CN101027061B - 药物制剂及其在治疗女性性功能障碍中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PDE5抑制剂和睾酮的组合在用于制备治疗女性性功能障碍的药物中的应用。

Description

药物制剂及其在治疗女性性功能障碍中的应用
本发明涉及女性性功能障碍的领域。特别涉及睾酮(睾丸激素，testosterone)或其类似物与PDE5抑制剂(如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)或他达那非(tadalafil))的组合对患有女性性功能障碍(如女性性唤起障碍(FSAD)或女性性欲障碍(FSDD))的女性性健康的影响。
女性性功能障碍(FSD)是指各种性功能的机能失调或损伤，包括缺乏对性行为的兴趣、达到或保持性兴奋的多次失败、经过充分唤起而不能达到高潮。最近的研究表明，在美国43％的妇女有性功能障碍1。低性欲(患病率22％)和性唤起问题(患病率14％)属于妇女性功能障碍中最普通的类型。这些分类很方便地为研究人员与医疗学家提供了可用的定义和可接受的专门词汇。然而，假设这些病症完全相互独立可能是不正确的。病例研究和流行病学研究都证实这些病症可重叠并且可以相互依存。在部分病例中，有可能确定为导致其他病症的主要病症，但在许多病例中，这或许是不可能的。
对于女性性功能障碍的治疗，已经提出和使用了大量具有或高或低成功度的不同治疗法。这些治疗法或者没有完全成功或者副作用很难被接受。本发明提供了新的治疗物质的组合，以特殊的剂量(配药)方案给药，其中组合是有效的并且没有严重的副作用。
因此，本发明提供了PDE5抑制剂和睾酮或其类似物的组合在制备用于治疗女性性功能障碍药物中的应用。根据本发明，尽管并不想受限于理论，但是需要对中枢神经系统和外围系统的作用，由此由睾酮或其类似物(具有同种活性)给中枢系统提供信号并且由PDE5抑制剂提供外围信号。根据本发明，游离睾酮的浓度(水平)应为至少约0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆浓度，这通常在给予睾酮后约20分钟产生。根据本发明，至少0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆浓度的效用将在大致与PDE5抑制剂的效用的同时达到。对于最佳效用，希望两种化合物的峰值效用同时发生。然而，即使峰值效用仅仅是部分重叠的，但这仍然会产生希望的效用(治疗FSD)。对于睾酮(或类似物)的效用存在约3～6(更具体地约3～4.5)小时，尤其是约4小时的时间迟滞。诸如伐地那非和西地那非的PDE5抑制剂通常在给药后约1小时达到其峰值血浆浓度(对于西地那非应为至少35ng/ml、对于伐地那非为2μg/L以及对于他达那非为40μg/L)，因此，这两种药物优选作为具有关于给药的说明书的药盒(套药包，kit)加以提供、或被包装在一个胶囊或对于两种化合物具有差异释放性质的处方(配方，formula)中。
血液循环中睾酮通常被SHBG(类固醇激素结合球蛋白)和白蛋白结合。存在如本发明中所定义的睾酮峰值血浆浓度并且被计算为游离睾酮是很重要的，所以一部分没有被白蛋白和SHBG结合。因此给予的睾酮剂量应该足够高以使白蛋白和SHBG饱和(即，睾酮的浓度必须足够高以克服睾酮全部被SHBG和白蛋白结合)，或者必须设计另一种避免结合至白蛋白或SHBG的方式，如使用针对SHBG上的睾酮结合位点的竞争物。
睾酮优选以制剂形式给予，其中在给药患者的血液循环中存在短期高峰。因此，本发明提供了一种应用，其中睾酮或其类似物以舌下制剂的形式提供，优选包含环糊精作为载体的舌下剂型。这样的剂型的典型实例是以羟丙基-β环糊精给予的，但是其它β环糊精和其它常用赋形剂、稀释剂等都属于本领域技术人员制备包含睾酮及其类似物的制剂的知识范围，这种制剂在一个短发作期内释放基本上所有的睾酮。所述发作期一般是在给药后的一个短时间间隔内(例如，60～120s内，更优选60s内)，在大约15～20min之后产生睾酮血液峰值浓度。在优选的具体实施方式中，药物被设计用于舌下给药，甚至更优选所述组合物包含环糊精例如羟丙基-β环糊精。所配制的睾酮样品(对于0.5mg睾酮)的典型实例由0.5mg睾酮、5mg羟丙基-β环糊精(载体)、5mg乙醇和5mL水组成，但是这些物质中每一种的量可以为更高或更低。
当然，包含PDE5-抑制剂的药物制剂也应该被设计成约在睾酮效用达到最大时的同一时间达到其峰值血浆浓度。这样的组合物属于本领域技术人员的知识范围，口服给药的典型实例以伐地那非盐酸盐形式给出，其在化学上称为哌嗪、1-[[3-(1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基-单盐酸盐(monohydrochloride)。除了活性成分伐地那非盐酸盐之外，每种片剂含有微晶纤维素、交联聚维酮(crospovidone)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、以及红氧化铁。另一个实例是以西地那非柠檬酸盐形式给出，其在化学上称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐。除了活性成分西地那非柠檬酸盐之外，每种片剂含有以下成分：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、乳糖、三醋精(triacetin)、以及FD&C蓝#2铝色淀(aluminum lake)。另一个实例是以他达那非形式给出，其化学上称为吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，6-(1，3-苯并二噁醇-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，-6R，12aR-。除了活性成分他达那非之外，每种片剂含有以下成分：交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂硫酸钠、滑石粉、二氧化钛、以及三醋精。
很明显，优选PDE5-抑制剂的(峰值)效用以及睾酮的(峰值)效用(完全)同时发生。然而，应该注意到，如果睾酮的峰值效用与PDE5-抑制剂的峰值效用仅仅部分重叠，但仍然会产生所期望的作用。如果提供的睾酮基本上是在一个短发作期内向女性患者释放所有的睾酮，则提供的PDE5-抑制剂也优选在给予睾酮之后至少3h产生峰值血浆浓度。甚至更优选，在服用睾酮之后3.5～5.5h出现PDE5-抑制剂的药效。很明显，PDE5-抑制剂给予的恰当时间取决于所使用的制剂类型。如果PDE5-抑制剂剂型是在给药后不久就释放，则在提供睾酮的同一时间提供PDE5-抑制剂剂型是无用的，因为几乎没有任何重叠的效用。如果在从所使用的剂型获得PDE5-抑制剂之前需要花费一段时间，例如3～4h，则就可以与睾酮同时给予。
对于本发明而言，选择的给药途径是侵害性最小的那些途径。性行为的促动(激发)不应受到侵害性给药途径的负面影响。因为睾酮产生效用有一个时间迟滞，所以对于中枢作用和外围作用所必需的两种药物不能同时给予(除非PDE5-抑制剂的给予被设计成给药后3.5～5.5h之后才释放药物)。因此本发明提供一种药盒，其包括至少一种包含睾酮或其类似物的药物组合物和至少一种包含PDE5-抑制剂的药物组合物，由此将包含睾酮的所述组合物设计成在靶位点处基本上立即释放(例如在60s内)所有的睾酮。所述药盒优选包含在性活动前3.5～5.5h使用含有睾酮的药物组合物而在性活动前1～2h使用含有PDE5-抑制剂的药物组合物的说明书。药盒可以包含睾酮或其类似物的舌下剂型和包含PDE5-抑制剂的片剂或另一种剂型。优选PDE5-抑制剂是西地那非、伐地那非或他达那非。包含睾酮的每份药物组合物的睾酮的量为至少0.3mg睾酮而至多2.5mg睾酮。更高或更低的剂量可能是必要的，这取决于白蛋白和SHBG水平以及所治疗患者的体重。包含PDE5-抑制剂的药物组合物包含至少25mg西地那非(或5mg伐地那非，或5mg他达那非)而至多100mg西地那非(或20mg伐地那非，或20mg他达那非)，或其它PDE5抑制剂相当的剂量。同样，这些剂量可以随着患者的体重而变化。根据以上所归纳的原因，根据本发明的药盒可以进一步包含能够和睾酮或其类似物竞争结合于SHBG的化合物。
在一种优选具体实施方式中，睾酮类似物是睾酮的前体或代谢物。在使用睾酮前体的情况下，药盒进一步包括(如果必要)通过加上前体转化为睾酮所需的时间而增加3.5～5.5h的时间期的说明书。在使用睾酮代谢物的情况下，缩短了3.5～5.5h的时间期。
为了进一步增强本发明的药盒的效用，所述药盒可以进一步包含用于认知干预和刺激的手段(means)。这样的信息可以存在于任何数据载体(纸、CD、DVD)上，被动的或交互式的，或者可以是至少部分设计用于所述感官性刺激目的的网址的链接。有时优选下意识地例如潜意识地出现所述感官刺激性信息。
为了进一步增强本发明所述药盒的效用，可以向所述药盒中加入这样一种物质，其刺激患者中脑缘的多巴胺能途径。这种途径与相对不同类型的奖赏系统(reward system)相关，其中奖赏系统有助于增加涉及性行为的回报激发(rewardseeking)。这样的化合物的实例是阿朴吗啡(Apomorphine)，一种多巴胺D2激动剂；阿立哌唑(Aripiprazol)，一种部分多巴胺D2激动剂；培高利特(pergolide)，一种非选择性多巴胺(DA)激动剂；普拉克索(Pramipexole)，与D2和D4受体相比优选D3的新型多巴胺受体激动剂；溴麦角环肽(Bromocriptine)，一种非选择性多巴胺(DA)激动剂；罗平尼络盐酸盐(Ropinirole hydrochloride)，一种在D2和D3多巴胺受体亚型具有相对较高的体外专一性和完全内在活性的非麦角林(non-ergoline)多巴胺激动剂，其对D3比对D2或D4受体亚型具有更高的结合亲和力；罗平尼络，一种有效的(自受体(autoreceptor))“选择性”D3多巴胺激动剂；卡麦角林(Cabergoline)，一种多巴胺D2激动剂；麦角乙脲(Lisuride)，一种非选择性多巴胺(DA)激动剂，以及自受体拮抗剂；(+)-AJ76，一种优选D3多巴胺(DA)自受体拮抗剂；(+)-UH232，一种多巴胺能发送的刺激剂，其可以优选拮抗多巴胺神经末稍的自受体，以及再摄取阻断药(blocker)；安非拉酮(丁基丙酸苯，Bupropion)，一种去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的神经元摄取抑制剂；阿米庚酸(Amineptine)，一种(相对)选择性多巴胺再摄取抑制剂；GBR12909(伐诺司林(vanoxerine))，一种多巴胺再摄取抑制剂；以及金刚烷胺(Amantadine)，一种NMDA受体拮抗剂和多巴胺再摄取抑制剂。
为了进一步增强本发明的药盒的效用，可以(可选地)加入这样的一种物质，其抑制中枢和外围的肾上腺素能紧张度(adrenergictone)，即抑制或减少中枢和外围胞外去甲肾上腺素(norepinephrine)浓度。位于中枢神经系统的α2-受体的激活会导致交感神经紧张度的抑制。这样的化合物的实例是可乐宁(clonidine)，一种α2激动剂；咪唑啉(imidazoline)，一种部分α2激动剂；以及右旋美托咪啶(dexmedetomidine)，一种α2激动剂。
对于遭受任何形式的FSD(无论是由于心理或生理的原因或及其结合的原因所导致)的任何个人来说，药盒是很有用的。因此，对于因为其它医药和/或药物-诸如SSRI’s-作用而患有FSD的患者，以及患有性腺机能减退等等的患者，本发明的药盒也是很有用的。
低性欲、性唤起问题和性高潮障碍都是精神(病)药理学治疗的对象。这些种类的性问题也关联着人的性反应(性欲、性唤起和性高潮)的三个(过渡和交叠)阶段，其由相对独立的神经递质功能来调节。通常，有动机的行为被分成欲求和满足部分。目的在于获取回报和满足的行为属于欲求部分。基本的欲求动机形成过程是天生的大脑机能，特别是与回报的刺激的预测值相关。动机形成相关信息(即预期回报的刺激)的处理引起中脑伏隔核(meso-accumbens)多巴胺能(DA)系统(即支配伏核的(NAS)的被盖腹侧区域(VTA)的DA神经元)(中脑缘多巴胺系统的一组分)的活性(活动性，activity)的增加。如果预期回报与性交相关2，则该系统的活性在柔性接近行为(flexible approach behaviour)期间就会增加。在这些多巴胺能途径中活性增加有利于性激发，尤其是期望的性行为3。在其他药物中，阿立哌唑就是影响多巴胺能途径的一种药物实例，其可以与睾酮或其类似物以及PDE5-抑制剂组合使用以影响性激发和性行为。阿立哌唑是多巴胺D2受体和5-羟色胺(serotonin)5-HT1a受体的高亲和性部分激动剂，以及5-HT2a受体的拮抗剂。阿立哌唑被描述为多巴胺系统的稳定剂，这是由于其在D2受体、尤其是对突触前的D2受体的部分激动作用，对其具有更高的亲和力。对位于多巴胺神经末稍的自受体的刺激作用会产生对多巴胺合成和释放的抑制作用。因此，在中脑伏隔核DA系统处于低多巴胺能状态时，阿立哌唑就会拮抗突触前D2受体，使VTA中NAS-突出DA核解除自抑制(autoinhibition)。中前额皮层(mPFC)介入行为抑制。在mPFC中的多巴胺在行为抑制中起重要作用。mPFC-DA的抑制作用的示例性例子是对中脑伏隔核DA系统的抑制；高胞外浓度的mPFC-DA抑制了中脑伏隔核DA活性，而低胞外浓度的mPFC-DA通过去抑制作用而激活中脑伏隔核DA活性。因此，可以想像到，尽管借助于伏隔核DA的抑制作用或借助于在FSAD中涉及的其他感知或情感因素的抑制作用，但是在FSD中多巴胺能的作用并不限于中脑伏隔核DA，而是可扩展到mPFC-DA，其中FSD的症状用高活性的mPFC-DA增强。然后，阿立哌唑的部分激动作用则会通过mPFC中的突触前D2受体的激动对FSD(综合症)的缓解具有积极作用，由此在该区域抑制DA释放。预期的性回报就会产生外生殖器的唤起，其中涉及至少三个关键神经递质：乙酰胆碱、去甲肾上腺素和氧化氮(nitric oxide)。乙酰胆碱和氧化氮都促进男人的勃起和女人的润滑和隆起。去甲肾上腺素抑制男人的勃起和女人的润滑和隆起。性高潮(即人性反应的满足阶段)可以借助于脊髓去甲肾上腺素能纤维降低和外生殖器神经支配来促进，而受到脊髓血清素能纤维降低的抑制。
女性体内的睾酮
在许多哺乳物种中，雌性性类固醇是雌性性行为表达所必需的。因此，这些动物的性交能力受限于排卵周期4，5。高级灵长类动物(如人类)表现性交往超出了排卵周期。对于这些动物，已表明睾酮涉及到了雌性性行为中6。在切除卵巢和肾上腺后睾酮的消失伴随着性冲动的完全丧失7，8，尽管在手术绝经后这种类固醇的替代物保持性欲望和性幻想9。
睾酮，在正常女性中暴露于性暗示和阴道唤起
性激发的一个重要方面是生理上的性反应。可以测量出通过性刺激而导致阴道血管充血的增加，这种反应被认为是性交行为的准备10。在促性腺激素分泌不足的性腺机能减退的女性中发现，在8周时间期间每天口服40mg十一酸睾酮酯作为替代物可以增强阴道的反应性10。这种效用在另一组促性腺激素分泌不足的性腺机能减退的患者中并未发现(未公开的数据)。在两组研究中，受试者每天早上接受睾酮，但是在第一个实验中的受试者在下午进行测试，而在第二个实验中的受试者在早上进行测试。这些实验之间在生理反应上的不同结果可能是由睾酮对阴道唤起的时间依赖性作用所导致的。在第三个实验中，与安慰剂比较，检测了单剂量睾酮舌下给药是否在存在视觉性刺激期间会增加血管充血(与安慰剂相比)11。在治疗的几天内，以一个半小时的间隔使八位性功能障碍女性看到六个描述性交的性爱影片。睾酮的摄入导致短期内睾酮血浆浓度的急剧增加。在这种睾酮峰值之后约三到四个半小时，发现当受试者暴露于视觉性刺激(参见图1)时阴道反应产生了显著增加。这些发现证实了在性功能障碍女性中，舌下给予睾酮对外生殖器唤起产生效用上的时间迟滞。
上面提及的研究结果证实，睾酮以时间依赖性模式涉及女性性激发。性类固醇对性行为的影响可以通过类固醇-反应性神经网络(大脑中一组高度互联的含性激素受体的神经元)进行解释12。该网络并不是一个闭合回路，而是通过作为在外来敏感性暗示、激素处理和生殖行为之间的综合和激活中心产生作用而服务于生殖目的。这通过选择性过滤可以促进性行为的信号的敏感性输入和放大而部分实现。假设通过性刺激物诱导的阴道血管充血的增加是性交行为的预备。视觉暴露于旁观者成员之间的性交活动是对于这样的预备激发反应有效释放的刺激。男性和女性对性爱影片在生殖器上都具有显著的反应能力13。由睾酮诱导的对性暗示增加的激发敏感性据推测大概是由于改变的大脑状态所导致的，其中涉及多巴胺能、血清素能和去甲肾上腺素能途径。这种改变的状态可能也对由性幻想唤起的内部暗示敏感。
在另一实验中，证实了针对生殖器唤起的改变的注意在生理和受试者性唤起程度之间产生了一致性14。在性欲、性唤起以及性高潮的能力和潜能之间存在相互关系。性欲降低会影响性唤起，并且反之亦然；性功能指数可能影响性高潮潜能，并且反之亦然。
磷酸二酯酶5抑制剂和性唤起
在若干研究中已表明，选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂在具有勃起功能障碍的男性中能够改进其勃起功能，平均地接近正常功能15。在阴茎中，从神经和内皮释放的氧化氮(NO)能诱导环磷酸鸟苷单酯(cGMP)生成。cGMP在放松平滑肌(对于诱导勃起是必需的)中是一关键机制。这种核苷酸通过磷酸二酯酶水解，其在阴茎海绵体中的主要活动都归结于PDE5。因此，在性刺激期间，NO/cGMP对勃起功能的作用就会通过PDE5-甲制剂得到增强16。两种性别的外生殖器具有共同的胚胎学起源。近来，已表明阴蒂是由勃起组织复合物(其嵌入前部阴道壁)构成的。阴蒂勃起和阴道前部壁高度涉及到女性性唤起和性反应。近来也已表明，西地那非(一种PDE5-抑制剂)在性功能障碍女性中能够改善性功能17。
尽管在男性和女性中类似的专门血管机制涉及到生殖器反应，但是阴道搏动振幅(vaginal pulse amplitude，VPA)的增长不能被认为等同于勃起。对于勃起的一个必要但不充分条件是动脉扩张并导致血液流入量增加。在阴茎中，存在含有小的不规则隔室的整体(本体海绵体(两)和本体海绵组织(一))。在多孔窦状小管壁中的平滑肌在活性交感神经(肾上腺素能)紧张度控制下一般被强直性限制。在整体的多孔平滑肌的松弛会导致血液填充和扩展隔室，这将伴随着勃起。尽管精确的机理还不清楚，但认为交感神经支配和氧化氮在松弛有形平滑肌方面都是主要的调节剂。在阴茎中，血管的交感神经支配很少，而平滑肌通过这种系统充分支配。相反，阴茎的血管受副交感神经系统充分支配，而受该系统支配的平滑肌却很少。因此，在对勃起发生中涉及的过程的外围神经系统的这两个部分的作用是相对独立的。阴茎动脉扩张的启动和随后向多孔组织的血流量增加通过副交感神经系统来调节(这种胆碱能活性增加的启动依靠大脑的信号)。然而，如果没有平滑肌的松弛也就没有勃起。交感神经紧张度的减少和随后的平滑肌松弛看起来是勃起启动相对独立的先决条件。因此，阴茎勃起在响应于骶骨副交感神经支配作用的活性增加和交感神经途径活性降低时发生。在阴茎中，从神经和内皮释放出来的氧化氮(NO)可诱导环鸟苷单磷酸酯(cGMP)的生成。cGMP在平滑肌松弛(对于勃起的诱导是必需的)中是一种关键机制。NO的产生和释放可能受到交感神经支路活性降低的影响。
大脑活性借助干抑制和兴奋调节机制调节心理环境对性行为以及 性感觉的影响
人类大脑的前额皮质对于涉及行为的计划、执行和控制的认知功能是至关重要的。这些认知功能的重要方面是抑制脑边缘系统诱导的情感反应如性行为。心理过程也涉及于人类性反应的三个不同(过渡和重叠的)阶段、以及这些阶段中导致低性欲、性唤起问题和性高潮障碍的失调。因此，与抑制相关的前额皮层活性的增加可能降低性欲、性唤起和性高潮能力。前额皮层的活性也涉及外围神经系统的交感神经和副交感神经支路的调节。前额皮层活性的增加伴随着副交感活性的降低和交感神经活性的增加。这些支路的变化是不对称地发生的。此外，外围神经系统的交感神经支路看起来对心里诱导的变化更敏感。因此，由前额皮层控制的心理过程看起来直接涉及调节勃起诱导的生理机制。可能认为相同的生理机制调节女性性反应的不同部分(即，副交感神经支配对于VPA是调节性的，而交感神经支配与氧化氮一起负责隆起和润滑)。
最近在性功能健康女性中进行的实验(未公开)中，我们使用了延迟检测设计，其中受试者吞服一个剂量的睾酮(0.5mg，舌下服用)或安慰剂，并在4h后进行fMRI，同时观看无性的和性爱视频。此后，受试者被转移到实验室，在那里检测她们响应于无性和性爱视频的VPA。正如期望的，在安慰剂情况下，发现皮层和皮层下的结构被激活，而背部前额区域发生失活(其可与关于响应于性爱刺激的大脑活性的其他成像研究相比)。由于睾酮对增强VPA的延迟效用，所以我们期望在这种fMRI研究中的这些“性爱”结构得到增强。然而，事实上是相反的。服用睾酮的女性表现出在涉及正常的性反应的“性爱”暴露期间所有的脑结构活性都降低。此外，有2个结构表现出非常显著的增加：隔膜，其起到感情超限的抑制剂的作用；以及左背侧PFC，其起到自动/反射性反应的抑制剂的作用。正如所述，通常观察到背部前额区域的失活。
取决于环境和个体差异，睾酮能够产生偏离预期的结果(睾酮在调节性行为中所给出的功能性作用)。这种中枢调节的自主性反应的抑制在VPA的相对变化中也是很明显的。与预期相反，当与安慰剂相比，VPA在睾酮条件下更小，可能是在fMRI过程期间诱导的连续抑制机制的结果。
睾酮和PDE-5抑制剂的组合对患有女性性功能障碍的女性阴道唤 起的协同效应
在近来进行的实验(参见实验部分)中，在患有女性性功能障碍的女性中，我们发现，对于阴道唤起、性欲和生殖器敏感性而言，与安慰剂相比，在不同的时间间隔内，一剂量的睾酮没有效用，PDE5-抑制剂也没有效用。然而，在该实验中我们发现，一剂量的睾酮(0.5mg，舌下)结合有PDE5-抑制剂(以以下方式配制：在游离睾酮峰值后约3.5～5.5h出现Tmax)给药在暴露于性爱刺激物期间，在血浆睾酮峰值出现后4h会导致显著更高的阴道搏动振幅。这种效应在儿童期(早期，childhood)有性虐待(性滥用，sexuallyabused)的不明显。我们发现，对于性欲和主观性唤起没有效用。用睾酮以及睾酮和PDE5抑制剂的组合的治疗，与安慰剂和/或PDE5抑制剂相比，能够引起性暗示的注意投入。注意投入对于正常人的性行为具有重要作用。组合有PDE5抑制剂的睾酮在生殖器唤起方面产生统计上的显著增加。
在一个具体实施方式中，本发明提供了PDE5抑制剂与睾酮或其类似物的组合在制备用于治疗女性性功能障碍的药物中的应用。
睾酮是已知的，化学名为17-β-羟基雄(甾)-4-烯-3-酮，其能够通过各种方法获得：它可以分离和纯化自天然产物或通过任何方式的合成品。术语“或其类似物”包括睾酮的任何有用的代谢物或前体，例如，代谢物二氢睾酮。对于本领域的技术人员而言很清楚，如果使用睾酮的代谢物或前体，则PDE5抑制剂的给予时间点可能需要进行调整。例如，如果使用二氢睾酮，则PDE5抑制剂的给予时间约早半小时(因为该时间约为过量睾酮转化为二氢睾酮所花的时间)。PDE5抑制剂的量仍然在扩大，并且非限制性实例如下：GF-196960/IC351(他达那非)、Bay-38-9456(伐地那非)、UK-103320(西地那非)、E-4021、E-8010、E-4010、AWD-12-217(扎普司特)、AWD-12-210、UK-343,664、UK-369003、UK-357903、BMS-341400、BMS-223131、FR-226807、FR-229934、EMR-6203、Sch-51866、IC485、TA-1790、DA-8159、NCX-911或KS-505a。其它实例可以在WO 96/26940中找到。
优选地，PDE5-抑制剂在给予睾酮后至少3h才提供，更优选地，使在血浆游离睾酮峰值后约3.5～5.5h才出现Cmax。如上所述并且取决于剂型，也能够在给予睾酮的同时给予PDE5-抑制剂。
不同形式性反应之间的正联合调节
用睾酮组合PDE5抑制剂的药剂进行的治疗会产生大脑和身体功能的变化，这将使领会性刺激物、生殖器唤起以及主观经验之间的正联合成为可能。此外，用睾酮组合PDE5抑制剂进行的FSD治疗优选通过“接近诱导(趋向诱导，approach induction)”治疗法逐渐增加。为了产生更永久性的生理变化，在性相关的刺激下由睾酮和PDE5抑制剂激活的体内中枢神经过程需要被感知并需要与积极的快乐情调相关联或与行为趋向系统(behavioral approach system)的激活相关联。通过关注生殖器唤起的身体反应感知通过睾酮而变得有可能(由此生殖器唤起是通过PDE5抑制剂协同增强的)，并且也能够通过口头指示来强调。不能认为在FSD患者人群中积极的快乐情调是理所当然的。为了实现积极的情调，在药物的有效期(也就是服用睾酮后至少3h)内可将受试者暴露于积极的刺激物。这些积极激发刺激物包括受试者性首选性别的对象的笑脸图片，可能包括伴侣的脸面。这些脸面照片可以下意识地呈现，以致以谨慎的方式激活行为趋向系统。
FSD的治疗可能包括创造一种情形，其中受试者学会将生殖器唤起和积极的快乐情调或行为趋向系统的激活联系起来。这需要诱导生殖器唤起(通过性刺激物和PDE5抑制剂)、持续对性刺激物和生殖器唤起(通过睾酮有可能)、以及激活行为趋向系统(通过下意识地展现笑脸照片)的关注。
本发明进一步提供了一种用于通过向患有女性性功能障碍的女性受试者提供PDE5-抑制剂和睾酮或其类似物的组合来治疗所述女性受试者的方法。
本发明将更详细地以以下非限制性实施例进行解释说明。
实施例
参与者
14位具有异性恋取向的女性(平均年龄：40.6岁；sd：10.4；绝经前的n＝8，绝经后的n＝6)参与了本研究，其在参与本研究之前已经历过至少6个月的FSD(即低性欲、低性唤起或性高潮能力下降)。生育年龄的受试者使用避孕品(UID、绝育、口服避孕药、含有抗雄性激素的避孕药除外)。妊娠试验是该程序的一部分。受试者经过通过妇科医生面试和检查以排除妊娠或母乳喂养、阴道感染、阴道和/或外阴的大手术或不清楚的妇科疾病。参与者并不具有内分泌、神经病或精神病治疗的病史。也对心血管状况进行了测试，并对ECG检查了显著异常。也进行了标准血液化学和血液学检测。参与者没有滥用药物并且在实验前的晚上和实验当天不能饮酒或使用精神药物。受试者不能在其经期约会。
步骤
本研究由荷兰医学-伦理学委员会(STEGMETC)批准。实验的试验是通过筛选式访问(screening visit)进行。以这种筛选式访问方式，心理学家/妇科医生对受试者进行面试以诊断FSD，并确定参与研究的合格性。体重、身高、血压(仰卧和站立)、心率、呼吸速率和体温都进行了检测。记录下仰卧12-导联的ECG，并由内科医生(如果必要，由心脏病专家)进行体检。也进行了妇科检查和尿液妊娠试验。进行培养以排除衣原体或淋球菌感染。
合格的主体在筛选之后进行熟悉试验。经过训练的女性实验工作人员使受试者熟悉研究要求和程序。这包括使用阴道光容积描记器(vaginal photoplethysmography)(棉塞状仪器)。受试者观看5分钟的中性影片片段后，接着观看5分钟的性爱影片片段。其后她们实践缩短版的情绪Stroop任务(emotional Stroop task)。
对于该实验性试验，我们对四种药物条件使用了双盲随机分配安慰剂的对照交叉设计，该四种药物条件为：
1)安慰剂
2)PDE5-抑制剂
3)睾酮(0.5mg，舌下给药)
4)睾酮+PDE5-抑制剂(两种化合物同时给予，但是对PDE5-抑制剂的进行剂量控制/配制以使睾酮的效用和PDE5-抑制剂的效用至少部分重叠)。每个受试者在四个分开的实验日都进行该四种不同的药物治疗(即，PDE5i，睾酮，PDE5i+睾酮，以及安慰剂)。四个实验日用(至少)三天的时间分隔开。
在药物治疗的每一天的期间，受试者进行以下检测：
-1:00h：情绪Stroop任务
-0:15h：试验1
0:00h：摄取药物
0:05h：试验2
2:45h：试验3
4:15h：试验4
每天以身体检查(检测生命体征、血压、心率、体温和呼吸速率)开始。采集血样(8mL)用于激素分析。然后受试者坐在消声朦胧灯光的实验室中。为了使该实验间更少“枯燥无味”，将地理张贴画悬挂于墙上，并将空气香料置于受试者之后。然后，受试者进行情绪Stroop任务(15min)。实验工作人员取来阴道探测器后，让受试者单独留在房间内以插入探测器。受试者被指示尽可能安静地坐着，同时观看影片片段。10min的中性片段后是5min的性爱影片片段。在这些基本措施之后，受试者服药：睾酮(0.5mg；或安慰剂)舌下用药，用环糊精作载体，和装于胶囊中的伐地那非(10mg，或安慰剂)。用药之后，换用另一组中性(5min)和性爱(5min)影片片段。受试者取出阴道探测器，并被带到等候室以暂停2h。在此暂停期间她们可以吃午饭。可随意获取咖啡和茶。暂停之后是第三组中性(5min)和性爱(5min)影片片段。受试者再次不得不等待2h，以便在用药后4h进行最后的VPA检测。在该最后影片-试验(中性、性爱影片片段)之后是第二次提供情绪Stroop。实验日以较短的体检结束，包括采血样(8mL，用于激素分析)以及收集AE和SAE。图2示出了与用安慰剂/PDE5-抑制剂相比，根据本发明的药物制剂对患有FSD的女性的VPA的效用(P＜0.035)。
图3示出了在患有FSD的女性中，与用安慰剂、PDE5-抑制剂和睾酮相比，根据本发明的药物制剂的效用(P＜0.04)。
情绪Stroop任务
对中性和性爱单词的颜色命名反应时间采用了不遮蔽和遮蔽版的情绪Stroop任务比较法。在不遮蔽和遮蔽的两种条件下，八个性爱和中性单词以不同的颜色(即红、绿、蓝和黄色)呈现。对于实际试验使用了额外的一组包括字符串的刺激物。受试者被指示忽略单词的内容并尽可能快地命名单词的颜色(在遮蔽的条件下，必须命名遮蔽的颜色)。每个试验包括一个注视点(fixation point)，其显示750ms，接着是目标刺激物(有色中性或性爱单词)。在遮蔽的条件下，单词图片呈现约24ms，然后通过随机切换而遮蔽，用相同颜色重组字符。连接至声音水平探测器的麦克风被置于受试者前面。通过计算机时钟记录语音反应的开始，并终止于目标出现(其中没有反应的最大值为3000ms)。三十二个中性词和三十二个性爱词分批出现。每次测试使用相同的单词，然而，全部8次该任务所使用的单词次序和颜色不同。
结果
VPA检测
在睾酮条件期间，一个受试者观看性爱影片时感到恶心，并决定不再参加那天另外的试验。为了进行生理心理评价，使用了VPA(阴道搏动振幅)。VPA反映了相应于每次心跳的血量的阶段性改变；越高的水平表示越高的血流量水平。使用的因变量是脉搏波的振幅。在计算平均VPA之前，用巴特沃思滤波器(butterworth filter)(-3dB截止频率范围为0.7～1.5Hz；40dB下降/倍频程)数字地带通滤波原始信号(进样率为20Hz)。通过肉眼检查信号来检测移动伪差(movement artefact)并手动除去。此后，振幅被测量为脉搏波的顶与底之间的距离。平均VPA计算为跨越30s的周期的这些振幅的平均值。
VPA反应的振幅也取决于探测器的准确放置。为了比较各条件，检查中性或性爱条件下的绝对平均振幅值是没有意义的。相反，我们将从中性到性爱影片片段的振幅除以在每次影片试验期间中性条件下的平均分数的平均变化作为分析的终点。
所得差异分数经受2类固醇(睾酮有/无)×2 PDE5i(伐地那非有/无)×2之前-之后(试验1对试验4)重复检测ANOVA。对于多次试验(F(1，12)＝5.75；p＜0.04)的类固醇条件发现了相互作用效应，这暗示了对于含有类固醇(睾酮+安慰剂和睾酮+伐地那非)的药物条件比不含类固醇(安慰剂+安慰剂和安慰剂+伐地那非)的药物条件在之前到之后测量值的增加显著更高。用药之前(试验1)反应对用药之后(试验4)反应的进一步分析表明，中性和性爱影片之间VPA的增加在安慰剂条件下并不显著，在伐地那非条件或睾酮条件下也不显著(也参见图4)。用药(F(1，12)＝3.229；p＝0.007)前后比较，只有组合治疗条件(伐地那非+睾酮)导致VPA产生了统计地显著增加。
我们假设性刺激和药物对生殖器反应的影响是与中枢机制的变化相关。为了测定与关注过程的变化的相关性，使用StroopRT作为检测点。SroopRT是对中性和性相关单词的颜色命名的平均反应时间的差异。
在肉眼检查数据期间，我们在的样本中发现了两个亚组：一组为在儿童期有性虐待的女性和一组没有报导过这种性虐待的女性。我们决定在分析中将儿童期性虐待计为受试者之间的变量。
在不遮蔽的条件下，没有发现统计上的显著结果。迄今报道的分析反映了Stroop任务在遮蔽条件下的的结果。MANOVA显示了类固醇、试验和儿童期性虐待之间的显著相互作用(F(2，10)＝13.6；p＝0.001)。受试者之中的对照分析证实了对VPA(F(1，11)＝10.97；p＝0.007)和StroopRT(F(1，11)＝5.85；p＝0.034)的显著效用(参见图5)。
在儿童期有性虐待的受试者对性爱刺激物表现出减弱的VPA(在用药之前，相对于中性影片，在观看性爱影片期间VPA的增加＜60％，相比较而言，没有性虐待的受试者的增加＞90％)，并且对于使用或不使用睾酮的试验都没有增长。然而，这些受试者并不是对睾酮不敏感。在睾酮的影响下，他们形成了远离性刺激物的注意偏向(StroopRT增加)。无性虐待的受试者表现出了相反的模式：其对性刺激物的注意增加(StroopRT降低)，并且相应地在使用睾酮对不使用睾酮的条件下他们对性爱影片的VPA反应增加。(单变量分析：VPA：2类固醇(睾酮有/无)×2次试验(用药之前-之后)ANOVA，其中VPA作为受试者中独立的检测(independentmeasure)，并且性虐待作为受试者之间的因子：F(2，10)＝5.9；p＝＜0.035)；StroopRT：2类固醇(睾酮有/无)×2次试验(之前-之后)ANOVA，其中StroopRT作为因变测量，并且性虐待作为受试者之间的因子：F(2，10)＝4.2；p＜0.07)。
在患有FSD的女性的组中，与安慰剂相比，伐地那非在性刺激物条件下并未导致VPA的显著差异。很明显，外围处理并不充分，需要对中枢机制施加影响。我们证明了睾酮对性机制具有这种中枢作用影响。然而，对于我们的受试者，同安慰剂相比，单独睾酮并不足以显著增加VPA。与安慰剂相比，只有睾酮与伐地那非的组合才会导致VPA的显著增加。
我们发现，我们能够区分受试者的亚组。对于有性虐待的女性的亚组，睾酮作用于对性刺激物的注意。当这些受试者对于性刺激物的注意增加时，其生殖器反应却没有增加。对于健康女性和患有FSD但没有性虐待的女性来说，当其注意被引向性刺激物时相应有生殖器反应。在研究中我们证实了，对于没有性虐待历史的受试者，睾酮和PDE5-抑制剂的组合疗法是有益的，因为无论是分配给处理性刺激物的资源还是其生殖器对于这些性刺激物的反应都增加了。在儿童期有性虐待的女性亚组中，所观察到的结果更不显著。对于这些女性，可选地用心理疗法干预来补充睾酮或其类似物和PDE5-抑制剂。
在小范围(N＝4)研究中，我们进一步考察了4个健康女性在观看性爱影片剪辑期间下意识地呈现男性笑脸、接着给予睾酮和PDE5-抑制剂组合的效能。与把观看性爱影片作为仅有的条件相比，在下意识地呈现男性笑脸的条件下，报道的女性们增加了主观的性唤起。
附图
图1描述了健康受试者中在睾酮给予和VPA之间的延迟的曲线图。
图2是患有FSD的女性中VPA的检测结果，其中上述女性接受和PDE5-抑制剂组合的安慰剂、或根据本发明的包含睾酮和PDE-5抑制剂(该最后的组合也称为“Lybrido”)的药物制剂。
图3是患有FSD的女性中VPA的检测结果，其中上述女性接受安慰剂、PDE5-抑制剂、睾酮、或根据本发明的药物制剂。
图4是不同治疗方法的VPA测定结果。
图5示出了性虐待、注意偏向以及VPA。
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Claims (17)

1.伐地那非和睾酮或二氢睾酮的组合在制备用于治疗女性性功能障碍的药物中的应用，其中，伐地那非和睾酮的给药模式为使得伐地那非在所述睾酮给药后3.5-5.5h发生效用，或者其中伐地那非和二氢睾酮的给药模式为使得伐地那非在所述二氢睾酮给药后3-5h发生效用，从而使得伐地那非和睾酮或二氢睾酮的效用同时发生。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述睾酮或二氢睾酮被配制成在患有性功能障碍的患者的血液循环中提供峰值浓度为0.010nmol/L的游离睾酮。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述睾酮或二氢睾酮以舌下制剂的形式提供。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述舌下制剂包含环糊精。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述环糊精是羟丙基-β环糊精。
6.根据权利要求1所述的应用，其中，所述睾酮或二氢睾酮被配制成使得在给药后120秒的时间间隔内释放基本上所有的睾酮或二氢睾酮。
7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物包括一种包含睾酮或二氢睾酮的组合物以及一种包含伐地那非的组合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中，所述药物包括至少0.3mg睾酮和至多2.5mg睾酮。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中，所述药物包括至少5mg伐地那非和至多20mg伐地那非。
10.一种药盒，包括至少一种包含睾酮或二氢睾酮的药物组合物和至少一种包含伐地那非的药物组合物，其中，所述包含睾酮的组合物被设计成在靶位点立即释放基本上所有的睾酮，所述药盒包括用于所述两种组合物的给药以使伐地那非和睾酮或二氢睾酮的效用同时发生的说明书。
11.根据权利要求10所述的药盒，进一步包括在性活动之前3.5～5.5h使用包含睾酮的药物组合物和在性活动之前1～2h使用包含伐地那非的药物组合物的说明书。
12.根据权利要求10或11所述的药盒，其中，包含睾酮的药物组合物含有至少0.3mg的睾酮并且至多2.5mg的睾酮。
13.根据权利要求10-11中任一项所述的药盒，其中，包含伐地那非的药物组合物含有至少5mg的伐地那非并且至多20mg的伐地那非。
14.根据权利要求10所述的药盒，进一步包括用于将注意导向生殖器唤起的认知干预的手段。
15.根据权利要求10所述的药盒，进一步包括在适当的用于充分性刺激的条件期间将注意导向生殖器唤起的认知干预的手段。
16.根据权利要求14或15所述的药盒，其中，所述认知干预的手段通过下意识暴露于患者性首选伙伴的笑脸照片来诱导激活行为趋向系统或积极快乐情调。
17.根据权利要求15所述的药盒，其中，所述手段是部分网络站点。
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