 수득한다. 오일을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름용액을, 증가량(0 내지 4%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피 한다. TLC에 의해 N-메틸 유도체를 함유하는 것으로 나타난 분획을 합하여, 트란스-(±)-1-메틸-6-옥소데카하이드로퀴놀린으로 이루어진 무색 점성오일 1.6g (수율 : 73.1%을 스득한다. 질량 스펙트럼, M+: 167, TLC에 의한 단일반점.

트란스-(±)-1-메틸-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 하이드로브로마이드가 남는다.

티오우레아 1.03g을 가한 무수 에탄올 30㎖에 상기에서 수득한 하이드로브로마이드 약 10.8 밀리몰을 용해시킨다. 실시예 1의 방법에 따라 반응을 수행하고 생성물을 분리시킨다. 이렇게 제조된 트란스-(±)-2-아미노-5-메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 디하이드로브로마이드를 메탄올로부터 2회 결정화하여, 융점이 235℃ 이상인 무색 결정성 고체 0.61g을 수득한다. 용매계로서 미량의 수산화암모늄 수용액과 함께 4:1 클로로포름/메탄올을 사용하여 TLC 한 결과 단일 반점을 얻었다. R_f=0.30.

원소분석

계산치 : C34.30 ; H4.97 ; N10.91 ; Br41.49

실측치 : C34.58 ; H5.21 ; N10.67 ; Br41.30

[실시예 11]

4aS, 8aS-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[3, 4-g] 퀴놀린의 제조.

빙초산 25㎖중 4aS, 8aS-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 1.95g으로 용액을 제조한다. 빙초산중의 31% 브롬화 수소 2.3㎖를 조사하에 가한후, 빙초산 5㎖ 중 브롬 0.6㎖를 적가한다. 브롬색을 즉시 탈색시킨다. 적가가 완결된후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 상기 반응에서 생성된 4aS, 8aS-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 디하이드로브로마이드로 이루어진 점성의 오렌지색 잔사를 더 정제하지 않고 사용한다.

이 오렌지색 잔사를 무수 에탄올 30㎖에 용해하고 티오우레아 0.84g을 가한다. 반응 혼합물을 약 20시간동안 환류온도로 가열한 후 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 분리시킨다. 여과케익을 에탄올 및 에테르로 세척하고 건조시킨다. 여과케익을 메탄올/에테르 용매 혼합물로부터 재결정화하면, 융점이 200℃ 이상인 무색 결정성 4aS, 8aS-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[3, 4-g] 퀴놀린 디하이드로브로마이드 1.17g이 수득된다. 질량 스펙트럼, M⁺: 251,

(물)=＋88.4°,

(물)=＋312.8°, 자외선 스펙트럼(에탄올), 최대 262nm (ε=5725.9), 326nm (ε=58.8)

원소분석

계산치 : C37.79 ; H5.61 ; N10.17

실측치 : C37.70 ; H5.81 ; N10.13

실시예 1의 7-브로모 출발 물질을 제조하는데 사용된 4aR, 8aR-1-치환된-6-옥소데카하이드로퀴놀린은 다음과 같이 제조한다(1-n-프로필 유도체의 제조방법은 단지 예시할 목적으로 기술되었다. 다른 1-알킬 유도체는 유사한 방법으로 단리시킬 수 있다).

[제조실시예 1]

(-)-디-P-톨루오일타타르산 10g을 온 메탄올 75㎖에 용해시킨다. 용액을 메탄올 15㎖ 중 트란스-㎗-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 5.05g의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 비등시킨다음 주위온도를 냉각시킨다. 주위온도에서 밤새 방치시킨후, 미리 수득한 씨드(seed) 결정을 가하여 결정화를 일으킨다. 결정성 타트레이트를 여과하여 분리시키고, 여과케익을 메틴올로 세척하여, 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소테카하이드로퀴놀린의 (-)-디-P-톨루오일타트레이트로 이루어진 백색 결정성 고체 2.813g(18.7%)을 수득한다.

=-107.49°(MeOH, C=1). 염을 메탄올로부터 재결정화하면, 광학적으로 순수한 염 1.943g이 수득된다.

=-108.29 °(MeOH, C=1). 이렇게 수득된 (-)-디-P-톨루오일타트레이트를 묽은 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 생성된 알카리성 용액을 메틸렌디클로라이드로 추출한다. 메틸렌디클로라이드 추출물을 건조시키고 농축시킨 다음, 용매를 진공중에서 제거한다. 생성된 잔사를 증류시켜, 정제된 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린으로 이루어진 무색오일을 수득한다.

=-88.51(MeOH, C=1).

4aS, 8aS 유도체는 (＋)-디-P-톨루오일 타타르산을 라세미체와 반응시켜 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염, 특히 할로겐화수소산염 및 말리에이트의 제조방법은 상기 실시예에서 설명하였다. 일반적으로, (C₁내지 C₄알칸올)중 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 유리염기 1당량의 용액을 (C₁내지 C₄알칸올)중 산 1당량의 용액과 혼합한다. 용매를 증발시켜 염을 회수하고, 재결정화하여 정제한다. 이와는 달리, 에테르와 같은 비극성 유기용매중 유리염기 1당량을 에테르중 산 1당량과 혼합시킬 수도 있다. 이러한 방법에서, 염은 일반적으로 용매계에서 불용성이므로 여과하여 회수한다. 일반식(Ⅰ), (Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물은 적어도 2개의 염기성 아민 그룹을 가지고 있으며, 염기성이 더 강한 그룹은 옥타하이드로퀴놀린 환 질소이다. 이 염은 염기 1당량당 적어도 2당량의 산을 사용하여 이들 화합물로 생성시킬 수 있다. 일반적으로 더 강한 유기 및 무기산(예를 들면 광산, 톨루엔 설폰산 또는 메탄설폰산)은 이염을 생성한다. 디하이드로클로라이드는 유리염기를 에테르중에 용해시키고, 에테르성 용액을 기체상 HC

로 포화시킨 다음, 디하이드로클로라이드를 여과하여 회수함으로써 편리하게 제조한다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 D-2 도파민 효능제이다. 이러한 D-2 도파민 효능활성중의 하나는 프로락틴의 분비를 억제시키는 것으로, 이는 다음 방법으로 입중된다.

체중이 약 200g인 스프레이그-돌리종의 성숙한 수컷 랫트를 채광(오전 6시 내지 오후 8시) 및 공기가 조절된 실내에 수용하고, 음식물 및 물을 자유로이 공급한다. 랫트 각각에 대해서, 시험 약제를 투여하기 18시간 전에 레제르핀 2.0㎎을 수성 현탁액으로 복강내 주사한다. 레제르핀은 랫트의 균일하게 상승된 프로락틴 농도를 유지시키기 위한 것이다. 화합물을 10%에탄올에 용해시키고, kg당 0.017, 0.03, 0.17 및 0.3μ 몰의 양으로 복강내 주사한다. 화합물을 랫트 10마리로 구성된 한 그룹에 대해서 각 용량별로 투여하고, 상처가 없는 수컷 랫트 10마리로 구성된 대조군에게는 10% 에탄올 1당량을 투여한다. 처리한지 1시간후, 쥐를 모두 참수하여 죽이고, 혈청 150㎕ 분취량을 프로락틴에 대해서 분석한다.

처리군의 프로락틴 농도와 대조군의 프로락틴 농도의 차를 대조군의 프로락틴 농도로 나누면 투여량에 의한 프로락틴 분비억제율이 주어진다. 억제율은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ) 화합물에 대해 표 1및 2에 나타내었다. 하기 표에서, 제1 및 2열은 표의 상단에 있는 기본 구조에 대한 치환 형태를 나타내며, 제 3열은 형태(염 또는 유리염기, 즉 F B), 제 4열은 입체화학, 즉, 트란스-(±) 또는 트란스-(-)(4aR, 8aR)을 나타내고, 제5, 6, 7 및 8열은 특정용량에서의 프로락틴억제율을 나타낸다.

[표 1 프로락틴분비 억제율]

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ) 화합물은 또한 고용량으로 경구투여할 경우에도 활성이 있다.

도파민 D-2 효능제인 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ) 화합물은 또한 파킨스씨병의 치료에 유용한 화합물을 밝히기 위한 시험 방법으로 6-하이드록시 도파민을 사용하여 병변을 일으킨 랫트에서 회전행위에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이 실험에서, 운게르스테트 및 아르부트노트의 방법[참조 : Ungerstedt and Arbuthnott, Brain Res, 24, 481 (1970)]에 따라 니그로네오스트리아탈로 병변을 일으킨 랫트를 사용한다. 도파민 효능활성을 갖는 화합물은 랫트를 병변부위에 대해 교차적인 원으로 회전시킨다. 화합물에 따라다른 잠복기후에, 15분에 걸쳐 회전수를 센다.

이러한 시험에서 얻은 결과는 표 2에 나타내었다. 하기표에서, 제1 및 2열은 표의 상단에 있는 화합물에 대한 치환 형태를 나타내며, 제3열은 염 또는 유리염기를 나타내고, 제4열은 입체화학, 제5열은 투여량, 제6열은 시험동물의 회전행위 억제율, 제7열은 잠복기 말기후, 처음 15분이 경과했을때 관찰한 평균회전수를 나타낸다.

[표 2 회전 행위]

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 고혈압의 치료에 유용하다. 이 화합물은 표준실험실 시험, 즉, SHR(특발성 고혈압랫트)에 대해 투여할때 또는 뇌척수를 천자한 SHR의 교감신경계 말단으로부터 나오는 NE(노르에피네프린)를 차단하는데 있어서 그러한 활성을 입증한다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ) 화합물의 성행위에 영향을 미치는 활성은 약제 처리를 하기 전에 성기능이 있는 암컷을 행위 장소에 넣었을때, 사정하는데, 적어도 5분이 걸리는 수컷 랫트에서 발기기, 삽입기, 사정기, 사정후 간격, 발기횟수 및 삽입횟수를 측정함으로써 입증한다. 상기 언급한 징후중 하나 이상에 있어서의 감소는 정력 증가에 제한없이 포유류 수컷에서 성행위에 대한 양성효과를 가리킨다. 성기능이 없는 수컷 랫트를 또한 그러한 시험에 사용할 수 있다. 포유류 암컷의 성행위에 대한 양성효과는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 약제를 난소척제술, 에스트로겐 처리를 한 암컷 랫트에게 투여하고 발기 비율에 대한 척추 전만을 측정할때 나타난다. 증가는 성기능 이상장해가 있는 암컷 포유류에 예상되는 양성 효과를 나타낸다.

상기 일반식(Ⅲa) 화합물은 도파민 D-1 효능제이다. 이 화합물은 랫트의 스트리아탈(striatal)막에서 환상 AMP 생성을 자극하는 그들의 능력으로 또는 스트리아탈 조직 슬라이스에서 환상 AMP 유출을 증가시키는데 있어서 그들의 능력으로 이들 화합물의 활성에 대해 시험한다.[참조 : stoof and Kebabian, Brain Research, 250, 263(1982)].

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 일반적으로 후술하는 바와 같이 여러가지 경구용 제제로 치료를 위해 투여한다.

경질 젤라틴 캅셀제는 다음 성분을 사용하여 제조한다.

활성 화합물 0.1 내지 2mg

건조 전분 200

마그네슘 스테아레이트 10

상기 성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 충진다.

정제는 다음 성분을 사용하여 제조한다.

활성 화합물 0.1 내지 2mg

미세결정성 셀룰로오즈 400

발연 이산화 규소 10

스테아르산 5

성분들을 혼합하여 정제로 타정한다.

이와는 달리, 각 정제당 활성성분 0.1 내지 2㎎을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.

활성성분 0.1 내지 2mg

전분 45mg

미세결정성 셀룰로오즈 35mg

폴리비닐피롤리돈(물중 10% 용액으로서) 4mg

나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg

마그네슘 스테아레이트 0.5mg

탈크 1mg

활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 제45호 메쉬 U.S.체에 통과시켜 골고루 혼합한다. 폴리비닐피롤리딘의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 제14호 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 제18호 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 미리 제60호 메쉬 U.S.체에 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 가하여 혼합한후, 정제기로 타정하여 정제를 수득한다.

각각 0.1 내지 2mg의 약물을 함유하는 캅셀제를 다음과 같이 제조한다.

활성성분 0.1 내지 2mg

전분 59mg

미세결정성 셀룰로오즈 59mg

마그네슘 스테아레이트 2mg

활성성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 제45호 메쉬 U.S.체에 통과시킨 다음 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.

5㎖의 투여량당 0.1 내지 2mg의 약물을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다.

활성성분 0.1 내지 2mg

나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 50mg

시럽 1.25

벤조산 용액 0.10

향미제 적당량

착색제 적당량

정제수를 가하여 5

로 만든다.

약물을 제45호 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 잘 이겨진 페이스트를 만든다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고 교반시키면서 가한다. 그후 충분한 물을 가하여 필요한 용적으로 만든다.

경구 투여할 경우, 성적기능 장해를 치료하고, 정력을 개선시키며, 혈압을 저하시키고(D-2 또는 D-1 반응기전), 신장혈관유량을 증가시키며, 우울증 또는 불안증세를 치료하고, 파킨스씨 중후군을 경감시키거나 프로락틴 분비를 억제시키기 위해, 복용량당 활성약제 약 0.1 내지 2mg을 함유하는 정제, 캅셀제 또는 현탁제를 1일에 3 내지 4회 투여하는데, 1일 0.3 내지 8mg을 투여하거나, 75kg인 성인의 경우에는 1일 약 2.25 내지 약 600mg을 투여한다. 정맥투여량은 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100mcg이다.

Claims

일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세미체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 H, 벤질, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고 ; R¹은 H, 메틸, NH₂, NH(C₁내지 C₃알킬), N(C₁내지 C₃알킬)₂또는 NH(C₁내지 C₂알킬페닐)이며 ; R⁷은 H, 벤질, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고 ; R⁴는 H, 메틸, NH₂,NH(C₁내지 C₃알킬), NH(C₁내지 C₃알킬)₂또는 NH(C₁내지 C₃알킬페닐)이다.
제1항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제1항에 또는 제2항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.
제1항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린과 티오우레아를 반응시킴을 특징으로 하여, 트란스-(+)-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4aR, 8aR-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린과 티오우레아를 반응시킴을 특징으로 하여, 4aR, 8aR-2-아미노-5-n-프로필 -4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린을 N-메틸티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하여, 트란스-(±)-2-메틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린을 티오포름아미드와 반응시킴을 특징으로 하여, 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
일반식(Ⅰa)의 화합물을 일반식(A)의 화합물로 아실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세미체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 벤질, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이고 ; R¹은 NHCO(C₁내지 C₃알킬)이며 ; R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; Z는 Cl, Br 또는(C₁내지 C₃알킬)-CO-O이다.
제8항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.
제9항에 있어서 트란스-(±)-2-아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 아세틸 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 트란스-(±)-2-아세틸아미노-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
일반식(Ⅰb)의 화합물을 수성차아인산과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세미체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이고 ; R¹은 H이며 ; R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; X는 적절한 음이온이다.
제12항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.
제12항에 있어서, 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린-2-디아조늄 포스페이트와 수정 차아인산을 반응시킴을 특징으로 하여, 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
일반식(Ⅰb)의 화합물을 구리이온 공급원 및 HBr 또는 HC
과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세미체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독하 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; R¹은 Cl 또는 Br이며 ; R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; X는 적절한 음이온이다.
제16항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.
제16항에 있어서, 트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린-2-디아조늄 니트레이트와 구리분말 및 HBr을 반응시킴을 특징으로 하여, 트란스-(±)-2-브로모-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
일반식(Ⅰc)의 화합물을 산으로 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세리체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; R¹은 OH이며 ; R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; halo는 Cl 또는 Br이다.
제20항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.
일반식(Ⅰc)의 화합물을 피롤리딘과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세미체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+) 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; R¹은 1-피롤리디닐이며 ; R⁵는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 또는 벤질이고 ; halo는 Cl 또는 Br이다.
제23항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.
일반식(Ⅰd)의 화합물을 (C₁내지 C₃알킬) 할라이드 또는 알릴 할라이드로 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트란스-(±)-라세미체, 또는 트란스-(-) 또는 트란스-(+)- 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 C₁내지 C₃알킬 또는 알릴이고 ; R¹은 H, OH, 할로겐, 메틸, NH₂, NH(C₁내지 C₃알킬), N(C₁내지 C₃알킬)₂, 1-피롤리디닐, NHCO(C₁내지 C₃알킬) 또는 NH(C₁내지 C₃알킬페닐)이다.
제26항에 있어서, 트란스-(-) 에난티오머를 제조하는 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, R이 n-프로필인 방법.