JPH0528236B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 本発明は有効なＤ−１およびＤ−２ドーパミン
様作動薬（agonists）である新規なピリミド
〔４，５−ｇ〕キノリン群に関する。 種々の体内組織に２種類のドーパミン受容体が
存在するという懸念がごく最近になつて一般的に
認められるようになつた。これらの受容体はＤ−
１およびＤ−２受容体と称されている。レルゴト
リル（lergotrile）およびペルゴリド
（pergolide）（共にエルゴリン類）ならびに
LY141865（アメリカ合衆国特許No.4198415）エル
ゴリン部分構造などの幾つかのＤ−２ドーパミン
受容体作動薬が知られている。Ｄ−２作動薬は乳
漏症のような循環プロラクチン量が過剰な状態お
よびパーキンソン症候群の治療に有用であること
が知られている。LY141865、トランス−（±）−
５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，８，
8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾ
ロ〔３，４−ｇ〕キノリンは起立性低血圧症を起
こすことなく哺乳動物において血圧を降下させる
ことも知られている。この抗高血圧活性は、トラ
ンス−（±）−ラセミ体の一方の立体異性体、即
ち、4aR，8aR−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンと称
されるトランス−（−）−異性体にのみ存在すると
述べられている。 発明の構成 本発明は下式（）で表わされる２，４および
６位が適宜置換されていてもよいトランス−（±）
−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリオド〔４，５−ｇ〕キノリンまたはその
製薬上許容される酸付加塩を提供する。 〔式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはR⁶
−CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは

【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎは０、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
ｎ−プロピルである。〕 本明細書で使用される種々の用語は次のように
定義する。「C₁−C₄アルキル」は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。「C₁−
C₃アルキル」は「C₁−C₄アルキル」に包含され
る。「C₁−C₃アルコキシ」は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを包含
する。 式（）で表わされる化合物の製薬上許容され
る酸付加塩には、塩酸，硝酸，リン酸，硫酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，亜リン酸などの非毒性
無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族モノおよ
びジカルボン酸，フエニル置換アルカン酸，ヒド
ロキシアルカンおよびアルカンジ酸，芳香族酸，
脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機
酸から誘導される塩が含まれる。 従つて、このような製薬上許容される塩には、
硫酸塩，ピロ硫酸塩，重硫酸塩，亜硫酸塩，重亜
硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩，リン酸−水素塩，リ
ン酸二水素塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，塩
酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，酢酸塩，
プロピオン酸塩，カプリル酸塩，アクリル酸塩，
ギ酸塩，イソ酪酸塩，カプロン酸塩，ヘプタン酸
塩，プロピオール酸塩，シユウ酸塩，マロン酸
塩，コハク酸塩，スベリン酸塩，セバシン酸塩，
フマル酸塩，マレイン酸塩，マンデル酸塩，ブチ
ン−１，４−ジ酸塩，ヘキシン−１，６−ジ酸
塩，安息香酸塩，クロロ安息香酸塩，メチル安息
香酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ヒドロキシ安息香
酸塩，メトキシ安息香酸塩，フタル酸塩，テレフ
タル酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスル
ホン酸塩，クロロベンゼンスルホン酸塩，キシレ
ンスルホン酸塩，フエニル酢酸塩，フエニルプロ
ピオン酸塩，フエニル酪酸塩，クエン酸塩，乳酸
塩，β−ヒドロキシ酪酸塩，グリコール酸塩，リ
ンゴ酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，プロ
パンスルホン酸塩，ナフタレン−１−スルホン酸
塩，ナフタレン−２−スルホン酸塩などが含まれ
る。 式（）で表わされる化合物は5a位と9a位の
２つの不斉炭素（光学活性中心）を有するので、
２組のラセミ体（普通はトランス−（±）−ラセミ
体おとびシス−（±）−ラセミ体と称する）である
４つの立体異性体として存在し得る。トランス・
ラセミ体は、下式（）で表わされるトランス−
（−）−立体異性体（5aR，9aR立体異性体）およ
び下式（ａ）で表わされるトランス−（±）−立
体異性体（5aS，9aS立体異性体）から成る。 〔式中、Ｒ、R¹およびR²は前記と同意義であ
る。〕 式（）で表わされるトランス−（−）−（5aR，
9aR）−立体異性体は活性なドーパミンＤ−２作
動薬であるので本発明の２番目の側面を成す。式
（ａ）で表わされるトランス−（＋）−（5aS，
9aS）−立体異性体は活性なドーパミンＤ−１作
動薬であるので本発明の３番目の側面を成す。ト
ランス−（＋）Ｄ−１作動薬は同用量ではトラン
ス−（−）Ｄ−２作動薬よりも活性が低いので、
トランス−（±）−ラセミ体（（）＋（ａ））は、
活性なトランス−（−）−立体異性体を含有するが
故に主に有用である。 好ましい化合物群は、式（）、（）および
（ａ）においてＲがｎ−プロピルである化合物
である。他の好ましい化合物群は、式（）、
（）および（ａ）においてR¹がNH₂および／
またはR²がＨである化合物である。 式（）、（）および（ａ）で表わされる化
合物としては、例えば、下記のものが挙げられ
る。 5aR，9aR−２−ジメチルアミノ−６−エチル
−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・硫酸塩、 トランス−（±）−２−メチルエチルアミノ−４
−メチル−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，
８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，
５−ｇ〕キノリン・−リン酸塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン・マレイン酸塩、 5aR，9aR−２−アミノ−４−クロロ−６−エ
チル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・コハ
ク酸塩、 トランス−（±）−２−アミノ−４−ブロモ−６
−アリル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−
オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・
フタル酸塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン・メタンスルホン酸塩、 トランス−（±）−２−アミノ−６−メチル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
ロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・塩酸塩、 5aR，9aR−２−アミノ−４，６−ジメチル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
ロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、 5aR，9aR−２−アセトアミド−４−メチル−
６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリン・臭化水素塩、 5aR，9aR−２−ベンズアミド−６−エチル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
ロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・ヘキサン−
１，６−ジ酸塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−６
−イソプロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン・ジニトロ安息香酸塩、 5aS，9aS−２−メチルアミノ−６−メチル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
ロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・マレイン酸
塩、 5aS，9aS−２−アミノ−６−エチル−５，5a，
６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミ
ド〔４，５−ｇ〕キノリン・硫酸塩、 5aS，9aS−２−ジメチルアミノ−４−メチル
−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリン・コハク酸塩、 5aS，9aS−２−エチルアミノ−４−クロロ−
６−エチル−５，5a，６，７，８，９，9a，10
−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン・メタンスルホン酸塩、 5aS，9aS−２−アリルアミノ−６−ｎ−プロ
ピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・リン
酸塩、 5aS，9aS−２−メチルエチルアミノ−６−ア
リル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・クエ
ン酸塩、 5aS，9aS−２−メチルアミノ−６−アリル−
４−メチル−５，5a，６，７，８，９，9a，10
−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン・乳酸塩、 5aS，9aS−２−アミノ−６−アリル−４−ブ
ロモ−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・硫酸
塩、 5aS，9aS−２−ジメチルアミノ−６−ｎ−プ
ロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オ
クタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・マ
レイン酸塩、 5aS，9aS−２−ジメチルアミノ−６−エチル
−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・マレイン
酸塩など。 式（）、（）もしくは（ａ）で表わされる
化合物またはその製薬上許容される酸付加塩は、 (a) 式（） 〔式中、Ｒは前記と同意義であり、ＹはCH₃
COまたは（R¹⁰）₂NCH＝、R¹⁰はそれぞれC₁−
C₃アルキルであるか一方のR¹⁰がＨで他方がC₁
−C₃アルキルである。〕 で表わされる化合物を式（） 〔式中、R¹は前記と同意義である。〕 で表わされる化合物またはその塩と縮合させて
式（）で表わされる化合物を得ること、 (b) 式（ａ） 〔式中、R¹およびR²は前記と同意義であ
る。〕 で表わされる化合物をアルキル化して式（）
で表わされる化合物を得ること、 (c) 式（ｆ） 〔式中、ＲおよびR¹は前記と同意義であ
る。〕 で表わされる化合物をハロゲン化してR²がCl
またはBrである式（）で表わされる化合物
を得ること、または (d) R¹がHN₂である式（）で表わされる化合
物をアシル化してR¹がNHR³（R³はR⁶−CO）
である式（）で表わされる化合物を得るこ
と、および (e) 要すれば、造塩反応に付して式（）で表わ
される生成物の製薬上許容される酸付加塩を形
成し、および／またはラセミ体生成物を分割し
て式（）で表わされる生成物の光学活性体を
得ることにより製造される。 式（），（）または（ａ）で表わされる化
合物は、遊離塩基の型でまたは製薬上許容される
塩の型で薬物として用いる。 式（）および（）で表わされる化合物はド
ーパミン以外の作動薬活性、拮抗薬（antagonist
（遮断）活性を実質上有していないドーパミンＤ
−２作動薬である。ドーパミンＤ−２作動薬とし
て、本化合物はパーキンソン症候群に、性的機能
障害に、抗うつ薬または抗不安薬として、高血圧
動物の血圧低下に、更にはプロラクチン分泌抑制
に有効である。従つて、式（）および（）で
表わされる化合物は、高血圧症、うつ病、不安、
パーキンソン症候群、性的機能障害ならびに乳漏
症および不適当な乳汁分泌などのプロラクチン分
泌の過剰により特徴づけられる疾病状態の治療に
有用である。 式（ａ）で表わされる化合物はドーパミンＤ
−１作動薬である。ドーパミンＤ−１受容体はＤ
−１作動薬で刺激された場合にサイクリツク
AMPの流出量が増大することにより特徴づけら
れる。この効果はＤ−２作動薬により拮抗され
る。StoofとKebabianはNature，294，266
（1981）およびBrain Res.，250，263（1982）に
上記のＤ−１作動薬の作用を報告して論述してい
る。式（ａ）で表わされる化合物は腎血管拡張
物質として非常に有用であるので高血圧症の治療
に有用である。 本発明の更に別の具体的内容は、上記に概説し
た治療方法で式（）、（）および（ａ）の薬
物を投与するための製剤を提供することである。
本発明に包含されるのは、式（），（）もしく
は（ａ）で表わされる化合物またはその製薬上
許容される塩を活性成分とし、１種またはそれ以
上の製薬上許容される担体または希釈剤と共に含
有する製剤である。 式（），（）または（ａ）で表わされる本
化合物を製造するのに有用な中間体は、式（）、
（）もしくは式（ａ）またはその酸付加塩と
して表わされる。 〔式中、R⁸はＨ、CNまたは（C₁−C₃アルコキ
シ）−COであり、R¹およびR²は上記式（）と
同意義を有する。〕 式（），（）または（ａ）で表わされる化
合物を製造するのに有用な別の中間体は式（
ａ）で表わされる。 〔式中、R⁹はC₁−C₃アルキル、CN，Ｈまたは
アリル、R¹²はメチルまたはC₁−C₃アルコキシで
ある。〕 R²がＨである式（），（）または（ａ）
で表わされる化合物は下記反応式に示したように
して製造できる。 〔式中、R¹，R⁹およびR¹⁰は前記と同意義を有
する。〕 上記工程はトランス−（−）−立体異性体（
ｂ）またはトランス−（＋）−立体異性体（ｃ）
の合成に同等に適用し得る。 〔式中、R¹およびR⁹は前記と同意義を有す
る。〕 適当な溶媒は、C₁−C₄アルカノール類、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムア
ミド（DMF）およびアセトニトリルなどの極性
有機溶媒である。本反応は室温から還流温度まで
で、好ましくは窒素などの不活性雰囲気中で実施
する。 光学活性なケトン（下記（ａ）および（
ｂ））を用いて光学活性な中間体（ｂ）および
（ｃ）を製造する。 〔式中、R⁹およびR¹⁰は前記と同意義を有す
る。〕 光学活性なケトン（ａ）およびその立体異性
体ケトン（ｂ）の製造については後述する。 R²がＨ以外の式（）、（）または（ａ）
で表わされる化合物は同様な合成経路を用いて製
造する。 〔式中、R¹およびR⁹は前記と同意義であり、
R¹²はCH₃またはC₁−C₃アルコキシ、R^11aはCH₃
またはOHである。〕 閉環反応の間に、エステル基R¹²がOHと置換
され４−OH誘導体が生じ、これがハロゲン化さ
れてR²がClまたはBrである式（）の化合物を
得る。適当なハロゲン化剤はPOCl₃、PBr₃、
SOCl₂またはSOBr₂である。本反応は通常は環流
温度で実施する。要すれば、エーテル溶媒が存在
してもよい。 同じ工程をトランス−（−）−鏡像異性体生成物
（ｄ）およびトランス−（＋）−鏡像異性体生成
物（ｅ）に対して実施すると、R^11aがOHの場
合はハロゲン化により式（）または（ａ）の
化合物に変換される。 合成経路２の出発物質（ａ）は以下の工程で
製造される。ケトン（トランス・ラセミ体は
（）、トランス−（−）−立体異性体は（ａ）お
よびトランス−（＋）−立体異性体は（ｂ））の
７位をリチウムジイソプロピルアミド（LiN［CH
（CH₃）₂］）などのリチウムアミドで金属と化合さ
せてエノレート陰イオンを形成する。この陰イオ
ンを塩化アセチルまたはジアルキル炭酸エステル
と反応させて式（ａ）で表わされる化合物を得
る。この化合物を所望のピリミジンに変換して不
純物から分離精製する。 結局、式（）、（）または（ａ）で表わさ
れる化合物はケトン出発物質（（）、（ａ）ま
たは（ｂ））を利用して最も容易に製造される。

【式】

【式】

【式】 〔式中，ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリルを
表わす。〕 ＲがC₁−C₃アルキルの場合、式（）で表わ
されるケトンは、好ましくは次のようにして製造
する。式（） 〔式中、R¹³はC₁−C₃アルコキシである。〕 で表わされる６−アルコキシキノリンをハロゲン
化C₁−C₃アルキルで四級化し、この四級塩を還
元して式（ａ） 〔式中、R¹⁴はC₁−C₃アルキルであり、R¹³は
前記と同意義である。〕 で表わされるＮ−C₁−C₃アルキル−６−アルコ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを
得る。この特定のC₁−C₃アルキル基は次の２工
程の間影響を受けない。バーチ（Birch）還元に
続いて水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素
化ホウ素ナトリウムにより還元して最終的に式
（） 〔式中、R¹³およびR¹⁴は前記と同意義であ
る。〕 で表わされるオクタヒドロキノリンを得る。この
エノールエーテルを酸で処理して式（）の化合
物（ＲはC₁−C₃アルキル）を得る。式（ａ）
の化合物は前述した式（）の化合物を分割する
ことにより製造する。 Ｒがアリルである式（）、（）または（
ａ）で表わされる化合物は、下記の別途製造法に
よつても製造できる。光学活性なケトン（ａ）
および（ｂ）は後述のようにトランス−（±）−
ラセミ体を分割することにより製造する。 ケトン（）または（ａ）をジメチルホルム
アミド・ジメチルアセタールで処理すると容易に
変換して合成経路１の出発物質（）になる。 ＲがC₁−C₃アルキルであるケトン（）の別
途製造法は、アメリカ合衆国特許No.4198415に記
載されている。 式（）、（ｂ）または（ｃ）で表わされる
化合物の別の製造中間体は、ヨーロツパ特許明細
書No.110496に開示されている１−アルキル−６−
オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノンであり、
これを６−オキソ誘導体（（），（ａ）または
（ｂ））から製造する方法を以下に記載する。 この中間体（）、（ｂ）および（ｃ）は上
記の１−アルキル−６−オキソ−７−ホルミルデ
カヒドロキノリンを脱水剤の存在下に第１級また
は第２級アミンで処理して７−モノまたはジアル
キルアミノメチレン誘導体を得ることによつても
製造し得る。 上記の事から理解し得るように、式（）中の
Ｒ基は合成過程全般を通じて影響を受けずに存在
する。従つて、あるアルキル基を別のアルキル基
またはアリルと置換しようとする場合は、間接的
合成経路を使わなければならない。例えば、式
（），（ａ）または（ｂ）中のＲがメチルま
たはｎ−プロピルの場合は、臭化シアンとの反応
によりR¹⁵がシアノである（）、（ａ）ま
たは（ｂ）、１−シアノ−６−オキソデカヒ
ドロキノリンが得られる。シアノ基の加水分解に
よりR¹⁵がＨである第２級アミン（）、（
ａ）または（ｂ）が得られる。同様に、Ｒが
メチルである式（）、（ａ）または（ｂ）の
化合物をクロロギ酸エチルと反応させるとR¹⁵が
C₂H₅−Ｏ−COである中間体（）、（ａ）
または（ｂ）が得られ、これも加水分解して
R¹⁵がＨである対応する化合物（）、（
ａ）または（ｂ）が得られる。

【式】

【式】

【式】 R¹⁵がＨである第２級アミン（）、（
ａ）または（ｂ）は同じまたは異なるアルキ
ル基で選択的にアルキル化できるし、環窒素にア
リル基を置換させようとする場合はアリル化でき
る。この合成においては非常に反応性のハロゲン
化アリルを用いて最終的にＲがアリルである式
（）、（ａ）または（ｂ）の化合物を得るこ
とができる。 更に別法として、R¹⁵がCNである式（）、
（ａ）または（ｂ）の化合物をグアニジ
ンと反応させてR¹がNH₂、R²がＨ、R⁸がCNで
ある式（），（）または（ａ）で表わされる
新規中間体（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が得
られる。 シアノ生成物を加水分解して、R⁸およびR²が
共にＨでR¹がNH₂である式（）、（）または
（ａ）の化合物が得られる。この加水分解は標
準的条件下での、塩酸、塩化亜鉛／酢酸、亜鉛／
酢酸などの酸性加水分解である。得られた化合物
を選択的にアルキル化またはアリル化してR¹が
NH₂、R²がＨ、Ｒが前記に定義したとおりであ
る式（）、（）または（ａ）の薬物を得るこ
とができる。このアルキル化（アリル化）は常法
で実施する。例えば、DMFのような極性有機
溶媒中でのハロゲン化アルキル（またはハロゲン
化アリル）、アルデヒド存在下の接触還元
（H₂／Pd−炭素担体）、ホルムアルデヒド／ギ酸
によるかまたは微量の酸存在下のアルデヒドと水
素化シアノホウ素ナトリウムによる、アルカノー
ルまたは極性有機溶媒中での還元的アミノ化、
上記の第２級アミンを酸ハロゲン化物または酸無
水物、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）
および溶媒（エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン（THF）、ジメトキシエタン（DME）
など）で処理して生成したアミドの水素化リチウ
ムアルミニウムまたはジボラン還元。この工程
は、幾つかの合成過程全般に亘つて高価な（同位
元素性のまたは放射性の）標識分子（tagged
molecule）を経由する結果収率が低下するのを
避けるために合成の最終段階付近でＲ基に標識炭
素を導入するための良い方法でもある。 Ｒがアリルである薬物の製造には更にもう１つ
の合成経路が利用できる。この経路はアメリカ合
衆国特許No.4198415の反応図に開示されたコー
ンフエルドーバツチ（Kornfeld−Bach）合成を
適合させることになる。上記特許のステツプ２の
方法でハロゲン化アリルを用いるとトランス−
（±）−１−アリル−６−オキソデカヒドロキノリ
ンが得られる。このＮ−アリル誘導体をR⁹がア
リルである式（）のトランス−（±）−１−アリ
ル−６−オキソ−７−（ジメチルアミノメチレン）
デカヒドロキノリンに変換する。トランス−（−）
−鏡像異性体またはトランス−（＋）−鏡像異性体
はラセミ体から分割により得られる。 R¹がNHR³、R²がＨ、CH₃、ClまたはBr、R³
がR⁶−COである式（）、（）または（ａ）
で表わされる化合物は、R¹がNH₂である式（
ａ）（5aR，9aR立体異性体または5aS，9aS立体
異性体）を塩基（ピリジンなど）、溶媒（エーテ
ルなど）および触媒（ピリジン中ジメチルアミ
ン）などの標準的反応条件下に酸塩化物または酸
無水物でアシル化して製造できる。 結局、トランス−（−）即ち5aR，9aR誘導体
（）またはトランス−（＋）即ち5aS，9aS誘導
体（ａ）を得る方法には２通りある。第１法
は、ｄ−（−）−酒石酸またはトランス−（±）−２
−置換−６−C₁−C₃アルキル（アリル）−５，
5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピ
リミド〔４，５−ｇ〕キノリンのトランス−（−）
成分と塩を形成する他の適当な光学活性酸などの
分割剤を用いてトランス−（±）−ラセミ体（）
を分割する方法である。同様に、反対の配置の分
割剤、例えば、ｌ−（＋）−酒石酸を用いて5aS，
9aS−立体異性体が得られる。しかし、二環性ケ
トン（）または（）を4aR，8aR−ケトン
と塩を形成する（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸または4aS，8aS−ケトンと塩を形成する（＋）
−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用いて分割して
4aR，8aR−１−アルキル（またはアリル）−６
−オキソデカヒドロキノリンを得るのが好まし
い。分割したケトンをジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタール、トリス（ジメチルアミノ）メ
タンまたはギ酸エチルと反応させたのち（CH₃）₂
NHと反応させて式（ｂ）または（ｃ）で表
わされる4aR，8aR−（または4aS，8aS）−１−ア
ルキル（またはアリル）−６−オキソ−７−（ジ置
換アミノメチレン）デカヒドロキノリンを得る。 〔式中、R⁹およびR¹⁰が前記と同意義である。〕 式（ｂ）または（ｃ）で表わされる化合物
を式（） 〔式中、R¹は前記と同意義である。〕 で表わされる化合物と反応させて直接的または間
接的に光学活性誘導体（）または（ａ）を得
る。 上記の工程により塩を得ることもできる。この
ようにして得た塩の対応する遊離塩基への変換
は、塩を水に溶解したのち過剰の水性塩基
（NaOH、Na₂CO₃など）を加えることによつて
容易に実施できる。塩基性溶液に不溶である遊離
塩基は分離するのでこれを水非混和性有機溶媒で
抽出する。この有機抽出液を分取して乾燥し、異
なる非毒性酸１当量を含有する溶液を加えて、得
られた塩を過または溶媒蒸発により単離する。
または乾燥した有機抽出液から溶媒を除去し、残
渣として遊離塩基を得る。この遊離塩基を適当な
溶媒に溶解し、非毒性酸を溶液として加える。好
ましい塩はHCl塩で、これは、例えば、１当量の
エタノール性塩化水素を遊離塩基のエタノール性
溶液に加えたのち、エタノールを蒸発させて、残
留する塩を再結晶させることにより製造できる。
二塩酸塩のようなジ塩を製造しようとする場合
は、HClガスを遊離塩基溶液中に飽和点まで通じ
てジ塩を上記のようにして単離できる。 式（），（）または（ａ）で表わされる化
合物は、各々２箇所以上の塩基性中心を有する。
その中で最も塩基性であるのはオクタヒドロキノ
リン環のアミノ基であり、製薬上許容される酸と
容易に塩を形成する。これよりも塩基性の低いア
ミノ基も存在し、鉱酸のような製薬上許容される
強無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような
強有機酸と塩を形成してジ塩を得る。従つて製薬
上許容される酸付加塩としては、本明細書中で前
述したような無機酸から誘導されるモノまたはジ
塩が挙げられる。 式（）、（）または（ａ）で表わされる化
合物は種々の製剤にして治療の目的で投与する。
ここで、ドーパミンＤ−２作動薬である式（）
および（）で表わされるトランス−（±）−およ
び（5aR，9aR）−立体異性体の投与量はドーパ
ミンＤ−１作動薬である式（ａ）で表わされる
（5aS，9aS）−立体異性体の投与量よりもはるか
に少ないことを特記しておく。 経口投与用には、活性なＤ−２作動薬を１投与
量当り約0.1〜約２mg含有する錠剤、カプセル剤
または懸濁剤を１日３〜４回投与する。日用量は
0.3〜８mgで、体重75Kgのヒトの場合、約4.0〜約
107mcg／Kgである。静脈投与の用量は約0.1〜約
100mcg／Kgの範囲内である。 Ｄ−１作動薬の場合、Ｄ−１受容体を刺激する
のに充分な用量は、用いる活性化合物により変わ
るが0.01〜15mg／Kg／日であり、0.01〜15mgの活
性成分を含む製剤を使用する。 本発明を下記の個々の実施例および製剤例によ
り更に例示する。 出発物質および中間体 実施例 Ａ 4sR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリンの製造 （−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸10gを温メ
タノール75mlに溶解し、トランス−ｄ−１−ｎ
−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
5.05gのメタノール15ml溶液に加えた。これを沸
騰させて常温まで冷却し、常温で一晩放置したの
ち、先に得た種結晶を加えて結晶化を促した。結
晶性酒石酸塩を取し、過ケークをメタノール
で洗浄して4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−
オキソデカヒドロキノリンの（−）−ジ−ｐ−ト
ルオイル酒石酸塩を含有する白色結晶性固形物
2.813gを得た（収率18.7％）。〔α〕²⁵°_D＝−107.49
°
（MeOH，ｃ＝１）。メタノールから上記の塩を
再結晶させて光学的に純粋な塩1.943gを得た。
〔α〕²⁵°_D＝−108.29°（MeOH，ｃ＝１）。 このようにして得た（−）−ジ−ｐ−トルオイ
ル酒石酸塩を水酸化ナトリウム希水溶液で処理
し、得られたアルカリ性溶液を二塩化メチレンで
抽出した。二塩化メチレン抽出液を乾燥して濃縮
し、溶媒を真空除去して、得られた残渣を蒸留し
て精製4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソデカヒドロキノリンを含む無色油状物質を得
た。〔α〕²⁵°_D＝−88.51°（MeOH，ｃ＝１）。 他の１−（アルキル、アリル、ベンジルまたは
シアノ）−６−オキソデカヒドロキノリンを同様
な方法で分割することができる。 実施例 Ｂ 4aS，8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリンの製造 トランス−（±）−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリンの分割を以下の方法で実施し
た。（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸10gを温メ
タノール75mlに溶解し、これをトランス−（±）−
ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
5.05gのメタノール15ml溶液に加えた。この反応
液を沸騰させ、常温まで冷却し、常温で一晩放置
したのち、前以つて得た種結晶を加えた結晶化を
促した。結晶性酒石酸塩を取し、過ケークを
メタノールで洗浄して4aR，8aR−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキソデカヒドロキノリンの（−）−
ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を含有する白色する
白色結晶性固形物2.813g（収率18.7％）を得た。
〔α〕²⁵°_D＝−107.49°（MeOH，ｃ＝１）。 上記工程または同様の大規模製造で得た酒石酸
塩を含む液および母液を合し、合した溶液をア
ルカリで処理すると遊離塩基が得られ、これを水
非混和性溶媒中に抽出して4aS，8aS−異性体が
豊富で4aR，8aR−異性体が乏しいと思われる１
−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
の溶液を得た。この溶液を上記工程に従つて
（＋）−ジトルオイル酒石酸・一水和物で処理して
約80％ee光学的純度（ee＝enantiomeric
excess）の4aS，8aS−１−ｎ−プロピル−６−
オキソデカヒドロイソキノリン・（±）−ジトルオ
イル酒石酸塩を得た。この塩20gをメタノール
250mlから結晶化して白色結晶性粉末12gを得た。
mp.167.5〜169.5℃（分解）。〔α〕²⁵ _D＝＋106.3°（
メ
タノール、ｃ＝1.0）。〔α〕²⁵ ₃₆₅＝＋506.7°（メタ
ノー
ル ｃ＝1.0）。上記の数値は約90％eeの光学的純
度であることを示している。上記の結晶化の母液
から２番晶として白色固形物2.3gを得た。mp.お
よそ166.0〜166.5℃（分解）。〔α〕²⁵ _D＝106.6°、
〔α〕²⁵ ₃₆₅＝＋510.8°（メタノール ｃ＝1.0、両方
共）。これは約94％eeの光学的純度であることを
示す。メタノールから１番晶および２番晶を再結
晶させて白色固形物を得て、ここから標準的方法
で得た遊離塩基を蒸留して4aS，8aS−１−ｎ−
プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを含有
する無色油状物質4.14gを得た。b.p.82〜86℃
（0.13torr.で）。〔α〕²⁵ _D＝＋86.2°、〔α〕²⁵ ₃₆₅
＝＋
376.6°（メタノール、ｃ＝1.0、両方の旋光度共）。
光学的純度：約98％ee。 または、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリンを直接（＋）−ジ
−ｐ−トルオイル酒石酸と反応させて4aS，8aS
−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン・（＋）−ジ−ｐ−トルオイル・酒石酸塩を得
て、これを上記の方法で精製してもよい。 実施例 Ｃ トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソ−７−エトキシカルボニルデカヒドロキノリ
ンの製造 製 造 水素化ナトリウム790mgの懸濁液（鉱油中、55
％）を50mlの丸底フラスコに入れ、ヘキサンで３
回洗浄して鉱油を除去した。固形残渣の水素化ナ
トリウムを無水エタノール１滴を加えたTHF8ml
および炭酸ジエチル1.45ml（1.41g）に懸濁した。
これを還流温度まで加熱し、５分間を要してトラ
ンス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリン1.1gのTHF5ml混液を加え、還流
温度まで一晩加熱すると、TLCは出発物質が残
存していないことを示し、新しいもつとゆつくり
移動するスポツトが存在した。上有の反応液を水
中に注加して水層をPH約14にした。このアルカリ
性層を二塩化メチレンで抽出し、水層のPHを約９
に調整し、再びアルカリ層を二塩化メチレンで抽
出した。二塩化メチレン抽出液を合して乾燥し、
溶媒を除去して上記反応で生成したトランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−エト
キシカルボニルデカヒドロキノリンを含有する黄
色油状物質1.56gを得た。残渣をWoelmシリカ
（100〜200メツシユ）のクロマトグラフイーに付
して14N水酸化アンモニウム水溶液を微量含むエ
ーテル／ヘキサン混合溶媒（１：１）で溶出し
た。所望の生成物を含有する分画を合して最終的
に黄色油状物質880mg（収率55％）を得た。
NMRによりこのケトエステルは下記構造式で表
わされるエノール型で存在することが分かつた。 本化合物は下記のNMRスペクトルを有してい
た。 NMR（CDCl₃）：12.20（ｓ，1H）、4.28（ｑ，Ｊ
＝７，2H）、3.20〜1.10（ｍ，16H）、1.36（ｔ，
Ｊ＝７，3H）、0.95（ｔ，Ｊ＝７，3H） 実施例 Ｄ トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒドロキ
ノリンの製造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソデカヒドロキノリン4gをカリウム・ｔ−ブト
キシド5.6gの無水再蒸留テトラヒドロフラン約50
ml溶液に加えて窒素雰囲気下に30分間攪拌したの
ち、反応液を氷−アルコール浴中で冷却しながら
ギ酸エチル3.6mlを滴加した。添加終了後、この
反応液を窒素雰囲気下、常温で一晩攪拌すると固
体スラリーとなるので、これを氷酢酸で中和し
た。ここにメタノールを加え、次いでジメチルア
ミン１mlを加えた。脱水を促すために3Aモレキ
シュラーシーブを加え、窒素雰囲気下に48時間攪
拌して過した。液を真空下に蒸発乾固して水
を加え、等容量の二塩化メチレンで３回抽出し
た。二塩化メチレン抽出液を合し、水洗して乾燥
し、二塩化メチレンを蒸発させてトランス−（±）
−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ジメチル
アミノメチレンデカヒドロキノリン4.15g（81.4
％）を得た。 実施例 Ｅ トランス−（±）−２−アミノ−６−シアノ−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンの製造 トランス−（±）−１−メチル−６−オキソデカ
ヒドロキノリン（アメリカ合衆国特許No.4198415
のBachとKornfeldの方法により製造）16g、臭
化シアン26gおよび二塩化メチレン450mlから成
る反応液を室温で一晩攪拌し、1N塩酸で３回抽
出した。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
洗浄して乾燥し、揮発性物質を真空中に蒸発除去
して、上記反応で生成したトランス−（±）−１−
シアノ−６−オキソデカヒドロキノリンを含有す
る半固形油状物質18.8gを残渣として得た。この
油状物質をFlorisilのクロマトグラフイーに付し
てクロロホルムで溶出し、合計11.5gの精製物質
を含む幾つかの分画を得た（収率66％）。放置す
る間に油状物質は結晶化して白色結晶となつた。 トランス−（±）−１−シアノ−６−オキソデカ
ヒドロキノリン4.18g、トリス（ジメチルアミノ）
メタン5.0gおよびトルエン50mlから成る反応液を
窒素温度下で５時間還流し、真空濃縮してトラン
ス−（±）−１−シアノ−６−オキソ−７−ジメチ
ルアミノメチレンデカヒドロキノリンを含有する
粗製黄色固形物5.76ｇを得た。これを無水メタノ
ール100ml中で炭酸グアニジン2.25ｇと混合し、
窒素下に一晩加熱還流して真空濃縮した。得られ
た固形残渣を温メタノールで摩砕して過した。
過ケークをメタノールで２回洗浄し、エーテル
で１回洗浄してトランス−（±）−２−アミノ−６
−シアノ−５，5a，６，７，８，９，9a，10−
オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン
4.11ｇ（78％）を得た。その物理的性状は次のと
おりである。マス・スペクトル：分子イオン229、
赤外線スペクトルのピーク（cm^-1）：3307.18，
3157.70，2202.87，1660.83，1599.10，1564.38，
1486.26。 元素分析 計算値：Ｃ，62.86；Ｈ，6.59；Ｎ，30.54 実測値：Ｃ，63.18；Ｈ，6.70；Ｎ，30.24 実施例 Ｆ トランス−（±）−２−アミノ−５，5a，６，
７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド
〔４，５−ｇ〕キノリンの製造 実施例Ｅの６−シアノ化合物1.66ｇ、亜鉛末
9.7ｇ、酢酸200mlおよび水50mlから成る反応液を
窒素雰囲気下に還流温度まで約24時間加熱したの
ぢ、室温で48時間攪拌した。揮発性物質を真空除
去して、得られた残渣を水に溶解し、50％水酸化
ナトリウム水溶塩で塩基性にした（最終的にはPH
10〜11になつた）。重い白色結晶が生じるのでこ
の塩基性溶液を過し、液をクロロホルム／イ
ソプロパノール混合溶媒（容積比３：１）で３回
抽出した。有機抽出液を合して乾燥し、溶媒を真
空除去してトランス−（±）−２−アミノ−５，
5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピ
リミド〔４，５−ｇ〕キノリンの遊離塩基を含有
する淡黄色粉末0.43ｇを得た。これを塩酸塩に変
換してメタノール／酢酸塩混合溶媒から再結晶し
て結晶性物質を得た。mp.約230℃。 元素分析（150℃で乾燥後） 計算値：Ｃ，47.66；Ｈ，6.55；Ｎ，20.21 実測値：Ｃ，47.37；Ｈ，6.65；Ｎ，19.91 このようにして製造したトランス−（±）−２−
アミノ−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オ
クタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンをハ
ロゲン化低級アルキルでアルキル化するかハロゲ
ン化アリルでアリル化して上記式（）で表わさ
れる化合物を得ることができる。 上記の製造法の幾つかをラセミ体に対して実施
した。当業者には明らかなように、分離したトラ
ンス−（−）またはトランス−（＋）−立体異性体
について上記と同じ化学工程を実施して光学的に
活性な中間体または最終産物を得ることができ
る。 実施例 Ｇ トランス−（±）−２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，
９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５
−ｇ〕キノリンの製造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソ−７−エトキシカルボニルデカヒドロキノリン
（実施例Ｃで製造）2.0ｇ、無水エタノール20mlお
よび炭酸グアニジン0.67ｇから成る反応液を窒素
雰囲気下に一晩加熱還流した。生成した白色結晶
を取し、過ケークをエタノールで洗浄して乾
燥した（収量1.36ｇ）。この過ケークを0.1N塩
酸52mlに溶解して過し、液を真空濃縮した。
固形残渣を沸騰メタノールに溶解して過し、得
られたトランス−（±）−２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，
９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−
ｇ〕キノリン・塩酸塩を結晶化して生成物0.79ｇ
を得た。上記の遊離塩基は下記の物理的性状を有
していた。マス・スペクトル：分子イオン262。 元素分析 計算値：Ｃ，64.09；Ｈ，8.45；Ｎ，21.36 実測値：Ｃ，64.18；Ｈ，8.51；Ｎ，21.13 上記の塩酸塩は下記の物理的性状を有してい
た。マス・スペクトル：分子イオン262。 最終産物 実施例 １ トランス−（±）−２−アミノ−６−メチル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンの製造 トランス−（±）−１−メチル−６−オキソデカ
ヒドロキノリン1.8ｇおよびトリス（ジメチルア
ミノ）メタン2.2ｇをトルエン18mlに混じて製造
した反応液を窒素下に約12時間還流して、トリス
（ジメチルアミノ）メタンを更に0.8ｇを加えて窒
素下に更に５時間還流を続けた。これを真空下に
濃縮乾固して得られる、上記反応で生成したトラ
ンス−（±）−１−メチル−６−オキソ−７−（ジ
メチルアミノメチレン）デカヒドロキノリンを含
有する残渣をエタノール40mlに溶解して炭酸ギア
ニジン1.5ｇを加えた。得られる混液を窒素雰囲
気下に一晩加熱還流し、冷却して得られる結晶性
沈澱物を取し、過ケークをエタノールで洗浄
して淡黄色粉末0.68ｇを得た（収率38％）。これ
を1N塩酸に溶解して10％水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にするとアルカリ層に不溶性であるト
ランス−（±）−２−アミノ−６−メチル−５，
5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピ
リミド〔４，５−ｇ〕キノリンの遊離塩基が分離
するのでこれをクロロホルムで抽出し、乾燥した
のち、クロロホルムを真空除去した。トランス−
（±）−２−アミノ−６−メチル−５，5a，６，
７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド
〔４，５−ｇ〕キノリンを含有する残渣をエタノ
ールに懸濁し、塩酸ガスで飽和して、溶媒を真空
除去し、残渣として得られるトランス−（±）−２
−アミノ−６−メチル−５，5a，６，７，８，
９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−
ｇ〕キノリンの二塩酸塩を温エタノールから再結
晶して二塩酸塩66mgを得た。mp.262〜275℃（分
解）。 元素分析（150℃で乾燥後） 計算値：Ｃ，49.49；Ｈ，6.92；Ｎ，19.24 実測値：Ｃ，49.61；Ｈ，7.03；Ｎ，18.92 比較的高い温度での乾燥が必要となるのは、も
つと低い温度で乾燥させた場合は二塩酸塩が溶媒
和物として結晶化するので再生し得る分析を為す
ために溶媒を乾燥により除去しなければならない
ようになるからである。 実施例 ２ トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンの製
造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノ
リン１ｇを無水エタノール20ml中で炭酸グアニジ
ン0.4ｇと反応させること以外は実施例１の反応
を繰り返した。ここで、トランス−（±）−１−ｎ
−プロピル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメ
チレンデカヒドロキノリンは前記の方法でトラン
ス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリンとトリス（ジメチルアミノ）メタン
から製造した。この反応液を一晩加熱還流すると
沈澱が生成した。これを氷浴中で冷却して、上記
反応で生成したトランス−（±）−２−アミノ−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ンを含有する淡黄色結晶性沈澱を採取した。過
ケークをエタノールで洗浄して乾燥した。mp.約
260℃、収量0.6ｇ（61％）。 元素分析 計算値：Ｃ，68.26；Ｈ，9.00；Ｎ，22.74 実測値：Ｃ，68.45；Ｈ，8.87；Ｎ，22.26 トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタ
ヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンを1N塩
酸に溶解してエーテルで抽出し、10％水酸化ナト
リウムで塩基性にした。沈澱するトランス−（±）
−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，
７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド
〔４，５−ｇ〕キノリンを取して1N塩酸に溶解
し、水を真空除去した。得られる残渣を温エタノ
ールから再結晶してトランス−（±）−２−アミノ
−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリン・二塩酸塩0.54ｇを得た（収量40％）。
mp.225〜270℃。 元素分析（C₁₄H₂₂N₄・2HCl・H₂Ｏとして計算） 計算値：Ｃ，49.74；Ｈ，7.75；Ｎ，16.57；Cl，
20.97 実測値：Ｃ，49.88；Ｈ，8.03；Ｎ，16.81；Cl，
20.87 120℃で乾燥すると、分析により、水和の水と
0.5モルの塩化水素が失われてトランス−（±）−
２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，
７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド
〔４，５−ｇ〕キノリン・1.5塩酸塩が得られたこ
とが分つた。 元素分析（C₁₄H₂₂N₄・1.5HClとして計算） 計算値：Ｃ，55.86；Ｈ，7.87；Ｎ，18.61；Cl，
17.03 実測値：Ｃ，55.49；Ｈ，7.83；Ｎ，18.35；Cl，
17.03 実施例 ３ 5aR，9aR−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンの製造 実施例１の方法に従つて、4aR，8aR−１−ｎ
−プロピル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメ
チレンデカヒドロキノリン（実施例Ａで示した
4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−デ
カヒドロキノリンとトリス（ジメチルアミノ）メ
タンから製造）を無水エタノール溶液中で炭酸グ
アニジンと反応させ、実施例１に従つて反応後処
理をして5aR，9aR−２−アミノ−６−ｎ−プロ
ピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン2.4ｇ
を得た。 この生成物をエタノールに懸濁して塩酸ガスを
通気し、得られる溶液を真空下に蒸発乾固して、
黄色油状残渣をエタノール約10mlに溶解した。沈
澱が生成し始めるまでエーテルを加えて蒸気浴中
で加熱した。冷却して生成する微細粉末結晶を
取し、過ケークをエタノールで洗浄して5aR，
9aR−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，
６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミ
ド〔４，５−ｇ〕キノリンの二塩酸塩0.72ｇを得
た。 元素分析（180℃で乾燥後） 計算値：Ｃ，52.67；Ｈ，7.58；Ｎ，17.55 実測値：Ｃ，52.81；Ｈ，7.75；Ｎ，17.65 分子イオン246、 旋光度〔α〕25℃ 589＝−99.6°、 〔α〕25℃ 360＝−374.8° 実施例 ４ トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−６−ｎ
−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノ
リンの製造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノ
リン4.7ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルグアニジン・
塩酸塩2.5ｇを無水エタノール50mlに混じて製造
した反応液を窒素雰囲気下に一晩加熱し、冷却し
て揮発性成分を真空除去した。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解して過剰量の10％水酸化ナトリウ
ム水溶液と接触させた。上記反応で生成したトラ
ンス−（±）−２−ジメチルアミノ−６−ｎ−プロ
ピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
タヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンは塩基
性層に不溶性なので酢酸エチル層に存在する。水
層を取除き、酢酸エチル層を水で１回、飽和食塩
水で１回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、酢酸
エチルを真空除去して橙色油状物質0.75ｇを得
た。この油状残渣をFlorisilのクロマトグラフイ
ーに付して酢酸エチルの含量を徐々に増量させた
（１〜50容量％）ヘキサンで溶出した。TLCによ
り所望のトランス−（±）−２−ジメチルアミノ−
６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリンを含有することが示された分画を合して
溶媒を真空除去した。残渣をエタノールに溶解
し、塩酸ガスを通気して対応する二塩酸塩を生成
した。エタノールを真空除去し、二塩酸塩をメタ
ノール／酢酸エチル混合溶媒から結晶化して白色
固形物0.170ｇを得た。分子イオン274、mp.約250
℃。 元素分析 計算値：Ｃ，55.33；Ｈ，8.13；Ｎ，16.13 実測値：Ｃ，55.67；Ｈ，8.19；Ｎ，16.19 実施例 ５ トランス−（±）−２−メチルアミノ−６−ｎ−
プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10
−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ンの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジンの代わりにＮ−
メチルグアニジンを用いて実施例４の方法を実
施してトランス−（±）−２−メチルアミノ−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリンを製造した。本化合物をFlorisilのク
ロマトグラフイーに付してメタノールを徐々に
増量させた（０〜10容量％）二塩化メチレンで
溶出した。収量0.66ｇ。この固形物に当量の
0.1N塩酸を加えて一塩酸塩を製造し、これを
メタノールから再結晶させた。収量599mg、
mp.約240℃。 元素分析 計算値：Ｃ，60.69；Ｈ，8.49；Ｎ，18.87；Cl，
11.94 実測値：Ｃ，60.96；Ｈ，8.53；Ｎ，19.07；Cl，
11.74 実施例１，２，４および５において、光学活
性な5aR，9aRまたは5aS，9aS誘導体は、所望
の4aR，8aR−（または4aS，8aS）−C₁−C₃ア
ルキル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメチ
レン−デカヒドロキノリンおよび適当なグアニ
ジンから製造し得る。 実施例 ６ トランス−（±）−２−アミノ−４−メチル−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリンの製造 1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液13.7ml
をジイソプロピルアミン3.1mlおよびTHF22mlか
ら成る溶液に約０℃で窒素雰囲気下に加えて製造
した反応液を約30分間攪拌し、ここにトランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリン2.0ｇを少量のTHFに混じて温度を約−
78℃に保ちながら加えた。この溶液を２時間攪拌
したのち塩化アセチル1.1mlを加え、約−78℃で
約30分間、次いで室温で２時間攪拌した。これを
水中に注加し、1N塩酸でPH９〜10まで酢酸化し
た。この水浴液を等量の二塩化メチレンで３回抽
出し、二酸化メチレン抽出液を合して乾燥し、溶
媒を蒸発させてトランス−（±）−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソ−７−アセチルデカヒドロキノリ
ン2.7ｇを得た。粗製反応生成物（更に精製して
いない）を炭酸グアニジン約0.9ｇと混合してエ
タノール40mlを加え、窒素雰囲気下に還流した。
これを蒸発乾固して粗製生成物をFlorisilのクロ
マトグラフイーに付した。上記反応で生成したト
ランス−（±）−２−アミノ−４−メチル−６−ｎ
−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10
−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン
を含有することが示された分画を合して遊離塩基
270mlを得て、ここに0.1N塩酸10mlを加えて生成
した二塩酸塩をエタノールから再結晶した。mp.
約240℃。マス・スペクトル：分子イオン260、小
さなピーク268。 元素分析 計算値：Ｃ，54.05；Ｈ，7.86；Ｎ，16.81 実測値：Ｃ，53.93；Ｈ，7.98；Ｎ，16.61 実施例 ７ トランス−（±）−２−アミノ−４−クロロ−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリンの製造 実施例Ｇで得た４−ヒドロキシ生成物を塩化ホ
スホリル４mlと共に還流することにより生成した
トランス−（±）−２−アミノ−４−クロロ−６−
ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ンを含有する反応液を氷上に注加し、得られる水
性混液を塩基性にして過し、不溶性物質（30
mg）を0.1N塩酸に溶解して塩酸塩を生成し、こ
れをエタノールから再結晶してトランス−（±）−
２−アミノ−４−クロロ−６−ｎ−プロピル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
ロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・塩酸塩13.6
mgを得た。その物理的性状は次のとおりである。
マス・スペクトル：分子イオン280、より小さな
ピーク282。 元素分析 計算値：Ｃ，53.00；Ｈ，6.99；Ｎ，17.66 実測値：Ｃ，53.15；Ｈ，6.92；Ｎ，17.77 上記反応において、POCl₃の代わりにPBr₃を
用いることにより同様にして４−ブロモ誘導体を
製造し得る。 実施例 ８ トランス−（±）−２−アセチルアミノ−６−ｎ
−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノ
リンの製造 トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタ
ヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン0.75ｇを
ピリジン20mlに溶解し、無水酢酸0.34ｇを滴加し
た。この反応液を窒素雰囲気下で一晩加熱還流し
た。この時点ではTLCは出発物質がまだ存在す
ることを示したので、無水酢酸を更に約1.5ml加
えて窒素雰囲気下に再び加熱還流した。アンモニ
アを含むクロロホルム／メタノール（容積比９：
１）混合溶媒を用いたTLCにより反応は殆んど
終了しているが出発物質がまだ幾分存在している
ことが分つた。反応液を真空濃縮し、残渣を温酢
酸エチルで摩砕した。冷却して生成した結晶を
取してトランス−（±）−２−アセチルアミノ−６
−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン340mgを得た。R_f＝0.7、分子イオン288、NMR
および赤外線スペクトルは目的の構造と一致し
た。 実施例 ９ トランス−（±）−２−ベンゾイルアミノ−６−
ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノ
リンの製造 実施例８の方法に従つて、トランス−（±）−２
−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，
８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，
５−ｇ〕キノリンをピリジン溶液中で塩化ベンゾ
イルと反応させた。反応液を上記のように後処理
して得られる黄橙色油状残渣450mgをFlorisilのク
ロマトグラフイーに付してメタノールを徐々に増
量した（０〜10容量％）クロロホルムで溶出し
た。分画10に所望の２−ベンゾイルアミノ化合物
が含有されるので（TLCによる）、ここから溶媒
を真空除去し、残渣をエタノールに溶解して塩酸
ガスを通気した。沈澱が生じ始めるまでエーテル
を加えてトランス−（±）−２−ベンゾイルアミノ
−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリン・二塩酸塩を得た。分子イオン350。 元素分析（130℃で乾燥後） 計算値：Ｃ，59.57；Ｈ，6.67；Ｎ，13.23 実測値：Ｃ，59.35；Ｈ，6.85；Ｎ，12.99 実施例 10 5aS，9aS−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンの製造 4aS，8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリン3.37ｇ（実施例Ｂで製造）をト
ルエン60mlに溶解し、トリス（ジメチルアミノ）
メタン6.26ｇ（7.5ml）を滴加した。これを約４
時間加熱還流するとtlcは出発物質に対応するス
ポツトを示さなかつたので、この反応液を濃縮し
て黄色油状物質4.813ｇを得た。これを50mm×30
cmのシリカゲルカラムでクロマトグラフイーに付
して濃水酸化アンモニウムと二塩化メチレンの８
％メタノールで溶出した。tlcにより4aS，8aS−
１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ジメチルア
ミノメチレンデカヒドロキノリンを含有すること
が示された分画を合して黄色油状物質3.651ｇを
得た。これを更に精製することなくエタノール30
mlに溶解し、炭酸グアニジン2.56ｇの無水エタノ
ール70ml懸濁液に加え、約18時間加熱還流したの
ち、氷浴中で冷却した。生じた沈澱を取して
5aS，9aS−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，
5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピ
リミド〔４，５−ｇ〕キノリンの塩を含有する微
細淡黄色針状晶3.506ｇを得た。こうして製造し
た塩を標準的方法で二塩酸塩に変換し、水に溶解
した。得られた酸性水溶液を水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性にするとアルカリ層に不溶の遊離塩
基が分離するので、これを二塩化メチレン中に抽
出した。抽出液を蒸発乾固して得られる白色泡状
物質をメタノール／二塩化メチレン（１：１）混
合溶媒に溶解し、HClガスで飽和した。この溶液
を濃縮して黄色泡状物質を得て、これをメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶させて5aS，9aS−２
−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，
８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，
５−ｇ〕キノリンの二塩酸塩を含有する白色粉末
を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，52.67；Ｈ，7.58；Ｎ，17.55；Cl，
22.21 実測値：Ｃ，52.39；Ｈ，7.36；Ｎ，17.31；Cl，
22.40 〔α〕²⁵ _D＝＋108.3°，〔α〕³⁶⁵ ₂₅＝＋405.2°（共に
メタノ
ール中、ｃ＝1.0）。 製剤例 硬質ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて
製造する。 量（mg／カプセル） 活性化合物 0.1〜２ 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 下記成分を用いて錠剤を製造する。 量（mg／錠） 活性化合物 0.1〜２ 微結晶セルロース 400 焼成二酸化ケイ素 10 ステアリン酸 ５ 上記成分を混和して錠剤に打錠する。 または、活性成分0.1〜２mgずつを含有する錠
剤を下記のようにして製造する。 活性成分 0.1〜２mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン ４mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メ
ツシユ・アメリカ局方篩に通して完全に混合し、
ポリビニルピロリドン溶液と混合してNo.14メツシ
ユ・アメリカ局方篩に通す。こうして製造した顆
粒を50〜60℃で乾燥してNo.18メツシユ・アメリカ
局方篩に通し、予めNo.60メツシユ・アメリカ局方
篩に通しておいたカルボキシメチルデンプンナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を加えて混合したのち打錠機で圧縮して錠剤を得
る。 薬物を0.1〜２mgずつ含有するカプセル剤を下
記のようにして製造する。 活性成分 0.1〜２mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステア
リン酸マグネシウムを混和し、No.45メツシユ・ア
メリカ局方篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に
充填する。 用量５ml当り薬物を0.1〜２mgずつ含有する懸
濁剤を下記のようにして製造する。 活性成分 0.1〜２mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 矯味料 適量 着色料 適量 精製水 全量を５mlとする量 薬物をNo.45メツシユ・アメリカ局方篩に通し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシ
ロツプと混合して均一なペーストにする。安息香
酸溶液、矯味料および着色料を少量の水で希釈し
て攪拌下に上記ペーストに加え、所望量とするに
充分な量の水を加える。 発明の効果 前述したように、上記式（）および（）で
表わされる化合物は、他に顕著な薬理作用を有さ
ないドーパミンＤ−２作動薬である。このドーパ
ミンＤ−２作動薬としての活性の１つは、下記方
法で示されるプロラクチン分泌抑制である。 体重約200ｇの成熟雄性Sprague−Dawley系ラ
ツトを空気調節した部屋で照明時間を制御して
（午前６時〜午後８時までは照明有）飼育し、
Labchow および水を自由に与えた。各々のラ
ツトに被験薬を与える18時間前にレセルピン2.0
mgの水性懸濁液を腹腔内投与した。レセルピン投
与の目的はラツトのプロラクチンの濃度を一律に
上昇させておくためである。被験化合物は10％エ
タノールに溶解して100μｇ／Kg〜1μｇ／Kgの用
量で腹腔内投与した。被験化合物は各用量につい
て10匹１群のラツトに投与し、対照郡の全10匹雄
性ラツトには当量の10％エタノールを投与した。
処置の１時間後、全てのラツトを断首して殺し、
血清150μを用いてプロラクチンの濃度を測定
した。 処置ラツトのプロラクチン濃度と対照ラツトの
プロラクチン濃度との差を対照ラツトのプロラク
チン濃度と除して、各用量に帰因するプロラクチ
ン分泌抑制率（％）を得る。上記式（）または
（）で表わされる各々の化合物に関する抑制率
（％）を下記第１表および第２表に示す。表中、
第１，２および３欄は、表に頭書きした塩基性構
造式の置換基を示し、第４欄は、型（塩または遊
離塩基（FB））を、第５欄は投与経路を示し、第
６，７，８，９および10欄は個々の用量でのプロ
ラクチン抑制率（％）を示す。幾つかの場合は、
化合物を特定の用量について１度以上試験してお
り、表中のプロラクチン抑制率（％）はそれらの
複数回の試験の平均値である。

【表】

【表】 式（）および（）で表わされる化合物は経
口投与でも活性である。第１表の３番目の化合物
である、トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−
プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−
オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・
二塩酸塩は、10μｇ／Kgの経口投与で74％の抑制
率、50μｇ／Kgで91％の抑制率を示す。 ドーパミンＤ−２作動薬である式（）および
（）で表わされる化合物は、パーキンソン症候
群の治療に有用な化合物を見い出すべく計画され
た試験方法において６−ヒドロキシドーパミン損
傷ラツトの回動行動（turning behavior）に影響
を与えることが分つた。この試験においては、黒
質線状体（nigroneostriatal）損傷ラツトを
Ungerstedt and Arbuthnott Brain Res，24，
485（1970）の方法により調製して用いた。ドーパ
ミン作動薬活性を有する化合物は、ラツトを損傷
側と逆側に環状に回転させる。潜伏期（作用発現
前時間）は化合物により変わるが、ある潜伏期の
のち、回転数を15分間に亘つて計測する。 この試験結果を下記第３表に示す。表中、第
１，２および３欄は表に頭書きした化合物の置換
基を示し、第４，５，６および７欄は回転行動を
示した動物の割合（％）を示し、第８，９，10お
よび11欄は潜伏期終了後15分間に観察された平均
回転数を示す。

【表】 式（）および（）で表わされる化合物は経
口投与でも回動行動に影響を与え得るが、顕明な
効果を示すには幾分高用量が必要である。 式（）および（）で表わされる化合物は、
下記の実験により示されるように自然発生的高血
圧ラツトの血圧を低下させる。 体重約300ｇの成熟雄性自然発生的高血圧ラツ
ト（SHR）（Taconic Farms，Germantown，
New York）をペントバルビタールナトリウム
（60mg／Kg、腹腔内投与）で麻酔し、気管にカニ
ユーレを挿入して、SHRを空気呼吸させた。脈
博動脈圧をStatham変換器（P23 ID）を用いて
カニユーレ挿入頸動脈から測定した。平均動脈圧
は弛緩期圧に脈圧の1/3を加えたものとして計算
した。心博数は、収縮期圧脈博により誘起される
カルジオタコメーターで追跡した。薬物溶液を大
腿静脈に付けたカテーテルを通して静脈投与し
た。動脈圧および心博数を多チヤンネルオツシロ
グラフ（Beckman，Model R₅₁₁Ａ）で記録し
た。ラツト処置後、15分間の標本平衡化時間をお
いた。 下記の第４表にトランス−（±）−２−アミノ−
６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，
9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕
キノリンの本試験結果を示す。第４表において、
第１欄に投与量を、第２欄に平均動脈圧の変化率
（％）を標準偏差と共に、第３欄に心博数の変化
率（％）を標準偏差と共に示す。 第４表 投与量 変化率（％）^* （mcg／Kg） 平均動脈圧 ^** 心博数 0.1 −4.0±0.9 −2.0±0.4 １ −14.8±1.1 −5.9±0.8 10 −46.5±6.8 −29.0±2.3 100 −37.1±7.0 −31.0±4.2 ＊変化は注入後直ちに測定した。基本とした平
均動脈圧は181±1.0mmHgであり、平均心博数は
366±15回／分であつた。 ＊＊４匹のSHRの平均的応答。 また、トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−
プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−
オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンお
よびそのトランス−（−）−立体異性体は、線状体
のアセチルコリン濃度を上昇させるラツト線条体
における強力なコリン作動性ニユーロン活性化物
質である。 ４位が適宜置換されていてもよいトランス−
（±）またはトランス−（−）−２−アミノ−６−
アルキル（またはアリル）−オクタヒドロピリミ
ド〔４，５−ｇ〕キノリンまたはその塩（式
（）および（）の各々で表わされる化合物）
の哺乳動物における性的行動に与える影響を以下
の実験により示す。 射精するまでに少なくとも５分間を要する雄性
ラツトを用いた。行動試験は交尾可能な雌性ラツ
トを行動観察場所に導入することにより開始し、
射精後最初の交尾姿勢（交尾のために雄が雌に乗
る行為）の直後に終了した。下記の行動指標を測
定した。行動指標 定義 １ 交尾姿勢潜伏期（ML） 雌導入から最初の
交尾姿勢までの時間 ２ 挿入潜伏期（IL） 雌導入から最初の挿入
までの時間 ３ 射精潜伏期（EL） 挿入から射精までの期
間 ４ 射精後期間（PEI） 射精から次の交尾姿勢
までの時間 ５ 交尾姿勢頻度（MF） 射精するまでに要す
る交尾姿勢の総数 ６ 挿入頻度（IF） 射精するまでに要する挿
入を伴う交尾姿勢の総数 各々の雄性ラツトには、行動を試験する30分前
に、賦形剤のみ（酢酸１ミリモルとアスコルビン
酸１ミリモル）の水溶液か、トランス−（−）−２
−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，
８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，
５−ｇ〕キノリン・二塩酸塩を同じ賦形剤に溶解
して25mcg／Kgで皮下投与した。薬物試験の１週
間後に、賦形剤のみで再び試験した。 上記試験の結果を下記第５表に示す。表中、第
１欄は処置物を、第２〜７欄は第１欄の各々の処
置に対する行動指標（９匹のラツトに関する平均
値±標準偏差）を示す。

【表】 0.25mcgで再度行なつて以下の結果を得た（第
６表）。数値は11匹のラツトに関する平均値±標
準偏差を示す。

【表】 第５表に示した値から、本薬物は、被験薬投与
時（被験薬の代わり）または投与後の賦形剤処置
に比べて射精潜伏期（EL）および交尾姿勢頻度
（MF）を、および被験薬投与時の賦形剤処置に
比べて挿入潜伏期（IL）を統計上優意に改善す
る。上記の値は、本薬物の効果に大いに関係して
性的行動が非常に改善されることを示している。
第６表に示した値から、250ng／Kgで薬物を１回
皮下投与すれば、被験薬投与時の賦形剤処置に比
べて射精潜伏期（EL）を統計上有意に改善する。
本薬物処置と被験薬投与後の賦形剤処置間の平均
行動値には統計上有意な差はないが、11匹のラツ
ト中６匹は被験薬投与後賦形剤処置に比べて被験
薬投与の場合の各々の行動指標が改善され、11匹
中９匹が交尾姿勢頻度に、11匹中８匹が挿入頻度
に各々改善がみられたことは特記すべき重要なこ
とである。上記の値は、トランス−（−）−２−ア
ミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，
９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−
ｇ〕キノリン・二塩酸塩が250ng／Kgの低用量で
行動に影響を与えることを示す。同様な行動実験
を2.5ng／Kgの薬用量（皮下投与）で実施したが、
行動への影響は見られなかつた。 雄性ラツトの性的行動に与えるトランス−（−）
−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，
７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド
〔４，５−ｇ〕キノリン・二塩酸塩の効果を、30
分間の試験期間中に交配行動を示さなかつたかま
たは射精できなかつたラツトについても評価し
た。前記動物の交配行動に与える薬物825mcg／
Kg）、皮下投与）の効果を第７表に要約する。本
薬物は先に性的行動を示さなかつた動物に性的行
動を起こさせ、射精できなかつた動物の性的行動
を増大させる能力を有するようである。薬物処置
後射精できた郡に属するラツトの交配行動および
投薬後の賦形剤処置を評価した。上記の動物は、
賦形剤処置に比べて薬物処置した場合射精に要す
る交尾姿勢数（交尾姿勢頻度）が有意な減少を示
した。

【表】 トランス−（±）−およびトランス−（−）−２−
アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，
８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，
５−ｇ〕キノリン・二塩酸塩の雌性哺乳動物の性
的行動に与える効果を卵巣切除エストロジエン処
置ラツトで評価した。（脊椎前彎／交尾姿勢）比
の変化（１回の交尾姿勢当りの雄による交尾姿勢
に対する雌による前彎表現の増加）を測定した。
Foreman and Moss，Physiology and
Behavior，22，283（1979）の方法を用いた。下
記の第８表にこの実験の結果を示す。表中、第１
欄は使用薬物名を表わし、第２欄はもし有れば用
量（mcg／Kg）を、第３欄は（脊椎前彎／交尾姿
勢）比の変化を標準偏差と共に表わす。 第８欄 処 置 用量（皮下投与）
（脊椎前彎／交尾姿勢） （mcg／Kg）
比の変化（平均±標準偏差） 賦形剤 0.158±0.042 トランス−（±）− 25 0.580±0.063^* ラセミ体 トランス−（−）− 25 0.760±0.058^** 立体異性体 ＊賦形剤処置より有意に大きい（Ｐ＜0.05）。 ＊＊トランス−（±）体処置より有意に大きい
（Ｐ＜0.05）。 同様の実験を２つの立体異性体、トランス−
（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，
６，７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミ
ド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびそのトランス−
（±）−異性体に対して実施した。賦形剤のみに対
する反応よりもトランス−（±）−異性体に対する
反応は有意に大きく（0.035±0.018に対して0.093
±0.063）、トランス−（−）−異性体の場合は非常
に変化した（0.753±0.031）。 下記第９表に、種々の濃度のトランス−（−）−
２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，
７，８，９，9a，10−オクタヒドロピリミド
〔４，５−ｇ〕−キノリンの卵巣切除エストロジエ
ン処置ラツトにおける（脊椎前彎／交尾姿勢）火
に与える影響を示す。 第９表 用 量 （脊椎前彎／交尾姿勢）比の変化^** （mcg／Kg） 経路 （平均±標準偏差） ０ 皮下 0.074±0.025 2.5 皮下 0.284±0.064 7.5 皮下 0.405±0.083 25 皮下 0.786±0.028 ０ 経口 0.008±0.021 2.5 経口 0.467±0.033 25 経口 0.558±0.063 ＊＊数値は全て19匹の動物（皮下投与）および
８匹の動物（賦形剤として水を使用した経口投
与）に対するものである。 賦形剤に対する反応は、どちらの投与経路の各
用量の薬物に対する反応よりも有意に低かつた
（Ｐ＜0.01）。 消去（ａ）の化合物、トランス−（±）−立体
異性体、即ち5aS，9aS−立体異性体はドーパミ
ンＤ−１作動薬であり、幾つかの点においてその
ドーパミンＤ−１作動薬活性を示す。例えば、ラ
ツト線条体膜においてサイクリツクAMPの生成
を促すことが挙げられる。 この測定には、Wong and Reid，
Communications in Psychopharmacology，
４，269（1980）を用いた。5aS，9aS−２−アミ
ノ−６−ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，
９，9a，10−オクタヒドロピリミド〔４，５−
ｇ〕キノリン（式（ａ））、5aR，9aR−鏡像異
性体（式（））および対応するラセミ体（式
（））のラツト線条体膜におけるアデニレートサ
イクラーゼの活性化能力をサイクリツクAMP濃
度の上昇として測定した。本測定の結果を第10表
に示し。ドーパミンを陽性対照として用いた。表
中、第１欄は使用薬物を、第２欄は反応液におけ
る薬物濃度を、第３欄は対照に対するサイクリツ
クAMP生成率（％）を、第４欄は有意差判定の
正確度を表わす。 第10表 濃度 サイクリツクAMP 薬 物 （マイクロモル） 生成率
（％） Ｐ値 ドーパミン 100 160.0±14.8 ＜0.01 ラセミ体 １ 130.8±0.8 ＜０，05 5aR，9aR体１ 119.2±1.3 ＜0.001 5aS，9aS体１ 165.0±3.1＜0.01 10マイクロモルのGTP存在下でのラツト線条
体膜における基準アデニレートサイクラーゼ活性
の平均値±標準偏差は196.2±20.3pmol／分／mg
蛋白である。化合物は３つ一組で試験した。 第10表で示した値から、式（ａ）の5aS，
9aS−鏡像異性体は顕著にサイクリツクAMPの
生成を増加させており、このことは有意なＤ−１
ドーパミン作動薬活性を示すものである。この
5aS，9aS体はラセミ体よりも有効であつたが、
一方、式（）の4aR，9aR−鏡像異性体により
誘発されるサイクリツクAMPの増加はやつと所
望の有意な量を満たすに過ぎなかつた。 Ｄ−１作動薬活性を特に感度良く示すもう１つ
のものは、Stoof and Kebabian，Nature，294，
266（1981）およびBrain Res.，250，263（1982）
に基づいた方法を用いた組織切片でのサイクリツ
クAMP流出量の測定である。この方法では、線
条体組織をラツト脳から分離し、0.3mm×0.03mm
の切片に切り刻む。この組織切片を適当な緩衝液
系（例えば、ヤール（Earl）の緩衝塩溶液など）
に懸濁し、37℃に維持しながらO₂／CO₂（95：５）
を連続的に通気する。使用値前に、牛血清アルブ
ミン（2.5mg／ml）および３−イソブチル−１−
メチルキサンチン（１ミリモル）を加えた新たな
培地に上記組織切片を移してサイクリツクAMP
の分解を防止する。これを薬物を含まない緩衝液
中でインキユベートし、薬物を含む同じ培地に移
す。薬物を含むものと含まないものの両方のイン
キユベーシヨンした培地を適量採つて特異的ラジ
オイミユノアツセイによりサイフリツクAMPの
濃度を測定した。流出に与える本薬物の効果を元
の流出に対する割合（％）として表わす。下記の
培地を用いた。培地成分 濃度（mg／） NACl 6800 KCl 402.6 NaHCO₃ 2201.1 NaH₂PO₄ 137.99 MgSO₄・7H₂Ｏ 147.88 ｄ−グルコース 1009 CaCl₂・2H₂Ｏ 191.1 フエノールレツド 10 上述の参考文献に記載された実験においては、
ドーパミンＤ−２作動薬として作用する薬物の陰
性（抗Ｄ−１）効果を抑制するためにスルピリド
を用いている。著者等はこれに先立つてＤ−２作
動薬がサイクリツクAMPの生成を抑制する（Ｄ
−１作動薬により生じる効果と逆の効果）ことを
示した。スルピリドは下垂体Ｄ−２受容体の拮抗
薬として知られている。上述したように試験系に
スルピリドを添加すると、サイクリツクAMPの
生成を減じるという薬物のＤ−２効果が阻止され
る。StoofとKebabianは純粋なＤ−１作動薬とし
てSKF38393（１，２，３，４−テトラヒドロ−
７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル−1H−３
ベンズアゼピン）を用いて線条体組織におけるサ
イクリツクAMP生成に与えるスルピリドの効果
がなくなることを示すことができた。このことは
純粋なＤ−１作動薬は、Ｄ−２受容体と関係せ
ず、その化合物がＤ−２作動薬活性を有さないこ
とを示すものである。 5aS，9aS−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−
５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
ロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリン・二塩酸（化
合物Ａ）に対する上記測定の結果を第11表に示
す。表中、第１欄は、加えた薬物（もし有れば）
を、第２欄は薬物濃度を、第３欄は存在するサイ
クリツクAMPの濃度を、第４欄はサイクリツク
AMPの濃度の上昇率（％）を表わす。 第11表 サイクリツクAMP
サイクリツクAMP 薬 物 濃 度 の濃度 の増加率（％） 無 71.6±8.2 ０ Ａ ５×10^-6Ｍ 114.0±11.2 60

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） ［式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはR⁶
   −CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは
   【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
   CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎは０、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルである。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
   酸付加塩。 ２ 式（） ［式中、Ｒ、R¹およびR²は特許請求の範囲１
   と同意義である。］ で表わされるトランス−（＋）−立体異性体または
   その製薬上許容される酸付加塩である特許請求の
   範囲１記載の化合物。 ３ 式（ａ） ［式中、Ｒ、R¹およびR²は特許請求の範囲１
   と同意義である。］ で表わされるトランス−（−）−立体異性体または
   その製薬上許容される酸付加塩である特許請求の
   範囲１記載の化合物。 ４ Ｒがｎ−プロピルである式（）、（）また
   は（ａ）で表わされる特許請求の範囲１、２ま
   たは３記載の化合物。 ５ 下記のいずれかの化合物またはその製薬上許
   容される酸付加塩である特許請求の範囲１記載の
   化合物。 トランス−（±）−２−アミノ−６−メチル−
   ５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタヒド
   ロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
   ル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタ
   ヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、 トランス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
   ル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタ
   ヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−６−ｎ
   −プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10
   −オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリ
   ン、 トランス−（±）−２−メチルアミノ−６−ｎ−
   プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−
   オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン、 トランス−（±）−２−アミノ−４−メチル−６
   −ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
   10−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリ
   ン、 トランス−（±）−２−アミノ−４−クロロ−６
   −ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
   10−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリ
   ン、 トランス−（±）−２−アセチルアミノ−６−ｎ
   −プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10
   −オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリ
   ン、 トランス−（±）−２−ベンゾイルアミノ−６−
   ｎ−プロピル−５，5a，６，７，８，９，9a，
   10−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリ
   ン、 トランス−（＋）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
   ル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オクタ
   ヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン。 ６ トランス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロ
   ピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
   タヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンまたは
   その製薬上許容される酸付加塩である特許請求の
   範囲５記載の化合物。 ７ トランス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロ
   ピル−５，5a，６，７，８，９，9a，10−オク
   タヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・二塩
   酸塩である特許請求の範囲６記載の化合物。 ８ 式（） ［式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プルピルまたはR⁶
   −CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは
   【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
   CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎは０、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルである。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
   酸付加塩を製造するに際して、 式（） ［式中、Ｒは前記と同意義であり、ＹはCH₃
   COまたは（R¹⁰）₂NCH＝、R¹⁰はそれぞれC₁−C₃
   アルキルであるか一方のR¹⁰がＨで他方がC₁−C₃
   アルキルである。］ で表わされる化合物を式（） ［式中、R¹は前記と同意義である。］ で表わされる化合物またはその塩と縮合させて式
   （）で表わされる化合物を得ること＿を特徴と
   する製造方法。 ９ 式（） ［式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはR⁶
   −CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは
   【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
   CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎは０、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルである。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
   酸付加塩を製造するに際して、 式（ａ） ［式中、R¹およびR²は前記と同意義である。］ で表わされる化合物をアルキル化して式（）で
   表わされる化合物を得ること＿を特徴とする製造
   方法。 １０ 式（） ［式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはR⁶
   −CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは
   【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
   CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎはＯ、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルである。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
   酸付加塩を製造するに際して、 式（ｆ） ［式中、ＲおよびR¹は前記と同意義である。］ で表わされる化合物をハロゲン化してR²がClま
   たはBrである式（）で表わされる化合物を得
   ること＿を特徴とする製造方法。 １１ 式（） ［式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはR⁶
   −CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは
   【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
   CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎは０、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルである。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
   酸付加塩を製造するに際して、 R¹がNH₂である式（）で表わされる化合物
   をアシル化してR¹がNHR³（R³はR⁶−CO）であ
   る式（）で表わされる化合物を得ること＿を特
   徴とする製造方法。 １２ 造塩反応に付して式（）で表わされる生
   成物の製薬上許容される酸付加塩を形成すること
   および／またはラセミ体生成物を分割して式
   （）で表わされる生成物の光学活性体を得るこ
   とをさらに包含する特許請求の範囲８から１１の
   いずれか１項に記載の製造方法。 １３ 式（） ［式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル、 R²はＨ、CH₃、ClまたはBr、 R¹はNH₂、NHR³またはNR⁴R⁵、 R³はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはR⁶
   −CO、 R⁶はC₁−C₃アルキルまたは
   【式】 R⁷はそれぞれＨ、Cl、Ｆ、Br、CH₃、C₂H₅、
   CH₃Ｏ、C₂H₅ＯまたはCF₃、 ｎは０、１または２、 R⁴およびR⁵はそれぞれメチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルである。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
   酸付加塩を活性成分とし、１種またはそれ以上の
   製薬上許容される担体または希釈剤と共に含有す
   る性的機能障害治療剤。