JP5049450B2 - イオン強度に依存しない徐放性製薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、溶媒(例えば胃腸液)のイオン強度に依存しない実質的に徐放性の挙動を持つ製薬製剤に関する。この徐放性は16時間までの時間期間にわたって達成される。この剤形は1種以上の有効物質と親水性ポリマー担体の混合物を合同させ、ゲル形成マトリクス製剤を生じさせる。
【0002】
親水性ゲル形成マトリクス製剤は、有効物質の溶解挙動を制御するために、よく知られている剤形である。有効物質が放出される機構は、ゲル構造を形成する剤形表面の水和から始まる。同時に、製剤表面の有効物質は溶媒中に溶解する。定常期では、溶媒が持続的にゲル構造を透過し、ゲルが膨張する。有効物質は溶媒に溶けて、ゲルの外層へと運ばれる。その間に、ゲル外層の侵食が起こる。最後に、製剤中の有効物質の濃度勾配の減少と溶媒の浸透を原因として、放出は横ばいになる。この機構は先行技術、例えば、Manford Robinson著“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd edition”の第14章:“Sustained Action Dosage Forms”に記述されている。
【0003】
上述の製剤において使用される親水性ポリマーはたいていセルロース誘導体のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(NaCMC)もしくは、これらのセルロース誘導体の組み合わせといった多糖性担体である。
【0004】
これらの型の製剤は多数の特許および特許出願(例えばUS4,871,548およびEP−A−0923934)に記述されている。
【0005】
US4,871,548は1種の有効化合物および少なくとも1種の低粘性セルロースエーテルと高粘性セルロースエーテルの混合物を含んで成る徐放剤形を開示する。EP−A−0923934は、5〜35%の異なる等級の親水性ポリマー(この親水性ポリマーは重量で約0.1%〜約20%の中粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースと約0.1%〜約20%の低粘性ヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る)の混合物を含んで成る、セファクロールとセファレキシンの放出性修正(modified release)マトリクス製剤を開示する。
【0006】
上述の製剤は一般に徐放性製剤として記述されるものの、この徐放性は溶媒中の塩濃度、イオン強度が低いときにのみ出現する。上述の製剤からの有効物質の放出率はイオン強度に実質的に依存しうる。高いイオン強度は、いわゆる過剰放出(dose−dumping)をさえ導きうる。この場合、有効物質の全量が非常に短時間中に放出され、これは有効物質の望ましくない、危険でさえある高い血中濃度を導きうる。高イオン強度はしばしば、食事の直後に生じる。患者は多くの場合、食事の直後に薬物を摂取することから、イオン強度に依存する製剤が、望まれる徐放の代わりに、好ましくない急速な放出を生じさせるという高い危険性がある。
【0007】
WO98/47491は有効物質の放出の制御が、1つは疎水性へのより強い傾向を示し、もう1つは親水性へのより強い傾向を示すという反対の湿潤特性を持つ2種類のいわゆる「インテリジェント」なポリマーの組み合わせに基づく徐放性製剤を記述している。この製剤では、腸溶性コーティングで被覆することによって、過剰放出が妨げられうるだけである。
【0008】
製剤がコーティングされていないときでさえも、溶媒(通常は胃腸液である)のイオン強度に実質的に依存しない徐放性製剤を提供することが、本発明の目的である。
【0009】
当該技術分野における熟練者にとっては、製剤が、錠剤化中における粉末の良好な流動性、少なくとも30Nの加圧錠剤の破砕強度、10〜40KNの圧縮力における1%より下の破砕性、内容の均一性および十分な安定性といった、当該技術分野における通常の物理的および製薬学的な要件をも満たすべきものであることが明らかである。さらに、大きな投資が必要ないように、製剤が通常の製剤手順および設備を使って製造されうることが要件である。
【0010】
この目的は本発明によると、胃腸液への暴露に伴なって1種以上の有効物質の持続的放出を示し、前記放出が実質的にイオン強度に依存しないことを特徴とする、製薬学的親水性ゲル形成マトリクス製剤によって達成されうる。
【0011】
持続的な放出は45分以上の期間にわたる、剤形からの有効物質の(ゆっくりとした)放出として定義される。この期間は通常、剤形の投与、もしくはin vitro溶解試験の開始(剤形が溶媒中に入れられる瞬間)と共に始まる。
【0012】
実質的にイオン強度に依存しないという用語は、イオン強度(I)が0.05と0.45mol/lの間で変更した際に、有効物質の放出速度プロァイルが有意に変化しないことを意味する(USP24のGeneral Chapter 711:Physical tests and Determinationsに従う(ラベルの記載(label claim)の±10%))。イオン強度(I)はI=1/2Σczi 2として定義され、ここで、cは溶液中の異なるイオンの濃度、ziはそれら各々の電荷数である(Handbook of Chemistry and Physics 71st edition,David R. Lide ed.,2〜18ページ,Boston,CRC Press Inc.;1990−1991)。
【0013】
コーティングはイオン強度の非依存性を達成するために必須ではないものの、製剤は場合によっては、味の遮断もしくは着色といった別の望まれる効果を達成するために被覆材料でコーティングされる。適当な被覆材料は当該技術分野において公知であり、例えば、HPMC、アクリル、エチルセルロース(Graham Cole ed.,Pharmaceutical Coating Technology,London,Taylor & Francis Ltd.;1995を見よ)がある。
【0014】
親水性ゲル形成マトリクスは錠剤の形態もしくは多粒子剤形の形態を持ち、好ましくは、少なくとも2種類の親水性高粘性セルロースエーテルの混合物を含む。エチルセルロースのような疎水性セルロースエーテルの存在は通常、本製剤の放出特性に有害な効果を示さないものの、実質的な量の前記疎水性セルロースエーテルが存在しないことが望ましい。実質的な量の疎水性セルロースエーテルとは、ゲル形成ポリマーの総重量の20%を超える量を意味する。
【0015】
セルロースエーテルは当該技術分野において公知であり、製薬学的グレードで入手可能であり、これらのセルロースエーテルの溶液の種々の粘性を導く、種々の平均分子量で利用できる。本特許出願の目的のためには、親水性ポリマーは2%w/w水性溶液中におけるそれらの粘性によって、低粘性(約1000mPas未満)、中粘性(約1000mPas〜10,000mPas)、および高粘性(約10,000mPasより上)として特徴づけられうる。
【0016】
本発明において使用されうる親水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー(HPMC)は、Dow Chemical Co.からはMethocel(R)というブランド名で、Shin EtsuからMetolose(R)というブランド名で、種々の粘性の等級で販売されている。
【0017】
低粘性ポリマーの例はMethocel E5(R)、Methodcel E−15LV(R)、Methocel E50LV(R)、Methocel K100LV(R)およびMethocel F50LV(R)であり、これらの2%水溶液は25℃において、それぞれ5mPas、15mPas、50mPas、100mPasおよび50mPasの粘性を持つ。
【0018】
中粘性HPMCの例はMethocel E4M(R)およびMethocel K4Mであり、これらの2%水溶液は25℃において4000mPasの粘性を持つ。
【0019】
高粘性HPMCの例はMethocel K15M(R)およびMethocel K100M(R)であり、これらの2%水溶液は25℃において15,000mPasおよび100,000mPasの粘性を持つ。
【0020】
本発明において使用されうる親水性ヒドロキシエチルセルロースポリマー(HEC)は、AQUALONからはNatrosol(R)というブランド名で、Amerchol CorporationからはCellosize(R)というブランド名で、種々の粘性の等級で販売されている。
【0021】
低粘性ポリマーの例はNatrosol L(R)およびNatrosol J(R)であり、これらの2%水溶液は25℃において、それぞれ10mPasおよび20mPasの粘性を持つ。
【0022】
中粘性ポリマーの例はNatrosol G(R)およびNatrosol K(R)であり、これらの2%水溶液は25℃において、それぞれ200mPasおよび1500mPasの粘性を持つ。
【0023】
高粘性ポリマーの例はNatrosol M(R)およびNatrosol HH(R)であり、これらの2%水溶液は25℃において、それぞれ4000mPasおよび90000mPasの粘性を持つ。
【0024】
本発明の好ましい実施態様では、製剤は高粘性もしくは中粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および高粘性もしくは中粘性のヒドロキシエチルセルロース(HEC)の混合物を含んで成る。高粘性もしくは中粘性のHPMCと高粘性もしくは中粘性のHECの間の比は1/0.85〜1/1.2であり、好ましくは1/0.9〜1/1.1であり、さらにより好ましくは1/0.95〜1/1.05であり、最も好ましいものは1/1である。製剤は場合によっては、低粘性HPMCを含んで成りうる。その場合、高粘性もしくは中粘性HPMCと低粘性HPMCの間の比は1/0.01〜1/0.2の範囲であり、好ましくは1/0.01〜1/0.1であり、さらにより好ましくは1/0.02〜1/0.05である。
【0025】
驚くべきことに、上述の組成を持つ製剤は、胃腸液中の正常な範囲のイオン強度に依存しない放出速度を持つ錠剤を製造するために使用可能であることが見出された。前記の正常な範囲とは0.17〜0.35mol/Lである。
【0026】
イオン強度へのその非依存性の他に、製剤の放出制御原理はまた、pH=1.3とpH=7.4の間の範囲において実質的にpHにも依存しない。これは、有効物質の放出が有効物質の可溶性によって制限されない場合、有効物質の放出速度がpHによって影響されない、つまり、1.3〜7.4の全pH範囲で、任意の時点における放出値(%)の違いがラベルの記載(label claim)の20%未満であること(FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products (Final Draft,1995)のDissolution Specificationsの章(1080〜81ページ)、Drug Information Journal 1996,Vol 30,1071〜84参照)を意味する。
【0027】
本発明に従う製剤は、徐放性製剤としてのその最適な性状のために、徐放特性が望ましい場合に多数の疾患の処置に用いられうる。徐放性製剤中に調合されうる有効物質の例は、統合失調症、強迫性障害(OCD)のような挿間性発作性不安(EPA)障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、恐怖症およびパニック、大鬱病性障害、双局性障害、パーキンソン病、一般的不安障害、自閉症、譫妄、多発性硬化症、アルツハイマー病/痴呆および他の神経変性疾患、重度の精神遅滞ならびにハンチントン病もしくはジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような運動障害、食欲不振症、過食症、発作、中毒/依存症/渇望、睡眠障害、癲癇、片頭痛、注目欠陥/活動亢進障害(ADHD)を含むCNS障害;心不全、狭心症、不整性、心筋梗塞、心肥大、低血圧、高血圧(本態性高血圧症、腎性高血圧症もしくは肺高血圧症など)、血栓症、動脈硬化、脳血管攣縮、クモ膜下出血、脳虚血、脳梗塞、末梢血管疾患、レイノー病、腎臓病(腎不全など)を含む循環器病;異脂肪血症;肥満症;嘔吐;過敏性腸管症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胃食道逆流疾患(GERD)、術後性もしくは糖尿病性の胃不全麻痺のような運動性障害および胃排出遅延状態、ならびに糖尿病、潰瘍(胃潰瘍など)を含む胃腸疾患;下痢;骨粗鬆症を含む他の疾患;婦人科の疾患、炎症;細菌性、真菌性、原生動物性およびウイルス性の感染(特にHIV−1もしくはHIV−2に起因する感染)のような感染症;疼痛;癌;化学療法誘導性傷害;腫瘍浸潤;免疫疾患;尿閉;喘息;アレルギー;関節炎;前立腺肥大症;内毒素ショック;敗血症;真正糖尿病の合併症の処置のための有効物質である。
【0028】
調合される好ましい有効物質は、フルボキサミン(5−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンタノンO−(2−アミノエチル)オキシム)もしくはフレシノキサン((+)−ベンズアミド,N−[2−[4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル]−1−ピペラジニル]エチル]−4−フルオロ)のようなCNS障害の処置のために使用される有効物質、テジサミル(N,N’−ジクロロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]−ノナン)もしくはプロパノロールのような心血管疾患の処置のために使用される有効物質、または婦人科の障害の処置、例えばジドロゲステロン、エストラジオールもしくは抱合卵胞ホルモンのようなホルモン補充療法において使用される有効物質である。本発明は有効物質フレシノキサン、特にEP0138280およびEP307061に記述されるそのモノヒドロクロリド((+)−ベンズアミド,N−[2−[4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル]−1−ピペラジニル]エチル]−4−フルオロ−モノヒドロクロリド)としての製剤に特に有用であり、テジサミルについては、好ましくはEP0550383に記述されるそのセスキフマラート(N,N’−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ−[3.3.1]−ノナン1.5ヒドロゲンフマラート)としての製剤に特に有用である。
【0029】
本発明はまた、
(1)コアは、実質的にイオン強度に依存しない実質的に零次の有効物質の徐放を生じる、1種以上の有効物質と少なくとも2種の親水性の高粘性もしくは中粘性セルロースエーテルの混合物を含んで成る混合物が圧縮されており、そして、
(2)場合によってはコアがコーティングされる、
こと特徴とする上述のような製剤を製造する方法にも関する。
【0030】
成分HPMC、HEC、有効物質、顔料ブレンド(pigment blend)および流動促進剤(glidant)は適当なミキサー中で混合される。この粉末混合物は、適当なミキサー中でフマル酸ステアリルナトリウムと混合される。
有効物質は、あらかじめ顆粒化された形で、圧縮に使用される粉末混合物へと加えられうる。あるいは、錠剤化のための粉末混合物は、(湿式もしくは乾式の)造粒過程がその後続く混合手順によって生産されうる。
【0031】
成分の混合物は、市販の装置(例えばCourtoy(R) R0)により、コロイド状シリカのような流量調節剤および、タルカム、フマル酸ステアリルナトリウムもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を用いて、錠剤へと圧縮される。完成した製剤中の親水性セルロースの量は15%と99.5%の間の範囲である一方、有効物質の量は0.1%と80%の間の範囲である。流量調節剤および潤滑剤の量は、流れ特性を改善し、色素壁(dye walls)もしくは押し抜き器への粉末の固着を防ぐように調整される。流動促進剤の量は0.05%〜5%の間であり、好ましくは約0.2%である。潤滑剤の量は0.05%〜5%の間であり、好ましくは約0.4%である。商業的な理由のために、粉末混合物は0.1%〜10%の顔料ブレンドで着色されうる。典型的な顔料ブレンドは例えば、Opadry(R)としてCOLORCON(R)から市販されている。
【0032】
特許および特許出願に限定されることなく包含する本明細書中で引用される刊行物はすべて、あたかも個々の各刊行物が引用することによって完全に記載されたかのように本明細書中に取り込まれるべきものと明確に、かつ個別的に表示されたかのように、引用することによって本明細書中に取り込まれている。
【0033】
以下の例は、本発明をより詳細にさらに具体的に示すことのみが意図されており、したがって、これらの例は決して本発明の範囲を限定するとはみなされない。
【0034】
【表1】
【0035】
【表2】
【0036】
【実施例】
例1.イオン強度に依存しない製剤の製造。
例1a.製造のための一般手順
まず、コロイド状シリカをふるいに通す。好ましくは、前記のふるいは0.40mm〜0.595mmのスクリーンを有する。適当なミキサーにより、有効物質を親水性セルロース、コロイド状シリカ、顔料ブレンドおよび、もし必要であればマンニトールと一緒に混合する。好ましくは、前記ミキサーは造粒機を離れた位置に有する剪断力の高いミキサーである。フマル酸ステアリルナトリウムをふるいに通す。好ましくは、前記のふるいは0.40mm〜0.595mmのスクリーンを有する。粉末混合物を望ましい寸法を持つ錠剤へと圧縮する。好ましくは、圧縮装置はKorschおよびCourtoyの装置のようなロータリー機械装置である。場合によっては、水性懸濁液もしくは有機溶媒に基づく水溶性セルロース、もしくはエチルセルロースのようなセルロース誘導体、もしくはアクリラートによって錠剤をコーティングできる。好ましくは、コーティングプロセスは穴のあいたドラム装置もしくは流動床技術に基づく装置を用いて実施される。
例1b.いくつかの製剤の放出特性
親水性マトリクス錠剤からの有効物質の放出は、リン酸水素二ナトリウム(2aq)とクエン酸(1aq)から調製した0.05mol/L(M)、0.17Mおよび0.34MのUSP溶解バッファー(pH6.8)(それぞれF、GおよびHの記号を付した)中において、もしくは、試験の第一部(90分)には0.1M塩酸水溶液から調製した半交換溶媒中で、その後、第二部では三リン酸ナトリウム(12aq)で調節した0.2M溶液(pH6.8)中において、50rpmで回転するパドルを使用し、USP装置IIにより測定される。試験中に、水溶液のイオン強度を増加させるために、塩化ナトリウムを溶液に添加する。第二部の溶媒1リットルは、それぞれ0グラム(溶媒A)、10グラム(溶媒B)、15グラム(溶媒C)、30グラム(溶媒D1およびD2)および50グラム(溶媒E1およびE2)の量の塩化ナトリウムを含む。溶媒B、C、D1およびE1中には、塩化ナトリウムは試験の第二部でのみ添加される。溶媒D2およびE2中には、75%の塩化ナトリウムが第一部において加えられ、25%が第二部において加えられる。有効物質の放出は、最初の2時間は1時間間隔のサンプルで、その後、残りの試験期間では2時間間隔のサンプルによって、16時間にわたって測定される。サンプルはHPLCシステムもしくは紫外分光法によってオンラインで分析されうる。製剤からの異なる有効化合物の放出が表4a〜4cに与えられている。
【0037】
表4a〜4cに与えられている放出データから、本発明に従う製剤からの有効物質の放出は、放出値の差異が20%未満であることから、実質的にpHおよびイオン強度に依存しないと結論付けることができる。さらに、低いpH(pH1.2)およびより高いpH(pH6.8)でイオン強度が増やされたときにも、放出プロファイルの間に実質的な差異はないと結論できる。
【0038】
【表3】
【0039】
【表4】
【0040】
【表5】
【0041】
【表6】
Claims (12)
- 1種以上の有効物質を含んで成り、かつ胃腸液への暴露に伴って前記の1種以上の有効物質の持続的な放出を示す製薬学的親水性ゲル形成マトリクス製剤であって、
高粘性もしくは中粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および高粘性もしくは中粘性のヒドロキシエチルセルロース(HEC)をHPMC/HEC=1/0.85〜1/1.2の比で含んで成り、そして、高粘性もしくは中粘性HPMC/低粘性HPMC=1/0.01〜1/0.2の比で低粘性のHPMCを含んで成ることを特徴とし、ここで高粘性は10,000mPasより上の粘度であり、中粘性は1,000mPas〜10,000mPasの粘度であり、低粘性は1,000mPas未満の粘度である、上記製剤。 - 前記製剤がコーティングされていることを特徴とする、請求項1記載の製剤。
- 前記の1種以上の有効物質が、統合失調症、挿間性発作性不安(EPA)障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、恐怖症およびパニック、大鬱病性障害、双局性障害、パーキンソン病、一般的不安障害、自閉症、譫妄、多発性硬化症、アルツハイマー病/痴呆および他の神経変性疾患、重度の精神遅滞ならびに運動障害、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、食欲不振症、過食症、発作、中毒/依存症/渇望、睡眠障害、癲癇、片頭痛、注目欠陥/活動亢進障害(ADHD)を含むCNS障害;心不全、狭心症、不整性、心筋梗塞、心肥大、低血圧、本態性高血圧症、腎性高血圧症もしくは肺高血圧症から選択される高血圧症、血栓症、動脈硬化、脳血管攣縮、クモ膜下出血、脳虚血、脳梗塞、末梢血管疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全を含む循環器病;異脂肪血症;肥満症;嘔吐;過敏性腸管症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胃食道逆流疾患(GERD)、運動性障害および胃排出遅延状態、術後性もしくは糖尿病性の胃不全麻痺、糖尿病、潰瘍、胃潰瘍を含む胃腸疾患;下痢;婦人科の疾患、骨粗鬆症を含む他の疾患;炎症;細菌性、真菌性、原生動物性およびウイルス性の感染(特にHIV−1もしくはHIV−2に起因する感染)から選択される感染症;疼痛;癌;化学療法誘導性傷害;腫瘍浸潤;免疫疾患;尿閉;喘息;アレルギー;関節炎;前立腺肥大症;内毒素ショック;敗血症;真正糖尿病の合併症の処置のための有効物質から成る群より選択されることを特徴とする、請求項1〜4記載の製剤。
- 前記有効物質がCNS障害の処置のための有効物質であることを特徴とする、請求項3記載の製剤。
- 前記有効物質がフルボキサミンもしくはフレシノキサンもしくはそれらの製薬学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項4記載の製剤。
- 前記有効物質がフレシノキサン・モノヒドロクロリド((+)−ベンズアミド,(N−[2−[4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル]−1−ピペラジニル]エチル]−4−フルオロ・モノヒドロクロリド)であることを特徴とする、請求項5記載の製剤。
- 前記有効物質が心血管障害の処置のための有効物質であることを特徴とする、請求項6記載の製剤。
- 前記有効物質がテジサミル(tedisamil)もしくはプロプラノロールもしくはそれらの製薬学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項7記載の製剤。
- 前記有効物質がテジサミル・セスキフマラート(N,N'−ジクロロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン1.5ヒドロゲンフマラート)であることを特徴とする、請求項8記載の製剤。
- 前記有効物質がホルモン補充療法における有効物質であることを特徴とする、請求項9記載の製剤。
- 前記有効物質がジドロゲステロン、エストラジオールもしくは抱合卵胞ホルモンであることを特徴とする、請求項10記載の製剤。
- 請求項1〜13に記載の製剤を製造する方法であって、
(1)コアは1種以上の有効物質の混合物を含んで成る混合物が圧縮され、
高粘性もしくは中粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および高粘性もしくは中粘性のヒドロキシエチルセルロース(HEC)をHPMC/HEC=1/0.85〜1/1.2の比で含んで成り、そして、高粘性もしくは中粘性HPMC/低粘性HPMC=1/0.01〜1/0.2の比で低粘性のHPMCを含んで成ることを特徴とし、零次の有効物質の徐放を生じ、
そして(2)コアがコーティングされることを特徴とし、ここで高粘性は10,000mPasより上の粘度であり、中粘性は1,000mPas〜10,000mPasの粘度であり、低粘性は1,000mPas未満の粘度である、上記方法。
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