RU2464039C2 - Фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин - Google Patents

Фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин Download PDF

Info

Publication number
RU2464039C2
RU2464039C2 RU2010150947/15A RU2010150947A RU2464039C2 RU 2464039 C2 RU2464039 C2 RU 2464039C2 RU 2010150947/15 A RU2010150947/15 A RU 2010150947/15A RU 2010150947 A RU2010150947 A RU 2010150947A RU 2464039 C2 RU2464039 C2 RU 2464039C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
somatostatin
pharmaceutical composition
composition according
dopamine
group
Prior art date
Application number
RU2010150947/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010150947A (ru
Inventor
Чжен Ксин ДОНГ (US)
Чжен Ксин Донг
Цзюньдун ЧЖАН (US)
Цзюньдун ЧЖАН
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of RU2010150947A publication Critical patent/RU2010150947A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2464039C2 publication Critical patent/RU2464039C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции, содержащей конъюгат соматостатин-дофамин, который сохраняет активность как соматостатина, так и дофамина in vivo. Конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Суs-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:1), в которой конъюгат соматостатин-дофамин осаждается in vivo при физиологическом рН с образованием осадка in situ, который медленно диссоциирует и высвобождается в жидкость организма и кровоток. Настоящее изобретение может дополнительно содержать органический компонент, такой как диметилацетамид (DMA) или полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 400 (PEG400). Изобретение обеспечивает снижение побочных эффектов. 9 з.п. ф-лы, 1 пр., 7 табл., 5 ил.

Description

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к усовершенствованиям в композициях, содержащих конъюгат соматостатин-дофамин, который in vivo сохраняет активность как соматостатина, так и дофамина, способам получения таких композиций и способам применения таких композиций для лечения млекопитающих. Конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:1), в которой конъюгат соматостатин-дофамин осаждается in vivo при физиологическом pH с образованием осадка in situ, который медленно растворяется и высвобождается в жидкость организма и систему кровотока. Настоящее изобретение может дополнительно содержать органический компонент, такой как диметилацетамид (DMA) или полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 400 (PEG400).
Дофамин представляет собой катехоламиновый нейромедиатор, который вовлечен в патогенез как болезни Паркинсона, так и шизофрении. Показано, что дофамин и родственные молекулы ингибируют рост некоторых видов злокачественных опухолей у мышей, и эта активность, по отдельности, связана с ингибированием пролиферации опухолевых клеток, стимулированием иммунитета к опухоли, а также влиянием на метаболизм меланина в злокачественных меланомах. Недавние исследования показали наличие рецепторов дофамина D2 на эндотелиальных клетках. Недавно описано, что дофамин в нетоксических концентрациях сильно и избирательно ингибирует сосудистую проницаемость и ангиогенную активность VPF/VEGF.
Соматостатин (SS), тетрадекапептид, как показано, обладает сильным ингибиторным действием на различные секреторные процессы в тканях, таких как гипофиз, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт. В центральной нервной системе SS также действует в качестве нейромодулятора. Эти биологические эффекты SS, по природе все ингибиторные, осуществляются через группы рецепторов, связанных с белком G, из которых описано пять различных подтипов (SSTR-1-SSTR-5). Эти пять подтипов обладают схожими аффинностями к эндогенным лигандам SS, но различаются по распределению в различных тканях. Соматостатин связывается с пятью различными подтипами рецепторов (SSTR) с относительно высокой и равной аффинностью для каждого подтипа.
Существует доказательство, что SS регулирует клеточную пролиферацию, подавляя клеточный рост посредством подтипов SSTR-1, -2, -3, -4 и -5 и/или индуцируя апоптоз через подтип SSTR-3. Показано, что SS и различные аналоги ингибируют нормальную и неопластическую клеточную пролиферацию in vitro и in vivo посредством специфических рецепторов SS (SSTR) и, возможно, посредством различных пострецепторных действий. Кроме того, существует доказательство, что в нормальных и неопластических тканях человека экспрессируются различные подтипы SSTR, предоставляющие в тканях различные аффинности к разным аналогам SS и переменный клинический ответ на их терапевтические действия.
Связывание с различными типами подтипов рецепторов соматостатина ассоциируют с лечением различных состояний и/или заболеваний. Например, ингибирование гормона роста связано с рецептором соматостатина 2 типа («SSTR-2»), тогда как ингибирование инсулина связано с рецептором соматостатина 5 типа («SSTR-5»). Активирование 2 и 5 типов связано с супрессией гормона роста и более конкретно с аденомами, секретирующими гормон роста (акромегалия), и аденомами, секретирующими тиреотропный гормон (TSH). Активирование рецептора 5 типа, но не 2 типа, связано с лечением аденом, секретирующих пролактин. Другие показания, связанные с активацией подтипов рецепторов соматостатина, включают ингибирование инсулина и/или глюкагона для лечения сахарного диабета, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, феномена «утренней зари» и нефропатии; ингибирование секреции кислоты в желудочном соке для лечения пептических язв, тонкокишечного-кожного и панкреато-кожного свища, синдрома раздраженного толстого кишечника, демпинг-синдрома, синдрома «водянистой» диареи, диареи, сопутствующей СПИД, диареи, вызванной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих гастроинтестинальный гормон; лечение злокачественной опухоли, такой как гепатома; ингибирование ангиогенеза; лечения воспалительных нарушений, таких как артрит; ретинопатия; хроническое отторжение аллотрансплантата; ангиопластика; предотвращение кровотечения сосуда трансплантата и желудочно-кишечного кровотечения. Предпочтительно аналог соматостатина является селективным для определенного подтипа или подтипов рецепторов соматостатина, ответственных за желаемую биологическую реакцию, для снижения взаимодействия с другими подтипами рецепторов, которое может привести к нежелаемым побочным эффектам или потере эффективности.
Соматостатин и его рецепторы (от SSTR-1 до SSTR-5) экспрессируются в нормальных парафолликулярных C клетках и в медуллярной тиреоидной карциноме (MTC). MTC представляет собой опухоль, происходящую из парафолликулярных C клеток, которые продуцируют кальцитонин (CT), соматостатин и некоторые другие пептиды. Недавно показано, что SS и SSTR экспрессируются в MTC человека, и было показано, что SS и аналоги SS индуцируют снижение уровней CT в плазме и обеспечивают симптоматическое улучшение у пациентов с MTC. Другое недавнее исследование показало, что SS и аналоги SS, конкретно SSTR-1 и SSTR-2, могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, что предполагает, что определенные подтипы SSTR могут функционировать в регуляции роста клеток в MTC. Разработка и описание аналогов подтипов SSTR, которые избирательно действуют на рост клеток MTC, являются полезными для клинического и терапевтического применения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей конъюгат дофамин-соматостатин. Особенно предпочтительным является следующий конъюгат дофамин-соматостатин, который в дальнейшем называют как «Пример 1»: Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:1) или его фармацевтически приемлемая соль, где состав указанной композиции обеспечивает высококачественное производство, введение, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, а также уменьшенные отрицательные побочные эффекты. Структура молекулы примера 1 представляет собой:
Figure 00000001
В предпочтительных признаках изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, в которой конъюгат дофамин-соматостатин осаждается in vivo при физиологическом pH с образованием осадка in situ, который медленно растворяется и высвобождается в жидкость организма и кровоток. Изобретение можно суммировать в следующих пунктах с (1) вплоть до (38), ниже, а также в пунктах формулы изобретения. Таким образом:
(1) В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции из чистого водного раствора или геля или полутвердого материала, включающей конъюгат соматостатин-дофамин или его фармацевтически приемлемую соль, в которой конъюгат соматостатин-дофамин образует осадок после подкожного или внутримышечного введения субъекту.
(2) Фармацевтическая композиция по пункту (1), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин представляет собой пример 1, т.е. Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:1).
(3) Фармацевтическая композиция по пункту (2), дополнительно содержащая органический компонент.
(4) Фармацевтическая композиция
(5) Фармацевтическая композиция по пункту (3), где указанный органический компонент увеличивает растворимость конъюгата соматостатин-дофамин в водном растворе или снижает вязкость геля или полутвердого материала.
(6) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой органический полимер.
(7) Фармацевтическая композиция по пункту (5), где указанный органический полимер представляет собой полиэтиленгликоль (PEG).
(8) Фармацевтическая композиция по пункту (6), где указанный PEG выбран из группы, состоящей из PEG300, PEG400 и PEG1750.
(9) Фармацевтическая композиция по пункту (8), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в 20% водном растворе PEG400 в концентрации приблизительно 30% (мас./об.).
(10) Фармацевтическая композиция по пункту (8), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в 5% водном растворе DMA в концентрации приблизительно 200 мг/мл.
(11) Фармацевтическая композиция по пункту (8), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в 5% водном растворе PEG400 в концентрации приблизительно 200 мг/мл.
(12) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов (1)-(3), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в воде в диапазоне концентрации приблизительно 15-30% (мас./об.).
(13) Фармацевтическая композиция по пункту (12), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в воде до концентрации приблизительно 15% (мас./об.).
(14) Фармацевтическая композиция по пункту (12), где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в воде до концентрации приблизительно 30% (мас./об.).
(15) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой органический растворитель.
(16) Фармацевтическая композиция по пункту (15), где указанный органический растворитель представляет собой амид.
(17) Фармацевтическая композиция по пункту (16), где указанный амид представляет собой диметилацетамид (DMA).
(18) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой спирт.
(19) Фармацевтическая композиция по пункту (18), где указанный спирт выбран из группы, состоящей из этанола, пропанола и пропиленгликоля.
(20) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой сахар.
(21) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой циклодекстрин.
(22) Фармацевтическая композиция по пункту (21), где указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из гидроксипропил-циклодекстрина и простого сульфобутилового эфира-циклодекстрина.
(23) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой фосфолипид.
(24) Фармацевтическая композиция по пункту (23), где указанный фосфолипид выбран из группы, состоящей из гидрогенизированного фосфатидилхолина бобов сои, дистеароил-фосфатидилглицерина, 1-димиристоил-фосфатидилхолина и 1- димиристоил-фосфатидилглицерина.
(25) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой водорастворимый органический растворитель.
(26) Фармацевтическая композиция по пункту (25), где указанный водорастворимый органический растворитель выбран из группы, состоящей из PEG300, этанола, пропиленгликоля, глицерина, N-метил-2-пирролидона, диметилацетамида и диметилсульфоксида.
(27) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой неионное поверхностно-активное средство.
(28) Фармацевтическая композиция по пункту (27), где указанное неионное поверхностно-активное средство выбрано из группы, состоящей из Кремофора EL, Кремофора RH 40, Кремофора RH 60, d-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата 20, полисорбата 80, сорбитан моноолеата, полоксамера 407, Лабрафила M-1944CS, Лабрафила M-2125CS, Лабразола, Gellucire 44/14, Софтигена 767 и моно- и ди- сложных эфиров жирных кислот и PEG300, PEG400 или PEG1750.
(29) Фармацевтическая композиция по пункту (4), где указанный органический компонент представляет собой сложный эфир.
(30) Фармацевтическая композиция по пункту (29), где указанный сложный эфир представляет собой сложный полигликолевый эфир.
(31) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (30), где конъюгат соматостатин-дофамин находится в водном растворе с pH между 1,0 и 10,5, предпочтительно между 3 и 8 и более предпочтительно между 5 и 6.
(32) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (31), где конъюгат соматостатин-дофамин находится в концентрации приблизительно от 0,0001 до 500 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 300 мг/мл.
(33) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (32), дополнительно содержащая консервант.
(34) Фармацевтическая композиция по пункту (33), где указанный консервант выбран из группы, состоящей из м-крезола, фенола, бензилового спирта и метил парабена.
(35) Фармацевтическая композиция по пункту (34), где указанный консервант присутствует в концентрации от 0,01 до 100 мг/мл.
(36) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (35), дополнительно содержащая изотоническое средство.
(37) Фармацевтическая композиция по пункту (36), где указанное изотоническое средство присутствует в концентрации от 0,01 до 100 мг/мл.
(38) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (37), дополнительно содержащая стабилизатор.
(39) Фармацевтическая композиция по пункту (38), где указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из имидазола, аргинина и гистидина.
(40) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (39), дополнительно включающая поверхностно-активное вещество.
(41) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (40), дополнительно включающая хелатирующее средство.
(42) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (41), дополнительно включающая буфер.
(43) Фармацевтическая композиция по пункту (42), где указанный буфер выбран из группы, состоящей из Tris, аммоний ацетата, ацетата натрия, глицина, аспарагиновой кислоты и Bis-Tris.
(44) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов от (1) до (43), дополнительно включающая двухвалентный металл.
(45) Фармацевтическая композиция по пункту (44), где указанный двухвалентный металл представляет собой цинк.
Хотя предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к примеру 1, в виде конъюгата соматостатин-дофамин, который in vivo сохраняет активность как соматостатина, так и дофамина, настоящее изобретение никоим образом не ограничено примером 1. Конъюгаты соматостатин-дофамин настоящего изобретения относятся, например, ко всем тем конъюгатам соматостатин-дофамин, которые in vivo сохраняют активность как соматостатина, так и дофамина, как описанные в номерах предварительных международных публикаций заявителя, опубликованных как WO 2004/091490 и WO 02/100888. Эти публикации включены в настоящий документ в качестве ссылки в той же самой степени, как если бы описание каждой отдельной публикации было конкретно представлено в настоящем документе.
Для создания фармацевтических композиций по настоящему изобретению из этих публикаций также можно преимущественно использовать следующие конъгаты соматостатин-дофамин:
Пример 2: Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:2)
Пример 3: Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:3)
Пример 4: Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4)
Пример 5: Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:5)
Пример 6: Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:6)
Пример 7: Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:7)
Пример 8: Dop2-Doc-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:8)
Пример 9: Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:9)
Пример 10: Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:10)
Пример 11: Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:11)
Пример 12: Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:12)
Пример 13: Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:13)
Пример 14: Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:14)
Пример 15: Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:15)
Пример 16: Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:16)
Пример 17: Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:17)
Пример 18: Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:18)
Пример 19: Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:19)
Пример 20: Dop6-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:20)
Пример 21: Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe] (SEQ ED NO:21)
Пример 22: Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe] (SEQ ID NO:22)
Пример 23: (SEQ ID NO:23)
Figure 00000002
Пример 24: (SEQ ID NO:24)
Figure 00000003
Пример 25: (SEQ ID NO:25)
Figure 00000004
Пример 26: (SEQ ID NO:26)
Figure 00000005
Пример 27: (SEQ ID NO:27)
Figure 00000006
Пример 28: (SEQ ID NO:28)
Figure 00000007
Пример 29: (SEQ ID NO:29)
Figure 00000008
Пример 30: (SEQ ID NO:30)
Figure 00000009
Пример 31: (SEQ ID NO:31)
Figure 00000010
Пример 32: (SEQ ID NO:32)
Figure 00000011
Пример 33: (SEQ ID NO:33)
Figure 00000012
Пример 34: (SEQ ID NO:34)
Figure 00000013
Пример 35: (SEQ ID NO:35)
Figure 00000014
Пример 36: (SEQ ID NO:36)
Figure 00000015
Пример 37: (SEQ ID NO:37)
Figure 00000016
Пример 38: (SEQ ID NO:38)
Figure 00000017
Пример 39: (SEQ ID NO:39)
Figure 00000018
Пример 40: (SEQ ID NO:40)
Figure 00000019
Пример 41: (SEQ ID NO:41)
Figure 00000020
Пример 42: (SEQ ID NO:42)
Figure 00000021
Краткое описание фигур
На фигуре 1 изображены профили в плазме в течение всего времени (средние значения), полученные после однократного подкожного введения крысам линии Sprague Dawley из расчета 20 мг/кг массы тела следующих двух составов примера 1:
- 200 мг/мл примера 1 в 5% водном растворе DMA и
- 200 мг/мл примера 1 в 5% водном растворе PEG400.
На фигуре 2 отображен рассчитанный процент примера 1, оставшегося в участке введения у крыс Sprague Dawley после однократного подкожного введения двух тестируемых составов, показанных на фигуре 1.
На фигурах 3A и 3B изображены профили в плазме в течение всего времени (средние значения), на нормальной и логарифмической шкале, соответственно, полученные после однократного подкожного введения крысам Sprague Dawley из расчета 1,8 мг/кг массы тела следующего состава примера 1:
- 30% (мас./об.) примера 1, растворенного в 20% водном растворе PEG400.
На фигурах 4A и 4B представлены профили в плазме в течение всего времени (средние значения), на нормальной и логарифмической шкале, соответственно, полученные после однократного подкожного введения крысам Sprague Dawley из расчета 1,8 мг/кг масса тела следующего состава примера 1:
- 15% (мас./об.) примера 1 в воде.
На фигурах 5A и 5B представлены профили в плазме в течение всего времени (средние значения), на нормальной и логарифмической шкале, соответственно, полученные после однократного подкожного введения крысам Sprague Dawley из расчета 1,8 мг/кг масса тела следующего состава примера 1:
- 30% (мас./об.) примера 1 в воде.
Подробное описание изобретения
Посредством «Dop2» обозначает соединение, обладающее структурой:
Figure 00000022
Посредством «Dop3» обозначает соединение, обладающее структурой:
Figure 00000023
Посредством «Dop4» обозначает соединение, обладающее структурой:
Figure 00000024
Посредством «Dop5» обозначает соединение, обладающее структурой:
Figure 00000025
Посредством «Dop6» обозначает соединение, обладающее структурой:
Figure 00000026
Lys(Dop2) обладает структурой:
Figure 00000027
Dop2-Lys(Dop2) обладает структурой:
Figure 00000028
Lys(Dop5) обладает структурой:
Figure 00000029
Dop5-Lys(Dop5) обладает структурой:
Figure 00000030
Термин «приблизительно», как используется в настоящем документе по отношению к параметрам и количествам, обозначает, что параметр или количество находятся в пределах ±5% от установленного параметра или количества.
Посредством «Aepa» обозначает 4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин, представленный структурой:
Figure 00000031
«Abu» обозначает α-аминомасляную кислоту.
«Ac» обозначает ацетил.
«БСА» обозначает бычий сывороточный альбумин.
«Cys» или «C» обозначает цистеин.
«Dab» обозначает 2,4-диаминомасляную кислоту.
«DCM» обозначает дихлорметан.
«DIC» обозначает N,N-диизопропилкарбодиимид.
«DIEA» обозначает диизопропилэтиламин.
«DMF» обозначает N,N-диметилформамид.
«DMA» обозначает диметилацетамид.
«Fmoc» обозначает флуоренилметоксикарбонил.
«ВЭЖХ» обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
«Lys» или «K» обозначает лизин.
«NMP» обозначает N-метилпирролидон.
«PBS» обозначает фосфатно-солевой буфер, pH 7,4.
«PEG» обозначает полиэтиленгликоль.
«PEG300» обозначает полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 300.
«PEG400» обозначает полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 400.
«PEG1750» обозначает полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 1750.
«Thr» или «T» обозначает треонин.
«Trp» или «W» обозначает триптофан.
«Tyr» или «Y» обозначает тирозин.
«tBu» обозначает трет-бутил.
«TIS» обозначает триизопропилсилан.
«TFA» обозначает трифторуксусную кислоту.
«Val» или «V» обозначает валин.
«Агонист рецептора соматостатина» обозначает соединение, которое обладает высокой аффинностью связывания (например, Ki менее чем 100 нМ, или предпочтительно менее чем 10 нМ, или более предпочтительно менее чем 1 нМ) с рецептором соматостатина (например, как определено посредством анализа рецепторного связывания, описанного ниже), таким, как любой из различных подтипов: например, SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 и SSTR-5, и которое вызывает эффект, подобный соматостатину; например, в анализе ингибирования внутриклеточной продукции цАМФ.
«Селективный агонист соматостатина» обозначает агониста соматостатиновых рецепторов, который для одного подтипа соматостатинового рецептора обладает аффинностью связывания (т.е. низкой Ki) более высокой, чем для любого другого подтипа соматостатинового рецептора, такого как, например, селективный агонист соматостатинового рецептора SSTR-2.
«Агонист рецепторов дофамина» обозначает соединение, которое обладает высокой аффинностью связывания (например, Ki менее чем 100 нМ или предпочтительно менее чем 10 нМ, или более предпочтительно менее чем 1 нМ) с рецептором дофамина (например, как определено посредством анализа рецепторного связывания, описанного ниже), таким как любой из различных подтипов: например, рецепторами D1, D2, D3, D4 и D5.
- Синтез примера 1. т.е. Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH 2 (SEQ ID NO:1)
Пример 1, т.е. Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO:1), синтезировали автоматически на синтезаторе пептидов ACT 396 (Advanced ChemTech, Louisville, KY, U.S.A.), используя химию Fmoc. Использовали смолу Rink амид 4-метилбензгидриламин (MBHA) (Novabiochem., San Diego, CA, USA) с замещением 0,66 ммоль/г (sub: 0,66 ммоль/г, 76 мг, масштаб 50 моль). Используемые аминокислоты Fmoc представляют собой Fmoc-DLys (Dde)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Abu-OH и Fmoc-Thr(tBu)-OH, которые приобретали у Novabiochem (San Diego, CA, USA). Синтез выполняли в масштабе 50 мкмоль. Для каждого цикла реакции синтезатор пептидов ACT 396 программировали для осуществления: (1) промывки NMP, два раза; (2) удаления защитной группы Fmoc 20% пиперидином в NMP в течение 1×5 мин и 1×25 мин; (3) промывка NMP, два раза; и (4) двойного связывания 4-кратным избытком аминокислоты, защищенной Fmoc (0,20 ммоль), HOBt (0,2 ммоль) и DIC (0,2 ммоль) в DMF в течение 1 часа за связывание. Смолу связывали последовательно в соответствии с последовательностью.
После сборки пептидной цепи удаляли группу Fmoc и смолу целиком и полностью промывали NMP и DCM. Смолу переносили в сосуд для проведения реакции, на аппарат для встряхивания и обрабатывали 2% гидразином в DMF в течение 2×30 минут для удаления защитной группы Dde в боковой цепи DLys. После полной промывки DMF, MeOH и DCM, смолу встряхивали в течение ночи с раствором Dop2-OH (54 мг, 3,0 экв.), бром-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфата (PyBrop, 82 мг, 3,4 экв), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAT, 0,4 мг, 3,0 экв), пентафторфенола (18,4 мг, 4 экв), DMAP (0,25 мл 0,1 M в DMF, 1,0 экв) и DIEA (53 л, 4 экв).
После полной промывки DMF, MeOH и DCM смолу обрабатывали смесью TFA (4,75 мл), H20 (0,4 мл) и TIS (0,425 мл) в течение 2 часов. Смолу удаляли посредством фильтрации. Фильтрат выливали в 70 мл простого эфира. Сформировавшийся осадок фильтровали и тщательно промывали простым эфиром. Этот неочищенный продукт растворяли в 5 мл водного раствора уксусной кислоты (вода/уксусная кислота=1:1). Затем раствор разводили 50 мл H2O и 20 мл ацетонитрила, к которому добавляли йод в метаноле до тех пор, пока раствор не становился устойчиво желтым. Раствор медленно встряхивали в течение 1 часа и реакцию останавливали добавлением водного раствора Na2S2О3. Неочищенный продукт подвергали очистке посредством препаративной хроматографии с обращенной фазой ВЭЖХ, используя колонку C18 Dynamax-100A0 (4×43 см, Varian, Walnut Creek, CA, USA). Колонку элюировали линейным градиентом от 90% A и 10% B до 60% A и 40% B в час, где A представлял собой 0,1% TFA в воде и B представлял собой 0,1% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие основной компонент, объединяли, основываясь на ультрафиолетовом поглощении, и подвергали лиофилизированию. Чистота, исходя из анализа аналитической ВЭЖХ, представляла собой 99,99%. Анализ масс-спектрометрия с ионизацией распылением в электрическом поле (ES-MS) показал молекулярную массу в 1693,60 (в соответствии с расчетной молекулярной массой 1694,23).
Другие представленные конъюгаты соматостатин-дофамина синтезировали, в основном, согласно способу, описанному для синтеза примера 1. Физические характеристики для проиллюстрированных конъгатов соматостатин-дофамина даны в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
Номер образца Предполагаемая
Мол.масса		 Мол. масса (ES-MS) Чистота (ВЭЖХ)
1 1694,23 1693,60 99,99%
2 1512,66 1512,67 89,00%
3 1853,15 1853,70 94,90%
4 1804,99 1804,60 90,90%
5 2145,48 2145,90 95,40%
6 1509,86 1512,20 95,00%
7 1469,79 1469,70 84,00%
8 1517,90 1517,70 99,99%
9 1694,23 1693,60 91,70%
10 2020,58 2020,90 93,90%
11 1722,12 1721,20 98,50%
12 1514,63 1514,50 99,99%
13 1983,29 1982,60 95,70%
14 1684,84 1684,50 91,60%
15 1983,29 1983,10 99,99%
16 2162,47 2162,40 99,99%
17 1841,40 1840,80 96,70%
18 1518,77 1518,40 99,99%
19 1211,43 1211,30 99,99%
20 1370,66 1370,58 92,00%
21 1616,99 1616,80 95,00%
22 2248,83 2248,40 98,00%
23 1517,90 1517,70 99,99%
24 1541,97 N/A 97,80%
25 1681,89 N/A 97,20%
26 1512,66 1512,67 89,00%
27 1370,66 1370,58 92,00%
28 1990,49 N/A 99,00%
29 N/A N/A N/A
30 1344,69 1343,80 98,20%
31 1372,74 1371,50 95,00%
32 1821,26 N/A 96,80%
33 1652,03 1651,90 97,90%
34 1797,19 1796,10 99,20%
35 1680,09 N/A 97,40%
36 1711,19 N/A 99,90%
37 1851,11 N/A 99,00%
38 1513,91 N/A 98,30%
39 1823,06 N/A 85,70%
40 1489,84 1489,70 98,90%
41 1956,34 1956,37 96,40%
42 1635,00 1634,70 97,00%
N/A - не определяли
- Специфичность соматостатиновых рецепторов и анализ селективности
Специфичность и селективность аналогов соматостатина, использованных для синтеза химер соматостатин-дофамин, определяли посредством анализа радиолигандного связывания, на клетках CHO-K1, стабильно трансфицированных каждым из подтипов SSTR, как указано ниже. Аналоги соматостатина также описывают в публикации патентной заявки США No. 02210006790. Полные кодирующие последовательности геномных фрагментов генов SSTR 1 (например, инвентарный номер M81829 в GenBank), SSTR 2 (например, инвентарный номер M81830 в GenBank), SSTR 3 (например, инвентарный номер L07062 в GenBank) и SSTR 4 (например, инвентарный номер AL049651 в GenBank) и клон кДНК для SSTR 5 (например, инвентарный номер D16827 в GenBank) субклонировали в экспрессирующий вектор pCMV млекопитающих (Life Technologies, Milano, Italy). Другие последовательности SSTR известны специалистам в данной области. Клональные клеточные линии, стабильно экспрессирующие SSTR 1-5, получали посредством трансфекции в клетки CHO-K1 (ATCC, Manassas, VA, USA), используя способ соосаждения с фосфатом кальция (Davis L, et al., 1994 In: Basic methods in Molecular Biology, 2nd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646). В качестве селективного маркера включали плазмиду pRSV-neo (ATCC). Клональные клеточные линии подвергали селекции в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Life Technologies, Milano, Italy), колонии в форме кольца клонировали и наращивали в культуре.
Мембраны для анализа рецепторного связывания in vitro получали посредством гомогенизации в ледяном 50 мМ Tris-HCl клеток CHO-K1, экспрессирующих подтипы SSTR и двойного центрифугирования при 39000 g (10 мин), с промежуточным ресуспендированием в свежем буфере. Полученные в результате осадки ресуспендировали, для анализа, в 10 мМ Tris-HCl.
Для анализа SSTR 1, 3, 4 и 5, аликвоты препаратов мембран инкубировали 90 минут при 25°C с 0,05 нМ [125I-Tyr11]SS-14 в 50 мМ HEPES (pH 7,4), содержащем 10 мг/мл БСА, 5 мМ MgCl2, 200 KIU/мл Trasylol, 0,02 мг/мл бацитрацина и 0,02 мг/мл фенилметилсульфонилфторида. Конечный анализируемый объем составлял 0,3 мл.
Для анализа SSTR 2, 0,05 нМ [125I]MK-678 использовали в качестве радиолиганда, и время инкубации составляло 90 минут при 25°C. Инкубацию останавливали быстрой фильтрацией через фильтры из стеклянного микроволокна GF/C (Whatman Co.) (предварительно погруженные в 0,3% полиэтиленимин), используя установку для фильтрации BRANDEL. Каждую пробирку и фильтр три раза промывали ледяным буфером, аликвотами по 5 мл. Специфичное связывание определяли как общее связывание радиолиганда минус радиолиганд, связанный в присутствии 1000 нМ SS-14 для SSTR 1, 3, 4 и 5 или 1000 нМ MK-678 для SSTR2.
- Специфичность рецепторов дофамина и анализ селективности
Специфичность и селективность дофамин-2 рецептора для аналогов дофамина, используемых для синтеза химер соматостатин-дофамин, можно определять посредством анализа радиолигандного связывания, как указано ниже.
Неочищенные мембраны получали посредством гомогенизации замороженного полосатого тела крыс (Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA, USA) в 20 мл ледяного 50 мМ Tris-HCl клеточным дезинтегратором Brinkman Polytron (установка 6, 15 с). Для получения конечного объема 40 мл добавляли буфер и гомогенат центрифугировали в роторе Sorval SS-34 при 39000 g в течение 10 минут при 0-4°C. Супернатант, полученный в результате, сливали и не использовали. Осадок регомогенизировали в ледяном буфере, инкубировали предварительно при 37°C в течение 10 мин, растворяли и центрифугировали, как и ранее. Осадок, полученный в результате, ресуспендировали в буфере и помещали в лед для анализа рецепторного связывания.
Для анализа аликвоты промытых препаратов мембран и тестируемые соединения инкубировали в течение 15 минут (37°C) с 0,25 нМ [3HI]спиперон (16,5 Ci/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA, USA) в 50 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2. Конечный анализируемый объем составлял 1,0 мл. Инкубацию останавливали быстрой фильтрацией через фильтры из стеклянного микроволокна GF/B, используя установку для фильтрации BRANDEL. Затем каждую пробирку и фильтр три раза промывали ледяным буфером, аликвотами по 5 мл. Специфичное связывание определяли как общее связывание радиолиганда минус связывание в присутствии 1000 нМ (+)бутакламола.
Для представленных в качестве примера конъюгатов соматостатин-дофамин измеряли константы ингибирования (Ki) для пяти соматостатиновых рецепторов человека (hSSTR1-hSSTR5) и для рецептора дофамин-2 (hUTII и hDA2), используя описанные способы анализа, как следует ниже:
ТАБЛИЦА 2
Номер образца hsst1
Ki(нМ)		 hsst2
Ki(нМ)		 hsst3
Ki(нМ)		 hsst4
Ki(нМ)		 hsst5
Ki(нМ)		 hUTII
Ki(нМ)		 hDA2
Ki(нМ)
1 843,00 0,03 160,00 1000,00 41,51 508,50 15,85
2 730,64 0,40 135,00 1000,00 7,02 53,19 34,05
3 1000,00 0,37 235,00 1000,00 13,65 73,50 16,71
4 1000,00 0,84 397,00 1000,00 21,17 83,72 29,56
5 1000,00 1,65 1054,00 1000,00 27,56 104,74 15,48
6 509,00 0,51 798,00 1000,00 56,46 676,74 64,97
7 345,00 0,19 267,00 1000,00 28,58 695,33 192,96
8 1548,00 0,11 126,00 1000,00 24,46 166,77 86,03
9 273,00 0,54 536,00 1000,00 99,52 634,50 8,30
10 549,00 0,15 324,00 1000,00 26,54 177,20 8,22
11 437,00 0,04 162,00 1000,00 8,91 64,41 119,12
12 602,00 0,06 51,50 1000,00 4,10 676,00 25,21
13 907,00 0,12 196,00 1000,00 10,71 961,00 15,17
14 1338,00 0,07 70,30 1000,00 2,68 1509,50 44,33
15 N/A 1,21 196,00 1000,00 6,29 300,50 18,34
16 N/A 0,16 76,40 1000,00 7,43 549,39 8,56
17 N/A 0,18 106,00 1000,00 54,04 495,93 17,58
18 N/A 0,36 167,00 1000,00 31,99 1000,00 3000,00
19 N/A 0,41 146,00 1000,00 19,70 2250,58 3000,00
20 N/A 0,02 140,00 1000,00 22,77 1278,70 95,15
21 N/A N/A N/A N/A 0,00 1061,00 N/A
22 N/A N/A N/A N/A 0,00 2483,00 N/A
23 1548,00 0,11 126,00 1000,00 24,46 166,77 86,03
24 1000,00 0,37 154,40 1000,00 24,16 1511,00 142,82
25 1000,00 1,09 423,00 1000,00 14,30 233,33 345,00
26 730,64 0,40 135,00 1000,00 7,02 53,19 34,05
27 N/A 0,02 140,00 1000,00 22,77 1278,70 95,15
28 660,71 0,11 156,00 1000,00 5,13 564,30 506,33
29 N/A 0,14 N/A N/A N/A N/A 226,50
30 688,90 0,15 49,51 1000,00 15,72 619,39 23,74
31 690,67 0,10 84,60 1000,00 22,65 497,50 25,47
32 N/A 0,22 45,57 1000,00 13,78 266,50 136,18
33 N/A 0,20 65,11 1000,00 9,82 37,68 205,50
34 N/A 0,23 48,45 1000,00 8,60 211,00 114,42
35 N/A 0,27 109,26 1000,00 13,64 134,00 55,83
36 N/A 1,67 145,06 1000,00 53,48 3085,15 328,00
37 N/A 1,26 373,55 1000,00 10,11 420,52 126,50
38 N/A 0,35 61,85 1000,00 28,06 1190,32 411,00
39 N/A 0,42 136,30 1000 5,45 241,41 310,00
40 1000,00 0,32 70,32 1000,00 16,99 222,69 255,00
41 415,53 0,70 165,13 1000,00 6,93 26,97 217,00
42 1000,00 0,34 120,05 1000,00 20,63 509,98 277,67
- Ингибирование продукции внутриклеточного цАМФ
Подтипы соматостатиновых (sst) и дофаминовых (D2) рецепторов одновременно экспрессируются в различных нейроэндокринных опухолях и могут демонстрировать функциональный синергизм. Новые химерные молекулы соматостатин-дофамин, как описано в настоящем документе, такие как в примере 1, которые связываются с обоими подтипами рецепторов, в некоторых предшествующих преклинических исследованиях проявили свойства суперагонистов. Это может происходить как вследствие индукции гетеродимеризации их целевых рецепторов на плазматической мембране, так и вследствие усиленной активации индивидуальных рецепторов этих соединений.
В этом анализе в клетках HEK-293 использовали анализ на основе репортерного гена люциферазы, связанного с цАМФ-чувствительным элементом, где указанные клетки HEK-293 временно трансфицировали кДНК D2 и/или sst2. В клетках, трансфицированных только D2, значение ингибирования IC50 цАМФ примером 1 составляло 0,02 нМ. В клетках, трансфицированных только sst2, значение ингибирования IC50 цАМФ примером 1 составляло 0,04 нМ. В клетках, трансфицированных одновременно sst2 и D2, значение ингибирования IC50 цАМФ примером 1 составляло 0,02 нМ.
Можно прийти к заключению, что в этой клеточной модели Пример 1 опосредует большинство ее сильнодействующих эффектов посредством высокоаффинного связывания и активации рецепторов D2. Лучшая активация рецепторов D2 в сочетании с высокой эффективностью активации рецепторов sst2 могли объяснить суперагонистические действия, которые наблюдались у этого соединения в нескольких преклинических исследованиях.
- Определение растворимости примера 1 в различных концентрациях DMA и PEG400
Соединение, которое можно преимущественно использовать для осуществления изобретения, можно тестировать для определения его растворимости при различных концентрациях DMA и PEG400, используя следующий способ.
Используемые растворители представляют собой:
5%, 10%, 20%, 30%, 40% DMA, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% PEG400 в воде и
5%, 10%, 20%, 30%, 40% DMA, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% PEG400 в PBS.
Пример 1 добавляли приблизительно до 1 мг, увеличивая объемы растворителей или буферов, указанных выше. Когда достигают объема, способствующего растворению, концентрацию рассчитывают по массе/объему. Если пример 1 не являлся растворимым, раствор центрифугировали и супернатант анализировали посредством ВЭЖХ для определения концентрации. Установленную концентрацию рассматривали как растворимость примера 1 в этом растворителе или буфере.
Измеряли pH растворов. Они составляли приблизительно pH 7. Никакого дополнительного уточнения не проводили.
Растворимость примера 1 в воде и PBS была очень разной. Пример 1 является намного более растворимым в растворителях на основе воды, чем в растворителях на основе PBS. Таким образом, в этом исследовании использовали растворители как на основе воды, так и на основе PBS. Результаты приведены в таблицах, представленных ниже.
ТАБЛИЦА 3
Водный pH 7 Растворимость (мг/мл)
0% DMA 0,86*
5% DMA >100
10% DMA >100
20% DMA >100
30% DMA >100
40% DMA >100
5% PEG400 >50
10% PEG400 >50
20% PEG400 >50
30% PEG400 >50
40% PEG400 >50
* посредством ВЭЖХ
ТАБЛИЦА 4
PBS pH 7 Растворимость (мг/мл)
0% DMA 0,04*
5% DMA 0,13*
10% DMA 0,48*
20% DMA 0,78*
30% DMA 4,20*
40% DMA >50
5% PEG400 0,05*
10% PEG400 0,33*
20% PEG400 0,75*
30% PEG400 2,98*
40% PEG400 3,50*
* посредством ВЭЖХ
- Фармакокинетические исследования составов примера 1
Пять различных составов примера 1 («Составы 1-5») получали, используя следующие способы:
(1) Пример 1 растворяли в 5% водном растворе DMA из расчета концентрации 200 мг/мл.
(2) Пример 1 растворяли в 5% водном растворе PEG400 из расчета концентрации 200 мг/мл.
(3) Пример 1 растворяли в 20% водном растворе PEG400 из расчета концентрации 30% (мас./об.).
(4) Пример 1 растворяли в воде из расчета концентрации 15% (мас./об.).
(5) Пример 1 растворяли в воде из расчета концентрации 30% (мас./об.).
- Дозировка и сбор образцов крови
В случае составов (1) и (2) крысам Sprague Dawley подкожно, определенными дозами, из расчета 20 мг на кг массы тела вводили эти составы примера 1. Образцы крови собирали через 1, 2, 4, 8, 24 часа и на 2, 3, 4, 7 сутки. Плазму отделяли от крови посредством центрифугирования и хранили при -80°C. Также получали ткани из участка введения, гомогенизировали 5× метанолом и хранили при -80°C.
В случае составов (3), (4) и (5) крысам Sprague Dawley подкожно, определенными дозами, из расчета 1,8 мг на кг массы тела вводили эти составы примера 1. Образцы крови собирали через 5, 10, 15, 30 минут, 1, 2, 4, 8 часов и на 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42 сутки. Плазму отделяли от крови посредством центрифугирования и хранили при -80°C. Также получали ткани из участка введения, гомогенизировали 5× метанолом и хранили при -80°C.
- Подготовка проб
Плазму (200 мкл) подкисляли 10 мкл муравьиной кислоты и осаждали 600 мкл ацетонитрила. Супернатант собирали посредством центрифугирования и концентрировали до сухого состояния под вакуумом. Осадки растворяли в 150 мкл 30% ацетонитрила в воде и центрифугировали. 50 мкл супернатанта инъецировали для анализа LC-MS/MS.
Метанольный экстракт из тканей (10 мкл) растворяли в 1 мл 30% ацетонитрила в воде и 50 мкл инъецировали для анализа LC-MS/MS.
- Анализ LC-MS/MS
Анализ LC-MS/MS проводили с системой масс-спектрометра API4000, оборудованного датчиком Turbo Ionspray. Способ определения молекулярного иона MRM использовали с ионной парой 565,6 и 159,1.
Разделение посредством ВЭЖХ осуществляли на 3 мкл колонке Luna C8(2) 2×30 мм с пробегом от 10% B до 90% B в течение 10 минут со скоростью потока 0,30 мл/минуту. Буфер A представляет собой 1% муравьиную кислоту в воде и буфер B представляет собой 1% муравьиную кислоту в ацетонитриле.
LOQ составлял 0,2 нг/мл.
- Результаты и краткое изложение
- Составы (1) и (2)
Концентрации примера 1 в плазме рассчитывали по его стандартной калибровочной кривой. 1,5 мг/мл примера 1 (из расчета 20 мг/кг 300 г крысы, в 4 мл метанольного экстракта) принимали за 100% для вычисления процента того, что осталось в участках введения.
ТАБЛИЦА 5
Концентрации примера 1 в плазме и проценты оставшегося в участках введения примера 1, дозированного составами (1) и (2)
Время, ч Концентрация в плазме (нг/мл) примера 1, дозированного составом 1 Концентрация в плазме (нг/мл) примера 1, дозированного составом 2 % оставшегося в участке введения примера 1, дозированного составом 1 % оставшегося в участке введения примера 1, дозированного составом 12
1 1,7 0,4 не отбирали не отбирали
2 4,8 4,4 не отбирали не отбирали
4 6,1 2,5 не отбирали не отбирали
8 4,7 3,5 не отбирали не отбирали
24 2,6 4,2 102 13,8
48 1,9 1,6 67,5 69
72 2,3 0,5 18,1 56,8
96 1,8 0,4 37,6 7,4
168 0,2 0,3 58,8 78,9
Графики зависимости фармакокинетических профилей составов (1) и (2) от всего периода времени показаны на фиг.1.
Профиль накопления в ткани в участке введения примера 1, дозированного составами (1) и (2), показан на фиг.2.
ТАБЛИЦА 6
Концентрации в плазме примера 1, дозированного составами (3), (4) и (5)
Время Концентрация в плазме (нг/мл) примера 1, дозированного составом 3 Концентрация в плазме (нг/мл) примера 1, дозированного составом 4 Концентрация в плазме (нг/мл) примера 1, дозированного составом 5
5 мин 2,73 0,10 10,43
10 мин 1,88 2,33 1,05
15 мин 3,32 0,16 12,10
30 мин 2,29 0,29 1,49
1 час 6,54 2,40 1,59
2 час 2,53 0,64 1,77
4 час 12,50 4,76 2,77
8 час 9,31 2,11 2,71
1 сутки 3,94 2,54 13,75
2 сутки 6,81 0,43 4,06
3 сутки 2,86 1,95 1,28
4 сутки 3,56 0,62 1,62
7 сутки 4,64 5,68 0,34
14 сутки 3,87 0,10 0,62
21 сутки 0,40 1,05 0,36
28 сутки нет пика 1,46 4,13
35 сутки 1,69 0,93 3,26
Графики зависимости фармакокинетических профилей состава (3) показаны на нормальной шкале на фиг.3A и на логарифмической шкале на фиг.3B.
Графики зависимости фармакокинетических профилей состава (4) показаны на нормальной шкале на фиг.4A и на логарифмической шкале на фиг.4B.
Графики зависимости фармакокинетических профилей состава (5) показаны на нормальной шкале на фиг.5A и на логарифмической шкале на фиг.5B.
ТАБЛИЦА 7
Параметры PK
  Пример 1, дозированный составом 1 Пример 1, дозированный составом 2 Пример 1, дозированный составом 3 Пример 1, дозированный составом 4 Пример 1, дозированный составом 5
Tmax,
ч		 4,0 2,0 4 4 4
Cmax, нг/мл 6,1 4,4 12,5 4,76 2,77
AUC,
нг-ч/мл		 332 231 2213 1374 1695
Результаты показывают, что составы примера 1 по настоящему изобретению, как описано в настоящем документе, предусматривают составы с приемлемым замедленным высвобождением со сниженной начальной концентрацией в плазме, что может снижать или исключать нежелательные побочные эффекты. Данные также показывают, что после подкожной инъекции жидкость организма способна разбавить органическое содержимое составов (1), (2) и (3) и приводить к быстрому осаждению примера 1.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны из предшествующего описания и предназначены для включения в изобретение как полностью описанные в настоящем документе и определенные в пунктах формулы изобретения, представленной ниже.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция прозрачного водного раствора, или геля, или полутвердого материала для активации рецепторов допамина и соматостатина, содержащая конъюгат соматостатин-дофамин согласно следующей структурной формуле
Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;
(SEQ ID NO: 1) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой конъюгат соматостатин-дофамин образует осадок после подкожного или внутримышечного введения субъекту, причем фармацевтическая композиция дополнительно содержит органический компонент, который увеличивает растворимость конъюгата соматостатин-дофамин в водном растворе или снижает вязкость геля или полутвердого материала, где конъюгат соматостатин-дофамин находится в водном растворе с рН между 3 и 8 и органический компонент выбирают из группы, состоящей из органического полимера, органического растворителя, спирта, сахара, циклодекстрина фосфолипида, водорастворимого органического растворителя, неионогенного поверхностно-активного вещества и сложного эфира.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный органический полимер представляет собой PEG; указанный органический растворитель представляет собой амид; указанный спирт выбирают из группы, состоящей из этанола, пропанола и пропиленгликоля; указанный циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из гидроксипропил-циклодекстрина и простого сульфобутилового эфира-циклодекстрина;
указанный фосфолипид выбирают из группы, состоящей из гидрогенизированного фосфатидилхолина бобов сои, дистеароил-фосфатидилглицерина, 1-димиристоил-фосфатидилхолина и 1-димиристоил-фосфатидилглицерина; указанный водорастворимый органический растворитель выбирают из группы, состоящей из PEG300, этанола, пропиленгликоля, глицерина, N-метил-2-пирролидона, диметилацетамида и диметилсульфоксида; указанное неионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из Кремофора EL, Кремофора RH 40, Кремофора RH 60, d-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата 20, полисорбата 80, сорбитан моноолеата, полоксамера 407, Лабрафила M-1944CS, Лабрафила M-2125CS, Лабразола, Gellucire 44/14, Софтигена 767 и моно- и ди-сложных эфиров жирных кислот и PEG300, PEG400 или PEG1750; и указанный сложный эфир представляет собой сложный полигликолевый эфир.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный PEG выбран из группы, состоящей из PEG300, PEG400 и PEG1750.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный амид является диметилацетамидом.
5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в 20%-ном водном растворе PEG400 в концентрации приблизительно 30% (мас./об.); или указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в 5%-ном водном растворе DMA в концентрации приблизительно 200 мг/мл.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный конъюгат соматостатин-дофамин растворяют в воде в диапазоне концентрации приблизительно 15-30% (мас./об.).
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат соматостатин-дофамин находится в водном растворе с рН между 5 и 6.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат соматостатин-дофамин находится в концентрации от приблизительно 0,0001 до 500 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до 300 мг/мл.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая консервант, изотоническое средство, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, хелатирующее средство, буфер и/или двухвалентный металл.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанный консервант выбран из группы, состоящей из м-крезола, фенола, бензилового спирта и метил парабена, и присутствует в концентрации от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл; где указанное изотоническое средство присутствует в концентрации от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл; указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из имидазола, аргинина и гистидина; указанный буфер выбран из группы, состоящей из Tris, аммоний ацетата, ацетата натрия, глицина, аспарагиновой кислоты и Bis-Tris; и указанный двухвалентный ион представляет собой цинк.
RU2010150947/15A 2008-05-14 2009-05-12 Фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин RU2464039C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12758408P 2008-05-14 2008-05-14
US61/127,584 2008-05-14
US20005808P 2008-11-24 2008-11-24
US61/200,058 2008-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010150947A RU2010150947A (ru) 2012-06-20
RU2464039C2 true RU2464039C2 (ru) 2012-10-20

Family

ID=41319209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010150947/15A RU2464039C2 (ru) 2008-05-14 2009-05-12 Фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110065632A1 (ru)
EP (1) EP2296687A4 (ru)
JP (1) JP5350467B2 (ru)
KR (1) KR20110010115A (ru)
CN (1) CN102088998A (ru)
AU (1) AU2009246894A1 (ru)
BR (1) BRPI0913058A2 (ru)
CA (1) CA2724534A1 (ru)
MX (1) MX2010012124A (ru)
RU (1) RU2464039C2 (ru)
WO (1) WO2009139855A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060352A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands
RU2523566C2 (ru) * 2010-03-15 2014-07-20 Ипсен Фарма С.А.С. Фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста
JP2016503402A (ja) * 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
TWI523863B (zh) * 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
WO2018081521A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Tarveda Therapeutics, Inc. Sstr-targeted conjugates and particles and formulations thereof
WO2021067897A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Tiburio Therapeutics Inc. Storage stable somatostatin-dopamine chimeric compounds and salt forms thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091490A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin-dopamine chimeric analogs
US20050159356A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-21 Dong Zheng X. GLP-1 pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060211607A1 (en) * 2001-06-08 2006-09-21 Culler Michael D Somatostatin-dopamine chimeric analogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537893A (en) * 1984-04-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors
NZ214698A (en) * 1984-12-31 1988-08-30 Merrell Dow Pharma Thiophene derivatives and pharmaceutical compositions containing such
AU692506B2 (en) * 1993-11-17 1998-06-11 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
EP1432730A4 (en) * 2001-08-23 2006-10-11 Lilly Co Eli GLP-1 ANALOGUES (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1)
US7329638B2 (en) * 2003-04-30 2008-02-12 The Regents Of The University Of Michigan Drug delivery compositions
GB0412866D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Novartis Ag Organic compounds
US7402652B2 (en) * 2004-09-14 2008-07-22 Miller Landon C G Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US8338366B2 (en) * 2005-03-14 2012-12-25 The Board of Regents of the University of the Texas System Bioactive FUS1 peptides and nanoparticle-polypeptide complexes
US20060292099A1 (en) * 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
WO2007127158A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Croda, Inc Modification of percutaneous absorption of topically active materials

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060211607A1 (en) * 2001-06-08 2006-09-21 Culler Michael D Somatostatin-dopamine chimeric analogs
WO2004091490A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin-dopamine chimeric analogs
US20050159356A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-21 Dong Zheng X. GLP-1 pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110010115A (ko) 2011-01-31
WO2009139855A2 (en) 2009-11-19
JP5350467B2 (ja) 2013-11-27
RU2010150947A (ru) 2012-06-20
AU2009246894A1 (en) 2009-11-19
US20110065632A1 (en) 2011-03-17
JP2011520879A (ja) 2011-07-21
CA2724534A1 (en) 2009-11-19
MX2010012124A (es) 2011-04-05
WO2009139855A3 (en) 2009-12-30
CN102088998A (zh) 2011-06-08
EP2296687A4 (en) 2012-12-26
BRPI0913058A2 (pt) 2015-10-13
EP2296687A2 (en) 2011-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102351313B1 (ko) Gip/glp1 공효능제 화합물
RU2383553C2 (ru) Пептиды, обладающие агонистической активностью в отношении рецептора нейропептида-2-(y2r)
US8822442B2 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
RU2464039C2 (ru) Фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин
JP5250026B2 (ja) ヒダントインで修飾したメラノコルチン受容体リガンド
KR101794781B1 (ko) 펩타이드계 ｇｌｐ－２ 작용제
JP2019520314A (ja) 脂肪性肝疾患、高脂血症及び動脈硬化治療用のｇｌｐ−１ｒ／ｇｃｇｒデュアルアゴニストペプチド
JP2002542159A (ja) メラノコルチン受容体リガンド
CA2849673A1 (en) Novel glucagon analogues
Vodnik et al. Ghrelin receptor ligands reaching clinical trials: from peptides to peptidomimetics; from agonists to antagonists
US20130331324A1 (en) Use of melanocortins to treat dyslipidemia
JP2021512099A (ja) 修飾された脂質化リラキシンｂ鎖ペプチドおよびその治療的使用
RU2335506C2 (ru) Пептидные аналоги gh-rh с антагонистическим действием, способ снижения уровня gh, способ снижения уровня igf-i и igf-ii, применение для ингибирования роста раковых клеток, фармакологически приемлемая композиция (варианты)
KR20230051583A (ko) Crf2 수용체 작용제 및 치료에서의 이의 용도
US8236762B2 (en) Peptide-cytotoxic conjugates
Balaev et al. Synthetic peptide analogs of somatostatin: trends in the synthesis of and prospects in the search for new anticancer drugs
CN112608378A (zh) 一类glp-1/胆囊收缩素-1受体双重激动剂及其应用
CN109694404A (zh) 一种降糖肽及其应用
JP2016503402A (ja) ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
RU2804702C2 (ru) Модифицированные липидированные пептиды b-цепи релаксина и их терапевтическое применение
WO2024003359A1 (en) AMYLIN RECEPTOR (hAMY3R) AGONISTS WITH IMPROVED CHEMICAL STABILITY
CN116514952A (zh) 一类glp-1类似物及其应用
CN109824771A (zh) 一种降糖肽及其应用
WO2009108364A2 (en) Antagonistic analogues of ghrh

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140513