PL203217B1 - Farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL203217B1
PL203217B1 PL360670A PL36067001A PL203217B1 PL 203217 B1 PL203217 B1 PL 203217B1 PL 360670 A PL360670 A PL 360670A PL 36067001 A PL36067001 A PL 36067001A PL 203217 B1 PL203217 B1 PL 203217B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
disease
formulation according
disorders
formulation
active substances
Prior art date
Application number
PL360670A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360670A1 (pl
Inventor
Henricus R.M. Gorissen
Henderik W. Frijlink
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of PL360670A1 publication Critical patent/PL360670A1/pl
Publication of PL203217B1 publication Critical patent/PL203217B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy farmaceutycznego hydrofilowego preparatu matrycowego tworzącego żel o przedł u ż onym uwalnianiu, który jest niezale ż ny od sił y jonowej oś rodka rozpuszczania, np. pł ynów żołądkowo-jelitowych. Przedłużone uwalnianie uzyskuje się w czasie aż do 16 godzin. Postać użytkowa zawiera jedną lub więcej substancji aktywnych w mieszaninie z hydrofilowymi nośnikami polimerowymi, co prowadzi do wytworzenia preparatu matrycowego tworzącego żel.
Hydrofilowe preparaty matrycowe tworzące żel są znanymi postaciami użytkowymi do kontrolowania rozpuszczania się substancji aktywnych. Mechanizm, za pomocą którego uwalnia się substancja aktywna, rozpoczyna się od uwodnienia powierzchni postaci użytkowej, z wytworzeniem struktury żelu. Jednocześnie, substancja aktywna przy powierzchni preparatu rozpuszcza się w ośrodku rozpuszczania. W fazie stacjonarnej ośrodek rozpuszczania w sposób ciągły przenika do struktury żelu i ż el rozszerza się . Substancja aktywna rozpuszcza się w oś rodku rozpuszczania i jest transportowana do zewnętrznej warstwy żelu. W tym czasie następuje erozja zewnętrznych warstw żelu. W końcu poziom uwalniania wyrównuje się, co spowodowane jest zmniejszonym gradientem stężenia substancji aktywnej w preparacie i w spenetrowanym ośrodku rozpuszczania. Mechanizm ten opisano w stanie techniki, na przykład z publikacji Manford Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacey, wydanie 2, Rozdział 14: „Sustained Action Dosage Forms.
Hydrofilowymi polimerami stosowanymi w tych preparatach są na ogół nośniki polisacharydowe, takie jak pochodne celulozy, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksyetyloceluloza (HEC), sól sodowa karboksymetylocelulozy (NaCMC) lub kombinacje takich pochodnych celulozy.
Takiego typu preparaty opisano w wielu opisach patentowych i zgłoszeniach patentowych, np. w opisie patentowym USA nr 4, 871, 548 i EP-A-0923934.
W opisie patentowym USA nr 4, 871, 548 opisano postać uż ytkową o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą związek aktywny oraz mieszaninę co najmniej jednego eteru celulozy o niskiej lepkości i eteru celulozy o wysokiej lepkości. W opisie EP-A0923934 ujawniono preparat matrycowy o zmodyfikowanym uwalnianiu cefakloru i cefaleksyny, zawierający 5-35% mieszaniny hydrofilowych polimerów różnych gatunków, w którym hydrofilowe polimery stanowią około 0,1% do około 20% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o średniej lepkości i około 0,1% do około 20% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej lepkości.
Aczkolwiek wspomniane preparaty opisano jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu, na ogół uwalnianie takie ma miejsce jedynie wówczas, gdy stężenie soli, tzn. siła jonowa w ośrodku rozpuszczania jest niska. Szybkość uwalniania substancji aktywnej z takiego preparatu może być zasadniczo zależna od siły jonowej. Wysoka siła jonowa może często prowadzić do tak zwanego dumpingu dawki. W takim przypadku, w bardzo krótkim czasie uwalnia się całkowita ilość substancji aktywnej, co może doprowadzić do niepożądanych, a nawet niebezpiecznych wysokich poziomów substancji aktywnej we krwi. Wysoka siła jonowa często występuje bezpośrednio po spożyciu posiłku. Ponieważ pacjenci często przyjmują leki tuż po posiłku, istnieje ryzyko, że przyczyni się to do niepożądanie szybkiego uwalniania substancji aktywnej z preparatów zależnych od siły jonowej, zamiast uwalniania przedłużonego.
W publikacji WO 96/14070 opisano preparat cisapridu o przedł uż onym uwalnianiu zawierają cy hydrofilowy polimer o wysokiej lepkości i hydrofilowy polimer o niskiej lepkości.
W publikacji WO 98/47491 opisano preparat o przedłużonym uwalnianiu, w którym kontrola uwalniania substancji aktywnej jest oparta na kombinacji dwóch tak zwanych „inteligentnych polimerów, o przeciwstawnych charakterystykach zwilżalności, z których jeden wykazuje silniejszą tendencję do hydrofobowości, zaś drugi ma silniejszą tendencję do hydrofilowości. W preparacie tym można zapobiec dumpingowi dawki przez powleczenie powłoczką rozpuszczającą się w jelitach.
W publikacji WO 99/47125 opisano wolno uwalniający się system skł adają cy się z rdzenia z aktywnym składnikiem, który powleczony jest półprzepuszczalną membraną zawierającą co najmniej jeden kanał w tej pół przepuszczalnej membranie.
W publikacji 00/21525 opisano formy doustnych dawek kompozycji farmaceutycznej o przedł użonym uwalnianiu, zawierającej hydroksypropylometylocelulozę i co najmniej jeden niejonowy polimer hydrofilowy, w której zapobieżono przedwczesnemu uwalnianiu farmaceutycznie czynnego składnika.
Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie preparatu o przedłużonym uwalnianiu, które jest zasadniczo niezależne od siły jonowej ośrodka rozpuszczania, którym zwykle jest płyn żołądkowoPL 203 217 B1 jelitowy, nawet gdy preparat nie jest pokryty powłoczką. Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że preparat taki powinien również spełniać typowe wymagania fizyczne i farmaceutyczne, takie jak dobra sypkość proszku podczas tabletkowania, wytrzymałość na zgniatanie sprasowanych tabletek co najmniej 30 N, kruchość poniżej 1% przy sile ściskania pomiędzy 10 i 40 KN, jednorodność zawartości i wystarczająca trwałość. Ponadto, wymaga się również, aby preparat można było wytworzyć przy użyciu standardowych technik i wyposażenia, bez konieczności dużych nakładów.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem, cel ten osiągnięto przez opracowanie preparatu matrycowego tworzącego żel zawierającego mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o wysokiej lub średniej lepkości i hydroksyetylocelulozy (HEC) o wysokiej lub średniej lepkości, o stosunku między HPMC o wysokiej lub średniej lepkości i HEC o wysokiej lub średniej lepkości wynoszącym 1/0,85 do 1/1,2, który to farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy ewentualnie może zawierać HPMC o niskiej lepkości w stosunku między HPMC o wysokiej lub średniej lepkości i HPMC o niskiej lepkości między 1/0, 01 i 1/0, 2.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy tworzący żel, obejmujący jedną lub więcej substancji aktywnych i charakteryzujący się przedłużonym uwalnianiem tych substancji po poddaniu ich działaniu płynów żołądkowo-jelitowych, który zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o wysokiej lub średniej lepkości i hydroksyetylocelulozę (HEC) o wysokiej lub średniej lepkości w stosunku HPMC/HEC = 1/0,85 do 1/1,2, i ewentualnie HPMC o niskiej lepkości, w stosunku, HPMC o wysokiej lub średniej lepkości/HPMC o niskiej lepkości = 1/0,01 do 1/0,2.
Preparat ten pokryty jest powłoczką.
W preparacie według wynalazku, jedna lub więcej substancji aktywnych s ą wybrane z grupy obejmującej substancje aktywne do leczenia zaburzeń CNS, obejmujących schizofrenię, zaburzenia charakteryzujące się epizodycznymi napadowymi stanami lękowymi (EPA), takie jak zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), zaburzenia wskutek wstrząsu pourazowego (PTSD), fobie i stany paniki, nerwice depresyjne, zaburzenia dwubiegunowe, chorobę Parkinsona, uogólnione stany lękowe, autyzm, stany majaczeniowe, stwardnienie rozsiane, chorobę Alzheimera/otępienie i inne choroby neurodegeneracyjne, poważne opóźnienia umysłowe i dyskinezy, takie jak choroba Huntingtona lub zespół Gillesa dela Tourette'a, anoreksję, bulimię, udar, nałóg/uzależnienie/gwałtowne pragnienie, zaburzenia snu, padaczkę, migrenę, zaburzenia niedoboru koncentracji/nadaktywności (ADHD); choroby sercowo-naczyniowe, obejmujące niewydolność serca, dusznicę bolesną, arytmie, zawał mięśnia sercowego, przerost mięśnia sercowego, niedociśnienie, nadciśnienie, np. nadciśnienie samoistne, nadciśnienie nerkopochodne lub nadciśnienie płucne, zakrzepicę, miażdżycę tętnic, skurcz naczyń mózgowych, krwotok podpajęczynówkowy, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, chorobę naczyń obwodowych, chorobę Raynauda, chorobę nerek, na przykład niewydolność nerek, dyslipidemie; otyłość, wymioty; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obejmujące chorobę drażliwego jelita grubego (IBS), chorobę zapalną jelita grubego (IBD), refluks żołądkowo-przełykowy (GERD), zaburzenia ruchu robaczkowego i stany związane z opóźnionym opróżnianiem żołądka, takie jak gastropareza, cukrzyca, wrzody, np. wrzody żołądka, biegunka; inne choroby obejmujące osteoporozę; zaburzenia ginekologiczne, zapalenia; zakażenia, takie jak zakażenia bakteryjne, grzybicze, pierwotniakowe i wirusowe, zwłaszcza zakażenia spowodowane przez HIV-1 lub HIV-2; ból; nowotwory; uszkodzenia spowodowane chemioterapią; przerzuty nowotworów; zaburzenia immunologiczne; zatrzymanie moczu; astmę; alergię; zapalenie stawów; łagodny przerost gruczołu krokowego, wstrząs endotoksyczny; posocznicę; powikłania cukrzycowe.
W wyżej określonym preparacie, substancją aktywną jest substancja do leczenia zaburzeń CNS; substancją aktywną jest fluwoksamina lub flesinoksan albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; substancją aktywną jest monochlorowodorek flesinoksanu (monochlorowodorek (+)-N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)-1,4-benzodioksyn-5-ylo]-1-piperazynylo]etylo]-4-fluorobenzamidu).
Wyżej określony preparat jako substancję aktywną zawiera substancję do leczenia chorób sercowo-naczyniowych;
substancją aktywną jest tedisamil lub propanolol lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; substancją aktywną jest seskwifumaran tedisamilu (1,5 wodorofumaran N,N'-dicyklopropylometylo-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu).
Określony wyżej preparat tym, że jako substancję aktywną zawiera substancję stosowaną w hormonalnej terapii zastę pczej;
substancją aktywną jest dydrogesteron, estradiol lub skoniugowane estrogeny.
PL 203 217 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania określonego wyżej preparatu polegający na tym, że (1) sprasowuje się rdzeń mieszaniny zawierającej jedną lub więcej substancji aktywnych i mieszaninę co najmniej dwóch hydrofilowych eterów celulozy o wysokiej lub średniej lepkości, z wytworzeniem substancji aktywnych zasadniczo niezależnym od siły jonowej i przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnych, zasadniczo rzędu zerowego; oraz (2) ewentualnie rdzeń powleka się powłoczką.
Terminem „przedłużone uwalnianie określa się (stopniowe) uwalnianie substancji aktywnej z postaci uż ytkowej w czasie 45 minut lub dł u ższym. Okres ten rozpoczyna się zwykle od podania postaci użytkowej, lub od początku badania rozpuszczalności in vitro (moment, w którym postać użytkowa została wprowadzona do ośrodka rozpuszczania).
Przez określenie „zasadniczo niezależne od siły jonowej rozumie się, że profil szybkości uwalniania substancji aktywnej nie ulega znaczącym zmianom (zgodnie z General Chapter 711: Physical tests and Determinations w USP 24 (± 10% wskazania na etykiecie)), gdy siła jonowa (I) mieści się w zakresie pomiędzy 0,05 i 0,45 mol/l. Siłę jonową (I) określa się jako I = 1/2 Σczj2, gdzie c oznacza stężenie różnych jonów w roztworze, a zj oznacza odpowiednią wartość ich ładunków (Handbook of Chemistry and Physics wydanie 71, wyd. David R. Lide, strony 2-18, Boston, CRC Press Inc.; 1990-1991).
Aczkolwiek powłoczka nie ma zasadniczego znaczenia dla uzyskania niezależności od siły jonowej, preparat ewentualnie powleka się substancją powłokową w celu osiągnięcia żądanego efektu, takiego jak maskowanie smaku lub uzyskanie zabarwienia. Odpowiednie substancje powłokowe są znane w technice i obejmują, na przykład, HPMC, związki akrylowe, etylocelulozę (patrz Graham Cole wyd., Pharmaceutical Coating Technology, Londyn, Taylor & Francis Ltd.; 1995).
Hydrofilowa matryca tworząca żel ma formę tabletek lub postaci użytkowej złożonej z wielu cząstek i korzystnie obejmuje mieszaninę co najmniej dwóch hydrofilowych eterów celulozy o wysokiej lepkości. Aczkolwiek obecność hydrofobowego eteru celulozy, takiego jak etyloceluloza, zasadniczo nie ma szkodliwego wpływu na własności uwalniania preparatu według wynalazku, korzystnie hydrofobowy eter celulozy nie jest obecny w istotnej ilości. Przez określenie „istotna ilość rozumie się ilość hydrofobowego eteru celulozy przekraczającą 20% w odniesieniu do łącznego ciężaru tworzących żel polimerów.
Etery celulozy są dobrze znane w technice i na rynku są dostępne farmaceutyczne gatunki takich eterów, o różnych średnich ciężarach cząsteczkowych, co prowadzi do różnych lepkości roztworów tych eterów celulozy. Dla celów niniejszego zgłoszenia patentowego, hydrofilowe polimery można scharakteryzować lepkościami w 2% wag./wag. roztworze wodnym, a mianowicie niską lepkością (poniżej około 1000 mPas), średnią lepkością (około 1000 mPas do około 10000 mPas) oraz wysoką lepkością (powyżej około 10000 mPas).
Hydrofilowe polimery hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o różnych lepkościach, które można stosować w obecnym wynalazku, są dostępne na rynku z firmy Dow Chemical pod nazwą handlową Methocel® i z firmy Shin Etsu pod nazwą handlową Metolose®.
Przykładami polimerów o niskiej lepkości są Methocel E5®, Methodcel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® i Methocel F50LV®, a ich lepkość w 2% roztworze wodnym w temperaturze 25°C wynosi, odpowiednio, 5 mPas, 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas i 50 mPas.
Przykładami HPMC o średniej lepkości są Methocel E4M® i Methocel K4M, a ich lepkość w 2% roztworze wodnym w temperaturze 25°C wynosi 4000 mPas.
Przykładami HPMC o wysokiej lepkości są Methocel K15M® i Methocel K100®, a ich lepkość w 2% roztworze wodnym w temperaturze 25°C wynosi 15000 mPas i 100000 MPas,
Hydrofilowe polimery hydroksyetylocelulozy (HEC) o różnych lepkościach, które można stosować w obecnym wynalazku, są dostępne na rynku z firmy AQUALON pod nazwą handlową Natrosol® i z firmy Amerchol Corporation pod nazwą handlową Cellosize®,
Przykładami polimerów o niskiej lepkości są Natrosol L® i Natrosol J®, a ich lepkość w 2% roztworze wodnym w temperaturze 25°C wynosi, odpowiednio, 10 mPas i 20 mPas.
Przykładami polimerów o średniej lepkości są Natrosol G® i Natrosol K®, a ich lepkość w 2% roztworze wodnym w temperaturze 25°C wynosi, odpowiednio, 200 mPas i 1500 mPas.
Przykładami polimerów o wysokiej lepkości są Natrosol M® i Natrosol HH®, a ich lepkość w 2% roztworze wodnym w temperaturze 25°C wynosi, odpowiednio, 4000 mPas i 90000 mPas.
PL 203 217 B1
W korzystnej realizacji obecnego wynalazku, preparat obejmuje mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o wysokiej lub średniej lepkości oraz hydroksyetylocelulozy (HEC) o wysokiej lub średniej lepkości. Stosunek HPMC o wysokiej lub średniej lepkości do HEC o wysokiej lub średniej lepkości wynosi 1/0,9 do 1/1,1, jeszcze korzystniej 1/0,95 do 1/1,05, a najkorzystniej 1/1. Preparat ewentualnie może zawierać HPMC o niskiej lepkości. W takim przypadku, stosunek HPMC o wysokiej lub średniej lepkości do HPMC o niskiej lepkości mieści się w zakresie pomiędzy 1/0, 01 i 1/0,1, a jeszcze korzystniej 1/0,02 i 1/0,05.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparaty o opisanym składzie można stosować do wytwarzania tabletek o szybkości uwalniania niezależnej od siły jonowej, w zakresie, który jest normalny w płynie żołądkowe-j elitowym. Taki normalny zakres stanowią wartości pomiędzy 0,17 i 0,35 mol/l.
Oprócz niezależności od siły jonowej kontrolowanie uwalniania składnika preparatu jest również zasadniczo niezależne od pH w zakresie pomiędzy 1,3 i 7, 4. Oznacza to, że pH nie ma wpływu na szybkość uwalniania substancji aktywnej w tych przypadkach, gdy uwalnianie substancji aktywnej nie jest ograniczone przez jej rozpuszczalność, tj. różnice wartości uwalniania (w %) w danym punkcie w czasie mieszczą się w zakresie poniżej 20% wskazania na etykiecie (patrz Chapter Dissolution Specifications (strony 1080-81) w FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products (Final Draft, 1995), Drug Information Journal 1996, vol. 30, 1071-84), przy pełnym całym zakresie pH pomiędzy 1, 3 i 7,4.
Z uwagi na optymalne w łasności jako preparatu o przedłużonym uwalnianiu, preparat według wynalazku można stosować do leczenia wielu chorób, w których pożądane jest przedłużone uwalnianie leku. Przykładami substancji aktywnych, z którymi można sporządzać preparat o przedłużonym uwalnianiu, są substancje aktywne do leczenia zaburzeń CNS, obejmujących schizofrenię, zaburzenia charakteryzujące się epizodycznymi napadowymi stanami lękowymi (EPA), takie jak zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), zaburzenia wskutek wstrząsu pourazowego (PTSD), fobie i stany paniki, nerwice depresyjne, zaburzenia dwubiegunowe, chorobę Parkinsona, uogólnione stany lękowe, autyzm, stany majaczeniowe, stwardnienie rozsiane, chorobę Alzheimera/otępienie i inne choroby neurodegeneracyjne, poważne opóźnienia umysłowe i dyskinezy, takie jak choroba Huntingtona lub zespół Gillesa dela Tourette'a, anoreksję, bulimię, udar, nałóg/uzależnienie/gwałtowne pragnienie, zaburzenia snu, padaczkę, migrenę, zaburzenia niedoboru koncentracji/nadaktywności (ADHD); choroby sercowo-naczyniowe, obejmujące niewydolność serca, dusznicę bolesną, arytmie, zawał mięśnia sercowego, przerost mięśnia sercowego, niedociśnienie, nadciśnienie, np. nadciśnienie samoistne, nadciśnienie nerkopochodne lub nadciśnienie płucne, zakrzepicę, miażdżycę tętnic, skurcz naczyń mózgowych, krwotok podpajęczynówkowy, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, chorobę naczyń obwodowych, chorobę Raynauda, chorobę nerek, na przykład niewydolność nerek, dyslipidemie; otyłość, wymioty; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obejmujące chorobę drażliwego jelita grubego (IBS), chorobę zapalną jelita grubego (IBD), refluks żołądkowo-przełykowy (GERD), zaburzenia ruchu robaczkowego i stany związane z opóźnionym opróżnianiem żołądka, takie jak gastropareza, cukrzyca, wrzody, np. wrzody żołądka, biegunka; inne choroby obejmujące osteoporozę; zaburzenia ginekologiczne, zapalenia; zakażenia, takie jak zakażenia bakteryjne, grzybicze, pierwotniakowe i wirusowe, zwłaszcza zakażenia spowodowane przez HIV-1 lub HIV-2; ból; nowotwory; uszkodzenia spowodowane chemioterapią; przerzuty nowotworów; zaburzenia immunologiczne; zatrzymanie moczu; astmę; alergię; zapalenie stawów; łagodny przerost gruczołu krokowego, wstrząs endotoksyczny; posocznicę; powikłania cukrzycowe. Korzystnymi substancjami aktywnymi, są substancje, które stosuje się do leczenia zaburzeń CNS, takie jak fluwoksamina (0-(2-aminometylo) oksym 5-metoksy-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]-1-pentanonu) lub flesynoksan ((+)-N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)-1,4-benzodioksyn-5-ylo]-1-piperazynylo]-etylo]-4-fluorobenzamid), lub do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych, takie jak tedisamil (N,N'-dicyklopropylometylo-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-nonan) lub propanolol, albo substancje aktywne, które stosuje się do leczenia zaburzeń ginekologicznych, np. w hormonalnej terapii zastępczej, dydrogesteron, estradiol lub skoniugowane estrogeny. Wynalazek obecny jest szczególnie przydatny do preparatów zawierających jako substancję aktywną flesinoksan, a zwłaszcza jego monochlorowodorek (monochlorowodorek (+)-N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)-1,4-benzodioksyn-5-ylo]-1-piperazynylo]-etylo]-4-fluoro-benzamidu), opisany w publikacjach EP0138280 i EP307061, oraz tedisamil, zwłaszcza w postaci sekwifumaranu (1,5 wodorofumaran (N,N'-dicyklopropylo-metylo-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-nonanu), opisany w publikacji EP 0550383.
PL 203 217 B1
Składniki, HPMC, HEC, substancję aktywną, mieszankę pigmentów i substancję poślizgową miesza się w odpowiedniej mieszarce. Sproszkowaną mieszaninę miesza się w odpowiedniej mieszarce z solą sodową fumaranu stearylu.
Do sproszkowanej mieszaniny stosowanej do prasowania substancję aktywną można dodawać w postaci wstę pnie zgranulowanej. Alternatywnie, sproszkowaną mieszaninę do tabletkowania moż na wytworzyć przez mieszanie, po którym następuje etap granulowania (na mokro lub na sucho).
Mieszaninę składników sprasowuje się na tabletki stosując dostępne na rynku wyposażenie (np. Courtoy® R0) i czynniki regulujące płynność, takie jak koloidalna krzemionka i substancje smarujące, takie jak talk, sól sodowa fumaranu stearylu lub stearynian magnezu. Ilość hydrofilowych celuloz w gotowym preparacie mieści się w zakresie pomiędzy 15% i 99,5%, zaś ilość substancji aktywnej w zakresie pomiędzy 0,1% i 80%. Czynnik regulują cy płynność i substancję poślizgową dodaje się w iloś ci poprawiają cej sypkość proszku i zapobiegają cej przyklejaniu się proszku do ś cian dyszy lub sita. Substancję smarującą stosuje się w ilości od 0,05% do 5%, a korzystnie około 0,2%. Substancję poślizgową stosuje się w ilości pomiędzy 0,05% i 5%, a korzystnie około 0,4%. Ze względów handlowych, sproszkowaną mieszaninę można zabarwić, stosując 0,1% do 10% mieszanki pigmentów. Typowe mieszanki pigmentów są dostępne na rynku, np. z firm COLORCON®, jako Opadry®.
Wszystkie cytowane tu publikacje, łącznie z patentami i opisami patentowymi, wprowadzono tu pojedynczo i w całości jako stan techniki.
Następujące przykłady ilustrują bardziej szczegółowo wynalazek, nie ograniczając w żaden sposób jego zakresu.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie preparatu niezależnego od siły jonowej
P r z y k ł a d 1a. Ogólny sposób wytwarzania
Najpierw przez sito przepuszcza się krzemionkę koloidalną. Korzystnie, sito ma otwory o wielkości pomiędzy 0,40 mm i 0, 595 mm. Substancję aktywną miesza się w odpowiedniej mieszarce z hydrofilowymi celulozami, koloidalną krzemionką , mieszanką pigmentu i, w razie potrzeby, z mannitolem. Korzystnie jako mieszarkę stosuje się mieszarkę o wysokiej sile ścinającej z granulatorem w pozycji wyłączonej. Przez sito przepuszcza się sól sodową fumaranu stearylu. Korzystnie, sito ma otwory o wielkości pomiędzy 0,40 mm i 0,595 mm. Sproszkowaną mieszaninę sprasowuje się na tabletki o żądanych wymiarach. Jako urządzenie do sprasowywania korzystnie stosuje się urządzenie obrotowe, takie jak Korsch i Courtoy. Ewentualnie, tabletki pokrywa się powłoczką z rozpuszczalnych w wodzie celuloz lub ich pochodnych, takich jak etyloceluloza, lub akrylanów opartych na wodnych zawiesinach lub organicznych rozpuszczalnikach. Powlekanie powłoczką korzystnie prowadzi się w perforowanym urządzeniu bębnowym z wyposażeniem odpowiednim do pracy w złożu fluidalnym.
T a b l i c a 1. Skład niepokrytych powłoczką tabletek (rdzenia), wyrażony w mg/tabletkę
Substancje Flesinoksan Wskazanie na etykiecie: 2 mg/tabl. Acetaminofen Wskazanie na etykiecie: 2,2 mg/tabl Maleinian fluwoksaminy Wskazanie na etykiecie: 100 mg/tabl Dichlorowodorek tedisamilu Wskazanie na etykiecie: 100 mg/tabl Seskwifumara n tedisamilu Wskazanie na etykiecie: 150 mg/tabl
1 2 3 4 5 6
Flesinoksan.HCl 2,18 n.a. n.a. n.a. n.a.
Acetaminofen n.a. 2,19 n.a. n.a. n.a.
Maleinian fluwoksaminy n.a. n.a. 100,00 n.a. n.a.
Tedisamil.diH Cl n.a. n.a. n.a. 124.4 n.a.
Seskwifumaran tedisamilu n.a. n.a. n.a. n.a. 240,0
HPMC K4M 69,63 69,63 17,00 125,2 81,0
HPMC E5 7,50 7,50 12,50 20,0 14,0
HEC HX250PH 69,63 69,63 17,00 125,2 81,0
PL 203 217 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4 5 6
Mannitol SD200 n.a. n.a. 100,00 n.a. n.a.
Koloidalna krzemionka 0,30 0,30 0,50 1,60 4,0
Mieszanka pigmentów PB23015 0,15 0,15 n.a. 0,40 n.a.
Sól sodowa fumaranu stearylu 0,60 0,60 3,00 3,20 5,00
Łączny ciężar tabletki (mg) 150,00 150,00 250,00 400,00 425,00
n.a. : nie stosowano
T a b l i c a 2. Własności niektórych kompozycji
Własności tabletki Flesinoksan Wskazanie na etykiecie: 2 mg/tabl. Acetaminofen Wskazanie na etykiecie: 2,2 mg/tabl Maleinian fluwoksaminy Wskazanie na etykiecie: 100 mg/tabl Pokryta powłoczką Dichlorowodorek tedisamilu Wskazanie na etykiecie: 100 mg/tabl Seskwifumara n tedisamilu Wskazanie na etykiecie: 150 mg/tabl
Wielkość tabletki (mm) 5,5 x 11,0 mm specjalnie kształtowana 7,0 mm okrągła 8,0 mm okrągła 8,0 X 15,0 mm podłużna 8,0 X 15,0 mm podłużna
Ciężar tabletki (mg) 150 150 275 400 425
Wytrzymałość na zgniatanie (N) 83 75 144 71 90
Kruchość (%) nieoznaczona nieoznaczona nieoznaczona 0,4 0,05
Profil uwalniania Tablica 4 Tablica 4 Tablica 4 Tablica 4 Tablica 4
P r z y k ł a d 1b. Własności uwalniania niektórych preparatów
Uwalnianie substancji aktywnej z hydrofilowych tabletek matrycowych zmierzono stosując urządzenie USP II z łopatkami obracającymi się przy 50 obr. /min. w ośrodku buforu do rozpuszczania
USP o pH 6,8, 0,05 molowym (M), 0,17 M i 0,34 M, wytworzonym z wodorofosforanu disodu^2 H2O i kwas cytrynowymi H2O (oznaczonym odpowiednio jako F, G i H) lub w połowicznie zmienionym ośrodku rozpuszczania wytworzonym z 0,1 M wodnego roztworu chlorowodoru w pierwszej części badania (90 minut), a następnie w 0,2 M roztworze o pH 6,8 regulowanym przez dodanie fosforanu trisodui2 H2O w drugiej części badania. W celu zwiększenia siły jonowej roztworu wodnego podczas badania, do roztworu dodano chlorku sodu. 1 litr ośrodka rozpuszczania w drugiej części badania zawierał chlorek sodu, odpowiednio w ilości 0 gram (ośrodek rozpuszczania A), 10 gram (ośrodek rozpuszczania B), 15 gram (ośrodek rozpuszczania C) 30 gram (ośrodek rozpuszczania D1 i D2) i 50 gram (ośrodek rozpuszczania E1 i E2). W ośrodkach rozpuszczania B, C, D1 i E1 chlorek sodu dodawano tylko w drugiej części badania. W ośrodkach rozpuszczania D2 i E2 w pierwszej części dodano 75% chlorku sodu, a w drugiej części badania dodano 25% chlorku sodu. Uwalnianie substancji aktywnej mierzono w ciągu 16 godzin z przerwami na pobieranie próbek co godzinę w czasie dwóch pierwszych godzin badania, a następnie co dwie godziny w ciągu pozostałego okresu. Próbki analizowano na bieżąco w układzie HPLC lub metodą spektroskopii UV. W tablicach 4a-4c podano stopień uwalniania różnych substancji aktywnych z preparatu.
Na podstawie danych dotyczących uwalniania, zamieszczonych w tablicach 4a-4c, można wnioskować, że uwalnianie substancji aktywnej z preparatu według wynalazku jest zasadniczo niezależne od pH i siły jonowej, ponieważ różnice w wartościach są mniejsze niż 20%. Można również
PL 203 217 B1 wnioskować, że nie ma zasadniczej różnicy w profilu uwalniania, gdy siła jonowa wzrasta przy niskim pH (pH 1,2) i przy wyższym pH (pH 6,8).
T a b l i c a 3. Przeglą d oś rodków rozpuszczania
Sposób rozpuszczania Ośrodek rozpuszczania
A B C D1 D2 E1 E2
1) pH1,2 1,5 godziny 750 ml 0,1 M HCI
Dodany NaCI (g) 22,5 37,5
2) pH 6,8 14,5 godzin 250 ml 0,2M Na3PO4.12h H2O
Dodany NaCI (g) 0 10 15 30 7,5 50 12,5
Siła jonowa (mol/l) w końcowym ośrodku rozpuszczania 0,14 0,31 0,40 0,65 0,65 1,00 1,00
Sposób rozpuszczania Ośrodek rozpuszczania
F G H
Na2HPO4.2 H2O + kwas cytrynopH 6,8 wy. 1 H2O 0,05M 0,17M 0,34M
Siła jonowa (mol/l) 0,11 0,38 0,77
T a b l i c a 4a. Uwalnianie dla kilku kompozycji w postaci niepowlekanych tabletek w funkcji czasu
Ilość substancji aktywnej (%) Uwalniania po upływie Flesinoksan Wskazanie na etykiecie: 2 mg/tabl. Acetaminofen Wskazanie na etykiecie: 2,2 mg/tabl. Maleinian fluwoksaminy Wskazanie na etykiecie: 100 mg/tabl.
Ośrodek rozpuszczania A B D1 E1 F G H A B C
0 godzin 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 godzina 20 18 20 18 21 15 25 22 22 22
2 godziny 32 28 31 30 34 29 38 36 36 35
6 godzin 59 52 53 50 70 63 70 67 66 64
16 godzin 91 84 83 79 107 105 103 99 99 99
T a b l i c a 4b. Uwalnianie dla kilku kompozycji w postaci niepowlekanych tabletek w funkcji czasu
Ilość substancji aktywnej (%) Uwalniania po upływie Tedisamil.diHCI Wskazanie na etykiecie: 100 mg/tabl. Seskwifumaran tedisamilu Wskazanie na etykiecie: 150 mg/tabl.
Ośrodek rozpuszczania A B C A D1 D2 E1 E2
0 godzin 0 0 0 2 0 0 2 0
1 godzina 32 32 33 20 18 20 20 21
2 godziny 50 51 52 32 24 32 32 33
6 godzin 84 85 84 47 45 49 47 52
16 godzin 92 94 93 79 75 76 75 81
PL 203 217 B1
T a b l i c a 4c. Uwalnianie dla niepowleczonych tabletek seskwifumaranu tedisamilu w jednym ośrodku rozpuszczania w funkcji czasu
Ilość substancji aktywnej (%) Uwalnianie po upływie Seskwifumaran tedisamilu Wskazanie na etykiecie: 150 mg/tabl/
Ośrodek rozpuszczania 750 ml 0,1 M HCI (pH 1.2) 750 ml 0,1 M HCI+ 250 ml 0,2 M NaaPO4. 12 H2O (pH 6.8)
0 godzin 0 0
1 godzina 20 13
2 godziny 33 22
6 godzin 64 48
16 godzin 97 89
Zastrzeżenia patentowe

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy tworzący żel, obejmujący jedną lub więcej substancji aktywnych i charakteryzujący się przedłużonym uwalnianiem tych substancji po poddaniu ich działaniu płynów żołądkowo-jelitowych, znamienny tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o wysokiej lub średniej lepkości i hydroksyetylocelulozę (HEC) o wysokiej lub średniej lepkości w stosunku HPMC/HEC = 1/0,85 do 1/1,2, i ewentualnie HPMC o niskiej lepkości, w stosunku, HPMC o wysokiej lub średniej lepkości/HPMC o niskiej lepkości = 1/0,01 do 1/0,2.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest pokryty powłoczką.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1-2, znamienny tym, że jedna lub więcej substancji aktywnych są wybrane z grupy obejmującej substancje aktywne do leczenia zaburzeń CNS, obejmujących schizofrenię, zaburzenia charakteryzujące się epizodycznymi napadowymi stanami lękowymi (EPA), takie jak zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), zaburzenia wskutek wstrząsu pourazowego (PTSD), fobie i stany paniki, nerwice depresyjne, zaburzenia dwubiegunowe, chorobę Parkinsona, uogólnione stany lękowe, autyzm, stany majaczeniowe, stwardnienie rozsiane, chorobę Alzheimera/otępienie i inne choroby neurodegeneracyjne, poważ ne opóź nienia umysłowe i dyskinezy, takie jak choroba Huntingtona lub zespół Gillesa dela Tourette'a, anoreksję, bulimię, udar, nałóg/uzależnienie/gwałtowne pragnienie, zaburzenia snu, padaczkę, migrenę, zaburzenia niedoboru koncentracji/nadaktywności (ADHD); choroby sercowo-naczyniowe, obejmujące niewydolność serca, dusznicę bolesną, arytmie, zawał mięśnia sercowego, przerost mięśnia sercowego, niedociśnienie, nadciśnienie, np. nadciśnienie samoistne, nadciśnienie nerkopochodne lub nadciśnienie płucne, zakrzepicę, miażdżycę tętnic, skurcz naczyń mózgowych, krwotok podpajęczynówkowy, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, chorobę naczyń obwodowych, chorobę Raynauda, chorobę nerek, na przykład niewydolność nerek, dyslipidemie; otyłość, wymioty; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obejmujące chorobę drażliwego jelita grubego (IBS), chorobę zapalną jelita grubego (IBD), refluks żołądkowo-przełykowy (GERD), zaburzenia ruchu robaczkowego i stany związane z opóźnionym opróżnianiem żołądka, takie jak gastropareza, cukrzyca, wrzody, np. wrzody żołądka, biegunka; inne choroby obejmujące osteoporozę; zaburzenia ginekologiczne, zapalenia; zakażenia, takie jak zakażenia bakteryjne, grzybicze, pierwotniakowe i wirusowe, zwłaszcza zakażenia spowodowane przez HIV-1 lub HIV-2; ból; nowotwory; uszkodzenia spowodowane chemioterapią; przerzuty nowotworów; zaburzenia immunologiczne; zatrzymanie moczu; astmę; alergię; zapalenie stawów; łagodny przerost gruczołu krokowego, wstrząs endotoksyczny; posocznicę; powikłania cukrzycowe.
  4. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera substancję do leczenia zaburzeń CNS.
  5. 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera fluwoksaminę lub flesinoksan albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera monochlorowodorek flesinoksanu (monochlorowodorek(+)-N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroksymetylo)-1,4-benzodioksyn-5-ylo]-1-piperazynylo]etylo]-4-fluorobenzamidu).
    PL 203 217 B1
  7. 7. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, ż e jako substancję aktywną zawiera substancję do leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
  8. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera tedisamil lub propanolol lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera seskwifumaran tedisamilu (1,5 wodorofumaran N,N'-dicyklopropylometylo-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonanu).
  10. 10. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera substancję stosowaną w hormonalnej terapii zastępczej.
  11. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera dydrogesteron, estradiol lub skoniugowane estrogeny.
  12. 12. Sposób wytwarzania preparatu określonego w zastrz. 1-11, znamienny tym, że (1) sprasowuje się rdzeń mieszaniny zawierającej jedną lub więcej substancji aktywnych i mieszaninę co najmniej dwóch hydrofilowych eterów celulozy o wysokiej lub średniej lepkości, z wytworzeniem substancji aktywnych zasadniczo niezależnym od siły jonowej i przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnych, zasadniczo rzędu zerowego; oraz (2) ewentualnie rdzeń powleka się powłoczką.
PL360670A 2000-09-29 2001-09-28 Farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy oraz sposób jego wytwarzania PL203217B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203381 2000-09-29
NL1016295 2000-09-29
PCT/EP2001/011285 WO2002026214A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360670A1 PL360670A1 (pl) 2004-09-20
PL203217B1 true PL203217B1 (pl) 2009-09-30

Family

ID=26072736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360670A PL203217B1 (pl) 2000-09-29 2001-09-28 Farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy oraz sposób jego wytwarzania

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8034379B2 (pl)
EP (1) EP1345595B1 (pl)
JP (1) JP5049450B2 (pl)
KR (1) KR100833469B1 (pl)
CN (1) CN1466451B (pl)
AT (1) ATE361060T1 (pl)
AU (2) AU2002223572B2 (pl)
BR (1) BR0114272A (pl)
CA (1) CA2426666A1 (pl)
CZ (1) CZ299411B6 (pl)
DE (1) DE60128263T2 (pl)
DK (1) DK1345595T3 (pl)
DZ (1) DZ3473A1 (pl)
ES (1) ES2284709T3 (pl)
HU (1) HUP0301177A3 (pl)
IL (2) IL154731A0 (pl)
MX (1) MXPA03002769A (pl)
NO (1) NO20031409D0 (pl)
NZ (1) NZ524641A (pl)
PL (1) PL203217B1 (pl)
PT (1) PT1345595E (pl)
RU (1) RU2285519C2 (pl)
SI (1) SI1345595T1 (pl)
SK (1) SK287066B6 (pl)
WO (1) WO2002026214A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
NZ551356A (en) 2004-05-11 2009-09-25 Emotional Brain Bv Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060003003A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Bakker Johan A Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties
AR049936A1 (es) * 2004-06-28 2006-09-13 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de liberacion sostenida de tedisamil con propiedades de retencion gastrica
DE602005025767D1 (de) * 2004-06-28 2011-02-17 Abbott Healthcare Products Bv Orale tedisamilformulierungen mit magenretentionseigenschaften und verzögerter freisetzung
JP2006143598A (ja) * 2004-11-16 2006-06-08 Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd 経時的な変色を抑制した医薬組成物
WO2007030589A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions comprising lecoztan
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US8669258B2 (en) 2006-10-30 2014-03-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment for gastroparesis using sepiapterin
WO2008054693A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Uses of tetrahydrobiopterin and derivatives thereof
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US7965077B2 (en) * 2008-05-08 2011-06-21 Everspin Technologies, Inc. Two-axis magnetic field sensor with multiple pinning directions
EP2395840B1 (en) 2009-02-13 2020-04-15 Romark Laboratories, L.C. Controlled release pharmaceutical formulations of nitazoxanide
WO2013157833A1 (ko) * 2012-04-18 2013-10-24 서울대학교산학협력단 베타-차단제를 유효성분으로 포함하는 비만, 비만으로 인한 대사성 질환 및 골감소증 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102116495B1 (ko) * 2013-08-28 2020-06-03 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물을 포함하는 유기 전계 발광 소자
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
CN104352471A (zh) * 2014-11-21 2015-02-18 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种马来酸氟伏沙明缓释片及其制备方法
IL319156A (en) 2017-06-21 2025-04-01 Minerva Neurosciences Inc Controlled-release oral dosage forms are resistant to gastric acid.
TWI841545B (zh) * 2018-12-12 2024-05-11 日商田邊三菱製藥股份有限公司 耐胃性控制釋放經口劑型
US12016851B2 (en) * 2022-04-11 2024-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
FR2588188B1 (fr) 1985-10-04 1988-01-08 Delalande Sa Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5387419A (en) * 1988-03-31 1995-02-07 The University Of Michigan System for controlled release of antiarrhythmic agents
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
DE4139763A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
CN1162263A (zh) * 1994-11-02 1997-10-15 詹森药业有限公司 西沙必利的缓释口服组合物
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
CA2216215A1 (en) * 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US5948440A (en) 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
CA2318745A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel potassium channel drugs and their uses
EP1121104B1 (en) * 1998-10-01 2005-01-12 Novartis AG New controlled release oral formulations for rivastigmine
CO5140079A1 (es) * 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
EP1347756B1 (en) * 2000-12-27 2006-03-08 Genzyme Corporation Controlled release of anti-arrhythmic agents from a biodegradable hydrogel for local application to the heart

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030036861A (ko) 2003-05-09
JP5049450B2 (ja) 2012-10-17
HK1060691A1 (en) 2004-08-20
DK1345595T3 (da) 2007-09-10
NO20031409L (no) 2003-03-27
SK3552003A3 (en) 2003-10-07
PL360670A1 (pl) 2004-09-20
CN1466451A (zh) 2004-01-07
CZ299411B6 (cs) 2008-07-16
US8034379B2 (en) 2011-10-11
WO2002026214A1 (en) 2002-04-04
AU2002223572B2 (en) 2005-09-08
IL154731A0 (en) 2003-10-31
US20040013727A1 (en) 2004-01-22
CZ2003898A3 (cs) 2003-06-18
DZ3473A1 (fr) 2002-04-04
HUP0301177A2 (hu) 2003-10-28
SK287066B6 (sk) 2009-11-05
MXPA03002769A (es) 2003-07-28
PT1345595E (pt) 2007-08-13
NZ524641A (en) 2004-09-24
NO20031409D0 (no) 2003-03-27
EP1345595A1 (en) 2003-09-24
CA2426666A1 (en) 2002-04-04
DE60128263D1 (de) 2007-06-14
RU2285519C2 (ru) 2006-10-20
JP2004509915A (ja) 2004-04-02
EP1345595B1 (en) 2007-05-02
CN1466451B (zh) 2010-05-12
ATE361060T1 (de) 2007-05-15
ES2284709T3 (es) 2007-11-16
HUP0301177A3 (en) 2006-07-28
IL154731A (en) 2008-11-26
DE60128263T2 (de) 2008-01-10
AU2357202A (en) 2002-04-08
SI1345595T1 (sl) 2007-08-31
KR100833469B1 (ko) 2008-05-29
BR0114272A (pt) 2003-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203217B1 (pl) Farmaceutyczny hydrofilowy preparat matrycowy oraz sposób jego wytwarzania
AU2002223572A1 (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation
AU741361B2 (en) Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
TW518224B (en) Trovafloxacin mesylate tablet
JP2000511170A (ja) 医薬組成物
AU2002224011B2 (en) A pharmaceutical composition for controlled release of a beta-lactam antibiotic
JP7650033B2 (ja) ニトロキソリンを含む医薬組成物、ニトロキソリン経口固形錠剤、その調製方法、及びその使用
AU2003267216A1 (en) Mannitol formulation for integrin receptor antagonist
CN111557924B (zh) 一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪片的制备方法及奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
ZA200301866B (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation.
EP1652522A1 (en) Sustained release tablet for oral use
AU2005313262A1 (en) Tablets for the sustained release of indapamide and preparation method thereof
EP3154525B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
EP2101743B1 (en) Extended release excipient and its use
KR100798672B1 (ko) 니자티딘을 포함하는 건식 과립물과 속효성 정제 및 그제조방법
HK1060691B (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation