JPH0631262B2 - オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇキノリン類 - Google Patents

オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇキノリン類

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JPH0631262B2
JPH0631262B2 JP60092157A JP9215785A JPH0631262B2 JP H0631262 B2 JPH0631262 B2 JP H0631262B2 JP 60092157 A JP60092157 A JP 60092157A JP 9215785 A JP9215785 A JP 9215785A JP H0631262 B2 JPH0631262 B2 JP H0631262B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｄ−２ドパミンアゴニストとして有効である
ことが発見された新規なオクタヒドロチアゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリン類に関する。
種々の身体組織が２種のドパミンレセプターを含んでい
るという概念は、極く最近になつて一般に受け入れられ
る様になつた。これらのレセプターは、Ｄ−１およびＤ
−２レセプターと名付けられている。どちらもエルゴリ
ン類であるレルゴトリルおよびペルゴリド、ならびにエ
ルゴリン部分構造を有するＬＹ１４１８６５（米国特許
第4,198,415）を含む幾つかのＤ−２ドパミンレセプタ
ーアゴニストが知られている。
Ｄ−２アゴニストは、乳漏症のごとき循環プロラクチン
過多のある病態と共に、パーキンソン病の治療にも有効
であることが発見されている。さらにＬＹ１４１８６５
（トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,
8,8a,9−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ
〔3,4−ｇ〕キノリン）は、体位性高血圧を起こすこと
なく哺乳動物の血圧を低下させることが見出された。こ
の抗高血圧活性は、トランス−（±）ラセミ体の立体異
性体の１方であるトランス−(-)異性体（４ａＲ，８ａ
Ｒエナンチオマー）にのみ存在すると述べられている。
本発明は、以下の構造： 〔式中、ＲはＨ、ベンジル、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピルまたはアルルであり、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、
メチル、ＮＨ２、NHC１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３ア
ルキル）２、１−ピロリジニル、NHCOC１〜３アルキ
ル、またはNHC１〜２アルキルフエニルである〕 を有するトランス（±）−２−置換されていてもよい−
５−アルキル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチア
ゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン類またはその製薬上許容し得
る酸付加塩を提供するものである。
ＲがＨまたはベンジルであるものを除く式(I)で示され
る化合物は、活性薬物、即ちドパミンアゴニストである
が、幾つかの化合物は有用な中間体でもある。例えば、
Ｒ１がＮＨ２である化合物は、アシル化してＲ１がNHCO
C１〜３アルキルである化合物とすることができ、Ｒ１
がＨである化合物は、Ｃ１〜３アルキルヨーダイドで処
理して、例えば第四級塩とすることができる。ＲがＨで
ある化合物は、一般にこれらをアルキル化してＲがメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである誘導体を
生成できるという点で、中間体である。
Ｒ１がハロゲンである式(I)の化合物（即ち、トランス
−（±）−２−ブロモ−５−Ｃ１〜３直鎖アルキル（ま
たはアリル）−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチア
ゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンであり、これはＤ−２ドパミ
ンアゴニスト活性を示す〕は式(I)で表わされるある種
の２−置換誘導体を製造するための有用な中間体でもあ
る。
式(I)の化合物はドパミンＤ−２アゴニストであり、プ
ロラクチン分泌阻害剤として、パーキンソン病の治療
に、性的機能不全、不安もしくはうつ病の治療に、また
は血圧降下剤としての有用性を立証すべく計画された試
験において、その活性を表わす。
上の式においてＲ１がＯＨである時、この化合物は、ト
ランス−（±）−５−直鎖Ｃ１〜３アルキルまたはアリ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリン−２（１Ｈ）−オンと呼称されるエノール
型(II)： をとる。
上の式において、「Ｃ１〜３アルキル」という語はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含
し、一方「直鎖Ｃ１〜３アルキル」という語は、最初の
３個の基のみを包含する。「ハロゲン」という語は、周
期表の第７族の構成元素を意味し、好ましくは塩素およ
び臭素である。
式(I)の化合物の製薬上許容し得る酸付加塩は、塩酸、
硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リ
ン酸等のごとき非毒性無機酸から誘導される塩、ならび
に脂肪族モノおよびジカルボン酸、フエニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のごとき非毒性有
機酸から誘導される塩を含む。したがつてこのような製
薬上許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シ
ユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホ
ン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエ
ニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩およびその他の塩が含まれる。
Ｒ１がＨであり、Ｒが前記の意義を有する場合の式(I)
の化合物の第四級Ｃ１〜３アルキルハライド塩もまた、
製薬上許容し得る塩の範囲内にある。このような第四級
塩には、メチオジド、エチオジド、メチルクロリド、ｎ
−プロピルブロミド等の塩が含まれる。
式(I)または(III)の化合物は、遊離塩基として、製薬上
許容し得る酸付加塩として、またはＲ１がＨであるとき
には第四級塩として薬物用に使用する。
式(I)の化合物は４ａおよび８ａに２個の不斉炭素（光
学活性中心）を有するので、通常トランス−（±）ラセ
ミ体およびシス−（±）ラセミ体と呼ばれる２組のラセ
ミ体として現われる４個の立体異性体として存在する。
式(I)のトランスラセミ体は、下の式(III)で表わされる
トランス−(-)立体異性体（４ａＲ，８ａＲ立体異性
体）から成り、トランス−(+)（４ａＳ，８ａＳ）立体
異性体は、下の式(IIIa)によつて表わされる： 〔式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義〕。ＲがＨまたは
ベンジル以外でありＲ１がハロゲン以外である式(III)
で示されるトランス−(-)−（４ａＲ，８ａＲ）立体異
性体は、式(I)のラセミ体のうち活性なドパミンＤ−２
アゴニスト成分であり、トランス−(+)−立体異性体よ
り好ましい。しかしながら、対応する式(IIIa)のトラン
ス−(+)−立体異性体は、ドパミンＤ−１アゴニスト活
性を有する。
したがつて式(III)のトランス−(-)エナンチオマーは、
本発明の第２の、かつ好ましい態様を形成する。４ａ
Ｒ，８ａＲ−２−ブロモ−５−Ｃ１〜３直鎖アルキル
（またはアリル）−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ
チアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン、またはＲがＨである式
(III)もしくは(IIIa)の化合物のような中間体もまた、
本発明の範囲内にある光学活性化合物である。
ドパミンＤ−２アゴニストとして、ＲがＨ以外であり、
Ｒ１がハロゲン以外である式(III)の化合物は、遊離塩
基または製薬上許容し得る酸付加塩のいずれかの形で薬
物として使用することができる。
式(III)の薬物の好ましい群は、 (1)Ｒがｎ−プロピル、 (2)Ｒ１がＮＨ２、 (3)Ｒ１がNHCH３、 (4)Ｒ１がＨ、 (5)Ｒ１がＮ（ＣＨ３）２、 (6)Ｒ１がＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、 である化合物である。
式(I)または(III)の化合物には、例えば、 トランス−（±）−２−アミノ−５−エチル−4,4a,5,
6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリ
ンマレイン酸塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−５−ｎ−
プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン硫酸塩、 トランス−（±）−５−エチル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンエチオジ
ド、 トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5
−ｇ〕キノリン二臭化水素酸塩、 ４ａＲ，８ａＲ−２−メチルエチルアミノ−５−エチル
−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンコハク酸塩、 ４ａＲ，８ａＲ−２−アミノ−５−メチル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン
二塩酸塩、 トランス−（±）−２−フエネチルアミノ−５−ｎ−プ
ロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン酒石酸塩、 ４ａＲ，８ａＲ−２−ベンジルアミノ−５−エチル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンリン酸塩、 ４ａＲ，８ａＲ−２−アセチルアミノ−５−メチル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンテレフタル酸塩、 トランス−（±）−２−プロピオニルアミノ−５−エチ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンジニトロ安息香酸塩、 トランス−（±）−２−クロロ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キ
ノリンメタンスルホン酸塩（メシレート）、 トランス−（±）−２−ボロモ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キ
ノリンｐ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、 等が含まれる。
式(I)の化合物またはトランス−(-)もしくはトランス−
(+)エナンチオマーは、 (a)式(V)： ［式中、Ｒ７はＨ、ベンジル、メチル、エチルまたはｎ
−ピロプルである］ で示される化合物を、式(IV)： ＳＨ Ｒ４−Ｃ＝ＮＨ (IV) ［式中、Ｒ４は、メチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アル
キル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはＮＨ（Ｃ
１〜２アルキルフェニル）である］ で示される化合物を用いて環化して式(I)［式中、Ｒは
Ｈ、ベンジル、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであ
り、Ｒ１はＨ、メチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２またはＮＨ（Ｃ１〜３
アルキルフェニル）である］の化合物を得るか、また
は、 (b)式(Ia)： ［式中、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル
またはベンジルである］ で示される化合物を、式： （Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＣＯ−Ｚ ［式中、ＺはＣｌ、Ｂｒまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
−ＣＯ−Ｏである〕 で示される化合物を用いてアシル化して式(I)〔式中、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルまたはベン
ジルであり、Ｒ１はＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜３アルキルであ
る〕の化合物を得るか、または、 (c)式(Ib)： 〔式中、Ｒ５は前記と同意義であり、Ｘは適当なアニオ
ンである〕 で示される化合物を、(i)水性次亜リン酸と反応させて
式(I)〔式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピルまた
はアリルであり、Ｒ１はＨである〕の化合物を得、また
は、(ii)銅(II)イオン源およびＨＣもしくはHBrと反
応させて式(I)〔式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ１はＣまたは
Ｂｒである〕の化合物を得るか、または、 (d)式(Ic)： 〔式中、Ｒ５は前記と同意義であり、haloはＣまたは
Ｂｒである〕 で示される化合物を酸により加水分解して式(I)〔式
中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルまたは
ベンジルであり、Ｒ１はＯＨである〕の化合物を得る
か、または、 (e)上記工程(d)で定義した式(Ic)の化合物をピロリジン
と反応させて式(I)〔式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ１は１−ピ
ロリジニルである〕の化合物を得るか、または、 (f)式(Id)： 〔式中、Ｒ１は前記と同意義である〕 で示される化合物を、Ｃ１〜Ｃ３アルキルハライドまた
はアリルハライドを用いてアルキル化し、そして、 (g)所望ならトランス−（±）−ラセミ体をそのトラン
ス−(-)およびトランス−(+)エナンチオマーに分割し、
そして、 (h)所望なら式(I)の化合物を常法により塩化して製薬上
許容し得る酸付加塩または第四級塩を得る、ことにより
製造できる。
ドパミン（Ｄ−２）アゴニストとしての式(III)の化合
物には、他のアゴニストまたはアンタゴニスト（阻害）
としての活性は実質的に無い。Ｄ−２ドパミンアゴニス
トとして、この化合物は、パーキンソン症候群の治療
に、性的機能不全の治療に、抗うつまたは抗不安薬とし
て、高血圧の哺乳動物の血圧低下に、そしてプロラクチ
ン分泌の阻害に有用である。したがつて本発明の他の態
様には、式(I)のラセミ体または式(III)のトランス−
(-)エナンチオマーによる、高血圧、うつ病、不安、パ
ーキンソン病、ならびに乳漏症および不適当な乳汁分泌
のようなプロラクチン分泌過多により性格付けられる病
態の治療が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、上に概説した治療方法にお
いて式(I)または(III)の薬物を投与するための医薬製剤
の供給である。活性成分としての式(I)もしくは(III)の
化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩または第四
級塩を、１もしくはそれ以上の製薬上許容し得る担体ま
たは希釈剤と共に含有してなる医薬製剤が本発明に包含
される。
４ａＳ，８ａＳエナンチオマー（式(IIIa)）は、前述の
通りＤ−１ドパミンアゴニスト活性を有する。しかしな
がらこの活性は、式(III)のエナンチオマーによりＤ−
２ドパミンアゴニスト活性を達成するに必要なレベルよ
り高い用量レベルで現れる。したがつて、式(I)のトラ
ンス−（±）ラセミ体は、実質的なＤ−１活性なくして
Ｄ−２アゴニストとして使用することができる。このラ
セミ体は、個々のエナンチオマーの供給源としても有用
である。
Ｒ１がＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ
１〜３アルキル）２、またはＮＨ（Ｃ１〜２フエニル）
である式(I)のラセミ化合物は、以下の反応図式に従つ
て容易に合成される。： 合成経路Ｉ 〔式中、Ｒ７はＨ、ベンジル、メチル、エチルまたはｎ
−プロピルであり、Ｒ４はＨ、メチル、ＮＨ２、ＮＨ
（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜２アルキルフエニ
ル）またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２であり、４ａ，８
ａ，の環融合はトランスである〕。上記式(IV)は、対応
するチオウレアとのイソチオウレア互変異性体を表わ
す。即ち、もしＲ４がＮＨ２ならば、この化合物は、 ということになる。他方の出発物質(V)は、Ｎ−Ｃ
１〜３直鎖アルキル−６−オキソデカヒドロキノリンを
臭素化して製造する。この後者の化合物は、式(VI)： 〔式中、alkは低級アルキルである〕 で示される６−アルコキシキノリンを、Ｃ１〜３直鎖ア
ルキルハライド(R7X)をもつて四級化し、四級化した塩
を水素添加して式(VII)： 〔式中、Ｒ７は前記と同意義である〕 で示されるＮ−Ｃ１〜３直鎖アルキル−６−アルコキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを生成する方法によ
つて製造することができる。このＣ１〜３アルキル基(R
7)は、次の２つの還元工程の間、そのまま残存する。バ
ーチ(Birch)還元、続いてナトリウムシアノボロハイド
ライド（またはボロハイドライド）還元により、最終的
に式(VIII)： 〔式中、Ｒ７は前記と同意義であり、環の接合部の水素
はトランスである〕 で示されるオクタヒドロキノリンが生成する。このエノ
ールエーテルを酸で処理すると、Ｎ−置換デカヒドロキ
ノリン−６−オン(IX)： 〔式中、４ａ，８ａの環接合はトランス融合であり、Ｎ
−置換基(R7)は前記と同意義である〕 が生成する。
例えば臭化水素および氷酢酸中の臭素そして所望ならば
ＵＶ光を使用して、(IX)のＣ−７位を臭素化すると、合
成経路Ｉの出発物質の１つである(V)が生成する。
トランス−（±）−１−Ｃ１〜３直鎖アルキル−６−オ
キソデカヒドロキノリン(IX)の別途製造は、米国特許第
4,198,415Cols.４〜５（ここでは反応図式中化合物番号
(VII)で表示されている）に開示されている。
(IX)を製造するさらに別の方法は、エヴアンズ(Evans)
等、ジエー・エー・シー・エス（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．）、
７５９３（１９７０）の方法に従いウエイゲル(Weigel)
によつて開発された。ここでは閉環反応は１−Ｃ１〜３
直鎖アルキル−６−オキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタ
ヒドロキノリンを生成する。４ａ，８ａ二重結合をNaBH
4にて２５℃以上の温度で還元してトランス−（±）−
１−Ｃ１〜３直鎖アルキル−６−ヒドロキシデカヒドロ
キノリンを生成し、この型の化合物は、標準的方法によ
り、対応する６−オキソ誘導体に酸化することができ
る。別法として、６−オキソ−オクタヒドロキノリンの
ケトン基をケタールの形成により保護し、トランス−
（±）誘導体を生成するNaBH4還元をケタール上で行な
うことができる。還元されたケタールの酸処理によつて
所望の６−オキソ誘導体(IX)が生成する。
式(III)および(IIIa)の光学活性オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリンは、上の(I)で示されるトランス−
（±）ラセミ体の分割によつて製造することができる。
しかしながら、好ましい方法は、公開された欧州特許出
願112,604の方法を用いてトランス−（±）ケトン(IX)
を分割することができる。こうして製造した４ａＲ，８
ａＲエナンチオマー(IXa)： 〔式中、Ｒ７は前記と同意義である〕 を、次いで合成経路Ｉのラセミケトン(IX)に置き換え
る。即ち、(IXa)を臭素化して４ａＲ，８ａＲ−Ｃ
１〜３直鎖アルキル−６−オキソ−７−ブロモデカヒド
ロキノリン（Va：(V)の橋頭水素が４ａＲ，８ａＲであ
る化合物）を得、次にこの誘導体をイソチオ尿素(IV)と
反応させ、Ｒ１がＲ４であり、ＲがＣ１〜Ｃ３直鎖アル
キルである(III)の化合物を生成させる。
式(IIIa)のＤ−１アゴニストは、４ａＳ，８ａＳ−１−
Ｃ１〜３直鎖アルキル−６−オキソデカヒドロキノリン
から同様の手法で製造される。後者の化合物はトランス
−（±）ラセミ体の分割によつて得られる。
Ｒ１がＮＨ（Ｃ１〜３アルキル−ＣＯ）である式(I)、
(III)または(IIIa)の薬物は、Ｒ１がＮＨ２である対応
化合物（式(Ia)）のアシル化により製造する。アシル化
は、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＣＯ−Ｚ〔式中、ＺはＣ
、Ｂｒまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＣＯ−Ｏであ
る〕、例えば無水酢酸または塩化アセチルのごとき常套
の方法によつて実施する。
Ｒ１がＨである式(I)、(III)または(IIIa)の化合物は、
Ｃ−２位の第一級アミン基（Ｒ１がＮＨ２である式(I)、
(III)または(IIIa)）をジアゾ化し、このジアゾニウム
塩を次亜リン酸にて処理することにより製造する。
別法として、１−置換−６−オキソ−７−ブロモデカヒ
ドロキノリン（(V)またはそのエナンチオマー）を、ア
セトニトリルまたは他の適当な非反応性相互溶媒中で、
式：Ｒ６−ＣＳ−ＮＨ２〔式中、Ｒ６はＨまたはＣＨ３
である〕で示されるチオアミドと反応させて、Ｒ１＝Ｈ
またはメチルである式(I)、(III)または(IIIa)の化合物
を生成する。チオアミドはＰ２Ｓ５およびホルムアミド
またはアセトアミドからその場で製造できるが、チオア
セトアミドの場合は市販品を入手できる。
式(I)または(III)の第四級塩は、Ｒ１がＨ（式(I)、(II
I)または(IIIa)において）である化合物を、Ｃ１〜３ア
ルキルハライドその他により四級化することにより製造
する。
上記ジアゾニウム塩（式(I)、(III)または(IIIa)〔式
中、Ｒ１はN2 +X-〔Ｘは適当なアニオン、即ちリン酸、
硫酸等である〕であろう〕）を次亜リン酸、ＨＢｒまた
はＨＣで処理すると、Ｒ１がＣまたはＢｒである式
(I)、(III)または(IIIa)の化合物が生成する。
Ｒ１がＯＨである式(I)、(III)または(IIIa)の化合物
（式(II)の２−オキソ誘導体との互変異性体）または対
応する４ａＲ，８ａＲもしくは４ａＳ，８ａＳ誘導体
は、２−ブロモまたは２−クロロ化合物を加水分解する
ことによつて製造する。
Ｒ１が１−ピロリジニルである式(I)、(III)または(III
a)の化合物は、対応する２−ブロモまたは２−クロロ化
合物をピロリジンと反応させることにより製造する。
さらに、ＲがアリルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである式
(I)、(III)または(IIIa)の化合物は、ＲがＨである式
(I)、(III)または(IIIa)の化合物を適当なハライドを用
いてアルキル化またはアリル化することにより製造す
る。式(I)または(III)の化合物を製造するためには、常
套の溶媒系、例えば炭酸カリウムと共存させたアセトン
を使用する。Ｒがアリルの場合、好ましい反応は、アリ
ルブロミドおよび炭酸カリウムと共存させたアセトンを
用いる。
最後に、ＲがＨでありＲ１がＮＨ２である式(I)の化合
物の場合、この化合物をＱ−ＣＯ−Ｃ〔式中、Ｑは
Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である〕を用いてアシル化し
て、ＲおよびＲ１がＱ−ＣＯ−である化合物を得、次い
で加水分解してＲ１がＮＨ２でありＲがＱ−ＣＯである
化合物を得る。次にこの化合物を還元して、Ｒ１がＮＨ
２でありＲがメチル、エチルまたはｎ−プロピルである
化合物を生成する。
以下の個別的実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。
実施例１ トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンの製造。
トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリン５ｇを氷酢酸３０ｍに溶解する。氷酢
酸に入れた３７重量％臭化水素5.8ｍを加え、続いて
氷酢酸に溶解した臭素1.5ｍを滴下する。反応混合物
に、市販の太陽燈を用いて紫外線を照射する。照射した
反応混合物を、全ての反応体を添加し終わった後、1/2
時間攪拌する。反応混合物から揮発成分を減圧で除く
と、残留物としてトランス−（±）−１−ｎ−プロピル
−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリン臭化水素
酸塩が生成する。この塩0.01モルをエタノール５０ｍ
に溶解する。ここにチオウレア0.84ｇを加える。得られ
た混合物を窒素雰囲気下に約１８時間還流する。約２０
分後に無色の固体が生成し始める。反応混合物を約０℃
に冷却し、生成し続けた固体を別する。過ケーキを
減圧乾燥する。トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ
−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾ
ロ〔4,5−ｇ〕キノリン二臭化水素酸塩1.15ｇが得られ
た。この塩は２５５℃以上で融解する。ＴＬＣ（９：１
のクロロホルム：メタノール＋微量の水酸化アンモニウ
ム）Ｒｆ＝0.13。
上記のごとく製造した二臭化水素酸塩を、水酸化アンモ
ニウム水を用いた標準的方法により遊離塩基に変換す
る。こうして得られた遊離塩基を結晶化する。ｍ．ｐ．
＝１８４〜１８５℃（分解）。この遊離塩基１５０mgを
メタノールに溶解する。0.2Ｍ塩酸2.89ｍ（１当量）
を加え、得られた混合物を蒸気浴上で暖める。揮発成分
を減圧留去すると、残留物であるトランス−（±）−２
−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オ
クタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの塩酸塩は、
無水エタノールからの再結晶後２４０℃以上で溶解し
た。
遊離塩基１ｇをメタノールに溶解し、この溶液を気体状
塩化水素にて飽和し、ここに沈殿化が開始する時点まで
エーテルを加えることにより、トランス−（±）−２−
アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの二塩酸塩を製
造する。この結晶混合物を冷却して結晶を生成させ、
別する。過ケーキを、まずエーテル／エタノール溶媒
混液から、次いでエタノール単独から再結晶する。二塩
酸塩0.65ｇを回収し、融点は２７４℃（分解）であつ
た。
出発物質として４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンを使用して上の反応工程を
反復する。このケトンは上記操作によりαブロム化して
４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−
ブロモデカヒドロキノリン臭化水素酸塩を生成し、次い
でこれを無水エタノール中、チオウレアと反応させる。
チオウレア1.01ｇから無色固体の二臭化水素酸塩2.4ｇ
が得られる。この二臭化水素酸塩を水に溶解し、アンモ
ニウム水で処理することにより遊離塩基を分離する。収
量＝1.5ｇ。遊離塩基を上記操作により塩酸塩に変換す
る。以下の物理特性を有する４ａＲ，８ａＲ−２−アミ
ノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒ
ドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン塩酸塩1.08ｇが得ら
れた。
ＴＬＣ（９：１のＣＨＣ３／ＭｅＯＨ＋微量のＮＨ４
ＯＨ）Ｒｆ＝.58 マススペクトル：分子イオン２５１ 融点：２２５℃以上（エタノールによる再結晶後） ▲〔α〕20 D▼（水）＝−140.4°；▲〔α〕20 365▼＝
−497.8° 実施例２ トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8
a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの製
造。
８５％リン酸１０ｍ中のトランス−（±）−２−アミ
ノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒ
ドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン0.24ｇの溶液を約−
８℃に冷却する。水に入れた亜硝酸ナトリウム1.17ｇの
飽和溶液を、反応温度が約−４℃以上に保たれるような
速度で、リン酸の水面下に添加する。この反応混合物を
次いで約０℃に維持した５０％水性次亜リン酸１０ｍ
に滴下する。この新たな反応混合物を、気体の発生が止
むまで攪拌し、この時点で氷に注ぐ。水性混合物を、水
酸化アンモニウム水で強塩基性とする。水層をクロロホ
ルムで数回抽出する。クロロホルム抽出液を合し、これ
をまず水で、次に飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、次い
で乾燥する。クロロホルムを減圧で除くと、以下の物理
特性を有するトランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリン遊離塩基が生成する。ＴＬＣ（９：１のＣＨＣ
３／ＭｅＯＨ＋微量のＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝0.70。
この遊離塩基を、溶離液として漸増する量（０〜３％）
のメタノールを含有するクロロホルムを用いたフロリシ
ルのクロマトグラフイーに付す。ＴＬＣにより遊離塩基
の含有が認められる分画を合し、ここから溶媒を蒸発さ
せて残留物を得、これをエタノールに溶解する。エタノ
ール溶液を気体状塩化水素で飽和すると、トランス−
（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロチアゾロ−〔4,5−ｇ〕キノリン二塩酸塩が得
られる。収量＝0.1ｇ、ｍ．ｐ．＝２４０℃以上。
別法として、上の化合物は以下の操作により製造でき
る。
五硫化リン1.7ｇをＰ−ジオキサン５ｍ中でスラリー
化する。ホルムアミド1.5ｍを加え、反応混合物が発
熱し始めたら氷／水浴中で冷却する。次にアセトニトリ
ル１０ｍ中のトランス−（±）−１−ｎ−プロピル−
６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリン臭化水素酸
塩2.54ミリモルを滴下し、得られた混合物を約１時間還
流温度に加熱する。水５ｍおよび１２Ｎ塩酸１ｍを
加え、反応混合物をさらに１時間加熱し、この後冷却
し、冷却した反応混合物を水で希釈する。酸性の反応混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液は捨てる。次
いで酸性水層を１０％水酸化ナトリウム水で塩基性と
し、この塩基性層を同容量のクロロホルムで数回抽出す
る。クロロホルム抽出液を合し、クロロホルムを減圧下
に蒸発させて除く。上の反応で生成したトランス−
（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロチアゾロ−〔4,5−ｇ〕キノリンを含む残留物
を、漸増する量（０〜２％）のメタノールを含有するク
ロロホルムを溶離液とするフロリシルのクロマトグラフ
イーに付す。所望生成物を含むことが示された分画を合
し、合した分画を再度クロマトグラフイーに付すと、暗
燈赤色の透明な油状物約1.2ｇが得られる。ＮＭＲによ
り、この油状物が約５３％の所望生成物を含むことが確
認された。この油状物を、２％のメタノールを含有する
クロロホルムを溶離液として、再度塩基性アルミナのク
ロマトグラフイーに付す。トランス−（±）−５−ｎ−
プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリンを含む分画を合し、溶媒を蒸発さ
せる。こうして得られた生成物は、マススペクトルＭ＋
＝２３６を含む前記で得られた物質の特性と同一の特性
を有していた。
アセトニトリル中の遊離塩基0.22ｇにメチルヨーダイド
１５ｍを加えたものからトランス−（±）−５−ｎ−
プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
−〔4,5−ｇ〕キノリンのメチオジド塩を製造する。反
応混合物を一夜還流し、次に室温まで冷却する。上の反
応で生成したトランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリニウムメチオジドヒドロヨージドを含む固体を別
し、過ケーキを乾燥した。収量＝0.2ｇ、融点＝２２
５℃以上、マススペクトルＭ＋２５１。
実施例３ トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンの製造。
トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリン二臭化水素酸塩4.13ｇを８５％リン酸３０ｍに
溶解し、この溶液を約−１０℃に冷却する。硝酸９ｍ
を加え、続いて水に入れた亜硝酸ナトリウム1.72ｇを、
溶液の水面下に差し入れた注射筒を介して滴下する。亜
硝酸溶液は、温度が約−５℃以下に維持されるような速
度で添加する。添加が終了した後、反応混合物を−５〜
０℃の範囲でさらに0.5時間攪拌する。この溶液を、−
５℃に冷却した４８％臭化水素酸水溶液５０ｍ中の銅
粉３ｇの混合物に、激しく攪拌しながら加える。反応混
合物を−５℃で約１５分間攪拌すると、この間激しい気
体の発生が起こる。次に反応混合物を氷と共にスラリー
化し、得られた混合物を濃水酸化ナトリウム水で塩基性
とする。アルカリ性の水層を同容量のクロロホルムで数
回抽出する。クロロホルム抽出液を合し、合した抽出液
を水および飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄する。次い
で合した抽出液を乾燥し、溶媒を減圧で除く。実施例１
の系を使用したＴＬＣは、２個の主要なスポツトを与え
た（Ｒｆ＝0.72および0.57）。したがつて上で得た残留
物を、クロロホルムを溶離液とするフロリシルのクロマ
トグラフイーにかける。ＴＬＣに現われる２個のスポツ
トに相当する化合物を、このクロマトグラフイー手段に
よつて分離する。より速く移動する化合物を含む分画を
合し、溶媒を減圧留去する。得られた残留物をメタノー
ルに溶解し、実施例１の方法により一塩酸塩を製造す
る。２３５℃以上で融解するトランス−（±）−２−ブ
ロモ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタ
ヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン塩酸塩0.5ｇが得ら
れた。
同様の方法により得られた第２の生成物（重量＝0.70
ｇ）は、前記で製造した化合物、トランス−（±）−５
−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチ
アゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン塩酸塩（Ｃ−２位が非置
換）であることわかつた。
ジアゾ化混合物を、硫酸銅五水塩２ｇおよび水１０ｍ
中の臭化ナトリウム5.5ｇに添加する以外は、上の方法
を出発物質2.5ｇについて反復する。精製後に得られた
生成物は、ＴＬＣで本質上１個のスポツトを示す。総収
量＝1.7ｇのトランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−
プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン遊離塩基。
実施例４ トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8
a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン−２
（１Ｈ）−オンの製造。
トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリン約1.9ミリモルを、２０％硫酸１０ｍに溶解す
る。溶液を約１００℃で約５時間加熱し、次いで冷却す
る。冷却した溶液をさらに４８時間周囲温度に保つ。次
に反応混合物を、濃水酸化アンモニウム水で塩基性とす
る。この水性混合物を、同容量のクロロホルムで数回抽
出する。クロロホルム抽出液を合し、合した抽出液を飽
和塩化ナトリウム水にて洗浄し、次に乾燥する。クロロ
ホルムを減圧留去するとトランス−（±）−５−ｎ−プ
ロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン−２（１Ｈ）オンが生成し、これ
はＴＬＣ（９：１のＣＨＣ３／ＭｅＯＨ＋微量のＮＨ
４ＯＨ）によるとＲｆ＝0.37のスポツト１個を与える物
質であつた。この化合物は、赤外スペクトルにおいて、
カルボニルを示す１６５０cm-1の強いバンドを示した。
残留物をメタノールに溶解し、このメタノール性溶液を
気体状塩化水素で飽和する。溶媒を減圧で除き、残留物
をエタノールより結晶化する。こうして製造したトラン
ス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン−２（１
Ｈ）オン塩酸塩は、メタノール／エーテル溶媒混液から
の再結晶の後、約２５０℃で融解した。収量＝0.18ｇ。
実施例５ トランス−（±）−２−（１−ピロリジニル）−５−ｎ
−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾ
ロ〔4,5−ｇ〕キノリンの製造。
トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリン6.6ｇおよびピロリジン２０ｍから調製した反
応混合物を、還流温度で約１８時間加熱し、次いで冷却
する。揮発成分を減圧で除去し、得られた残留物を水で
希釈する。この水性混合物を、濃水酸化アンモニウムで
強塩基性とする。アルカリ層を同容量のクロロホルムで
数回抽出する。クロロホルム抽出液を合し、合した抽出
液を、水および飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、次いで
乾燥する。溶媒を減圧留去する。ＴＬＣ（９：１のＣＨ
Ｃ３／ＭｅＯＨ＋微量の水酸化アンモニウム水）は、
出発物質より極性のスポツト１個を示す。よつて残留物
をクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶液を、溶離液
としてクロロホルムを使用するフロリシルカラムクロマ
トグラフイーに付す。この操作により、淡黄色のガラス
状物質0.17ｇが得られる。このガラス状物質をエーテル
に溶解し、マレイン酸0.06ｇのエーテル溶液をここに添
加する。マレイン酸塩の固体が沈殿する。デカンテーシ
ヨンによりエーテルを除き、固体の塩をエタノールおよ
びエーテルの混合物から再結晶する。トランス−（±）
−２−（１−ピロリジニル）−５−ｎ−プロピル−4,4
a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンマレイン酸塩0.05ｇが得られ、これは１８４℃で
融解（分解）した。マススペクトル：３０５（Ｍ＋）。
実施例６ トランス−（±）−２−アセチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5
−ｇ〕キノリンの製造。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２滴を加えたテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）３ｍに入れたトランス−（±）
−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9
−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン（実施例
１より）0.15ｇから溶液を調製する。塩化アセチル0.05
ｍを加え、溶液を室温で１５分間攪拌する。そのうち
に反応混合物は無色の固体の塊となる。固体をエーテル
に懸濁し、エーテル懸濁液を過する。次いでこの固体
をメタノール／エーテル溶媒混液から再結晶して、精製
されたトランス−（±）−２−アセチルアミノ−５−ｎ
−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾ
ロ〔4,5−ｇ〕キノリン塩酸塩を得た。収率＝30.3％、
融点＝２００℃以上。
実施例７ トランス−（±）−２−メチルアミノ−５−ｎ−プロピ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリン製造。
実施例１の方法に従い、トランス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリン
を、エタノール中のＮ−メチルチオウレアと反応させ
る。反応混合物を還流温度に加熱する。約５時間の還流
の後、固体が現われ始める。反応混合物の加熱還流は約
１８時間続ける。次いで反応混合物を周囲温度に冷却す
る。沈殿した無色の固体を別し、過ケーキを乾燥す
る。過ケーキを水に溶解し、過剰の水酸化アンモニウ
ム水をこの溶液に添加する。このアルカリ性溶液をクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を分離し、ク
ロロホルムを減圧留去すると、トランス−（±）−２−
メチルアミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9
−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン1.14ｇ
（出発物質0.01モルより）が生成する。この化合物を、
溶離液として漸増する量（０〜５％）のメタノールを含
むクロロホルムを使用するフロリシルのクロマトグラフ
イーに付す。より速く移動する物質を含む分画を集めて
無色の固体0.7ｇを得る。この固体をメタノールに溶解
し、このメタノール溶液を気体状塩化水素にて飽和す
る。エーテルを沈殿化が開始する時点まで添加し、混合
物を冷却する。こうして２２０℃以上で融解する結晶性
のトランス−（±）−２−メチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5
−ｇ〕キノリン二塩酸塩0.34ｇが得られる。
チオウレアの代わりにＮ−ベンジルチオウレアを用いる
以外は実施例１の方法に従つて、トランス−（±）−２
−ベンジルアミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8
a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンを製造
する。この化合物をクロロホルムを溶離液とするフロリ
シルのクロマトグラフイーにより精製する。上記操作に
より二塩酸塩を製造する。この塩を集め、水に溶解し、
過剰のアルカリを加える。遊離塩基をクロロホルム中に
抽出し、クロロホルムを減圧留去すると残留物として遊
離塩基が残る。この塩基のマレイン酸塩をエタノール溶
液として調製し、エタノール／エーテル溶媒混液から再
結晶すると、トランス−（±）−２−ベンジルアミノ−
５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ
チアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンマレイン酸塩が生成す
る。収量＝0.17ｇ（トランス−（±）−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリン約10.2
ミリモルより）。このマレイン酸塩は２１０℃以上で融
解し、実施例１の溶媒系を使用したＴＬＣにおいて単一
のスポツトを与えた。
Ｒ２がＣ１〜２アルキルフエニルであるその他の式(I)、
(III)または(IIIa)の化合物が、同様の手法で製造でき
る。
実施例１の方法に従い、トランス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリン2
5.6ミリモルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオウレアのエタノ
ール溶液と反応させる。トランス−（±）−２−ジメチ
ルアミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オ
クタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの遊離塩基が
黄色の粘性油状物として得られる。この油状物をメタノ
ールに溶解し、メタノール性溶液を気体状塩化水素で飽
和する。この溶液に沈殿化の開始点までエーテルを加
え、混合物を冷却する。トランス−（±）−２−ジメチ
ルアミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オ
クタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの二塩酸塩か
らなる無色の固体1.25ｇが得られる。融点＝２３０℃以
上。
実施例８ トランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンの製造。
トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７
−ブロモデカヒドロキノリン臭化水素酸塩0.01モルおよ
び無水エタノール３５ｍから溶液を調製する。ここに
チオアセトアミド0.83ｇを加え、混合物を約１８時間還
流温度に加熱する。次いで反応混合物を冷却し、冷却し
た混合物を水に注ぐ。この水性混合物を濃水酸化アンモ
ニウムで塩基性とする。アルカリ不溶性物質をクロロホ
ルムで数回抽出する。クロロホルム抽出液を合し、合し
た抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄
し、次いで乾燥する。溶媒は減圧で蒸発させて残留物を
得、これをクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶液
を、溶離液としてクロロホルムを使用するフロリシルの
クロマトグラフイーに付す。ＴＬＣにより上記反応で生
成したトランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プロピ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンの含有が認められる分画を合し、ここから
溶媒を減圧で蒸発させる。得られた残留物をメタノール
に溶解し、このメタノール性溶液を気体状塩化水素にて
飽和する。メタノール溶液を活性炭で脱色し過する。
液に沈殿化の開始点までエーテルを添加する。このよ
うに製造したトランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−
プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン二塩酸塩を無水エタノールより再
結晶して、２２５℃以上で融解する無色の固体0.11ｇを
得た。Ｒｆ（９：１のＣＨＣ３／ＭｅＯＨ＋微量の水
酸化アンモニウム水）＝0.9。
実施例９ トランス−（±）−２−アミノ−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの製造。
米国特許4,198,395の実施例１の方法に従つて製造した
トランス−（±）−１−シアノ−６−オキソデカヒドロ
キノリン４ｇをクロロホルム２０ｍに溶解し、ここに
クロロホルム中の臭素1.44ｍの溶液を滴下する。反応
混合物を実施例１に記載の太陽燈にて照射する。反応の
進行につれて無色の固体が生成する。臭素の全量を添加
し、臭素の色が消失した後、溶媒を減圧で除去する。ト
ランス−（±）−１−シアノ−６−オキソー７−ブロモ
デカヒドロキノリンを含む残留物は、マススペクトルに
より２５６の分子イオンを示す。この物質をさらに精製
することなく使用した。
実施例１の方法に伴い、トランス−（±）−１−シアノ
−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリンを22.5ミ
リモルをエタノール５０ｍに溶解し、ここにチオウレ
ア28.1ミリモルを加える。反応を実施し、生成物を実施
例１の方法により単離する。チアゾール環の形成中に生
成する１当量のＨ２Ｏおよび１当量のHBrは、Ｎ−シア
ノ基の加水分解に十分な酸性条件を提供する。こうして
製造したトランス−（±）−２−アミノ−4,4a,5,6,7,
8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン
は、マススペクトルにより２０９における分子イオンを
有し、収量＝0.6ｇであつた。遊離塩基をアセトンと共
に摩砕して、２１５℃以上で融解する固体0.15ｇを得
た。
実施例１０ トランス−（±）−２−アミノ−５−メチル−4,4a,5,
6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔4,5−ｇ〕キノリ
ンの製造。
トランス−（±）−６−オキソデカヒドロキノリン２ｇ
をアセトン７５ｍに溶解し、ここに炭酸カリウム2.71
ｇおよびヨウ化メチル0.9ｍを加える。反応混合物を
還流温度で週末を超えて攪拌し、次いで室温まで冷却
し、水で希釈する。水性混合物を３：１のクロロホルム
／イソプロパノール溶媒混液にて抽出する。抽出液を合
し、合した抽出液を飽和塩化ナトリウム水で洗浄後、乾
燥する。溶媒を減圧除去すると、上の反応で生成したト
ランス−（±）−１−メチル−６−オキソデカヒドロキ
ノリンを含む黄色油状物1.8ｇが得られる。この油状物
をクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶液を溶離液と
して漸増する量（０〜４％）のメタノールを含むクロロ
ホルムを使用するフロリシルのクロマトグラフイーに付
す。ＴＬＣによりＮ−メチル誘導体の含有が示される分
画を合し、トランス−（±）−１−メチル−６−オキソ
デカヒドロキノリンを含む無色の粘性油状物1.6ｇ（収
率73.1％）を得た。マススペクトル＝１６７（Ｍ＋）、
ＴＬＣにより単一のスポツトであつた。
上の物質（1.6ｇ）を氷酢酸２０ｍに溶解する。氷酢
酸中の３１％臭化水素2.3ｍを加え、続いて酢酸５ｍ
中の臭素0.8ｍを滴下する。反応混合物を紫外線照
射の下に周囲温度で1/2時間攪拌し、この後溶媒を減圧
留去すると残留物としてトランス−（±）−１−メチル
−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリン臭化水素
酸塩が残る。
上記臭化水素酸塩約10.8ミリモルを、チオウレア1.03ｇ
を添加した無水エタノール３０ｍに溶解する。反応を
進行させ、実施例１の方法に従つて生成物を単離する。
こうして製造したトランス−（±）−２−アミノ−５−
メチル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン二臭化水素酸塩をメタノールから
２度結晶化し、２３５℃以上で融解する無色の結晶性固
体0.61ｇを得た。溶媒系として４：１のクロロホルム／
微量の水酸化アンモニウム水を伴うメタノールを用いた
ＴＬＣは、Ｒｆ＝0.30の単一スポツトを与えた。
実施例１１ ４ａＳ，８ａＳ−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4
a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔3,4−ｇ〕キ
ノリンの製造。
氷酢酸２５ｍに入れた４ａＳ，８ａＳ−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキソデカヒドロキノリン1.95ｇから溶液を
調製する。氷酢酸中の３１％臭化水素2.3ｍ、次いで
氷酢酸５ｍ中の臭素0.6ｍを、照射しながら滴下す
る。臭素の色は直ちに消失する。添加が終了した後、反
応混合物を周囲温度で1/2時間攪拌し、この時点で溶媒
を減圧留去する。上の反応で生成した４ａＳ，８ａＳ−
１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロ
キノリン二臭化水素酸塩を含む粘性の橙色の残留物を、
そのままさらに精製することなく使用した。
この橙色の残留物を無水エタノール３０ｍに溶解し、
この溶液にチオウレア0.84ｇを加える。反応混合物を約
２０時間還流温度に加熱し、この後冷却し、生成した固
体を別する。過ケーキをエタノールおよびエーテル
で洗浄し、次いで乾燥する。過ケーキをメタノール／
エーテル溶媒混液から再結晶すると、２００℃以上で融
解する４ａＳ，８ａＳ−２−アミノ−５−ｎ−プロピル
−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ〔3,4−
ｇ〕キノリン二臭化水素酸塩の無色の結晶1.17ｇが得ら
れる。マススペクトルによる分子イオン＝２５１。▲
〔α〕25 D▼（水）＝＋88.4°、▲〔α〕25 365▼（水）
＝＋312.8°。紫外線スペクトル（エタノール）、２６
２nm（ε＝5725.9）、３２６nm（ε＝58.8）にて極大。
実施例１の７−ブロモ出発物質の製造に使用した４ａ
Ｒ，８ａＲ−１−置換−６−オキソデカヒドロキノリン
自体は、以下のごとく製造する（１−ｎ−プロピル誘導
体の製造を、例示のためにのみ記載する。他の１−アル
キル誘導体は類似の手法で説明できる。）。
製造例１ (-)−ジ−Ｐ−トルオイル酒石酸１０ｇを温メタノール
７５ｍに溶解する。この溶液を、メタノール１５ｍ
中のトランス−ｄ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリン5.05ｇの溶液を添加する。反応混合物
を煮沸し、次いで周囲温度まで放冷する。周囲温度で一
夜維持した後、前もつて取得した種晶の添加により結晶
化を導く。結晶性酒石酸塩を別し、過ケーキをメタ
ノールで洗浄し、収量＝2.813ｇ（18.7％）の４ａＲ，
８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リンの(-)のジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を含む白色結
晶性固体を得る。▲〔α〕25゜ D▼＝−107.49°（ＭｅＯ
Ｈ，Ｃ＝１）。この塩をメタノールより再結晶すると、
▲〔α〕25゜ D▼＝−108.29°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１）の光
学的に純粋な塩1.943ｇが得られる。こうして得られた
(-)−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を希水酸化ナトリウ
ム水で処理し、得られたアルカリ性溶液を塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン抽出液を乾燥、濃縮し、ここ
から溶媒を減圧で除去する。得られた残留物を蒸留する
と、精製された４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンからなる無色の油状物が生
成する。▲〔α〕25゜ D▼＝−88.51°（ＭｅＯＨ，ｃ＝
１）。
同様の手法で(+)−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸をラセミ
体と反応させることにより、４ａＳ，８ａＳ誘導体が製
造できる。
式(I)、(III)または(IIIa)の化合物の製薬上許容し得る
酸付加塩、特にハロゲン化水素酸塩およびマレイン酸塩
の製造は、上の実施例で説明している。一般には、Ｃ
１〜４アルカノール中の式(I)、(III)または(IIIa)で示
される１当量の遊離塩基の溶液を、やはりＣ１〜４アル
カノール溶液の形で、１当量の酸と混合する。この塩は
溶液の蒸発によつて回収し、再結晶により精製する。別
法として、エーテルのごとき非極性有機溶媒中の１当量
の遊離塩基を、やはりエーテル中の１当量の酸と混合す
ることができる。この方法の場合、塩は通常その溶媒系
に不溶であるので、過によつて回収する。式(I)、(II
I)または(IIIa)の化合物は、少なくとも２個の塩基性ア
ミン基を有し、より塩基性の基がオクタヒドロキノリン
環の窒素である。これらの化合物の二塩は、塩基１当量
に対し少なくとも２当量の酸を使用することによつて生
成できる。一般に、有機および無機の強酸のみが二塩を
形成する。例えば鉱酸、トルエンスルホン酸またはメタ
ンスルホン酸である。二塩酸塩は、遊離塩基をエーテル
に溶解し、このエーテル性溶液を気体のＨＣで飽和
し、二塩酸塩を過して回収することにより、簡便に製
造できる。
前述のように、上記式(I)および(III)で示される本発明
の薬物は、Ｄ−２ドパミンアゴニストである。かかるＤ
−２ドパミンアゴニスト活性の１つにプロラクチン分泌
の阻害があり、これは以下の方法によつて立証される。
体重約２００ｇのスプレイグードーレイ(Sprague-Dawle
y)系の雄ラツトの成体を、照明を調節（午前６時〜午後
８時まで点灯）した空調の整つた部屋に入れ、実験室用
の餌および水を自由に摂取させる。被験薬物の投与の１
８時間前に、各々のラツトにレセルピン2.0mgの水性懸
濁液を腹腔内注射する。レセルピンの目的は、ラツトの
プロラクチンのレベルを均等に上昇させることである。
化合物を１０％エタノールに溶解し、0.017、0.03、0.17
および0.3μmole／kgの容量で腹腔内注射する。化合物
は、１群につき１０匹のラツトに各々の容量レベルで投
与し、１０匹の無処置の雄から成る対照群には当量の１
０％エタノールを与える。処置の１時間後に全ラツトを
断頭し、血清１５０μずつでプロラクチンの測定を行
なう。
処理ラツトのプロラクチンレベルおよび対照ラツトのプ
ロラクチンレベルの差を対照ラツトのプロラクチンレベ
ルで割つた値が、与えられた用量に起因するプロラクチ
ン分泌の阻害％を示す。前記の式(I)または(III)の化合
物についての阻害％を、それぞれ下の表１および２に示
す。表中、１欄および２欄は表の上部に記した基本構造
に対する置換の型を示し、３欄は形態（塩または遊離塩
基（ＦＢ））を、４欄は立体化学上トランス−（±）で
あるかトランス−(-)（４ａＲ，８ａＲ）であるかを、
５、６、７および８欄は明記した用量レベルにおけるプ
ロラクチンの阻害パーセントを示す。
式(I)および(III)で示される化合物は、より高い用量で
あれば経口でも、活性を示す。
さらに、式(I)および(III)の化合物、ドパミンＤ−２ア
ゴニストは、パーキンソン症候群の治療に有用な化合物
を発見するために計画された試験方法において、６−ヒ
ドロキシドパミンにより病変を作つたラツトの旋回行動
に影響を及ぼすこともわかつた。この試験では、ウンゲ
ルシユテツト(Ungerstedt)およびアルブスノツト(Arbut
hnott)，ブレイン・リサーチ(Brain Res)，２４，４８
５（１９７０）の方法により準備した黒質新線状体病変
ラツトを使用する。ドパミンアゴニスト活性を有する化
合物は、このラツトに病変側とは反対側への円運動をさ
せる。化合物によつて異なる潜伏期間の後、旋回回数を
１５分間にわたつて計数する。
この試験で得られた結果を下の表２に示す。表中、１欄
および２欄の表の上部に記した化合物に対する置換の型
を示し、３欄は塩または遊離塩基を、４欄は立体化学
を、５欄は投与された用量を、６欄は旋回行動を示す試
験動物の％を、そして７欄は、潜伏期間後最初の１５分
間に観察された平均旋回回数を示す。
式(I)または(III)の化合物は、高血圧の治療に有効であ
る。本化合物は、標準的な研究室用の試験、即ちＳＨＲ
（高血圧自然発症ラツト）への投与時に、または脊髄を
切つたＳＨＲの交感神経終末からのＮＥ（ノルエピネフ
リン）放出のブロックの際に、このような活性を示す。
本化合物は、αアドレナリン阻害活性を欠く。
薬物による処置に先立つてその行動領域内に性的受容能
力のある雌を入れた場合、射精の達成に少なくとも５分
間を要する雄のラツトにおいて、マウントまでの時間、
挿入までの時間、射精まで時間、射精後の間隔、マウン
トの頻度および挿入の頻度を測定することにより、式
(I)または(III)の化合物が性的行動に及ぼす活性を評価
する。上記指標のうち１またはそれ以上における減少
は、性的能力の改善を含む（しかしこれに限定されな
い）雄の哺乳動物の性的行動に及ぼす正の効果を意味す
る。性的感受性の鈍い雄のラツトもこの試験に使用する
ことができる。卵巣切除しエストロジエン処理した雌の
ラツトに式(I)または(III)の薬物を投与し、マウントに
対する前湾姿勢の比を測定したところ、雌の哺乳動物の
性的行動に対する正の効果が見出されている。増加が、
性的機能不全にかかつている雌の哺乳動物に求められる
正の効果を意味する。
前記の式(IIIa)の化合物は、ドパミンＤ−１アゴニスト
である。該化合物は、ラツトの線条体膜におけるサイク
リツクＡＭＰ生成を刺激する能力または線条体組織切片
におけるサイクリツクＡＭＰ放出の増加によつて、この
活性の試験を行なう（ストウーフ(Stoof)およびケバビ
アン(Kebabian)，ブレイン・リサーチ(Brain Researc
h)，２５０，２６３（１９８２）を参照されたい）。
式(I)または(III)の化合物は、通常、治療目的のため
に、下記のごとき種々の経口用製剤の形で投与する。
硬ゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて調製す
る： 量（mg／カプセル） 活性化合物 0.1〜２mg 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
錠剤は下記の成分を使用して調製する： 量（mg／錠） 活性成分 0.1〜２mg 微結晶性セルロース ４００ 二酸化ケイ素（フユーム） １０ ステアリン酸 ５ この成分を混和し圧縮して錠剤を形成させる。
別法として、活性成分0.1〜２mgを含有する錠剤は、以
下のごとく製造できる： 活性成分 0.1〜２mg 澱粉 ４５mg 微結晶性セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン ４mg （１０％水溶液として） カルボキシメチル澱粉ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １mg 活性成分、澱粉およびセルロースをNO.４５メツシユ
Ｕ．Ｓ．ふるいを通し、完全に混合する。得られた粉体
にポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでNO.１
４メツシユＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして製造した顆
粒を５０〜６０℃で乾燥し、NO.１８メツシユＵ．Ｓ．
ふるいに通す。前もつてNO.６０メツシユＵ．Ｓ．ふる
いに通したカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを、次いでこの顆粒に加
え、混合後、打錠機により圧縮して錠剤を製造する。
0.1〜２mgの薬物を含有するカプセル剤は、以下のよう
に製造する。
活性成分 0.1〜２mg 澱粉 ５９mg 微結晶性セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混和し、NO.４５メツシユＵ．Ｓ．ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
用量５ｍにつき0.1〜２mgの薬物を含有する懸濁剤は
以下のように製造する： 活性成分 0.1〜２mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロツプ 1.25m 安息香酸溶液 0.10ｍ 着香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５ｍとする。
薬物をNO.４５メツシユＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロツプと混合
して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、着香料
および着色料を若干量の水で希釈し、攪拌しつつ添加す
る。次いで十分量の水を加えて必要な容量とする。
性的機能不全の治療、性的能力の改善、血圧低下（Ｄ−
２またはＤ−１作用機作のいずれかによる）、腎血流の
増大、うつ病もしくは不安の治療、パーキンソン症候群
の症状の軽減、またはプロラクチン放出の阻害を目的と
する経口投与のためには、用量当り約0.1〜約２mgの活
性薬物を含有する錠剤、カプセル剤または懸濁剤を、0.
3〜８mgの日用量で１日に３〜４回、または７５kgの人
なら約2.25〜約６００mg／日を与える。静脈内投与の用
量は、約0.1〜約１００mcg/kgの範囲である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＲはＨ、ベンジル、メチル、エチル、ｎ−プロ
    ピルまたはアリルであり、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、
    メチル、ＨＮ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３
    アルキル）２、１−ピロリジニル、ＮＨＣＯＣ１〜３ア
    ルキル、またはＮＨＣ１〜２アルキルフェニルである］ で示されるトランス−（±）−ラセミ体、およびそのト
    ランス−（−）もしくはトランス−（＋）エナンチオマ
    ーまたはその製薬上許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
    アリルである第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒがｎ−プロピルである第２項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｒ１がＮＨ２である第１項または第２項記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】立体異性体がトランス−（−）（４ａＲ，
    ８ａＲ）異性体である第１項または第２項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−
    プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ
    ［4,5−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8
    a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−4,
    4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キ
    ノリン、 トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8
    a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キノリン−２
    （１Ｈ）オン、 トランス−（±）−２−（１−ピロリジニル）−５−ｎ
    −プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾ
    ロ［4,5−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−アセチルアミノ−５−ｎ−プロ
    ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5
    −ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−メチルアミノ−５−ｎ−プロピ
    ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−
    ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−ベンジルアミノ−５−ｎ−プロ
    ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5
    −ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロ
    ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5
    −ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プロピル−4,
    4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キ
    ノリン、 トランス−（±）−２−アミノ−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
    オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−アミノ−５−メチル−4,4a,5,
    6,7,8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キノリ
    ン、および 4aR,8aR−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,
    8,8a,9−オクタヒドロチアゾロ［4,5−ｇ］キノリンか
    らなる群から選ばれる第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式： ［式中、ＲはＨ、ベンジル、メチル、エチルまたはｎ−
    プロピルであり、Ｒ１はＨ、メチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ
    １〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２またはＮ
    Ｈ（Ｃ１〜２アルキルフェニル）である］ で示されるトランス−（±）−ラセミ体、およびそのト
    ランス−（−）もしくはトランス−（＋）エナンチオマ
    ーまたはその製薬上許容し得る酸付加塩の製造方法であ
    って、 式： ［式中、Ｒ７はＨ、ベンジル、メチル、エチルまたはｎ
    −プロピルである］ で示される化合物を、式： ［式中、Ｒ４はＨ、メチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３ア
    ルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２またはＮＨ（Ｃ
    １〜２アルキルフェニル）である］ で示される化合物を用いて環化して式（Ｉ）の化合物を
    製造する方法。
  8. 【請求項８】式： ［式中、ＲはＨ、ベンジル、メチル、エチル、ｎ−プロ
    ピルまたはアリルであり、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、
    メチル、ＨＮ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３
    アルキル）２、１−ピロリジニル、ＮＨＣＯＣ１〜３ア
    ルキル、またはＮＨＣ１〜２アルキルフェニルである］ で示されるトランス−（±）−ラセミ体、およびそのト
    ランス−（−）もしくはトランス−（＋）エナンチオマ
    ーまたはその製薬上許容し得る酸付加塩を１またはそれ
    以上の製薬上許容し得る担体または希釈剤と共に含有し
    てなるパーキンソン症候群治療用医薬製剤。
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