KR20090125100A

KR20090125100A - 경점막 전달을 증진시키기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20090125100A
Application number: KR1020097019200A
Authority: KR
Inventors: 요셉 루빈스타인
Original assignee: 데마-영 리미티드
Priority date: 2007-02-15
Filing date: 2008-02-14
Publication date: 2009-12-03
Also published as: US20100086495A1; CN101754755A; CA2678500A1; ZA200905697B; WO2008099397A2; EP2114384A2; JP2010519196A; BRPI0807943A2; EP2114384A4; WO2008099397A3; AU2008215771A1

Abstract

본 발명은 경점막 전달 증진제로써 메틸술포닐메탄(MSM)의 사용을 통한 약학적 및 기능적(nutraceutical) 성분의 경점막 전달을 증진시키기 위한 경점막 약학적 또는 기능적 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID); 진통제; 편두통 약제; 폐경기 약제; 수면장애 약제; 발기부전 약제, 식욕 억제제, 비타민, 식품보충제 및 고분자로부터 선택되는 활성제를 포함하는 경점막 조성물을 제공한다. 보다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 식욕 억제제는 DL-페닐알라닌이고, 상기 비타민은 B12이다.

경점막, 조성물, 전달

Description

경점막 전달을 증진시키기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING TRANSMUCOSAL DELIVERY}

본 발명은 고분자(macromolecular) 화합물을 포함하는 약제 및 기능성(nutraceutical) 성분의 경점막 전달을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 경점막 전달 증진제로써 메틸술포닐메탄의 용도를 포함한다.

구강 점막을 통한 약물 전달

입으로 복용 및 삼켜진 약물은 먼저 위장관(gastrointestinal(GI) tract)에 관류시키는 혈액으로 흡수된다. 위장관으로부터 정맥환류는 먼저 간에 관류시키는 혈액으로 통과한다. 이는 위장관의 관내강으로부터 흡수된 약물은 바로 몸의 독소를 제거하는 주요기간인 간으로 전달된다는 것이다. 섭취된 독소로부터 세균을 보호하는 기능 외에도 간은 간의 초회 통과(first pass) 작용에 의해 비활성화 될 수 있는 약물을 신진대사시킨다. 간으로부터의 혈액은 간문맥을 통해 심장의 왼쪽으로 되돌아가고 체순환의 나머지 부분으로 퍼지게 된다. 간을 통한 초회 통과로 섭취된 약물의 상당한 부분을 제거하게 된다.

따라서, 점막을 통한 전달을 포함하여 다른 경로의 약물 투여가 연구되고 있다. 다양한 점막 (예, 입, 직장, 질(vaginal), 눈, 코) 중 구강 점막을 통한 약물전달이 환자에게 가장 용이한 것으로 보인다. 기존의 경구투여의 문제점을 피할 뿐만 아니라 구강 점막을 통한 약물전달은 구강 점막 자체의 특성으로 인해 다른 장점을 가진다. 예를 들어, 구강 점막은 혈관이 많고 림프유출 사이트를 충분히 가지고 있다.

일반적으로, 구강 점막은 5 개의 주요 부위로 나누어진다: 입 바닥(설하, 혀밑), 볼(볼점막), 잇몸(gum), 입 천장(palatal) 및 입술안(lining of the lips). 이러한 부위는 해부학적 구조, 약물 투과성 및 약물에 대한 생리적 반응에 대하여 서로 다르다. 예를 들어, 상대 투과성 면에서, 설하 부위는 볼 부위보다 투과성이 크고 볼 부위는 입 천장 부위 보다 투과성이 크다. 이러한 투과성은 일반적으로 상대 두께 및 막의 각질의 정도와 관련이 있다; 설하점막은 비교적으로 얇고 각질이 없고, 볼점막은 더 두껍고 각질이 없고, 입 천장점막은 중간 두께이나 각질이 있다.

다양한 점막의 투과성의 다른 점 외에, 약물 전달의 양은 전달될 약물의 특성에 의해 영향을 받는다. 어떤 점막을 통과하려는 분자의 능력은 다른 원인 중 분자의 크기, 지질 용해도 및 이온화되는 정도에 따라 다르다.

소화관의 특정 지역은 간을 통한 초회 통과에 영향을 미치지 않는 정맥 환류를 가진다. 상기 지역은(구강 점막, 혀 밑부분 및 코인두) 바로 심장의 왼쪽 부위로 흘러들어 간다. 초회 통과 효과의 회피가 구강 및 설하제형의 사용의 이유이다. 구강 점막을 통한 전달은 적은 양의 조성물로 바로 효력을 나타낸다.

그러나, 계속적인 침 분비는 용해된 약물을 급속히 구강 점막 밖으로 씻어내기 때문에 약물의 설하 및 볼 투여는 구강 점막을 통해 매우 신속하게 흡수되는 니트로글리세린과 같은 약물에 가장 유용하다. 약물을 장기간 구강 점막과의 접촉을 유지하기 위하여, 특히 약물의 경점막 투여에 적당한 지속된 방출 투여 형태가 개발되었다. 이러한 형태는 일반적으로 기질(matrix)로부터 확산에 의해, 또는 기질의 느린 용해 또는 미란(erosion)에 의해 서서히 약물을 방출시키는 지질에 분산된 약물을 포함한다. 입 속에 투여 형태를 유지하기 위하여 이를 접착 패치에 결합할 수 있고 또는 투여 형태 자체가 점막에 접착하는 접착층과 함께 제공될 수 있다. 그 외, 투여 형태가 점막에 접착하여 서서히 용해되어 점막 내의 약물을 방출할 수 있다.

미국 특허 제 4,572,832에서는 (1)구강 점막을 통해 흡수될 약물, (2) 수용성 단백질, (3) 다가 알코올(폴리하이드릭 알코올), 및 (4) 구강 점막의 투여에 사용될 수 있는 지방산 에스테르 또는/및 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 연성의 볼 투여 형태를 개시한다.

미국 특허 제 4,764,378 호에서는 약 20 내지 약 75 중량%의 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 성분, 약 2 내지 약 65 중량%의 중간 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 성분, 약 1 내지 약 40 중량%의 보조 고분자량 폴리머를 포함하는 침식성 기질에 분산된 약제학적 화합물을 포함하는 약물의 경점막 투여용 볼 투여 형태를 개시한다.

미국 특허 제 5,346,701 호에서는 구강 점막 조직과 접촉 및 접착하는 하나의 표면을 갖는 내부약물/증진제/폴리머 층을 포함하는 고분자(macromolecular) 약물의 점막투여 시스템을 개시한다. 상기 내부층은 담즙산염 증진제, 친수성 폴리머 및 적어도 500 돌턴의 분자량을 갖는 고분자(macromolecular) 약물, 특히 칼시토닌 또는 헤파린을 포함한다.

Schiraldi 등의 미국 특허 제 4,713,243 호에서는 하이드로프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 산화물, 가소제, 약물, 및 선택적으로 비수용성 폴리머를 포함하는 바이오접착층을 포함하는 습식의 점막 표면에 접착 가능한 박막 필름을 개시한다. 미국 특허 제 4,713,243 호에 개시된 필름은 마취제, 항염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 항균제와 같은 약물의 조절된 방출에 유용하다.

Zerbe 등의 미국 특허 제 5,948,430, 6,177,096, 6,284,264, 6,592,887, 및 6,709,671 호에서는 수용성 폴리머 및 약학적으로 또는 화장품학적으로 활성 성분을 포함하는 구강에 신속히 용해될 수 있고 접촉할 수 있는 구강 점막 접착성 필름 및 이의 용도에 대해 개시한다.

비타민 B12

비타민 B12(또한 코발부민(cobalbumin)으로도 알려진) 결핍은 악성빈혈, 음식-코발부민 흡수장애, 채식주의 및 다른 결핍에 의해 원인이 되고, 29% 이하의 신고된 유병율을 갖는다. 이러한 질병은 환자에게 고통스럽고 투여하기 어려운 단점을 가진 방법인 비타민 B12의 근육내 주사에 의해 치료 될 수 있다. 그 외, 비타민 B12의 경구투여에 의해 치료될 수도 있다: 그러나 이 방법은 위장관 내의 흡수율이 낮기 때문에 1 내지 2.5㎍의 일일 필요량을 공급하기 위하여 많은 양의 투여량(500-1000 ㎍ 이상)을 필요로 하는 단점이 있다. 비타민 B12의 혀밑 투여 형태는 시판되고 있고, 이러한 투여 형태는 증가된 생체이용률을 제공하는 것으로 주장되는 반면에, 비타민 B12 결핍 대상(subject)을 기존의 경구 비타민 B12 또는 혀밑 비타민 B12로 치료 시 비타민의 혈청 농도 수치의 증가량은 동일한 것으로 나타났다(Sharabi et al (2003) Br J Clin Pharmacol 56: 635-638). 따라서, 기존의 제형 보다 증가된 생체이용률을 제공하는 비타민 B12의 투여 형태가 요구된다.

메틸술포닐메탄

디메틸 술폰 또는 유기 황으로도 알려진 메틸술포닐메탄(MSM)은 다양한 과일, 채소, 곡류, 포유동물의 우유 및 인간을 포함한 동물에서 발견되는 자연적으로 발생하는 황-함유 화합물이다. 메틸술포닐메탄은 인간의 디메틸 술폭시드의 주요 산화 대사산물이다.

메틸술포닐메탄의 독성은 인간에 있어서 최대허용용량의 투여량으로 5 내지 7회 쥐에 투여함으로써 측정되었다(Horvath et al., 2002, Food Chem Toxicol. 40(10): 1459-1462). 메틸술포닐메탄은 2 g/kg의 급성(acute) 투여량 및 1.5 g/kg의 아급성(subacute) 만성 투여량에서는 쥐에는 내성을 보였다.

메틸술포닐메탄은 다양한 요구와 함께 팔리고 보통 퇴행성 관절염의 치료 또는 예방용으로 사용되는(흔히 글루코사민 및/또는 콘드로이틴과 결합하여) 식이 보 충제로 팔리고 있다. Kim 등 (2006)은 메틸술포닐메탄이 무릎 관절염에 치료 가능성이 있음을 나타내는 예비실험을 제시하였다(Kim et al (2006) Osteoarthritis Cartilage 14(3):286-94).

다양한 질병을 예방, 치료 또는 경감하는 메틸술포닐메탄의 용도와 관련한 공개 특허는: 미국 특허 제 6,440,391 및 5,569,679 호 (코골이 치료); 미국 특허 제 4,973,605 호 (진통 및 야행성 경련 경감 및 동물의 스트레스로 인한 사망 감소); 미국 특허 제 4,559,329 호 (장애 및 알레르기반응의 감소); 및 미국 특허 제 4,447,469 호 (피부, 손톱 및 다른 조직을 부드럽게 하는 국소제제)이다.

미국 특허 제 4,568,547 호에서는 수분의 존재 하에서 불안정한 약학성분의 정제화 및 과립화 부형제로서 메틸술포닐메탄의 용도를 개시한다. 상기 특허에 따르면, 발명은 수분의 존재 하에서 저장 불안정한 활성물질 및 본질적으로(예. 95% 이상의) 메틸술포닐메탄을 포함하는 담체의 물리적 혼합물을 포함하는 정제, 과립제 또는 자유 유동성 분말 형태의 경구 섭취용 고형 약학조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 혼합물은 근본적으로 무수의 혼합물이다.

미국 공개번호 2005/0181048에서는 알맞은 또는 지연된 방출 뉴트라슈티컬 제형, 특히 활성물질로 메틸술포닐메탄을 포함하는 제형 조성물 및 제조방법을 개시한다. 상기 특허출원에 의하면, 메틸술포닐메탄의 알맞은 또는 지연된 방출용 펠렛은 약 60 내지 95 중량%의 메틸술포닐메탄, 약 1.5 내지 15 중량%의 당류(saccharide), 특정 퍼센트의 부가 성분, 특히 가소제, 접합제 및 윤활제를 포함한다.

미국 특허 제 6,444,234 호에서는 고유 극성을 갖는 약물의 경피전달에 유효한 액상 담체 조성물에 대해 개시하고, 여기서 상기 제형은 (a) 적어도 하나의 비수성 무독성 용매; (b) 리모넨, 레몬 오일 또는 리모넨 및 레몬 오일의 혼합물; (c) 메틸술포닐메탄; (d) 피부 안정화제; (e) 용질 조절제; 및 (f) 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 또는 반응기내에서 고리 아데노신 3'5'모노포스페이트(cAMP) 또는 반응기내에서 고리 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 생성을 포함하는 화합물을 포함한다.

미국 특허 제 6,416,772 호에서는 약 57 내지 약 91 중량%의 알코올; 약 1 내지 약 12 중량%의 글리세린; 약 2 내지 약 28 중량%의 진통제, 실리실산 유도체를 포함하는 진통제; 약 0.02 내지 5 중량%의 메틸술포닐메탄; 및 약 0.01 내지 3 중량%의 이뮤 오일을 포함하는, 통증 경감을 위하여 경피투여 되는 액상 조성물을 개시하고, 상기 액상 조성물은 통증을 경감하기 위하여 피부를 투과한다.

그러나, 상기 기술의 어느 것도 메틸술포닐메탄이 경점막 전달을 증진시키는 것을 개시하거나 제안하지 않는다.

비만 및 식욕억제

비만은 현재까지 효과적인 치료법이 알려지지 않은 계속 증가하는 유병율의 만성, 특히 고치기 어려운 대사장애이다. 전세계 비만율은 증가하고 있고 21세기 서구 사회의 주요 유행병이다. 미국 인구의 50% 이상이 과체중이고, 이 중 >25%는 병리적으로 비만으로 진단된다. 통계적 데이터에 따르면, 비만은 점점 어린 나이에 시작하고; 어린이 및 청소년의 15%는 과체중으로 고통을 겪고, 25년 전보다 3배 더 높은 비율을 차지한다고 한다.

비만은 당뇨병 타입 2, 심장혈관 질병, 고혈압, 죽상경화증, 울혈심부전증, 중풍, 담낭 질병, 뼈관절염, 수면무호흡, 다낭성 난소 증후군과 같은 생식장애, 유방암, 전립샘암, 및 결장암, 및 전신 마취의 합병증의 증가된 발생수의 확인된 위험인자이다(Reisin 및 Alpert, 2005, Am J Med Sci. 330, 6, 269-272). 이는 수명을 단축하고 감염, 정맥류, 흑색가시세포증, 습진, 운동내성, 인슐린 저항, 고혈압 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과성 손상, 및 혈전 색전 장애를 포함한 합병증뿐만 아니라 상기 서술된 바와 같이 중복이환의 심각한 위험을 가져온다(Rissanen et al., BMJ 301: 835-7, 1990). 비만은 또한 인슐린 저항 증후군, 또는 "증후군 X"로 불리는 질병계통의 위험 요소이다.

따라서, 비만 예방 및 조절을 위한 치료학적 방법을 개발하기 위한 명확한 경제적 및 의학적 이유가 있다.

정상적 방법에 의한 음식 섭취량 조절의 실패는 오랫동안 비만의 주요 원인으로 여겨져 왔다. 배고픔에 대한 갈망 및 극도의 식욕 충동은 비만 및 병적으로 비만 대상에 있어서 과식 사이클의 일부분이다. 그러나 정상적 동물 또는 인간에 있어서 음식 섭취를 조절하는 조절 메커니즘의 이해의 부족은 이 개념의 효과적인 임상 적용을 방해한다.

이전에 생리적 식욕 조절에 가장 책임이 있는 것으로 간주되는 메커니즘은 음식 섭취로 인한 혈중 글루코스 수치의 증가 및/또는 위 팽창을 포함한다. 그 후 이론은 이러한 조절은 두 번째로 중요하고, 포만을 유도하고 음식섭취를 억제하기 위한 가장 중요한 메커니즘은 음식 자극물을 점막 장 수용체(mucosal gut receptors)와 미리 흡수되어 접촉되어 있는 소장 내의 펩티드 호르몬의 유리를 수반한다.

다수의 펩티드 호르몬이 관여하지만, 콜레키스토키닌 (cholecystokinin, CCK)의 "포만 효과" (식욕억제)는 특히 상당하다(G. P. Smith, Biochemical Pharmacology of Obesity, pp. 407-419, Elsevier Science Publishers, 1983). 식욕을 조절하기 위한 임상 응용은 CCK와 같은 장 펩티드(gut peptide)의 내인성 유리(endogenous release)의 유도를 포함한다.

DL-페닐알라닌 (DLPA)은 신경전달물질의 필수아미노산이다. 몇몇의 DLPA의 주 기능은 배고픔을 감소시키고, 기억력 및 정신적 각성을 향상시키고, 우울증을 완화시킨다. DLPA는 또한 세포 DNA의 전사에 필요한 단백질을 형성하는 대부분의 나머지 14개의 중요한 아미노산으로 전환시킬 수 있다.

원하는 호르몬을 유리하기 위하여 CCK의 예비-흡수성(pre-absorptive) 유리촉진제로서 L-페닐알라닌의 사용을 포함하여, 화학적 자극을 주는 것이 제안되었다. 미국 특허 제 4,833,128 호에서는 한정된 양의 단백질, 탄수화물, 지방 및 식이섬유와 결합한 L-페닐알라닌을 포함하는, 식욕을 억제하도록 제형화된 식이 보충제를 개시한다.

미국 특허 제 5,925,377 호에서는 순한 이뇨제 및 소화촉진효소와 아미노산, 미네랄, 비타민, 허브, 및 필수 영양제를 결합한 식이 보충제 조성물을 개시한 다. 개시된 내용에 따르면, DL-페닐알라닌이 티로신과 결합하여 식욕억제제로서 작용한다.

미국 출원공개번호 제 2005/0002927에서는 펩티드 YY의 증진된 코 점막 전달 및 비만을 포함하여 포유동물 환자의 다양한 질병 및 질환(condition)을 치료하기 위하여, 펩티드 YY (PYY), 신경 펩티드 Y (NPY) 또는 췌장 펩티드 (PP)와 같은 적어도 하나의 Y2 리셉터 결합 펩티드(Y2 receptor-binding peptide) 및 하나 또는 그 이상의 점막 전달 촉진제를 포함하는 약학적 조성물 및 방법을 개시한다.

구강 점막을 통한 약학적 또는 기능식품을 편리하고 신속하게 투여할 수 있는 향상된 경점막 제형이 요구된다. 구체적으로, 발기부전, 편두통 또는 폐경기 증상, 및 비타민 및 식욕을 억제하기 위해 사용되는 약제의 전달 및 비만 또는 섭식장애를 위한 진통제, 소염 약물, 약제의 효과적이고 신속한 전달이 요구된다.

본 발명은 경점막 전달 증진제로써 메틸술포닐메탄(MSM)의 사용을 통한 약학적 및 기능성 성분의 경점막 전달을 증진시키기 위한 경점막 약학적 또는 기능식품적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 비스테로이드성 소염 약물(NSAID); 진통제; 편두통 약제; 폐경기 약제; 수면장애 약제; 발기부전 약제, 식욕 억제제, 비타민, 식품보충제 및 고분자로부터 선택되는 활성제를 포함하는 경점막 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명은 비스테로이드성 소염 약물, 진통제, 편두통 약제, 폐경기 약제, 수면장애 약제, 발기부전 약제, 식욕 억제제 및 고분자를 포함하는 약학적 성분의 경점막 전달을 증진시키기 위한 경점막 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 비타민, 식품보충제 및 특정 식욕 억제제를 포함하는 기능성 성분의 경점막 전달을 증진시키기 위한 경점막 기능식품적(nutraceutical) 조성물 및 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용한 경점막 전달은 투여된 약제의 빠른 섭취 및 반응을 제공한다.

본 발명에서는 메틸술포닐메탄(MSM)이 많은 약학적 및 기능성 성분의 경점막-구강 전달을 증진시키는 사실을 처음으로 개물(NSAID); 진통제; 편두통 약제; 폐경기 약제; 수면장애 약제; 발기부전 약제, 식욕시한다. 다양한 실시예에 따르면, 약학적 성분은 비스테로이드성 소염 약 억제제 및 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에 있어서 기능식품은 비타민, 식품 보충제 및 식욕 억제제로부터 선택될 수 있다. 바람직한 일 실시예에 있어서, 식욕 억제제는 DL-페닐알라닌이다. 바람직하게는, DL-페닐알라닌의 경점막 전달은 비만 및 병적으로 비만 대상(subject)의 과식 사이클의 일부분인 배고픔에 대한 갈망 및 극도의 식욕 충동에 신속히 반응할 수 있다.

제 1 양상에 따르면, 본 발명은 구강 점막을 통한 증진된 전달을 위한 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 약학적 성분 및 메틸술포닐메탄; 구강 점막에 투여하기 적당한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 담체는 식용 가능한 오일; 정제수 및 레시틴을 포함한다.

일반적으로, 메틸술포닐메탄은 침투 증진제로 사용되기에 적당한 최소의 양으로 존재하고 보통 조성물의 총 중량의 30% (w/w)를 초과하지 않는다. 어떤 실시예에 따르면, 메틸술포닐메탄은 조성물의 총 중량의 25%; 바람직하게는 20%; 보다 바람직하게는 10%를 초과하지 않는다.

일 실시예에 따르면, 상기 식용 가능한 오일은 식물성(야채) 오일이다. 몇몇 실시예에 따르면, 상기 식물성(야채) 오일은 면화씨(cottonseed) 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨(poppyseed) 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 당미제, 향미제, 보호제, 항산화제, 가소제, 왁스, 엘라스토메릭 용매, 충진물질, 방부제, 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, 현탁화제, 착색제, 붕해제(disintegrating agent), 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함한다.

몇몇 실시예에 따르면, 상기 조성물은 코코아 버터, 수크랄로스, 칼슘염 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 일 실시예에 따르면, 상기 칼슘염은 탄산칼슘이다.

몇몇 실시예에 따르면, 상기 조성물은:

약 0.1 내지 15%의 약학적 성분;

약 1 내지 30%의 메틸술포닐메탄;

약 5% 내지 40%의 식물성(야채) 오일;

약 5 내지 30%의 정제수;

약 5 내지 40%의 코코아 버터;

감미료로 사용되기에 적당한 양의 수크랄로스;

약 1 내지 20%의 칼슘염; 및

약 1 내지 20%의 레시틴을 포함하고;

여기서, 상기 퍼센트(%)는 조성물의 총 중량을 100%으로 할 때 상기 조성물 총 중량에 대한 중량%.

일 실시예에 따르면, 상기 약학적 성분은 약 1% 내지 5%이고;

메틸술포닐메탄은 약 1% 내지 10%이고;

식물성(야채) 오일은 약 20% 내지 40%이고;

정제수는 약 10% 내지 30%이고;

코코아 버터는 약 20% 내지 40%이고;

수크랄로스는 약 0.05% 내지 0.2%이고;

칼슘염은 약 1% 내지 20%이고; 및

레시틴은 약 1% 내지 20%이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 약학적 성분은 약 2% 내지 4%이고;

메틸술포닐메탄은 약 2% 내지 5%이고;

식물성(야채) 오일은 약 25% 내지 35%이고;

정제수는 약 15% 내지 25%이고;

코코아 버터는 약 25% 내지 35%이고;

수크랄로스는 약 0.07% 내지 0.15%이고;

칼슘염은 약 5% 내지 15%이고; 및

레시틴은 약 5% 내지 15%이다.

몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 진통제이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 편두통 약제이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 폐경기 약제이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 수면장애 약제이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 발기부전 약제이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 식욕 억제제이다. 몇몇 실시예에 따르면, 약학적 성분은 고분자이다.

일 실시예에 따르면, 상기 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 이부프로펜 (2-(이소부틸페닐)-프로피온산); 메톡트레사트 (N-[4-(2,4 디아미노 6-프테리디닐-메틸]메틸아미노]벤조일)-L-글루탐산); 아스피린 (아세틸실리실산); 실리실산; 디펜하이드라민 (2-(디페닐메톡시)-NN-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드); 나프록센 (2-나프탈렌아세트산, 6-메톡시-9-메틸-, 나트륨염, (-)); 페닐부타존 (4-부틸-l,2-디페닐-3,5-피라졸리딘디온); 술린닥 (2)-5-플루오로-2-메틸-1-[[p-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-]-1-H-인덴-3-아세트산; 디플루니살 (2',4',-디플루오로-4-하이드록시-3-비페닐카복실산; 피록시캄 (4-하이드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H-1,2-벤조티아진-2-카복사르니드 1,1-디옥시드, 멜로시캄 (4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸일)-2H-l,2-벤조티아진-3-카복사미드 1,1-디옥시드); 또 다른 옥시캄; 인도메타신 (l-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-H-인돌-3-아세트산); 메클로페나메이트 소듐 (N-(2,6-디클로로-m-톨일) 안트라닐산, 나트륨염, 모노하이드레이트); 나부메톤 (4-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-2-부타논); 케토프로펜 (2-(3-벤조일페닐)-프로피온산; 톨메틴 소듐 (소듐 1-메틸-5-(4-메틸벤조일-lH-피롤-2-아세테이트 디하이드레이트); 디클로페낙 소듐 (2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아틱 애시드, 모노나트륨염); 하이드록시클로로퀸 술페이트 (2-{[4-[(7-클로로-4-퀴놀일)아미노]펜틸]에틸아미노}에탄올 술페이트 (1:1); 페니실아민(3-멀캡토-D-발린); 플루비프로펜 ([l,l-비페닐]-4-아세트산, 2-풀루오로-알파메틸-, (+-)); 에토돌락 (l-8-디에틸-13,4,9,테트라하이드로피라노-[3-4-13]인돌-l-아세트산; 메페남산(N-(2,3-실일)안트라닐산; 및 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 (2-디페닐메톡시-N,N-디-메틸에타민 하이드로클로라이드)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에 따르면, 상기 진통제는 아세트아미노펜 및 디피론 (4-메틸아미노-l,5-디메틸-2-페닐-3-피라졸론 소듐 메탄술포네이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에 따르면, 상기 편두통 약제는 트립탄; 수마트립탄 (3-(2-(디메틸암모)에틸)-N-메틸-lH-인돌-5-메탄술폰아미드); 알모트립탄 (l-(((3-(2(디메틸아미노)에틸)인돌-5-일)메틸)술포닐)피롤리딘), 및 아미트리프탈린 (3-(10,ll-디하이드로-5H-디벤조(a,d)시클로헵텐-5-일이덴)-N,N-디메틸1-1-프로판아민)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에 따르면, 상기 폐경기 약제는 벤라팍신; 파록세틴; 피토에스트로겐; 및 식물 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 상기 식물 추출물은 블랙 코호시(black cohosh) 및 마카(maka)로 이루어진 군으로부터 선택된 식물로부터 추출된다.

일 실시예에 따르면, 상기 수면장애 약제는 디펜하이드라민 (2-(벤즈하이드릴옥시)-N,N-디메틸에틸아민); 발레리안 및 멜라토닌 (5-메톡시-N-아세틸트립타민)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에 따르면, 상기 발기부전 약제는 프로스타글란딘; 테스토스테론; 요힘빈; 펜톡시필린; 트라조돈; 아포모르핀; 실데나필; 미녹시딜; 미소프로스톨; 파파베린; 니트로글리세린; 펜톨아민; 모시실리트(moxisylyte); 린시도민(linsidomine), 및 피리딜구아니딘 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에 따르면, 상기 식욕 억제제는 DL-페닐알라닌이다. 일 실시예에 따르면, 상기 DL-페닐알라닌은 조성물 총 중량에 대하여 약 1% 내지 약 5 중량%이다. 일 실시예에 따르면, 상기 DL-페닐알라닌은 조성물 총 중량에 대하여 약 5 중량%이다. 특정 실시예에 따르면, 상기 DL-페닐알라닌은 D-페닐알라닌; L-페닐알라닌, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에 따르면, 상기 고분자는 비타민 B12; 항생제; 펩티드; 칼시토닌; 바소프레신 및 옥시토신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 고분자는 비타민 B12이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 고분자는 약 5000 돌턴 이하의 분자량을 가진다.

어떤 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 로젠지(lozenges), 캔디, 또는 붕해정(dissolving tablet) 형태로 제형화된다.

다른 실시예에 따르면, 상기 구강 점막은 설하 점막; 볼점막; 잇몸점막; 입천장점막 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구강 점막을 지나는 약학적 성분의 전달을 증진시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 약학적 성분; 메틸술포닐메탄; 식용 가능한 오일; 정제수, 및 레시틴을 포함하고, 여기서 메틸술포닐메탄은 약학적 성분의 경점막 전달을 증진시키기에 필요한 양이다.

또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유동물의 식욕을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 식욕 억제량의 DL-페닐알라닌; 메틸술포닐메탄; 식용 가능한 오일; 정제수 및 레시틴을 포함하는 조성물을 경점막으로 투여하는 단계, 이로 인해 필요로 하는 포유동물의 식욕을 억제하는 단계를 포함한다.

일 실시예에 따르면, 상기 경점막 투여는 구강 점막을 통한 것이다. 일 실시예에 따르면, 상기 메틸술포닐메탄은 DL-페닐알라닌을 경점막 전달을 증진시키기에 충분한 양이다. 일 실시예에 따르면, 상기 포유동물은 인간이다. 일 실시예에 따르면, 상기 포유동물은 비만이다. 일 실시예에 따르면, 상기 포유동물은 병적으로 비만이다.

또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 포유동물의 식욕 억제를 위하여 경점막 구강 전달을 위한 약물 제조를 위한 메틸술포닐메탄 및 식욕 억제량의 DL-페닐알라닌의 용도를 제공한다. 일 실시예에 따르면, 상기 메틸술포닐메탄은 DL-페닐알라닌을 경점막 전달을 증진시키기에 충분한 양으로 사용된다.

본 발명의 실시예 및 다른 실시예는 하기 도면, 상세한 설명 및 청구범위를 통하여 명백해 질 것이다.

본 발명은 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDs)로 분류되는 약물, 진통제, 편두통 약제, 폐경기 약제, 수면장애 약제, 발기부전 약제, 및 식욕 억제제를 포함하는 다수의 약학적 성분의 경점막 전달을 증진시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 특히 약 5000 돌턴 이하의 분자량을 갖는 고분자의 경점막 전달에 적당하고, 더 작은 분자, 예를 들어, 약 200 돌턴 이하의 전달에만 적당한 기존의 경점막 전달 제형보다 우수하다. 본 발명은 또한 식욕억제 조성물 및 방법을 제공한다. 따라서, 상기 서술된 식욕억제 조성물은 개인의 식욕을 효과적으로 억제, 제지, 감소하도록 구강 점막을 통해 투여될 수 있다. 상기 식욕억제 조성물은 몸무게를 조절, 또는 비만 또는 비만관련 질병을 치료하기 위하여 개인에게 투여될 수 있고, 여기서, 비만관련 질병은 타입 II 당뇨병, 고콜레스트롤혈증, 및 대사 증후군을 포함하고 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 메틸술포닐메탄이 활성제의 경점막 전달에 있어서 효과적인 증진제임을 처음으로 개시한다. 이는 특히 약품 및 기능식품을 구강 점막을 통한 전달에 사용하기 적합하다.

메틸술포닐메탄의 효과는 사용되는 담체의 종류에 제한되지 않으며 적당한 부형제는 조성물에 원하는 일관성 및 다른 특성을 나타낼 수 있는 본 기술분야에서 공지된 것으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 특히 상기 조성물은 캔디 또는 과자(confectionary)의 형태 또는 구강 점막에 접착하기에 적합한 필름 형태일 수 있다.

특정 실시예에 따르면, 상기 조성물은:

약 5% 이하의 약학적 또는 기능식품적 성분;

약 10% 이하의 메틸술포닐메탄;

약 40% 이하의 식물성(야채) 오일;

약 30% 이하의 정제수;

약 40% 이하의 코코아 버터;

약 0.2% 이하의 수크랄로스;

약 20% 이하의 칼슘염; 및

약 20% 이하의 레시틴을 포함하고, 여기서 퍼센트는 조성물 총 중량을 100%으로 할 때 조성물 총 중량에 대한 중량%이다.

정의

여기에 사용된 용어 "투여"는 본 발명의 조성물을 구강공간의 점막(예를 들어, 구강 점막)으로의 투여를 의미한다. 구강 점막 내의 적합한 투여 부분의 예는 입 바닥 점막(혀밑점막), 볼(볼점막), 잇몸, 입 천장(palatal) 및 입술 안 및 이의 결합을 포함하고 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "D,L-페닐알라닌 (DLPA)"은 D-페닐알라닌 (DPA), L-페닐알라닌 (LPA) 또는 이의 혼합물을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "약"은 언급된 양의 +/-10%를 의미한다.

여기에 사용된 용어 "고분자"는 약 500 내지 약 5000 돌턴 (Da) 범위의 분자량을 갖는 화합물을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "식욕"은 생물적 생명을 유지하기 위해 필요로 하는 본능적 욕구: 특히 먹고자 하는 욕구 또는 먹고자 하는 고유의 갈망을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "식욕 억제제"는 식욕을 억제하는 활성이 있는 약학적 성분과 같은 물질을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "식욕 억제량"은 대상(subject)의 식욕을 억제하기에 충분한 약학적 성분과 같은 물질의 양을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "경점막 전달을 증진시키기에 충분한 양"은 메틸술포닐메탄이 없는 동일한 약학적 성분의 제형과 비교하여, 메틸술포닐메탄이 약학적 성분 또는 기능식품적 성분과 함께 제형화되어 대상(subject)에게 경점막 투여되어 대상의 혈중 약학적 또는 기능식품적 성분이 충분히 증가되도록 하거나 혈중 약학적 성분의 출현 속도가 증가되도록 하는 메틸술포닐메탄의 양을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "배고픔"은 음식의 부족에 의해 일어나는 불편한 느낌을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "배고픔이 억제된다"는 배고픔의 느낌이 억제, 제지되거나 배고픔의 정도가 완화 또는 다양한 정도로 억제되는 상태를 의미한다.

여기에 사용된 용어 "비만"은 인간과 같은 포유동물의 지방조직의 비축이 증가된 상태에서 비만이 나쁜 질병 및/또는 증가된 사망률과 관련 있는 상태를 의미한다. 비만은 객관적인 용어로, 예를 들어, 체질량지수(body mass index, BMI)에 따라 30.0 이상, 또는 허리둘레에 따라 남자의 경우 102 cm 초과 및 여자의 경우 88 cm 초과로 측정될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "안전한 또는 효과적인"은 본 발명의 조성물 및 방법에 대하여 대상의 예측 가능한, 재현 가능한, 원하는 반응을 나타내는 또는 나타낼 수 있는 상태 및 부작용을 보이지 않는 및/또는 최소/중요치 않은 부작용만 보이는 상태를 의미한다.

구강 점막을 통한 투여

입으로 복용 및 삼켜진 약물은 먼저 위장관에 관류시키는 혈액으로 흡수된다. 위장관으로부터 정맥환류는 간에 관류시키는 혈액으로 통과한다. 이는 위장관의 관내강으로부터 흡수된 약물은 바로 몸의 독소를 제거하는 주요 기관인 간으로 전달된다는 것이다. 섭취된 독소로부터 유기체를 보호하는 기능 외에도 간은 같은 방법으로 처리된 약물을 신진대사시킨다. 간으로부터의 혈액은 간문맥을 통해 심장의 왼쪽으로 되돌아가고 체순환의 나머지 부분으로 퍼지게 된다. 간을 통한 초회 통과(first pass)는 섭취된 약물의 상당한 부분을 제거하게 된다. 이러한 초회 통과 효과는 다른 것보다도 몇몇 약물에 더욱 강조된다.

소화관의 특정 지역은 간을 통한 초회 통과에 영향을 받지 않는 정맥 환류를 가진다. 이러한 지역(볼, 설하 및 비인두(nasopharynx)의 점막 및 또한 직장의 말단)은 심장의 왼쪽부분으로 바로 보낸다. 상기 초회 통과 효과를 피하는 것이 볼(buccal), 및 설하(sublingual) 제형을 사용하기 위한 근거(rationale)이다.

설하 및 볼점막 제형은 약물을 친수성 매체로부터 설하 점막 또는 볼점막으로의 효과적인 전달에 따라 다르다. 상피세포 사이의 틈새를 통한 또는 상피세포를 통한 약물의 전달은 주로 약물의 지질 용해도에 의해 좌우된다. 약물이 비수용성일 경우, 혀밑 부분으로부터의 흡수에 더욱 장애가 된다. 따라서, 입으로 복용 및 삼키는 경우, 지방 친화성의 약물의 치료학적 사용에 있어서 물리적 및 생물적 제한이 있다. 본 발명은 예를 들어 설하 점막 또는 볼점막과 같은 점막 표면을 통한 약학적 성분 또는 약물의 투여용으로 적합한 제형에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 메틸술포닐메탄은 DL-페닐알라닌과 같은 약학적 성분의 구강 점막 흡수를 향상시킨다.

약학적 성분

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 이부프로펜 (2-(이소부틸페닐)-프로피온산); 메톡트레사트 (N-[4-(2,4 디아미노 6-프테리디닐-메틸]메틸아미노]벤조일)-L-글루탐산); 아스피린 (아세틸실리실산); 실리실산; 디펜하이드라민 (2-(디페닐메톡시)-NN-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드); 나프록센 (2-나프탈렌아세트산, 6-메톡시-9-메틸-, 나트륨염, (-)); 페닐부타존 (4-부틸-l,2-디페닐-3,5-피라졸리딘디온); 술린닥-(2)-5-플루오로-2-메틸- 1 -[[p-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-l-H-인덴-3-아세트산; 디플루니살 (2',4'- 디플루오로-4-하이드록시-3-비페닐카복실산; 피록시캄 (4-하이드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H-l,2-벤조티아진-2-카복사미드 1,1-디옥시드, 멜로시캄 (4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드 1,1-디옥시드); 옥시캄; 인도메타신 (1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-H-인돌-3-아세트산); 메클로페나메이트 소듐 (N-(2,6-디클로로-m-톨일) 안트라닐산, 나트륨염, 모노하이드레이트); 나부메톤 (4-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-2-부타논); 케토프로펜 (2-(3-벤조일페닐)-프로피온산; 톨메틴 소듐 (소듐 l-메틸-5-(4-메틸벤조일-lH-피롤-2-아세테이트 디하이드레이트); 디클로페낙 소듐 (2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아틱 애시드, 모노나트륨염); 하이드록시클로로퀸 술페이트 (2-{[4-[(7-클로로-4-퀴놀일)아미노]펜틸]에틸아미노}에탄올 술페이트 (1:1); 페니실아민(3-멀캡토-D-발린); 플루비프로펜([l,l-비페닐]-4-아세트산, 2-풀루오로-알파메틸-,(+-)); 에토돌락(l-8-디에틸-13,4,9,테트라하이드로피라노-[3-4-13]인돌-l-아세트산; 메페남산(N-(2,3-실일)안트라닐산; 및 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 (2-디페닐 메톡시-N,N-디메틸에타민 하이드로클로라이드)을 포함한다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 진통제 화합물은 아세트아미노펜 및 디피론 (4-메틸아미노-l,5-디메틸-2-페닐-3-피라졸론 소듐 메탄술포네이트)를 포함한다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 편두통 약제는 수마트립탄 (3-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-lH-인돌-5-메탄술폰아미드) 및 알모트립탄 l-(((3-(2(디메틸아미노)에틸)인돌-5-일)메틸)술포닐)피롤리딘과 같은 트립탄 및 아미트리프탈린 3-(10,ll-디하이드로-5H-디벤조(a,d)시클로헵텐-5-일이덴)-N,N-디메틸-l-프로판아민을 포함한다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 발기부전 약제는 테스토스테론, 펩티드 호르몬, 아민 호르몬과 같은 스테로이드성 호르몬 및 프로스타글란딘, 류코트리엔, 및 트롬복산과 같은 호르몬-유사 에이코사노이드(eicosanoid)를 포함한다.

용어 "프로스타글란딘"은 정액(seminal fluid)에서 처음 발견되었고 자궁의 민무늬근의 혈관확장(vasodilation), 및 수축(contraction) 또는 이완(relaxation)을 일으키는 것으로 발견된 화합물을 의미한다. 프로스타글란딘, 류코트리엔, 및 유사 화합물은 아라키돈산과 같은 20-탄소 필수지방산으로부터 미세소체효소에 의해 합성되므로 에이코사노이드(eicosanoid)라 불린다(Hardman, J. 1996, in Goodman 및 Gilmans's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 26, 9th ed., McGraw Hill).

발기부전 약제로 사용될 수 있는 다른 약학적 성분은 테스토스테론, 요힘빈, 펜톡시필린, 트라조돈, 아포모르핀, 펜톨아민, 타다라필, 실데나필 및 다른 피로졸로피리미돈 유도체이다. 다른 약제는 미녹시딜, 미소프로스톨, 파파베린, 니트로글리세린, 펜톨아민, 모시실리트(moxisylyte), 린시도민(linsidomine), 선형 또는 고리형 펩티드, 피리딜구아니딘 화합물, 및 레닌-안지오텐신계 억제제이다. 이러한 약제는 발기부전을 치료하기 위하여 경점막 조성물에 유효 투여량으로 결합될 수 있다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 폐경기 약제는 블랙 코호시(black cohosh) 및 마카(maca)로부터의 추출물과 같은 식물 추출물, 피토에스트로겐, 벤라팍신 및 파로젠틴(paroxentin)을 포함한다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 수면장애 약제는 디펜하이드라민 (2-(벤즈하이드릴옥시)-N,N-디메틸에틸아민), 발레리안 및 멜라토닌 (5-메톡시-N-아세틸트립타민)을 포함한다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 식욕 억제제는 DL-페닐알라닌이다. DL-페닐알라닌은 D-페닐알라닌, L-페닐알라닌 또는 이의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 조성물에 결합될 수 있는 고분자는 비타민 B12; 항생제, 펩티드, 폴리펩티드, 칼시토닌, 바소프레신 및 옥시토신을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 고분자는 비타민 B12이다.

약학적 조성물

본 발명은 구강 점막을 통한 증진된 전달을 위한 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 약학적 성분; 메틸술포닐메탄; 식용 가능한 오일; 정제수, 및 레시틴을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 상기 식용 가능한 오일은 식물성(야채) 오일이다.

상기 식물성(야채) 오일의 예로는 면화씨(cottonseed) 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨(poppyseed) 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유 및 이의 결합이 있고, 이에 한정되지는 않는다.

상기 조성물은 당미제, 향미제, 보호제, 가소제, 왁스, 엘라스토메릭 용매, 충진물질, 방부제, 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, 현탁화제, 착색제, 붕해제, 또는 이의 결합과 같은 적어도 하나의 부형제를 더 포함할 수 있다. 몇몇 부형제는 상기 언급된 부형제와 다른 클래스의 것일 수 있음은 자명하다.

몇몇 실시예에 따르면, 상기 조성물은 코코아 버터, 수크랄로스, 칼슘염 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 칼슘염의 예는 탄산칼슘이다.

일 실시예에 따르면, 상기 조성물은 상기 조성물의 약 1% 내지 5%의 약학적 성분을 포함하고, 여기서 퍼센트는 상기 조성물의 총 중량에 대한 것이고 상기 조성물의 총 중량은 100%이다. 일 실시예에서, 상기 약학적 성분은 상기 조성물의 약 5%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 약학적 성분은 상기 조성물의 약 2% 내지 4%이다.

일 실시예에 따르면, 상기 메틸술포닐메탄은 상기 조성물의 약 1% 내지 10%이고, 여기서 퍼센트는 상기 조성물의 총 중량에 대한 것이고 상기 조성물의 총 중량은 100%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 메틸술포닐메탄은 상기 조성물의 약 2% 내지 5%이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 식물성 오일은 상기 조성물의 약 20% 내지 40%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 식물성 오일은 상기 조성물의 약 25% 내지 35%이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 정제수는 상기 조성물의 약 10% 내지 30%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 정제수는 상기 조성물의 약 15% 내지 25%이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 코코아 버터는 상기 조성물의 약 20% 내지 40%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 코코아 버터는 상기 조성물의 약 25% 내지 35%이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 수크랄로스는 상기 조성물의 약 0.05% 내지 0.2%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 수크랄로스는 상기 조성물의 약 0.07% 내지 0.15%이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 칼슘염은 상기 조성물의 약 1% 내지 20%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 칼슘염은 상기 조성물의 약 5% 내지 15%이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 칼슘염은 탄산칼슘이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 레시틴은 상기 조성물의 약 1% 내지 20%이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 레시틴은 상기 조성물의 약 5% 내지 15%이다.

본 발명은 점막 표면을 통한 DL-페닐알라닌과 같은 약학적 성분의 투여용 약학적 제형에 관한 것이다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 특히 체중 감소에 관한 것이고 약학적 성분으로 식욕 억제제 DL-페닐알라닌을 포함한다.

도 1은 DL-페닐알라닌의 경점막-볼점막 전달에 있어서 메틸술포닐메탄(MSM)의 효과를 나타낸다. 인간에 볼점막 투여 후 시간에 따른 DL-페닐알라닌 혈중 농도(nmoles/ml)를 나타낸다.

본 발명의 조성물의 제조

구강 점막 (예, 설하 및 볼점막) 투여를 위한 바람직한 고체 형태는 고체 형태뿐만 아니라 필름, 분산 가능한 액체 또는 반고체 조성물이다. 구강 점막상에서 또는 구강 점막에서 분산될 고체 투여형태는 단단한 캔디 또는 씹어먹는 과자형태로 편리하게 디자인 될 수 있다. 다른 형태는 구강 점막에서 분산될 수 있는 정제(tablets), 알약(pills), 캡슐, 분말 및 과립제가 있다. 이러한 고체 조성물은 희석제 (예, 탄산칼슘, 소듐 클로라이드, 락토스, 칼슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등)과 같은 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분; 과립제 및 붕괴제 (예, 감자 전분 , 알긴산 등); 결합제(예, 전분, 젤라틴, 아카시아 등); 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 등)를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 비활성 성분은 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제 등을 포함한다. 본 발명에 따라 제공되는 상기 고체 조성물은 코팅이 안 될 수도 있고 본 기술분야에서 공지된 방법 및 물질에 의해 코팅될 수도 있다.

본 발명의 조성물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기존의 정제, 껌 또는 캔디에 가능한 제조기술이 본 발명의 조성물 제조에 사용될 수 있다.

상기 조성물의 바람직한 제조과정에 있어서, 물, 메틸술포닐메탄, DL-페닐알라닌, 수크랄로스, 레시틴, 코코아 버터, 식물성(야채) 오일 및 탄산칼슘을 혼합하고, 상기 혼합물을 균일하게 반죽, 압축, 따뜻한 동안 연장한다. 냉각 후, 얻어진 시트를 자른다.

리포솜은 약학적 용액으로 리포솜을 형성하기 위하여 레시틴 및 식물성 오일을 용액에 첨가하고, 겔화가 일어나는 몰드에 옮기기 전에 리포솜의 파괴를 방지하기 위하여 서서히 회전함으로써 정제에 결합될 수 있다.

다른 과정에 있어서, 상기 언급된 혼합물을 물을 첨가하지 않고 가루로 만들고 압축-몰드시킨다. 제 3과정에 있어서, 상기 언급된 혼합물을 균일하게 분산시키거나 또는 물에 용해시킨 다음 습윤방법에 위해 몰드시키고 건조시킨다. 제조과정의 단계들은 상기 언급된 방법 외에도 적당한 방법으로 결합될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 조성물의 제조에 있어서, 상기 성분들은 상기 서술된 양으로 사용된다.

상기 서술된 바와 같이 몰딩 또는 형태 조절단계에 있어서, 판형, 벨트형, 디스크형, 기둥형(pillar form), 원통형(cylinder form), 또는 방추-유사형(spindle-like form)과 같은 원하는 형태의 조성물을 적당한 형태로 압축 몰딩하는 몰드를 조절하거나 또는 몰딩 화합물을 몰드에 붓거나 연장하고 적당한 형태의 조각으로 이전에 형성된 몰딩으로 자름에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 제조방법은 단지 간단하고 용이한 작업 및 단계를 포함한다. 따라서, 상기 제조방법은 상업용 규모에 유용한 제조방법이다. 각각의 경우 목적에 맞는 다양한 형태의 조성물이 상기 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 용해 또는 분산단계 시, 고형제제에 결합되기 어려운 액체 또는 저융점(low-melting) 약물이 상기 조성물에 결합될 수 있다.

가공성, 성형성 및 제제의 품질을 향상시키거나, 상기 조성물의 분산성 및 안정성을 증가시킴으로써 본 발명의 조성물의 특성의 개발 목적을 위하여 상기 성 분 외 당업자에 공지된 약학적으로 허용 가능한 다양한 부형제로부터 선택된 다른 부형제도 또한 결합될 수 있다. 이러한 부형제로는 필수 성분으로 언급된 물질 외의 다음의 물질을 포함한다.

맛 (사카린나트륨, 글리시리진, 맥아시럽(malt syrup), 시트르산, 타타르산, 멘톨, 레몬 오일, 밀감향, 소금 등);

안정화제/방부제 (파라하이드록시벤조산 알킬에스테르, 항산화제, 향균제 등);

색 (수용성 타르색, 천연색, 티타늄 옥시드 등);

부형제/분해 조절제 (마그네슘 실리케이트, 라이트 규산무수물(light silicic acid anhydride), 합성 규산 알루미늄, 침강성 탄산칼슘, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 인산수소칼슘 등);

수용성 단백질 외 수용성 폴리머 (천연 폴리머, 합성 폴리머 등); 및

스테아르산 및 이의 염, 탈크, 팔미트산, 및 유화제, 분산제, 결합제, 증점제 등으로써 공지된 다른 물질.

특정 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 경점막-구강 투여를 위하여 로젠지(lozenges), 캔디, 또는 붕해정(dissolving tablet) (예, 늦은-붕해정(slow-dissolving tablet) 또는 빠른-붕해정(quick-dissolving tablet))의 형태로 바람직하게 제형화 된다.

특정 실시예에 있어서, 상기 정제는 대상(subject)의 침에 의해 용해될 수 있는 늦은-붕해정 또는 빠른-붕해정과 같은 붕해정이다. 예를 들어, 대상의 혀 상 에 위치한 붕해정은 치료적 약제의 볼점막 전달에 사용될 수 있다. 또한, 대상의 혀 밑에 위치한 붕해정은 치료적 약제의 설하점막 전달에 사용될 수 있다. 어린아이 및 나이든 개인은 종종 어떠한 것을 씹기가 어렵기 때문에 이러한 투여 형태의 타입은 소아과 및 노인과 환자에 특히 적합하다. 일반적으로, 붕해정은 투여 후 약 30 초 내지 약 5 분내에, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 분내에 용해되도록 제형화 된다. 일반적으로 대상의 침에 의해 신속하게 녹기보다는 점차적으로 녹는 늦은-붕해정 보다 빠른-붕해정이 더 빨리 녹는 것은 당업자에게 자명하다.

다른 특정 실시예에 있어서, 상기 정제는 대상이 씹을 수 있고 신속하게 또는 점차적으로 녹을 수 있도록 제형화된 씹어먹는 정제이다. 예를 들어, 대상의 혀 상에 위치한 씹어먹는 정제는 치료적 약제의 볼점막 전달에 사용될 수 있다. 씹는 동안, 상기 씹어먹는 정제는 입 속에서 움직일 수 있고 껌과 뺨 또는 설하 사이에 가끔 대기 시킬 수 있다. 그 결과, 씹어먹는 정제 내에 포함된 치료적 약제의 적어도 일 부분은 혀 밑으로 전달이 될 수 있다(예, 설하 점막을 통해서). 일반적으로, 씹어먹는 정제는 투여 후 약 30 초 내지 약 5 분 내에, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 분 내에 녹을 수 있도록 제형화 된다.

본 발명의 구강 투여 형태는 구강 점막을 통해서 흡수가 일어나기를 원하는 곳에 활성 또는 치료적 약제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에 따라, 본 발명은 식욕 억제제 DL-페닐알라닌의 투여에 관하여 설명되나 다른 활성제가 추가적으로 대신하여 사용될 수 있음은 자명하다.

예로는 비스테로이드성 소염 약물, 진통제, 편두통 약제, 폐경기 약제, 수면 장애 약제, 발기부전 약제, 식욕 억제제, 기침/감기/목구멍 약제, 비타민, 아연, 멘톨, 유칼립투스, 헥실 레조르시놀, 카페인, 치아미백제, 안티프라그제(anti-plaque agents), 호흡신선제(breath freshening agents), 점활제 등을 포함하고 이에 제한되지 않는다.

상기 조성물은 구강 내에서 용해될 수 있고 일반적으로 정제, 로젠지(lozenges), 막대기(sticks), 지팡이(canes), 팝스(pops), 등과 같이 빨아 먹거나, 핥아서 먹거나, 및/또는 씹어 먹을 수 있는 형태일 수 있다. 정제 및 로젠지(lozenges) 형태가 바람직하다. 본 발명의 정제 및 로젠지형태는 입 속에 투여될 수 있도록 구강 투여 형태이고 일반적으로 빨아먹는다. 예를 들어, 이들은 볼점막 또는 혀밑에 투여된다. 정제 및 로젠지 형태는 평면(flat), 고리형(circular), 8각형 및 양면이 볼록한(biconvex) 형태와 같이 다양한 모양일 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 상기 정제는 초콜릿 맛의 정제이다,

다른 실시예에 따르면, 구강 투여 형태는 구강 점막에 접착하도록 디자인된 필름일 수 있다. 예를 들어, Schiraldi 등의 미국 특허 제 4,713,243 호에서는 하이드로프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 산화물, 가소제, 약물, 및 선택적으로 비수용성 폴리머로 구성된 바이오 접착층을 포함하고 젖은 점막 표면에 접착될 수 있는 박막필름을 개시한다. 미국 특허 제 4,713,243에 개시된 상기 필름은 마취제, 항염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 항균제와 같은 약물의 방출제어형으로 유용하다.

Zerbe 등의 미국 특허 제 5,948,430, 6,177,096, 6,284,264, 6,592,887, 및 6,709,671 호에서는 수용성 폴리머 및 약학적으로 또는 화장품학적으로 활성 성분 을 포함하고 신속하게 용해되어 구강 점막에 접착될 수 있는 구강 점막 접착성 필름 및 이의 사용방법을 개시한다.

식욕억제 방법

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 포유동물의 식욕을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 식욕 억제량의 DL-페닐알라닌, 메틸술포닐메탄, 식용 가능한 오일, 정제수 및 레시틴을 포함하는 조성물을 경점막으로 투여하는 단계, 그리하여 이를 필요로 하는 포유동물의 식욕을 억제하는 단계를 포함한다.

상기 조성물은 바람직하게는 정제와 같은 구강 투여 가능한 투여 형태로 제형화 되어 구강 점막을 통해 경점막 투여될 수 있다. 상기 메틸술포닐메탄은 DL-페닐알라닌의 경점막 전달을 증진시키기에 충분한 양으로 상기 조성물에 존재한다. 즉, 상기 조성물 내의 메틸술포닐메탄의 양은 메틸술포닐메탄이 없는 동일한 약학적 성분의 제형과 비교하여, 대상에게 경점막 투여를 한 후 대상의 혈중 DL-페닐알라닌을 충분히 증가되도록 하거나 혈중 DL-페닐알라닌의 출현 속도가 증가되도록 하기에 충분한 양이다. 본원의 실시예 2에서 설명한 바와 같이, 메틸술포닐메탄이 없는 유사한 조성물과 비교할 때, 본 발명에 따른 DL-페닐알라닌 및 메틸술포닐메탄을 포함하는 경점막 구강 조성물은 이를 대상에게 투여한 후 증가된 C_max 및 감소된 T_max를 제공한다.

바람직하게는, 식욕 억제제 DL-페닐알라닌의 경점막 전달은 비만 및 병적으 로 비만 대상의 분명한 과식 주기의 일 부분인 배고픔에 대한 갈망 및 극도의 식욕 충동에 빠른 반응을 한다. 또한, 경점막-구강 투여 형태 내의 식욕 억제제의 공급은 많은 비만 대상에게 행하여지는 구강 만족감에 대한 필요를 강조한다.

따라서, 식욕 억제제 DL-페닐알라닌 및 경점막 전달 증진제 메틸술포닐메탄을 사용하는 본 발명의 상기 조성물 및 방법은 비만 및 병적으로 비만으로서 분류되는 사람을 포함하여 비만 환자의 체중 감소 및 체중 조절 프로그램에 사용될 수 있다.

일 실시예에 따르면, 상기 포유동물은 인간이다. 일 실시예에 따르면, 상기 포유동물은 비만이다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 포유동물은 병적으로 비만이다.

비만 또는 병적으로 비만으로써 대상의 분류는 당업자에 의해 분류될 수 있고, 체질량지수 (BMI); 허리둘레 치수 및/또는 체지방 치수와 같은 매개 변수(parameter)의 사용을 포함할 수 있다.

BMI는 식 BMI = kg/m²에 따라 계산되고, 여기서 kg은 대상의 무게(킬로그램)이고 m은 대상의 키(미터)이다.

다음의 가이드라인(세계보건기구 기술 리포터 시리즈(World Health Organization Technical report series) 894, "Obesity: preventing 및 managing the global epidemic", Geneva: World Health Organization, 2000에 따른)이 비만을 측정하는데 사용될 수 있다.

BMI	정의
18.5 미만	저체중(underweight)
18.5-24.9	정상체중
25.0-29.9	과체중
30.0-39.9	비만
40.0 이상	병적으로 비만
적어도 하나의 다른 심각한 공존질환이 있는 경우의 35.0 이상	병적으로 비만

임상 실습에 있어서, 의사는 인종, 민족성, 린매스(lean mass)(강건성(muscularity)), 나이, 성별, 및 BMI 측정에 영향을 미칠 수 있는 다른 인자를 고려한다. BMI는 매우 근육성의 사람의 경우 체지방을 과대평가 될 수 있고 체중을 줄인(예, 많은 중장년층) 사람의 경우 과소평가 될 수 있다.

BMI는 비지방 조직(lean tissue)에 대한 지방조직의 비율이 다름을 고려하지 않고 지방 형태와 심장혈관 위험과 매우 깊은 관계일 수 있는 다른 지방 형태 간의 차이를 고려하지 않는다. 다른 형태의 지방조직의 생물적 이해는 내장지방 비만 또는 중앙 비만(남성-타입 또는 사과-타입 비만)이 BMI 자체 보다 특히 심장혈관 질병과 더욱 더 깊은 관련을 가짐을 보여준다.

절대허리둘레(남성의 경우 >102 cm 및 여성의 경우 >88 cm) 또는 허리-힙 비율(waist-hip ratio)(남성의 경우 >0.9 및 여성의 경우 >0.85)는 둘 다 중앙비만의 측정으로 사용된다.

비만을 측정하는 다른 방법은 체지방률(percent body fat)을 평가하는 것이다. 일반적으로 25% 초과의 체지방을 갖는 남성 및 30% 초과의 체지방을 갖는 여성은 비만으로 인정된다. 정확한 체지방을 측정하는 가장 일반적인 방법은 사람을 물속에서 무게를 재는 것이다. 이 과정은 특수 기기를 필요로 하고 실험실에서 해야 하는 제한이 있다. 체지방을 측정할 수 있는 간단한 방법으로는 한 겹의 피부주름을 정확히 측정하여 피하지방 층의 두께를 측정하는 피부주름두께 테스트(skinfold test); 또는 생체전기 임피던스 분석법(bioelectrical impedance analysis)이 있다. 다른 체지방 측정법으로는 컴퓨터 단층촬영법(computed tomography (CT/CAT scan)), 자기공명화상법(magnetic resonance imaging (MRI/NMR)), 및 이중에너지 X선 흡수계측법(dual energy X-ray absorptiometry (DXA))이 있다.

또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 포유동물의 식욕 억제를 위하여 구강 점막을 통한 전달을 위한 약물제조용 메틸술포닐메탄 및 식욕-억제량의 DL-페닐알라닌의 용도를 제공한다.

상기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 상기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1. DL -페닐알라닌을 포함하는 조성물의 제조

각각 무게 3 g의 초콜릿 정제 형태의 연성의 볼점막 투여제형을 제조하였다.

각 정제는:

150 mg의 DL-페닐알라닌;

100 mg의 메틸술포닐메탄 (MSM);

30%의 식물성 오일;

30%의 코코아 버터;

0.1%의 수크랄로스;

10%의 탄산칼슘;

10%의 레시틴 ; 및

정제수를 첨가하여 100%로 되게 하는 함량의 정제수를 포함한다.

상기 조성물의 제조방법은:

단계 1 : 20 ml의 초순수물(de-ionized water)을 균일화 시스템에 붓고 50℃의 온도로 가열하였다.

단계 2: 메틸술포닐메탄(MSM)을 상기 물에 첨가하고 완전히 균일화되었다.

단계 3: 페닐알라닌을 상기 물에 첨가하고 완전히 균일화되었다.

단계 4: 수크랄로스를 상기 물에 첨가하고 완전히 균일화되었다.

단계 5: 상기 성분을 용액 A를 생성하기 위하여 30분 동안 완전히 혼합하였다.

단계 6: 레시틴을 상기 용액 A에 첨가하고 60분 동안 완전히 혼합하였다.

단계 7: 코코아 버터를 식물성 오일에 첨가하고 30분 동안 완전히 혼합하였다.

단계 8: 코코아 버터 및 식물성 오일 혼합물을 상기 용액 A에 첨가하고 30분 동안 완전히 혼합하였다.

단계 9: 탄산칼슘을 상기 용액에 첨가하고 30분 동안 완전히 혼합하였다.

단계 10: 상기 용액을 살균용기에 붓고 24시간 동안 두었다.

실시예 2. 메틸술포닐메탄 ( MSM )의 존재 하에서 또는 비존재 하에서 DL -페닐알라닌을 포함하는 제제의 생체이용률 비교

실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조한 정제를 450 mg DL-페닐알라닌의 투여량으로 3명의 건강한 성인 남성 대상의 구강 점막의 잇몸과 볼 사이에 각각 투여하였다. (A) 메틸술포닐메탄(MSM) 없는 제제로 60초의 지속시간(구강 점막내); (B) 메틸술포닐메탄(MSM) 있는 제제로 30초의 지속시간(구강 점막내); 및 (C) 메틸술포닐메탄(MSM) 있는 제제로 60초의 지속시간(구강 점막내). 상기 대상은 투여하기 12 시간 전부터 테스트가 끝날 때까지 금식하였다.

제제의 투여 전, 투여 후 20, 40, 60, 및 80 분에 혈액 샘플 (3 ml)을 취하였다. 혈중 DL-페닐알라닌의 측정은 다음의 분석법에 의해 수행되었다.

혈액을 분리한 후, 혈장은 화학분석을 수행하기 전까지 -20℃에서 저장되었다. 내위 표준이 첨가된 상기 혈장은 35% 술포살리식산으로 탈단백질화 되고, 원심 분리되고, 0.2 μm 필터를 통해서 여과되었다. 여과액은 분석에 사용되었다. 기기로 아미노산 자동분석기(Biochrom 20 plus dedicated amino acid analyzer)(Pharmacia Biotech Ltd. Cambridge, England)를 사용하였다. 아미노산 분리는 이온교환칼럼으로 수행하였다. 수지는 디비닐벤젠과 가교된 술포네이트화된 폴리스티렌을 사용하였다.

최종 분리는 버퍼 pH를 변경시키도록 칼럼의 온도를 달리하고 버퍼를 펌프 하는 시간을 달리하여 수행된다. 분리가 끝나면, 용출된 아미노산은 닌하이드린과 반응시키고 570 nm 및 440 nm에서 광도계적 색깔을 관찰하였다. 색깔에 상응하는 디지털 신호를 컴퓨터로 읽고, 통합하고(integrated) 공지의 표준과 비교하고 각 농도를 측정하였다. 데이터를 수집하고 처리하는데 사용되는 데이터 처리 소프트웨어는 EZCrome ELITE(TM) CLIENT/SERVER 크로마토그래피 소프트웨어를 사용하였다 (Scientific Software Inc, Pleasanton, CA).

바람직한 제제의 볼점막 투여 후 혈중 DL-페닐알라닌 수치는 도 1에 나타내었다.

도 1에서 나타난 바와 같이, 메틸술포닐메탄(MSM)의 존재 하에서 최고 혈중 DL-페닐알라닌 수치(C_max)는 약 103 nmole/ml이였고, (T_max)에 도달하는 최고 혈중 수치에 요구되는 시간은 40분(대상 C, subject C)이였고, 반면에 메틸술포닐메탄(MSM)의 비존재 하에서 최고 혈중 DL-페닐알라닌 수치(C_max)는 약 66 nmole/ml이였고, (T_max)에 도달하는 최고 혈중 수치에 요구되는 시간은 약 60분(대상 A, subject A)이였다. 따라서, 제제에 있어서 메틸술포닐메탄(MSM)의 존재는 DL-페닐알라닌의 볼점막 흡수를 증가시킨다.

실시예 3. 체중감소에 있어서 본 발명의 조성물의 효과

체중감소에 있어서 실시예 2의 상기 조성물의 효과를 조사하기 위하여 90일의 이중맹 후향적 검사법(double-blind retrospective study)을 수행하였다. 상기 조성물은 플라시보 정제의 효과와 비교되었다.

검사 패널로 평균 60 파운드 체중인 40명이 선택되었다. 이들은 두 개의 그룹으로 나누였다. 그룹 I은 20명으로 구성되고 매일 6개의 플라시보 정제를 투여 받았다. 그룹 II는 20명으로 구성되고 매일 6개의 상기 조성물의 정제를 투여 받았다. 두 그룹은 식 전 30분 전 2개씩의 정제를 일일 3회 투여 받았다. 모든 환자는 식이요법의 달력을 받아 매일 섭취한 음식 및 음료를 기록하도록 요청받았다. 환자와 의사 또는 다른 의학 전문의와의 상담은 매주 가졌다. 환자는 그들의 성공, 어려움 또는 고려되었던 점과 같은 체중감소 프로그램에 대해 논의하도록 되었다. 이러한 매주 상담 동안, 환자는 체중, 혈압, 맥박수 및 호흡을 기록하였다. 환자는 그들의 에너지 레벨, 운동 활동, 당(sugar) 및 탄수화물에 대한 갈망, 식욕에 있어서의 변화 및 복용 동안 가능한 부작용에 대해 기록하도록 요청받았다. 체중감소는 다음의 세 가지 방법으로 측정되고 기록되었다: (1) 환자의 최초 체중으로부터 총 체중감소; (2) 과체중의 감소; 및 (3) 감소된 과체중의 퍼센트. 데이터는 본 발명의 조성물이 배고픈 느낌을 감소시키고 그로 인해 과체중 환자의 과식을 감소시키는데 효과가 있는지를 검사하기 위하여 이중맹검, 후향적 임상검사(double-blind, retrospective clinical study)로 수행되었다.

구체적 실시예의 상기 서술된 기재는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지의 지식을 응용하여, 이러한 특정 실시예를 다양한 응용을 위하여 과도한 실험 없이, 본래의 개념으로부터 벗어남이 없이 용이하게 변경 및/또는 수정할 수 있고, 따라서 이러한 변경 및 수정은 서술된 실시예와 동일한 사상 및 영역 범위 내로 이해되어야 하고 의도되도록 하기 위하여 본 발명의 일반적 특성을 충분히 나 타낼 것이다. 본 발명은 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음은 자명하다.

따라서, 이는 하기 특허 청구의 사상 및 넓은 범위 내에서의 수정 및 변경은 포함됨을 의미한다.

해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음은 자명하기 때문에 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 상기 상세한 설명 및 구체적 실시예는 단지 설명하기 위해 사용된 것임을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명에 따르면 경점막 전달을 증진시키기 위한 경점막 약학적 또는 기능식품적 조성물 및 방법을 제공할 수 있다.

Claims

구강 점막에 투여하기에 적합한 담체 내에 약학적 또는 기능식품적 성분 및 메틸술포닐메탄을 포함하는, 구강 점막을 통한 증진된 전달을 위한 약학적 또는 기능식품적(nutraceutical) 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 담체는 식용 가능한 오일; 물 및 레시틴을 포함하는 조성물.
제 2 항에 있어서,

상기 식용 가능한 오일은 식물성 오일인 조성물.
제 3 항에 있어서,

상기 식물성 오일은 면화씨(cottonseed) 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨(poppyseed) 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유, 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 조성물은 당미제, 향미제, 보호제, 항산화제, 가소제, 왁스, 엘라스토메릭 용매(elastomeric solvent), 충전제, 방부제, 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, 현탁화제(suspending agent), 착색제, 붕해제(disintegrating agent) 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 조성물.
제 5 항에 있어서,

상기 조성물은 코코아 버터, 수크랄로스, 칼슘염 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 조성물.
제 6 항에 있어서,

상기 칼슘염은 탄산칼슘인 조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 조성물은:

약 0.1 내지 15%의 약학적 성분;

약 0.5-30%의 메틸술포닐메탄;

약 5-40%의 식물성 오일;

약 5-30%의 정제수;

약 5-40%의 코코아 버터;

약 1-20%의 칼슘염; 및

약 1-20% 미만의 레시틴을 포함하고,

여기서 퍼센트는 상기 조성물 총 중량을 100%으로 할 때 상기 조성물 총 중량에 대한 중량%인 조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 약 1% 내지 5%;

상기 메틸술포닐메탄은 약 1% 내지 10%;

상기 식물성 오일은 약 20% 내지 40%;

상기 정제수는 약 10% 내지 30%;

상기 코코아 버터는 약 20% 내지 40%;

상기 칼슘염은 약 1% 내지 20%; 및

상기 레시틴은 약 1% 내지 20%인 조성물.
제 8 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 약 2% 내지 4%;

상기 메틸술포닐메탄은 약 2% 내지 5%;

상기 식물성 오일은 약 25% 내지 35%;

상기 정제수는 약 15% 내지 25%;

상기 코코아 버터는 약 25% 내지 35%;

상기 칼슘염은 약 5% 내지 15%; 및

상기 레시틴은 약 5% 내지 15%인 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID); 진통제; 편두통 약제; 폐경기 약제; 수면장애 약제; 발기부전 약제, 식욕 억제제 및 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 이부프로펜 (2-(이소부틸페닐)-프로피온산); 메톡트레사트 (N-[4-(2,4 디아미노 6-프테리디닐-메틸]메틸아미노]벤조 일)-L-글루탐산); 아스피린 (아세틸실리실산); 실리실산; 디펜하이드라민 (2-(디페닐메톡시)-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드); 나프록센 (2-나프탈렌아세트산, 6-메톡시-9-메틸-, 나트륨염, (-)); 페닐부타존 (4-부틸-l,2-디페닐-3,5-피라졸리딘디온); 술린닥-(2)-5-플루오로-2-메틸-l-[[p-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-]-l-H-인덴-3-아세트산; 디플루니살 (2',4'-디플루오로-4-하이드록시-3-비페닐카복실산; 피록시캄 (4-하이드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H-1,2-벤조티아진-2-카복사미드 1,1- 디옥시드, 멜로시캄 (4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드 1,1-디옥시드); 옥시캄; 인도메타신 (l-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-H-인돌-3-아세트산); 메클로페나메이트 소듐 (N-(2,6-디클로로-m-톨일) 안트라닐산, 나트륨염, 모노하이드레이트); 나부메톤 (4-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-2-부타논); 케토프로펜 (2-(3-벤조일페닐)-프로피온산; 톨메틴 소듐 (소듐 l-메틸-5-(4-메틸벤조일-lH-피롤-2-아세테이트 디하이드레이트); 디클로페낙 소듐 (2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아틱 애시드, 모노나트륨염); 하이드록시클로로퀸 술페이트 (2-{[4-[(7-클로로-4-퀴놀일)아미노]펜틸]에틸아미노}에탄올 술페이트 (1:1); 페니실아민 (3-멀캡토-D-발린); 플루비프로펜 ([l,l-비페닐]-4-아세트산, 2-풀루오로-알파메틸-, (+-)); 에토돌락 (l-8-디에틸-13,4,9,테트라하이드로피라노-[3-4-13]인돌-l-아세트산; 메페남산(N-(2,3-실일)안트라닐산; 및 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 (2-디페닐 메톡시-N,N-디메틸에타민 하이드로클로라이드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 진통제는 아세트아미노펜 및 디피론 (4-메틸아미노-l,5-디메틸-2-페닐-3-피라졸론 소듐 메탄술포네이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 편두통 약제는 트립탄; 수마트립탄 (3-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-lH-인돌-5-메탄술폰아미드); 알모트립탄 (l-(((3-(2(디메틸아미노)에틸)인돌-5-일)메틸)술포닐)피롤리딘) 및 아미트리프탈린 (3-(10,ll-디하이드로-5H-디벤조(a,d)시클로헵텐-5-일이덴)-N,N-디메틸-l-프로판아민)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 폐경기 약제는 벤라팍신, 파록세틴, 피토에스트로겐 및 식물 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 15 항에 있어서,

상기 식물 추출물은 블랙 코호시(black cohosh) 및 마카(maca)로 이루어진 군으로부터 선택되는 식물로부터 추출되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 수면장애 약제는 디펜하이드라민 (2-(벤즈하이드릴옥시)-N,N-디메틸에틸아민); 발레리안, 및 멜라토닌 (5-메톡시-N-아세틸트립타민)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 발기부전 약제는 프로스타글란딘; 테스토스테론; 요힘빈; 펜톡시필린; 트라조돈; 아포모르핀; 실데나필; 타다라필; 미녹시딜; 미소프로스톨; 파파베린; 니트로글리세린; 펜톨아민; 모시실리트(moxisylyte); 린시도민(linsidomine), 및 피리딜구아니딘 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 고분자는 비타민 B12; 항생제; 펩티드; 칼시토닌; 바소프레신 및 옥시토신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 19 항에 있어서,

상기 고분자는 비타민 B12인 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 고분자는 약 5000 돌턴 이하의 분자량을 갖는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 식욕 억제제는 DL-페닐알라닌인 조성물.
제 22 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 상기 조성물의 총 중량의 약 1% 내지 5 중량%인 조성물.
제 22 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 D-페닐알라닌, L-페닐알라닌 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 DL-페닐알라닌인 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 조성물은 로젠지(lozenges), 츄잉검, 씹어먹는 정제, 및 붕해정(dissolving tablet)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태인 조성물.
구강 점막에 투여하기에 적합한 담체 내에 약학적 성분 및 메틸술포닐메탄을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고,

여기서 상기 메틸술포닐메탄은 상기 약학적 성분의 경점막 전달을 증진시키기에 충분한 양인 구강 점막을 통한 약학적 성분의 전달을 증진시키는 방법.
제 27 항에 있어서,

상기 담체는 식용 가능한 오일; 정제수, 및 레시틴을 포함하는 방법.
제 28 항에 있어서,

상기 식용 가능한 오일은 식물성 오일인 방법.
제 29 항에 있어서,

상기 식용 가능한 오일은 면화씨(cottonseed) 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨(poppyseed) 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유, 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 27 항에 있어서,

상기 조성물은 코코아 버터, 수크랄로스, 탄산칼슘 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 방법.
제 31 항에 있어서,

상기 조성물은 제 7 항의 조성물을 포함하고,

여기서 상기 조성물은:

약 0.1 내지 15%의 약학적 성분;

약 0.5-30%의 메틸술포닐메탄;

약 5-40%의 식물성 오일;

약 5-30%의 정제수;

약 5-40%의 코코아 버터;

감미료로써 사용되기에 충분한 양의 수크랄로스;

약 1-20%의 칼슘염; 및

약 1-20% 미만의 레시틴을 포함하고,

여기서 퍼센트는 상기 조성물 총 중량을 100%으로 할 때 상기 조성물 총 중량에 대한 중량%인 방법.
제 32 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 약 1% 내지 5%;

상기 메틸술포닐메탄은 약 1% 내지 10%;

상기 식물성 오일은 약 20% 내지 40%;

상기 정제수는 약 10% 내지 30%;

상기 코코아 버터는 약 20% 내지 40%;

상기 수크랄로스는 약 0.05% 내지 0.2%;

상기 칼슘염은 약 1% 내지 20%; 및

상기 레시틴은 약 1% 내지 20%인 방법.
제 33 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 약 2% 내지 4%;

상기 메틸술포닐메탄은 약 2% 내지 5%;

상기 식물성 오일은 약 25% 내지 35%;

상기 정제수는 약 15% 내지 25%;

상기 코코아 버터는 약 25% 내지 35%;

상기 수크랄로스는 약 0.07% 내지 0.15%;

상기 칼슘염은 약 5% 내지 15%; 및

상기 레시틴은 약 5% 내지 15%인 방법.
제 28 항에 있어서,

상기 약학적 성분은 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID); 진통제; 편두통 약제; 폐경기 약제; 수면장애 약제; 발기부전 약제, 식욕 억제제 및 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 35 항에 있어서,

상기 식욕 억제제는 DL-페닐알라닌인 방법.
제 36 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 상기 조성물의 총 중량의 약 1% 내지 5 중량%인 방법.
제 36 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 D-페닐알라닌, L-페닐알라닌 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 28 항에 있어서,

상기 조성물은 로젠지(lozenges), 츄잉검, 씹어먹는 정제, 및 붕해정(dissolving tablet)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태인 방법.
제 28 항에 있어서,

상기 구강 점막은 설하 점막, 볼점막, 잇몸점막, 입천장점막 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
식욕억제량의 DL-페닐알라닌; 메틸술포닐메탄; 식용 가능한 오일; 정제수 및 레시틴을 포함하는 조성물을 경점막으로 투여하는 단계, 이로 인해 필요로 하는 포유동물의 식욕을 억제하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물의 식욕억제방법.
제 41 항에 있어서,

상기 식용 가능한 오일은 식물성 오일인 방법.
제 42 항에 있어서,

상기 식물성 오일은 면화씨(cottonseed) 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨(poppyseed) 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 조성물은 당미제, 향미제, 보호제, 가소제, 왁스, 엘라스토메릭 용매, 충진물질, 방부제, 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, 현탁화제, 착색제, 붕해제 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 더 포함하는 방법.
제 44 항에 있어서,

상기 조성물은 코코아 버터, 수크랄로스, 탄산칼슘 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 방법.
제 45 항에 있어서,

상기 조성물은:

약 5% 이하의 DL-페닐알라닌;

약 10% 이하의 메틸술포닐메탄;

약 40% 이하의 식물성 오일;

약 30% 이하의 정제수;

약 40% 이하의 코코아 버터;

약 0.2% 이하의 수크랄로스;

약 20% 이하의 탄산칼슘; 및

약 20% 이하의 레시틴을 포함하고,

여기서 퍼센트는 상기 조성물 총 중량을 100%로 할 때 상기 조성물 총 중량에 대한 중량%인 방법.
제 45 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 약 1% 내지 5%;

상기 메틸술포닐메탄은 약 1% 내지 10%;

상기 식물성 오일은 약 20% 내지 40%;

상기 정제수는 약 10% 내지 30%;

상기 코코아 버터는 약 20% 내지 40%;

상기 수크랄로스는 약 0.05% 내지 0.2%;

상기 탄산칼슘은 약 1% 내지 20%; 및

상기 레시틴은 약 1% 내지 20%인 방법.
제 47 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 약 2% 내지 5%;

상기 메틸술포닐메탄은 약 1% 내지 5%;

상기 식물성 오일은 약 25% 내지 35%;

상기 정제수는 약 15% 내지 25%;

상기 코코아 버터는 약 25% 내지 35%;

상기 수크랄로스는 약 0.07% 내지 0.15%;

상기 탄산칼슘은 약 5% 내지 15%; 및

상기 레시틴은 약 5% 내지 15%인 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 D-페닐알라닌, L-페닐알라닌 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 조성물은 로젠지(lozenges), 츄잉검, 씹어먹는 정제, 및 붕해정(dissolving tablet)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태인 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 구강 점막은 설하 점막, 볼점막, 잇몸점막, 입천장점막 및 이의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 포유동물은 인간인 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 포유동물은 비만인 방법.
제 53 항에 있어서,

상기 포유동물은 병적으로 비만인 방법.
제 41 항에 있어서,

상기 메틸술포닐메탄은 DL-페닐알라닌의 경점막 전달을 증진시키기에 충분한 양인 방법.
제 46 항에 있어서,

상기 DL-페닐알라닌은 약 5%인 방법.