KR101484481B1

KR101484481B1 - Pde-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 설하분무용 조성물

Info

Publication number: KR101484481B1
Application number: KR1020140101747A
Authority: KR
Inventors: 김신규
Original assignee: 주식회사 다림바이오텍
Priority date: 2014-08-07
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2015-01-20
Also published as: WO2016021975A1

Abstract

본 발명은 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 설하분무용 조성물에 관한 것으로서, 자세하게는 포스포디에스테라제(PDE) 저해제로 사용되고 있는 실데나필, 타달라필, 바데나필, 유데나필 등을 설하분무 제형으로 제조하여 유효성분이 설하점막으로 흡수되어 경동맥을 통하여 신속하게 혈액 속으로 전달되도록 함으로써, 약효를 5~8분 이내에 발현시킬 수 있는 발기부전 치료용 설하분무제의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 설하분무용 조성물에 대한 것이다.

Description

PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 설하분무용 조성물{Manufacturing method of subligual spray composition comprising PDE-5 inhibitor, and subligual spray composition manufactured by the same}

약재는 제형에 따라 체내 흡수율에 차이가 있으며, 일반적으로 정제와 환제는 10%, 캅슐제는 20%, 패치제는 40%, 수액제는 50%, 근육주사제는 90%, 정맥주사제는 100%가 흡수되는 것으로 알려져 있다.

현재 일반적으로 상용화되고 있는 PDE-5 저해제인 바데나필, 실데나필, 타달라필, 유데나필 등은 매 정당 성분 함량이 10~100mg로서 섭취한 음식물과 함께 위장을 경유하여 흡수되는 경구투여 방식의 정제로 제조되고 있으며, 투여한 약재의 80~85%가 소화기관을 거치는 동안 소실되고 나머지 15~20%가 흡수되어 약효가 발현되며, 약효가 발현하여 최고혈중 농도에 이르기까지는 복용 후 60~90분이 소요된다.

이와 같이 경구투여 약물은 생체 내에서 여러 가지 기관을 경유하는 동안 분해 소실되고 남는 성분들이 약효발현을 하게 되며, 이러한 과정 중에서 소화기관에 다양한 부작용을 나타내게 된다. 특히, PDE-5 저해제로 사용되는 실레나필, 바데나필, 타달라필, 유데나필 등은 모두 분자량이 크고 물에 난용성이기 때문에 체내에서 쉽게 흡수 배설되기가 어렵다.

따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 약품의 활성에 영향을 주지 않는 범위 내에서 약효성분을 유,무기산염으로 유도하는 방법, 용해 보조제를 이용하는 방법, 용매와의 접촉면적을 증가시키는 방법 등 약재의 체내흡수율을 높이기 위한 다양한 연구들이 이루어지고 있다.

일 실시예로, 공개특허 제2010-0052453호는 타달라필의 용해도를 개선하기 위하여 부형제를 사용하는 기술이 개시되어 있으며, 공개특허 제2009-0049883호는 구연산 신데나필을 경피로 전달하기 위한 조절약물 전달체 및 이를 포함하는 경피패치제가 개시되어 있고, 공개특허 제2007-0100023호는 PDE-5 저해제의 경구용 속용제형으로 가용화된 형태로 구강에서 신속하게 용해되는 속용제형을 개시하고 있으며, 공개특허 제2002-526319호는 필름형성 폴리머를 함유한 조성물을 국부에 분사하는 기술을 개시하고 있다

상기 선행기술들을 살펴보면 주로 약효를 속히 발현시키는 수단으로 정제를 구강과 위장 속에서 빠르게 분해되도록 하는 방법, 약재를 필름에 도포 건조하여 피부 표층으로부터 흡수시키는 방법, 추출된 약재를 국부에 도말 또는 분무하는 방법 등을 개시하고 있다.

그러나, 상기 방법들 모두 체내 흡수율 향상에 한계가 있으며, 홍조, 두통, 어지러움, 오심, 복통, 비충혈, 소화불량, 발진, 관절통, 안충혈, 근육통, 설사 등의 이상반응 등의 부작용이 나타나기 쉽다.

공개특허공보 제2010-0052453호 (공개일자 : 2010년05월19일) 공개특허공보 제2009-0049883호 (공개일자 : 2009년05월19일) 공개특허공보 제2007-0100023호 (공개일자 : 2007년10월10일)

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 높은 체내 흡수율을 가져 약효를 5~8분 이내에 발현시킬 수 있으며, 약효성분으로 인한 부작용을 최소화할 수 있는 발기부전 치료용 설하분무제의 제조방법 및 설하분무용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실데나필, 타달라필, 바데나필, 유데나필 중 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 PDE-5 저해제 100㎎당 알코올과 알칼리 이온수의 혼합용매 1~200㎖를 용매로 하여 혼합용액을 제조한 후, 상기 혼합용액을 저온 감압농축 건조하여 고형 분자화합물을 제조하는 단계; 및 상기 고형 분자화합물 100㎎당 알칼리 이온수 0.01~2㎖를 용매로 하여 상기 고형 분자화합물의 유효성분을 추출한 후, 상기 추출액을 여과하여 원액을 제조하는 단계;를 포함하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법을 제공한다.

상기 고형 분자화합물을 제조하는 단계에서, 상기 혼합용매는 알코올과 알칼리 이온수를 9:1~5:5의 비율로 혼합한 것이 사용되는 것이 바람직하며, 상기 혼합용액에는 글리시리진산(glycyrrhizinic acid)이 추가로 혼합될 수 있다.

이때, 상기 글리시리진산과 PDE-5 저해제가 1:2~3의 비율로 혼합되는 것이 바람직하며, 상기 알칼리 이온수는 인공감미제 또는 포도당을 3~15wt% 함유할 수 있다.

그리고, 상기 원액을 제조하는 단계에서, 상기 알칼리 이온수 100㎖ 당 구연산 1~10㎎을 추가로 첨가하여 용해시키는 것이 바람직하며, 상기 추출은 30~40℃에서 10~60 분간 교반 후, 실온에서 6~24시간 방치하여 이루어지는 것이 바람직하다.

또한, 상기 설하분무제의 제조방법은 원액을 1회 분무량이 0.1~1㎖가 되도록 제작된 분무용기에 충입하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.

한편, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 상기 방법들에 의하여 제조된 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무용 조성물을 제공하며, 상기 설하분무용 조성물은 원액 100㎖당 사상자 또는 음양곽 추출액 2~3㎖, 몰약 0.01~0.3㎎ 및 박하유 0.01~0.3㎎ 중 어느 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제는 95% 이상 흡수되어 기존 정제의 1/5~1/7 양으로도 약효를 5~8분 이내에 발현시킬 수 있으며, 소화기관을 거치지 않고 직접 혈액 속으로 약이 전달되기 때문에 약효성분으로 인한 부작용을 최소화할 수 있으며, 체내에서 생성된 자유 라디칼의 항산화작용과 배설 촉진 효과를 얻을 수 있다.

이하 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 한다.

먼저, 본 발명의 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제는 실데나필, 타달라필, 바데나필, 유데나필 중 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 PDE-5 저해제 100㎎당 알코올과 알칼리 이온수의 혼합용매 1~200㎖를 용매로 하여 혼합용액을 제조한 후, 상기 혼합용액을 저온 감압농축 건조하여 고형 분자화합물을 제조하는 단계, 및 상기 고형 분자화합물 100㎎당 알칼리 이온수 0.01~2㎖를 용매로 하여 상기 고형 분자화합물의 유효성분을 추출한 후, 상기 추출액을 여과하여 원액을 제조하는 단계를 통하여 제조될 수 있다.

일반적으로, PDE-5 저해제로 사용되는 실레나필(C₂₂H₃₀N₆O₄S, MW 474), 바데나필(C₂₃H₃₂N₆O₄S, MW 488), 타달라필(C₂₂H₁₉N₃O₄, MW 389), 유데나필(C₂₀H₃₅N₅O₄S, MW 441) 등은 모두 분자량이 크고 물에 난용성이기 때문에 체내에서 쉽게 흡수 배설되기가 어렵다. 이러한 문제점을 해결하고 체내 흡수율을 높이기 위하여 유효성분을 유,무기산염으로 유도하는 방법, 용해 보조제를 이용하는 방법, 용매와의 접촉면적을 증가시키는 방법 등 다양한 연구들이 이루어지고 있으나 한계가 있었다.

본 발명은 종래 기술들과 달리 PDE-5 저해제가 용해된 혼합용액을 저온 감압농축 건조하여 고형 분자화합물을 먼저 제조한 후, 알칼리 이온수를 용매로 하여 상기 고형 분자화합물로부터 유효성분을 추출하여 설하분무용 원액을 제조하는 것을 특징으로 한다.

먼저, 본 발명은 난용성 물질인 PDE-5 저해제의 용해도를 증가시키기 위하여, 용매로서 알코올과 pH 7.5~10.5, 바람직하게는 pH 8.0~8.5의 알칼리 이온수를 포함하는 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하며, 이때 상기 알코올과 알칼리 이온수는 9:1~5:5의 비율로 혼합하는 것이 바람직하다.

상기 알칼리 이온수(pH 7.5~10.5)는 분자 집단(cluster)이 6개 단위로 구성되어 13~15개 단위로 수소 결합을 이루고 있는 물보다 크기가 작아 침투력이 좋고, 열전도가 높아 비교적 낮은 온도에서도 성분 용출이 효율적으로 이루어질 뿐 아니라 흡수력 또한 우수하여 본 발명의 PDE-5 저해제의 용해도 및 흡수력을 높이는 데 효과적이다.

또한, 상기 알칼리 이온수에 함유된 수소는 체내 활성산소를 제거하여 항산화 작용을 하며 그에 따라 PDE-5 저해제의 부작용을 감소시키는 역할을 하게 된다. 자세히 설명하면 PDE-5 저해제 약품을 복용하고 성관계를 하는 경우 신진대사가 과하게 활발해지면서 혈액 중에 피로물질인 젖산, 피류빅산, 옥살산 등이 증가하며 불필요한 노폐물들이 세포 사이와 혈액 속에 축적되게 된다. 알칼리 이온수에 함유된 수소는 세포 속에 빠르게 침투하여 상기 PDE-5 저해제로 인하여 생성되는 부작용 유발물질들을 신속하게 체외로 배출하는 역할을 하게 되며, 이를 통하여 PDE-5 저해제 부작용으로 발생하는 여러 가지 증상들을 최소화할 수 있다.

한편, 상기 혼합용액에는 PDE-5 저해제의 쓴맛을 최소화하기 위하여 PDE-5 저해제외에도 글리시리진산(glycyrrhizinic acid)이 추가로 혼합될 수 있다. 일반적으로 설하에는 맛을 감지하는 미뢰가 없기 때문에 설하 분무시 쓴맛이 감지되지 않으나, 설하분무 후 2~3분이 경과하면 침 분비로 인하여 상기 PDE-5 저해제가 설상의 미뢰와 접촉하여 쓴 맛이 감지될 수 있다.

상기 글리시리진산은 감초의 주성분으로서 상기 PDE-5 저해제의 쓴맛을 없앨 뿐만 아니라 해독 효과를 가져 PDE-5 저해제의 복용으로 인한 부작용을 감소시킬 수 있다. 이때, 상기 글리시리진산과 PDE-5 저해제는 1:2~3의 비율로 혼합되는 것이 바람직하며, 필요에 따라 상기 알칼리 이온수는 인공감미제 또는 포도당을 3~15wt% 추가로 함유할 수 있다.

상기 PDE-5 저해제가 용해된 혼합용매는 CO₂기류 하에서 60~70℃, 10분~1시간 동안 반응시킨 후 저온 감압농축 및 건조하는 과정을 거치게 되며, 이러한 과정을 통해 최종적으로 담황색 고형물의 분자화합물을 얻을 수 있다.

이와 같이 얻어진 고형의 분자화합물은 pH 7.5~10.5, 바람직하게는 pH 8.0~5알칼리 이온수를 용매로 하여 유효성분을 추출 및 여과하여 원액을 제조하는 단계를 거치게 된다. 상기 알칼리 이온수를 추출용매로 사용하는 이유는 앞서 살펴본 바와 같이 알칼리 이온수가 수소 결합을 이루고 있는 물보다 크기가 작아 침투력이 좋고, 열전도가 높아 비교적 낮은 온도에서도 성분 용출이 효율적으로 이루어질 뿐 아니라 흡수력 또한 우수하기 때문이다.

이때, 유효성분의 추출이 더욱 효과적으로 이루어지기 위하여, 상기 알칼리 이온수 100㎖ 당 구연산 1~10㎎을 추가로 첨가하여 용해시키는 것이 바람직하다. 상기 구연산은 유효성분들을 염 성분으로 유도하여 용해도를 더욱 높이는 역할을 할 수 있다.

상기 알칼리 이온수를 이용한 추출은 고형 분자화합물을 알칼리 이온수에 첨가하고 30~40℃에서 10~60 분간 교반한 후 실온에서 6~24시간 방치하여 이루어질 수 있으며, 상기 추출액을 여과하여 최종 원액을 얻게 된다.

상기 원액은 1회 분무량이 0.1~1㎖가 되도록 제작된 분무용기에 충입하여 설하분무제로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 발기부전 치료효과를 더욱 상승시키기 위하여, 원액 100㎖당 사상자 또는 음양곽 추출액 2~3㎖, 몰약 0.01~0.3㎎ 및 박하유 0.01~0.3㎎ 중 어느 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명의 효과를 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 분자화합물의 제조

실데나필 189.6㎎와 글리시리진산 85.0㎎을 주정과 알칼리 이온수(pH 8.0)가 8:2의 비율로 혼합된 혼합용매 50㎖에 용해하고 CO₂기류 중에서 65℃에서 20분간 반응 후 저온 감압농축 건조하여 담황색 고형물 257.4㎎ 을 얻었다.

[실시예 2] 원액 제조

분자화합물로 제조한 실데나필 600㎎을 알칼리 이온수(PH 8.5) 60㎖에 구연산 3㎎을 가하여 용해한 용액을 가하고 30~40℃에서 20분간 교반하고 실온에서 6~12시간 방치한 후 여과하여 원액을 제조하고, 원액 30㎖를 분무용기에 넣고 노즐(Nozzle)이 1회 분무할 때 0.2~0.3㎖ 분무되게 설계 제작한 분무용기에 충입하여 제형화하여 타달라필, 바데나필, 유데나필 등의 원액 제도도 같은 방법으로 제형화한다.

[실험예 1]

하기 표 1은 상기 실시예 2에서 제조한 원액을 40~55세 건강한 남성 8인을 대상으로 매일 1회씩 2.0㎖를 3일간 분무한 경우, 약효발현 시간 및 부작용 유무를 나타낸 것으로서, 대조군은 시중 약국에서 구입한 정제를 사용하였다.

약효발현(분)	1~2	2~3	3~4	4~5	5~6	6~7	7~8	8~9	9~10	10~11	11~12
인수	1	2	3	4	5	6	7	8	8	8	8
분무량(㎖)	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
부작용	두통	현기	홍조	메스꺼움	발진	근육통	복통	설사	안구충혈	소화불량	관절통
유·무	무	무	무	유	무	무	무	무	무	유	무
대 조	유	유	유	유	유	유	유	유	유	유	유

상기 표에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제는 일반 정제에 비해 약효발현이 8분 이내로 이루어질 뿐만 아니라 부작용이 매우 적은 것을 확인할 수 있다.

본 발명은 상술한 특정의 실시예 및 설명에 한정되지 아니하며, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능하며, 그와 같은 변형은 본 발명의 보호 범위 내에 있게 된다.

Claims

실데나필, 타달라필, 바데나필, 유데나필 중 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 PDE-5 저해제 100㎎당 알코올과 알칼리 이온수의 혼합용매 1~200㎖를 용매로 하여 혼합용액을 제조한 후, 상기 혼합용액을 저온 감압농축 건조하여 고형 분자화합물을 제조하는 단계; 및
상기 고형 분자화합물 100㎎당 알칼리 이온수 0.01~2㎖를 용매로 하여 상기 고형 분자화합물의 유효성분을 추출한 후, 상기 추출액을 여과하여 원액을 제조하는 단계;
를 포함하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 고형 분자화합물을 제조하는 단계에서, 상기 혼합용매가 알코올과 알칼리 이온수를 9:1~5:5의 비율로 혼합한 것임을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 고형 분자화합물을 제조하는 단계에서, 상기 혼합용액에 글리시리진산(glycyrrhizinic acid)이 추가로 혼합되는 것을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 글리시리진산과 PDE-5 저해제가 1:2~3의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 알칼리 이온수가 인공감미제 또는 포도당을 3~15wt% 함유하는 것을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 원액을 제조하는 단계에서, 상기 알칼리 이온수 100㎖ 당 구연산 1~10㎎을 추가로 첨가하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 원액을 제조하는 단계에서, 상기 추출이 30~40℃에서 10~60 분간 교반 후, 실온에서 6~24시간 방치하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 원액을 1회 분무량이 0.1~1㎖가 되도록 제작된 분무용기에 충입하는 단계;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 PDE-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 제조되어 PDE-5 저해제를 포함하는 발기부전 치료를 위한 설하분무용 조성물.
제9항에 있어서,
원액 100㎖당 사상자 또는 음양곽 추출액 2~3㎖, 몰약 0.01~0.3㎎ 및 박하유 0.01~0.3㎎ 중 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료를 위한 설하분무용 조성물.