CZ299411B6 - Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku - Google Patents

Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku Download PDF

Info

Publication number
CZ299411B6
CZ299411B6 CZ20030898A CZ2003898A CZ299411B6 CZ 299411 B6 CZ299411 B6 CZ 299411B6 CZ 20030898 A CZ20030898 A CZ 20030898A CZ 2003898 A CZ2003898 A CZ 2003898A CZ 299411 B6 CZ299411 B6 CZ 299411B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hpmc
active ingredient
active
disease
composition according
Prior art date
Application number
CZ20030898A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003898A3 (cs
Inventor
R. M. Gorissen@Henricus
W. Frijlink@Henderik
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B. V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B. V.
Publication of CZ2003898A3 publication Critical patent/CZ2003898A3/cs
Publication of CZ299411B6 publication Critical patent/CZ299411B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Rešení se týká farmaceutického matricového prípravku, prípadne potaženého, vytvárejícího hydrofilnígel, který obsahuje jednu nebo více úcinných látek a po vystavení pusobení gastrointestinálních štáv projevuje prodloužené uvolnování jedné nebo víceúcinných látek, pricemž uvolnování úcinné látky (úcinných látek) je v podstate nezávislé na iontovésíle. Rešení se dále týká zpusobu výroby takovéhoprípravku, který muže být použit pro podávání úcinných látek pro lécení velkého poctu nemocí.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká farmaceutického matricového přípravku, případně potaženého, vytvářejícího hydrofilní gel, který obsahuje jednu nebo více účinných látek a po vystavení působení gastrointestinálních šťáv projevuje prodloužené uvolňování jedné nebo více účinných látek, přičemž uvolňování účinné látky (účinných látek) je v podstatě nezávislé na iontové síle. Řešení se dále týká způsobu výroby takového přípravku, který může být použit pro podávání účinných látek pro léčení velkého počtu nemocí.
(O
Z 299411 Β
Farmaceutický matricový přípravek vytvářející hydrofilní gel a způsob výroby tohoto přípravku
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku, který se chová v podstatě jako přípravek s prodlouženým (modifikovaným) uvolňováním, přičemž uvolňování je nezávislé na iontové síle disolučního média, např. gastrointestinální šťávy. Prodlouženého uvolňování je dosahováno až do doby 16 hodin. Farmaceutický přípravek podle vynálezu kombinuje jednu nebo více účinných látek se směsí nosičových hydrofilních polymerů, což vede ke vzniku matricového přípravku vytvářejícího gel.
Dosavadní stav techniky
Matricové farmaceutické přípravky (lékové formy) vytvářející hydrofilní gely jsou dobře známé lékové formy, které se užívají k modifikaci nebo řízení disolučního chování účinné látky. Mechanismus, pomocí kterého je uvolňována účinná látka, začíná hydratací povrchu lékové formy a vytvářením gelové struktury. Současně se účinná látka na povrchu lékové formy rozpouští v disolučním médiu. Ve stacionární fázi disoluční médium kontinuálně proniká gelovou strukturou a gel se rozpíná. Účinná látka se rozpouští v disolučním médiu a je transportována do vnější vrstvy gelu. Současně nastává eroze vnější vrstvy gelu. Nakonec se hladina uvolňování ustálí, což je způsobeno klesajícím koncentračním gradientem účinné látky v lékové formě a penetrujícím disolučním médiu. Tento mechanismus byl popsán ve stavu techniky, viz např. Manford Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd edition, Chapter 14: „Sustained Action Dosage Forms“.
Hydrofilní polymery použité ve výše popsaných lékových formách jsou většinou polysacharidové nosiče, jako jsou například deriváty celulózy, např. hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxyethylcelulóza (HEC), sodná sůl karboxymethylcelulózy (NaCMC) nebo kombinace těchto derivátů celulózy.
Lékové formy takto formulované byly popsány například v mnohých patentech a patentových přihláškách, např. v US 4 871 548 a EP-A-0 923 934.
US 4 871 548 popisuje lékovou formu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinnou sloučeninu a směs alespoň etheru celulózy s nízkou viskozitou s etherem celulózy s vysokou viskozitou. EP-A-0 923 934 popisuje matricovou lékovou formu s modifikovaným uvolňováním cefacloru a cephalexinu obsahující 5% až 35% směs hydrofilních polymerů různých stupňů, kde hydrofilní polymery obsahují přibližně 0,1 % až přibližně 20 % (hmotn.) hydroxypropylmethylcelulózy střední viskozity a přibližně 0,1 % až přibližně 20 % hydroxypropylcelulózy nízké viskozity.
Ačkoliv výše popsané lékové formy byly popsány jako lékové formy s modifikovaným/pro45 dlouženým uvolňováním obecně, k prodlouženému uvolňování dochází pouze tehdy, když je koncentrace soli, tedy iontová síla, v disolučním médiu nízká. Rychlost uvolňování (liberace) účinné látky z výše uvedených lékových forem je výrazně závislá na iontové síle. Vysoká iontová síla může dokonce vést k tzv. „dose-dumping“ („vysypání dávky“). V takovém případě je celé množství účinné uvolněno ve velmi krátkém čase, což může vést k nežádoucí, a někdy do konce nebezpečné, vysoké hladině účinné látky v krvi. Vysoká iontová síla často nastává přímo po požití jídla. Jelikož pacienti často berou léky právě po jídle, je zde značné riziko, že léková forma, u které je uvolňování léčiva závislé na iontové síle, povede k nežádoucímu rychlému uvolnění účinné látky místo požadovaného prodlouženého uvolňování.
-1 CZ 299411 B6
Dokument WO 98/47 491 popisuje lékovou formu s prodlouženým uvolňováním, kde řízení uvolňování účinné látky je založeno na kombinaci dvou tzv. „inteligentních“ polymerů, které mají protikladné charakteristiky smáčivosti, kdy jeden polymer vykazuje silnější tendenci k hydrofobnosti a druhý má silnější tendenci k hydrofilnosti. V takové lékové formě lze rychlému uvolnění dávky léčiva zabránit pouze obalením enterosolventním potahem.
Cílem předkládaného vynálezu bylo proto poskytnout farmaceutický přípravek (lékovou formu) s prodlouženým uvolňováním, kde toto prodloužené uvolňování je v podstatě nezávislé na iontové síle disolučního média, kterým je normálně gastrointestinální šťáva, a to i když léková ío forma není potažena. Odborníkovi je zřejmé, že taková léková forma musí navíc splňovat i normální fyzikální a farmaceutické požadavky v oboru, jako jsou dobré tokové charakteristiky prášků pro tabletování, pevnost v tlaku vylisované tablety alespoň 30 N, drobivost nižší než 1 % při tlaku stlačování mezi 10 a 40 kN, obsahová stejnoměrnost (uniformita) a dostatečná stabilita.
Dalším požadavkem je to, aby léková forma mohla být připravena běžnými postupy formulace pomocí běžně užívaných zařízení, aby nebyly při výrobě nutné další rozsáhlé investice.
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu bylo dosaženo poskytnutím matricového farmaceutického přípravku vytvářejícího hydrofilní gel, kterýžto přípravek projevuje prodloužené uvolňování jedné nebo více účinných látek po vystavení působení gastrointestinální šťávy, přičemž prodloužené uvolňování je v podstatě nezávislé na iontové síle.
Prodloužené uvolňování je definováno jako (postupné) uvolňování účinné látky z přípravku/lékové formy po dobu 45 minut nebo delší. Tato doba uvolňování začíná obvykle podáním lékové formy nebo v případě in-vitro disolučního testu začíná zahájením testu (v okamžiku přivedené lékové formy do kontaktu s disolučním médiem).
Termínem „v podstatě nezávislé na iontové síle“ je míněno to, že rychlostní profil uvolňování účinné látky není významně změněn (podle Lékopisu USA, General Chapter 711: Physical tests and Determinations in USP 24 (± 10 % deklar. množství), když iontová síla (I) je změněna mezi 0,05 a 0,45 mol/1. Iontová síla (I) je definována rovnicí: I = ΆΣοζ,2, kde c je koncentrace různých iontů v roztoku a Zj jejich odpovídající náboj (Handbook of Chemistry and Physics 71st edition,
David R. Lide ed., page 2-18, Boston, CRC Press lne., 1990-1991).
Ačkoliv potahování není nezbytné pro dosažení nezávislosti na iontové síle, lékové formy jsou volitelně potaženy potahovací látkou, aby bylo dosaženo dalšího požadovaného účinku, jako je např. zamaskování chuti nebo vhodná aplikační barva. Vhodné potahovací látky jsou odborníkům známé a jsou to například HPMC, akryláty, ethylcelulóza (viz Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd., 1995).
Matrice vytvářející hydrofilní gel má formu tablety nebo vícesložkové lékové formy, a výhodně obsahuje směs alespoň dvou hydrofilních etherů celulózy s vysokou viskozitou. Ačkoliv přítomnost hydrofobních etherů celulózy jako je např. ethylcelulóza by normálně neměly žádný škodlivý účinek na uvolňování z lékové formy, výhodně není přítomno žádné významné množství hydrofobního etheru celulózy. Významným množstvím hydrofobního etheru celulózy se míní množství vyšší než 20 % celkové hmotnosti polymerů vytvářejících gel.
Ethery celulózy jsou odborníkům známy a jsou k dispozici ve farmaceutickém stupni čistoty s různými průměrnými molekulovými hmotnostmi, které způsobují odlišné viskozity roztoků těchto etherů celulózy. Pro účel předkládané patentové přihlášky mohou být hydrofilní polymery charakterizovány pomocí jejich viskozity ve 2% (hmotn./hmotn.) vodném roztoku jako s nízkou viskozitou (menší než přibližně 1000 mPa.s), střední viskozitou (přibližně 1000 mPa.s až přibližně 10 000 mPa.s) a vysokou viskozitou (vyšší než přibližně 10 000 mPa.s).
-2CZ 299411 B6
Hydrofilní polymery hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou k dispozici v odlišných stupních viskozity od firmy Dow Chemical Co. Pod obchodní značkou Methocel® a od firmy Shin Etsu pod obchodní značkou Metolose®.
Příklady polymerů s nízkou viskozitou jsou Methocel E5®, Methocel E-l5LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® a Methocel F50LV®, jejichž 2% vodné roztoky v 25 °C měly viskozity 5 mPa.s, 15 mPa.s, 50 mPa.s, 100 mPa.s a 50 mPa.s, v daném pořadí.
ío Příklady HPMC se střední viskozitou jsou Methocel E4M® a Methocel K4M, jejichž 2% vodné roztoky v 25 °C měly viskozitu 4000 mPa.s.
Příklady HPMC s vysokou viskozitou jsou Methocel K15M® a Methocel K100M®, jejichž 2% vodné roztoky v 25 °C viskozity 15 000 mPa.s a 100 000 mPa.s, v uvedeném pořadí.
Hydrofilní polymery hydroxyethylcelulózy (HEC), které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou k dispozici v různých stupních viskozity od firmy AQUALON pod obchodní značkou Natrosol® a od firmy Amerchol Corporation pod obchodní značkou Cellosize®.
Příklady polymerů s nízkou viskozitou jsou Natrosol L® a Natrosol J®, jejichž 2% vodné roztoky v 25 °C měly viskozity 10 mPa.s a 20 mPa.s, v daném pořadí.
Příklady polymerů se střední viskozitou jsou Natrosol G® a Natrosol K®, jejichž 2% vodné roztoky v 25 °C měly viskozity 200 mPa.s a 1500 mPa.s, v daném pořadí.
Příklady polymerů s vysokou viskozitou jsou Natrosol M® a Natrosol HH®, jejichž 2% vodné roztoky měly viskozity v 25 °C 4000 mPa.s a 90 000 mPa.s, v daném pořadí.
Předmětem vynálezu je farmaceutický matricový přípravek vytvářející hydrofilní gel, který obsahuje jednu nebo více účinných látek a projevuje prodloužené uvolňování jedné nebo více účinných látek po vystavení působení gastrointestinálních šťáv, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) s vysokou nebo střední viskozitou a hydroxyethylcelulózu (HEC) s vysokou nebo střední viskozitou, a to v poměru HPMC/HEC= 1/0,85 až 1/1,2, a případně HPMC s nízkou viskozitou, přičemž poměr HPMC s vysokou nebo střední viskozitou/HPMC s nízkou viskozitou - 1/0,01 až 1/0,2.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu poměr mezi HPMC s vysokou nebo střední viskozitou a HEC s vysokou nebo střední viskozitou je 1/0,9 až 1/1,1, ještě výhodněji je 1/0,95 až 1/1,05 a nejvýhodněji je 1/1. Přípravky mohou volitelně obsahovat HPMC s nízkou viskozitou.
v takovém případě je poměr mezi HPMC s vysokou nebo střední viskozitou a HPMC s nízkou viskozitou výhodně 1/0,01 až 1/0,1, ještě výhodněji je 1/0,02 až 1/0,05.
Překvapivě bylo zjištěno, že přípravky mající výše uvedené složení mohou být použity pro výrobu tablet, které mají rychlost uvolňování, která je nezávislá na iontové síle v rozmezí, které se normálně vyskytuje v gastrointestinální šťávě. Tento normální rozsah je mezi 0,17 a 0,35 mol/1.
Kromě nezávislosti na iontové síle, princip řídící uvolňování z přípravku je také v podstatě nezávislý na pH v rozmezí mezi pH = 1,3 a pH 7,4. To znamená, že rychlost uvolňování účinné látky není ovlivněna pH v těch případech, kdy uvolňování účinné látky není omezeno roz50 pustností účinné látky, tj. kdy rozdíly v hodnotě uvolňování (v %) v daném okamžiku jsou nižší než 20% deklarované hodnoty (viz Chapter Dissolution Specifications (page 1080-81) in FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products (Finál Draft, 1995), Drug Information Journal 1996, Vol 30, 1 071-84) v celém rozsahu pH mezi 1,3 a 7,4.
-3 CZ 299411 B6
Vzhledem k optimálním vlastnostem farmaceutického přípravku jakožto formulace s prodlouženým uvolňováním může být přípravek podle předkládaného vynálezu použit při léčení celé řady onemocnění v takových případech, kdy je požadováno prodloužené uvolňování účinné látky. K příkladům účinné látky, která může být formulována do lékových forem s prodlouženým uvolňováním, patří účinné látky pro léčení poruch CNS, včetně schizofrenie, epizodické záchvaty úzkosti, (epizodické paroxysmální anxieta (EPA)) jako je obsesivní kompulzivní porucha (OCD), posttraumatický stres (PTSO), fóbie a panika, hlavní depresivní porucha, bipolární porucha, Parkinsonova nemoc, obecná úzkost (anxieta), autismus, delirium, roztroušená skleróza mozkomíšní (sclerosis multiplex), Alzheimerova nemoc /demence a další neurodegenerativní onemoc10 nění, silná duševní retardace, dyskineze jako je Huntingtonova nemoc nebo Gilles děla Tourettův syndrom, anorexie, bulimie, mozková mrtvice, adikce/závislost/bažení, poruchy spánku, epilepsie, migréna, deficit pozomosti/hyperaktivita (ADHD), kardiovaskulární onemocnění včetně selhání srdce, angína pectoris, arytmie, infarkt myokardu, hypertrofie srdce, hypotenze, hypertenze, např. esenciální hypertenze, ledvinová hypertenze nebo plicní hypertenze, trombóza, arterioskleróza, cerebrální cévní spasmy, subarachnoidální hemoragie, cerebrální ischémie, cerebrální infarkt, onemocnění periferních cév, Raynaudova nemoc, onemocnění ledvin, selhání ledvin, dyslipidemie, obezita, zvracení (emese), gastrointestinální poruchy včetně syndromu dráždivého tračníku (IBS), zánětlivé nemoc střev (IBD), gastroesofágový reflux (GERD), poruchy motility a zpožděné vyprazdňování žaludku, jako je pooperační nebo diabetická gastro20 paréza, diabetes, vředy - např. žaludeční vřed, průjem, a další onemocnění jako je osteoporóza, gynekologické poruchy, záněty, infekce jako je bakteriální, houbová, protozoální a virová infekce, konkrétně infekce způsobená HIV-1 nebo HIV-2, bolesti, karcinomy, chemoterapií indukovaná poškození, nádorová invaze, poruchy imunity, retence moči, astma, alergie, artritida, benigní hypertrofie prostaty, endotoxinový šok, sepse, komplikace při diabetes mellitus.
Výhodné účinné látky pro farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou účinné látky, které jsou užívány pro léčení poruch CNS, jako je fluvoxamin (O-(2-aminoethyl)oxim-5-methoxy-l-[4(trifluor-methyl)fenyl]-l-pentanon) nebo flesinoxan (N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroxymethyl)-l,4-benzodioxin-5-yl]-l-piperazinyl]ethyl]-4-fluor-(+)-benzamid), pro léčení kardio30 vaskulámích onemocnění, jako je tedisamil (N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7diazabicyklo[3,3,l]-nonan) nebo propanolol, nebo účinné látky, které se užívají při léčení gynekologických poruch, jako například při hormonální substituční terapii, jako např. dydrogesteron, estradiol nebo konjugované estrogeny. Předkládaný vynález je zvláště použitelný pro formulace účinné látky flesinoxanu, obzvláště ve formě monohydrochloridu (hydrochlorid N-[235 [4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroxymethyl)-l,4-benzodioxin-5-yl]-l-piperazinyl]ethyl]-4f!uor-(+)benzamidu), popsaného v dokumentech EP 0 307 280 a EP 307 061, a tedisamilu, výhodně ve formě seskvifumarátu (N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,l]-nonan-[l,5]-hydrogenfumarát), popsaného v EP 0 550 383.
Předkládaný vynález se týká také způsobu výroby přípravku podle vynálezu, který spočívá v tom, že se (1) slisuje jádro ze směsi obsahující jednu nebo více účinných látek a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) s vysokou nebo střední viskozitou a hydroxyethylcelulózu (HEC) s vysokou nebo střední viskozitou, a to v poměru HPMC/HEC = 1/0,85 až 1/1,2, a případně HPMC s nízkou viskozitou, přičemž poměr HPMC s vysokou nebo střední viskozitou/HPMC s nízkou viskozitou 1/0,01 až 1/0,2, které poskytuje prodloužené uvolňování účinné látky, v podstatě s kinetikou nultého řádu, a (2) jádro se případně potáhne.
Složky HPMC, HEC, účinná látka, směs barviva kluzné látky se smíchají ve vhodném mixéru. Tato práškovitá směs se pak smíchá se stearylfumarátem sodným ve vhodném mixéru. Účinná látka může být k práškovité směsi přidána ve formě předem granulované a směs pak použita k lisování. Alternativně může být práškovitá směs pro tabletování vytvořena míchacím postupem, po kterém následuje granulace (za mokra nebo za sucha).
-4CZ 299411 B6
Směs složek se lisuje do tablet pomocí zařízení, které je běžně komerčně k dispozici (např. Courtoy® RO) s použitím tok regulujících činidel jako je koloidní oxid křemičitý a lubrikantů jako je talek, stearylfumarát sodný nebo stearát hořečnatý. Množství hydrofdních celulóz v kompletní formulaci je v rozmezí 15 % až 99,5 %, zatímco množství účinné látky je v rozmezí 0,1 % až
80 %. Množství tok regulujících činidel a lubrikačních činidel je stanoveno tak, aby se zlepšily tokové vlastnosti prášku a zabránilo se přilnutí prášku na barevnou stěnu nebo razidla. Množství glidantu je v rozmezí 0,05 % až 5 % a výhodně je přibližně 0,2 %. Množství lubrikantu je v rozmezí 0,05 % až 5 % a výhodně je přibližně 0,4 %. Z komerčních důvodů může být prášková směs obarvena přimícháním 0,1 % až 10% barviva. Typické směsi barviv jsou komerčně ío k dispozici, např. Opadry® od firmy COLORCON®.
Všechny publikované dokumenty, včetně patentů a patentových přihlášek, citované v předkládané přihlášce, jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu, pokud je tak u každé jednotlivé publikace specificky uvedeno.
Následující příklady jsou zamýšleny k ilustraci a podrobnějšímu vysvětlení vynálezu, a žádným způsobem neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Formulace farmaceutického přípravku s uvolňováním nezávislým na iontové síle
Příklad la
Obecný postup přípravy
Nejdříve byl koloidní oxid křemičitý filtrován přes síto. Výhodně přes síto s mřížkou mezi 0,40 mm až 0,595 mm. Účinná látka pak byla smíchána spolu s hydrofilními celulózami, koloidním oxidem křemičitým, směsí barviv, a je-li to třeba ještě s mannitolem, ve vhodném mixéru. Výhodně byl užit mixér s vysokou střižnou silou a granulátorem ve vypnuté poloze. Stearylfumarát byl filtrován také přes síto. Výhodně přes síto s mřížkou mezi 0,40 mm až 0,595 mm.
Práškovitá směs pak byla slisována do tablet požadovaných rozměrů. Pro lisování byl výhodně užit rotační lis, např. zařízení firmy Korsch a Courtoy. Volitelně tablety mohou být potaženy vodou rozpustnou celulózou nebo deriváty celulózy, jako je např. ethylcelulóza, nebo akryláty ve formě vodné suspenze nebo v organických rozpouštědlech. Potahování se výhodně provádí v perforovaném dražovacím bubnu nebo technologií fluidního lože.
-5CZ 299411 B6
Tabulka 1
Přípravek ve formě nepotažených tablet (tabletových jader), hodnoty uvedeny v mg/tableta.
Materiál Flesino- xan Deklar. množství: 2 mg/t Acetami- nofen Deklar. množství: 2,2 mg/t Fluvoxa- min maleát Deklar. množství: 100 mg/t Tedisa- mil. diHCl Deklar. množství: 100 mg/t Tedisa- mil seskvi- fumarát Deklar. množství: 150 mg/t
Flesinoxan.HCI 2,18 n.a. n.a. n.a. n.a.
Acetaminofen n.a. 2,19 n.a. n.a. n.a.
Fluvoxamin maleát n.a. n.a. 100,00 n.a. n.a.
Tedisamil.diHCl n.a. n.a. n.a. 124,4 n.a.
Tedisamil.seskvifum n.a. n.a. n.a. n.a. 240,0
HPMC K4M 69, 63 69, 63 17,00 125,2 81,0
HPMC E5 7,50 7,50 12,50 20,0 14,0
HEC HX250PH 69,63 69,63 17,00 125,2 81,0
Manitol SD200 n.a. n.a. 100,00 n.a. n.a.
Koloidní oxid křem. 0, 30 0, 30 0,50 1, 60 4,0
Směs barviv PB23015 0,15 0,15 n.a. 0,40 n.a.
Stearylfumarát Na 0,60 0,60 3,00 3,20 5,0
Celková hmotnost tablety (mg) 150,00 150,00 250,00 400,00 425,00
n.a.: neaplikovatelné
Tabulka 2
Vlastnosti některých přípravků
Vlastnost tablety Flesino-xan Deklar. množství: 2 mg/t Acetami- nofen Deklar. množství: 2,2 mg/t Fluvoxa-min maleát Deklar. množství: 100 mg/t potažená Tedisa-mil. diHCl Deklar. množství: 100 mg/t Tedisa-mil seskvi- fumarát Deklar. množství: 150 mg/t
Rozměry tablety (mm) 5,5 X 11,0 mm speciálně tvarovaná 7,0 mm kulatá 8,0 mm kulatá 8,0 x 15,0 mm oválná 8,0 x 15,0 mm oválná
Hmotnost tablety (mg) 150 150 275 400 425
Pevnost v tlaku (N) 83 75 144 71 90
Drolivost (%) Neurčeno Neurčeno Neurčeno 0,4 0, 05
Profil uvolňování (liberace) Tab, 4 Tab. 4 Tab. 4 Tab. 4 Tab. 4
-6CZ 299411 B6
Příklad lb
Vlastnosti uvolňování účinné látky z některých přípravků
Uvolňování účinné látky z hydrofilní matrice tablety bylo měřeno pomocí disolučního zařízení II podle USP s lopatkami rotujícími 50 ot./min. (rpm) buďto vdisolučním pufru podle USP se středním pH 6,8, 0,05 molámím (M), 0,17 M a 0,34 M, připraveným z hydrogenfosforečnanu sodného s2 H2O a kyseliny citrónové s 1H2O (pufry byly označeny kódy F, G a H vdaném ío pořadí) nebo vdisolučním médiu s poloviční výměnou připraveném z 0,1 M vodného roztoku hydrochloridu v první části testu (90 minut), po které následoval 0,2 M s pH 6,8 nastaveným pomocí fosforečnanu sodného s 12 H2O v druhé části testu. Pro zvýšení iontové síly vodného roztoku v průběhu testu byl do roztoku přidán chlorid sodný. 1 litr disolučního média v části dvě obsahoval uvedená množství chloridu sodného, v daném pořadí: 0 gramů (disoluční médium A),
10 gramů (disoluční médium B), 15 gramů (disoluční médium C), 30 gramů (disoluční médium
Dl a D2), a 50 gramů (disoluční médium El a E2). V disolučních médiích B, C, Dl a El byl chlorid sodný přidán jen v druhé části testu. V disolučních mediích D2 a E2 bylo 75 % chloridu sodného přidáno v první části testu a 25 % v druhé části testu. Uvolňování účinné látky bylo měřeno po dobu 16 hodin se vzorkovacím intervalem jedné hodiny v průběhu prvních dvou hodin a pak následoval vzorkovací interval dvě hodiny po zbývající dobu trvání testu. Vzorky mohly být analyzovány on-line užitím HPLC systému nebo pomocí UV spektroskopie. Uvolňování různých účinných sloučenin z přípravků je ukázáno v tabulkách 4a až 4c.
Z dat charakterizujících uvolňování v tabulkách 4a až 4c lze dospět k závěru, že uvolňování účinné látky z formulace podle předkládaného vynálezu je v podstatě nezávislé na pH a iontové síle, jelikož rozdíly v uvolňování jsou menší než 20 %. Dále lze uzavřít, že není významný rozdíl mezi profily uvolňování, když je iontová síla zvýšena při nízkém pH (pH 1,2) a nebo při vyšším pH (pH 6,8).
Tabulka 3
Přehled disolučních médií
Způsob disoluce Disoluční médium
A B C Dl D2 El E2
1) pH 1,2 1,5 hodin 750 ml 0,1 M HCI
NaCl přidán (g) 22,5 37,5
2) pH 6,8 14,5 hodin 250 ml 0,2 M Na3PO4,12 H2O
NaCl přidán (g) 0 10 15 30 7,5 50 12, 5
Iontová síla (mol/1) ve výsledném disolučním médiu 0,14 0,31 0,40 0,65 0,65 1,00 1,00
-7CZ 299411 B6
Způsob disoluce Disoluční médium
F G H
pH 6,8 Na2HPO4,2 H2O + kyselina citrónová, 1 H2O 0,05 M 0,17 M 0,34 M
Iontová síla (mol/l) 0,11 0,38 0,77
Tabulka 4a
Uvolňování z různých přípravků ve formě nepotažené tablety jako funkce času
Množství účinné látky (%) uvolněné po intervalu Flesinoxan Deklar. množství: 2 mg/t Acetaminofen Deklar. množství: 2,2 mg/t Fluvoxamin maleát Deklar. množství: 100 mg/t
disoluční médium A B Dl El F G H A B C
0 hodin 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 hodin 20 18 20 18 21 15 25 22 22 22
2 hodin 32 28 31 30 34 29 38 36 36 35
6 hodin 59 52 53 50 70 63 70 67 66 64
16 hodin 91 84 83 79 107 105 103 99 99 99
Tabulka 4b
Uvolňování z různých přípravků ve formě nepotažené tablety jako funkce času
Množství účinné látky {%) uvolněné po intervalu Tedisamil.diHCl Deklar. množství: 100 mg/t Tedisamil seskvifumarát Deklar. množství: 150 mg/t
disoluční médium A B C A Dl D2 El E2
0 hodin 0 0 0 2 0 0 2 0
1 hodin 32 32 33 20 18 20 20 21
2 hodin 50 51 52 32 24 32 32 33
6 hodin 84 85 84 47 45 49 47 52
16 hodin 92 94 93 79 75 76 75 81
-8CZ 299411 B6
Tabulka 4c
Uvolňování seskvifumarátu tedisamilu z nepotažených tablet v jednoduchém disoluční médium jako funkce času
Množství účinné Tedisamil seskvifumarát
látky (%) Deklar. množství: 150 mg/t
uvolněné po čase
disoluční médium 750 ml 0,1 M HCI 750 ml 0,1 M HCI +
(pH 1,2) 250 ml 0,2 M Na3PO4(
12 H2O (pH 6,8)
0 hodin 0 0
1 hodin 20 13
2 hodin 33 22
6 hodin 64 48
16 hodin 97 89

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický matricový přípravek vytvářející hydrofilní gel, který obsahuje jednu nebo více účinných látek a projevuje prodloužené uvolňování jedné nebo více účinných látek po vystavení působení gastrointestinálních šťáv, vyznačující se tím, že obsahuje hy15 droxypropylmethylcelulózu (HPMC) s vysokou nebo střední viskozitou a hydroxyethylcelulózu (HEC) s vysokou nebo střední viskozitou, a to v poměru HPMC/HEC = 1/0,85 až 1/1,
  2. 2, a případně HPMC s nízkou viskozitou, přičemž poměr HPMC s vysokou nebo střední viskozitou/HPMC s nízkou viskozitou = 1/0,01 až 1/0,2.
    20 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je potažen.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jedna nebo více účinných látek jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří účinné látky pro léčení poruch CNS, zahrnující nemoci: schizofrenie, epizodické záchvatovité stavy úzkosti (EPA) jako je obsedantně kom25 pulzivní porucha (OCD), posttraumatická stresová porucha (PTSD), fóbická porucha a atak paniky, deprese, bipolární porucha, Parkinsonova nemoc, obecná úzkostná porucha, autismus, delirium, sclerosis multiplex, Alzheimerova nemoc/demence a další neurodegenerativní onemocnění, silná duševní retardace, dyskineze jako Huntingtonova nemoc nebo Gilles děla Tourettův syndrom, anorexie, bulimie, mozková mrtvice, stavy adikce/závislost/bažení, poruchy spánku,
    30 epilepsie, migréna, poruchy pozomosti/hyperaktivitní porucha (ADHD), kardiovaskulární onemocnění včetně selhání srdce, angíny pectoris, arytmií, infarktu myokardu, hypertrofie srdce, hypotenze, hypertenze - esenciální hypertenze, ledvinová hypertenze nebo plicní hypertenze, trombóza, arterioskleróza, cerebrální vazospasmus, subarachnoidální hemoragie, cerebrální ischémie, cerebrální infarkt, onemocnění periferních cév, Raynaudova nemoc, onemocnění
    35 ledvin - selhání ledvin, dyslipidémie, obezita, zvracení, gastrointestinální poruchy včetně syndromu dráždivého tračníku (IBS), zánětlivé nemoci střev (IBD), gastroezofageálního refluxu (GERD), poruchy motility a zpožděné vyprazdňování žaludku, jako je pooperační nebo
    -9CZ 299411 B6 diabetická gastroparéza, diabetes, vředy - žaludeční vředy, průjmy, a další nemoci jako jsou gynekologická onemocnění, osteoporóza, záněty, infekce jako je infekce způsobená bakteriemi, houbami, prvoky a viry - infekce H1V-1 nebo H1V-2, bolesti, karcinomy, chemoterapií indukovaná poškození, nádorová invaze, imunitní poruchy, retence moči, astma, alergie, artritida,
    5 benigní hypertrofie prostaty, endotoxinový šok, sepse a komplikovaný diabetes mellitus.
  4. 4. Přípravek podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že účinná látka je účinná látka pro léčení poruch CNS.
    ío
  5. 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že účinná látka je fluvoxamin nebo flesinoxan nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že účinná látka je monohydrochlorid flesinoxanu (monohydrochlorid N-[2-[4-[(2R)-2,3-dihydro-2-(hydroxymethyl)-l,415 benzodioxin-5-yl]-l -piperazinyl]ethyl]-4-fluor-(+)-benzamid).
  7. 7. Přípravek podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že účinná látka je účinná látka pro léčení kardiovaskulárních nemocí.
    20
  8. 8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že účinná látka je tedisamil nebo propranolol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že účinná látka je seskvifumarát tedisamilu (N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diaza-bicyklo[3,3,l]-nonan[l,5]25 hydrogenfumarát).
  10. 10. Přípravek podle nároku 3, v y z n a č uj í c í se t í m , že účinná látka je účinná látka pro hormonální substituční terapii.
    30
  11. 11. Přípravek podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že účinná látka je dydrogesteron, estradiol nebo konjugované estrogeny.
  12. 12. Způsob výroby přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že
    35 (1) slisuje se jádro ze směsi obsahující jednu nebo více účinných látek a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) s vysokou nebo střední viskozitou a hydroxyethylcelulózu (HEC) s vysokou nebo střední viskozitou, a to v poměru HPMC/HEC = 1/0,85 až 1/1,2, a případně HPMC s nízkou viskozitou, přičemž poměr HPMC s vysokou nebo střední viskozitou/HPMC s nízkou viskozitou = 1/0,01 až 1/0,2, které poskytuje prodloužené uvolňování účinné látky,
    40 v podstatě s kinetikou nultého řádu, a (2) jádro se případně potáhne.
CZ20030898A 2000-09-29 2001-09-28 Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku CZ299411B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1016295 2000-09-29
EP00203381 2000-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003898A3 CZ2003898A3 (cs) 2003-06-18
CZ299411B6 true CZ299411B6 (cs) 2008-07-16

Family

ID=26072736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030898A CZ299411B6 (cs) 2000-09-29 2001-09-28 Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8034379B2 (cs)
EP (1) EP1345595B1 (cs)
JP (1) JP5049450B2 (cs)
KR (1) KR100833469B1 (cs)
CN (1) CN1466451B (cs)
AT (1) ATE361060T1 (cs)
AU (2) AU2357202A (cs)
BR (1) BR0114272A (cs)
CA (1) CA2426666A1 (cs)
CZ (1) CZ299411B6 (cs)
DE (1) DE60128263T2 (cs)
DK (1) DK1345595T3 (cs)
DZ (1) DZ3473A1 (cs)
ES (1) ES2284709T3 (cs)
HK (1) HK1060691A1 (cs)
HU (1) HUP0301177A3 (cs)
IL (2) IL154731A0 (cs)
MX (1) MXPA03002769A (cs)
NO (1) NO20031409L (cs)
NZ (1) NZ524641A (cs)
PL (1) PL203217B1 (cs)
PT (1) PT1345595E (cs)
RU (1) RU2285519C2 (cs)
SI (1) SI1345595T1 (cs)
SK (1) SK287066B6 (cs)
WO (1) WO2002026214A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
CA2566699C (en) 2004-05-11 2016-02-16 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
AR049936A1 (es) * 2004-06-28 2006-09-13 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de liberacion sostenida de tedisamil con propiedades de retencion gastrica
US20060003003A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Bakker Johan A Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties
RU2385724C2 (ru) * 2004-06-28 2010-04-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке
JP2006143598A (ja) * 2004-11-16 2006-06-08 Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd 経時的な変色を抑制した医薬組成物
JP2009507850A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ワイス レコゾタンを含む薬学的剤形および組成物
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US7863275B2 (en) * 2006-10-30 2011-01-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Uses of tetrahydrobiopterin and derivatives thereof
US8669258B2 (en) 2006-10-30 2014-03-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment for gastroparesis using sepiapterin
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US7965077B2 (en) * 2008-05-08 2011-06-21 Everspin Technologies, Inc. Two-axis magnetic field sensor with multiple pinning directions
PT2395840T (pt) 2009-02-13 2020-07-06 Romark Laboratories Lc Formulações farmacêuticas de libertação controlada de nitazoxanida
WO2013157833A1 (ko) * 2012-04-18 2013-10-24 서울대학교산학협력단 베타-차단제를 유효성분으로 포함하는 비만, 비만으로 인한 대사성 질환 및 골감소증 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102116495B1 (ko) * 2013-08-28 2020-06-03 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물을 포함하는 유기 전계 발광 소자
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
CN104352471A (zh) * 2014-11-21 2015-02-18 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种马来酸氟伏沙明缓释片及其制备方法
US20230321061A1 (en) * 2022-04-11 2023-10-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
FR2588188A1 (fr) * 1985-10-04 1987-04-10 Delalande Sa Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation
WO1996014070A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride extended release oral compositions
WO1998047491A2 (en) * 1997-04-21 1998-10-29 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers
WO1999047125A1 (en) * 1998-03-20 1999-09-23 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
WO2000021525A2 (en) * 1998-10-14 2000-04-20 Novartis Ag Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5387419A (en) * 1988-03-31 1995-02-07 The University Of Michigan System for controlled release of antiarrhythmic agents
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
DE4139763A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN1162263A (zh) * 1994-11-02 1997-10-15 詹森药业有限公司 西沙必利的缓释口服组合物
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US5948440A (en) 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
AU4426499A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Theravance, Inc. Novel potassium channel drugs and their uses
AU764866B2 (en) * 1998-10-01 2003-09-04 Novartis Ag New sustained release oral formulations
WO2002051383A2 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Genzyme Corporation Controlled release of anti-arrhythmic agents from a biodegradable polyethylene oxide hydrogel for local application to the heart

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4389393B1 (cs) * 1982-03-26 1985-10-22
FR2588188A1 (fr) * 1985-10-04 1987-04-10 Delalande Sa Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation
WO1996014070A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride extended release oral compositions
WO1998047491A2 (en) * 1997-04-21 1998-10-29 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers
WO1999047125A1 (en) * 1998-03-20 1999-09-23 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
WO2000021525A2 (en) * 1998-10-14 2000-04-20 Novartis Ag Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP1345595B1 (en) 2007-05-02
AU2357202A (en) 2002-04-08
CN1466451A (zh) 2004-01-07
ES2284709T3 (es) 2007-11-16
CA2426666A1 (en) 2002-04-04
HUP0301177A3 (en) 2006-07-28
CZ2003898A3 (cs) 2003-06-18
NO20031409D0 (no) 2003-03-27
JP2004509915A (ja) 2004-04-02
WO2002026214A1 (en) 2002-04-04
KR20030036861A (ko) 2003-05-09
ATE361060T1 (de) 2007-05-15
IL154731A (en) 2008-11-26
PT1345595E (pt) 2007-08-13
US20040013727A1 (en) 2004-01-22
KR100833469B1 (ko) 2008-05-29
IL154731A0 (en) 2003-10-31
SK287066B6 (sk) 2009-11-05
PL203217B1 (pl) 2009-09-30
MXPA03002769A (es) 2003-07-28
AU2002223572B2 (en) 2005-09-08
JP5049450B2 (ja) 2012-10-17
NZ524641A (en) 2004-09-24
CN1466451B (zh) 2010-05-12
HK1060691A1 (en) 2004-08-20
SK3552003A3 (en) 2003-10-07
HUP0301177A2 (hu) 2003-10-28
DZ3473A1 (fr) 2002-04-04
DK1345595T3 (da) 2007-09-10
EP1345595A1 (en) 2003-09-24
BR0114272A (pt) 2003-08-26
RU2285519C2 (ru) 2006-10-20
PL360670A1 (en) 2004-09-20
DE60128263D1 (de) 2007-06-14
NO20031409L (no) 2003-03-27
US8034379B2 (en) 2011-10-11
SI1345595T1 (sl) 2007-08-31
DE60128263T2 (de) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299411B6 (cs) Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku
JP4718776B2 (ja) ５ｈｔ４部分アゴニスト医薬組成物
JP2006152006A (ja) 医薬組成物
MX2011004403A (es) Forma de dosificacion oral de liberacion prolongada de acetaminofeno/tramadol.
AU2002223572A1 (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation
AU751117B2 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
RO116042B1 (ro) Compozitie farmaceutica cu efect intarziat
AU2002224011B2 (en) A pharmaceutical composition for controlled release of a beta-lactam antibiotic
KR102409102B1 (ko) 제약 조성물
WO2003051364A1 (en) Amlopidine bezylate tablets with improved stability
JP2009538905A (ja) 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法
KR20010072577A (ko) 레보시멘단과 알긴산을 포함하는 안정한 조성물
EP3154525B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
KR102210422B1 (ko) 신규한 용출 파라미터를 이용한 이토프라이드 함유 서방제제
KR101941511B1 (ko) 분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
KR102189200B1 (ko) 용출 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방제제
KR102189191B1 (ko) 1일 1회 경구투여하는 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
KR101977050B1 (ko) 1일 1회 경구투여하는 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
EP4281048A1 (en) Prolonged-release furazidin composition
KR100798672B1 (ko) 니자티딘을 포함하는 건식 과립물과 속효성 정제 및 그제조방법
ZA200301866B (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190928