BR112019014942A2

BR112019014942A2 - terapia de combinação para tratamento de doenças da pele

Info

Publication number: BR112019014942A2
Application number: BR112019014942A
Authority: BR
Inventors: C Scaife Michael
Original assignee: Skintech Life Science Ltd
Priority date: 2017-01-20
Filing date: 2018-01-19
Publication date: 2020-04-14
Also published as: RU2019124938A; WO2018134683A1; JP2020506169A; CN110446505A; AU2018209393A1; JP2022169626A; RU2019124938A3; US20220193167A1; JP7481402B2; AU2018209393B2; CN116036290A; EP3570889A1; JP7123058B2; US11241467B2; US20200138884A1; CA3050208A1

Abstract

são descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo um ou mais moduladores de uma enzima de citocromo 450 (cyp450) e di-indolilmetano substituído ou não substituído. também são descritos no presente documento métodos para tratar uma ou mais condições de pele através da administração de uma terapia de combinação compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído e um ou mais moduladores de cyp450. em particular, são revelados métodos para aprimorar a biodisponibilidade e parâmetros farmacocinéticos de di-indolilmetano substituído ou não substituído seguindo a terapia de combinação.

Description

TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS DA PELE

REFERÊNCIA CRUZADA [0001] Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório US N° 62/448.808 depositado em 20 de janeiro de 2017, o qual é incorporado a titulo de referência no presente documento em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA REVELAÇÃO [0002] A acne é uma condição de pele caracterizada por áreas de cravos, comedões, espinhas, pele oleosa e possivelmente cicatrização. A rosácea é uma condição de pele crônica caracterizada por vermelhidão facial, vasos sanguíneos dilatados pequenos e superficiais na pele facial, pápulas, pústulas e inchaço. A acne e a rosácea são conhecidas por afetar todas as idades.

SUMÁRIO DA REVELAÇÃO [0003] São reveladas no presente documento, em algumas modalidades, composições farmacêuticas compreendendo um primeiro componente compreendendo um modulador de uma enzima de CYP450 e um segundo componente compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a dita composição é para tratar uma condição de pele. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg do modulador. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 15 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 15 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 65 mg,

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2/262 cerca de 65 mg a cerca de 7 5 mg, cerca de 7 5 mg a cerca de 85 mg ou cerca de 85 mg a cerca de 100 mg do diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um terceiro componente compreendendo um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o terceiro componente compreende cerca de 100 pg a cerca de 1000 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a enzima de CYP450 compreende CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a enzima de CYP450 compreende CYP1A2 e o primeiro componente compreende um modulador do CYP1A2. Em algumas modalidades, o modulador do CYP1A2 compreende quercetina. Em algumas modalidades, o modulador da enzima de CYP450 compreende quercetina. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg do modulador do CYP1A2. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg da quercetina. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 900 mg ou cerca de 900 mg a cerca de 1000 mg da quercetina. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 400 mg a cerca de 500 mg da quercetina. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 15 mg

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3/262 a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 65 mg, cerca de 65 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 85 mg ou cerca de 85 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 100 mg do diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 45 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um terceiro componente compreendendo um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o terceiro componente compreende cerca de 100 pg a cerca de 1000 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o terceiro componente compreende cerca de 100 pg a cerca de 200 pg, cerca de 200 pg a cerca de 300 pg, cerca de 300 pg a cerca de 400 pg, cerca de 400 pg a cerca de 450 pg, cerca de 450 pg a cerca de 475 pg, cerca de 475 pg a cerca de 500 pg, cerca de 500 pg a cerca de 550 pg, cerca de 550 pg a cerca de 600 pg, cerca de 600 pg a cerca de 700 pg, cerca de 700 pg a cerca de 800 pg, cerca de 800 pg a cerca de 900 pg, cerca de 900 pg a cerca de 1000 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o terceiro componente compreende cerca de 300 pg a cerca de 500 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o terceiro componente compreende cerca de 400 pg do composto à base de ácido

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4/262 retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído compreende um composto de vitamina A. Em algumas modalidades, o primeiro componente, o segundo componente, o terceiro componente ou combinações dos mesmos compreendem adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende sorbitol, manitol, amido 1500, fosfato tricálcico ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo componente e o terceiro componente são em uma mesma forma farmacêutica. Em algumas modalidades, o primeiro componente e o segundo componente são em uma mesma forma farmacêutica. Em algumas modalidades, a primeiro componente e o segundo componente são formas farmacêuticas separadas. Em algumas modalidades, uma dosagem única do primeiro componente compreende cerca de 300 mg a cerca de 750 mg do modulador. Em algumas modalidades, uma dosagem única do segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 90 mg do diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a dosagem única do segundo componente compreende adicionalmente cerca de 200 pg a cerca de 1000 pg de um composto de vitamina A. Em algumas modalidades, uma dosagem diária do primeiro componente compreende cerca de 300 mg a cerca de 2250 mg do modulador. Em algumas modalidades, uma dosagem diária do segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 270 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a dosagem diária do segundo componente compreende adicionalmente cerca de 200 pg a cerca de

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0 0 pg de um composto de vitamina A. Em algumas modalidades, a condição de pele compreende acne, inflamação, rosácea, envelhecimento ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído é aumentada por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. Em algumas modalidades, Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma é aumentado por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. Em algumas modalidades, AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma é aumentada por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. Em algumas modalidades, Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma é diminuído por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. Em algumas modalidades, porcentagem do di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada pela enzima de CYP450 é reduzida por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. Em algumas modalidades, o metabolismo do diindolilmetano substituído ou não substituído pelo CYP1A2 é reduzido por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com a composição de controle que não compreende a quercetina. Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído é aumentada

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6/262 por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende a quercetina. Em algumas modalidades, o primeiro componente, o segundo componente ou ambos são formulados para administração por meio de uma via oral ou sublingual. Em algumas modalidades, o primeiro componente, o segundo componente ou ambos são formulados para administração por meio da via sublingual. Em algumas modalidades, uma razão entre o modulador e o diindolilmetano substituído ou não substituído (modulador de CYP450: DIM em mg:mg) é cerca de 66:1, cerca de 45:1, cerca de 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 15:1, cerca de 14:1, cerca de 13:1, cerca de 12:1, cerca de 11:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:5, cerca de 1:10, cerca de 1:20 ou cerca de 1:30. Em algumas modalidades, uma razão entre o modulador e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (modulador de CYP450: DIM em mg:mg) é entre cerca de 15:1 e cerca de 10:1. Em algumas modalidades, uma razão entre a quercetina e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (quercetina: DIM em mg:mg) é entre cerca de 15:1 e 10:1. Em algumas modalidades, uma razão entre a quercetina e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (quercetina: DIM em mg:mg) é cerca de 11:1. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 700 pg de um composto de vitamina A. Em algumas modalidades, o composto de vitamina A compreende palmitato de retinila. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 400 pg de um composto de vitamina A. Em

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7/262 algumas modalidades, o segundo componente compreende cerca de 400 equivalentes de retinol de um composto de vitamina A. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende um ou mais de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, soja, feijão-soja, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, vegetais cruciferos, vegetais tipo allium, agrião picante, agrião, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, brócolis, pó de pimenta malagueta, daizeina, alho, maçã, damasco, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, chá preto, chá rooibos, chá itadori, café, cafeina, ácido cafeico, uvas, vinho, amendoins, mel, triglicerideos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, óleo de peixe, alecrim, cisteína de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol, miricetina, curcumina, pó de curry, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim, quercetina, e raiz de chicória.

[0004] São revelados no presente documento, em algumas modalidades, métodos de tratamento de acne em um indivíduo que precisa do mesmo compreendendo uma terapia de combinação compreendendo administrar uma primeira composição compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de CYP450 e uma segunda composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende adicionalmente administrar uma terceira composição compreendendo um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. São revelados no presente documento, em algumas modalidades, métodos de tratamento de rosácea em um indivíduo que precisa do mesmo compreendendo

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8/262 uma terapia de combinação compreendendo administrar uma primeira composição compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de CYP450 e uma segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0005] Em algumas modalidades, o composto à base de ácido retinoico é a Vitamina A. Em algumas modalidades, a Vitamina A é contida na segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a primeira e a segunda composições são administradas por via oral. Em algumas modalidades, uma ou mais doses da primeira composição compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de CYP450 são administradas antes de administrar a segunda composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição são administradas de cerca de 1 dia a cerca de 21 dias antes de administrar a segunda composição. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição são administradas de cerca de 1 hora a cerca de 30 horas antes de administrar a segunda composição. Em algumas modalidades, uma primeira dose da primeira composição é administrada a cerca de 24 horas antes da administração da segunda composição e uma segunda dose da primeira composição é administrada a cerca de 12 horas antes da administração da segunda composição. Em algumas modalidades, a primeira e a segunda composições são administradas de modo concorrente.

[0006] Em algumas modalidades, a primeira composição é administrada para modular uma ou mais enzimas de CYP450 que

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9/262 compreendem CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende um ou mais de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, soja, feijão-soja, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, vegetais cruciferos, vegetais tipo allium, agrião picante, agrião, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, pó de pimenta malagueta, daizeina, alho, maçã, damasco, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, chá preto, chá rooibos, chá itadori, café, cafeina, ácido cafeico, uvas, vinho, amendoins, mel, triglicerideos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, óleo de peixe, alecrim, cisteína de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol, miricetina, curcumina, pó de curry, óleo de peixe, alecrim, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim e raiz de chicória.

[0007] Em algumas modalidades, a primeira composição é administrada para inibir uma ou mais enzimas compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende um ou mais de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeina, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, uvas, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerideos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeina, ácido cafeico,

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10/262 cisteína de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende um ou mais de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeina, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerideos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeina, ácido cafeico, cisteina de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina.

[0008] Em algumas modalidades, a primeira composição é administrada para induzir uma ou mais enzimas de citocromo P450 compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP19A1. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende um ou mais de vegetais cruciferos, resveratrol, uvas, vinho, amendoins, soja, chá itadori, chá verde, chá preto, curcumina, açafrão, pó de curry, feijãosoja, alho, óleo de peixe, alecrim, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim, raiz de chicória, quercetina, maçã, damasco, mirtilos, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, brócolis, chá preto, pó de pimenta malagueta e chá rooibos.

[0009] Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano

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11/262 substituído ou não substituído por cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda

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12/262 composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano

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13/262 substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda

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14/262 composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a segunda composição é administrada a uma dosagem que pelo menos 15 mg do diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0010] Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta o Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com a monoterapia com apenas a primeira composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4

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15/262 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de

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16/262 combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com

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17/262 uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a segunda composição é administrada a uma dosagem que pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0011] Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação

aumenta a	AUC	do di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	por	cerca de 1 vez em	comparação com	uma
monoterapia	com	apenas a segunda composição. Em	algumas
modalidades,	a t	erapia de combinação	aumenta a AUC	do	di-

indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma

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18/262 monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di

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19/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a

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20/262 segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0012] Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído

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21/262 ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas

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22/262 modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de

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23/262

600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação diminui o Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a segunda composição é administrada a uma dosagem que pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0013] Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com apenas a primeira composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano

substituído	ou não	substituído submetido ao	efluxo por	P-gp
após a terapia	de combinação é	cerca	de	0,1%	da
porcentagem	de	di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido ao efluxo	por P	-gp	após	uma
monoterapia	com	a segunda composição.	Em	algumas

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24/262 modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de

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25/262

0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,9% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda

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26/262 composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

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27/262 terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma

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28/262 monoterapia com a segunda composição. Em algumas modalidades, a segunda composição é administrada a uma dosagem que pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0014] Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído

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29/262 metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído

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30/262 metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,9 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 46/289

31/262 metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído

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32/262 metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após a monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a segunda composição é administrada a uma dosagem que pelo menos

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 48/289

33/262 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0015] Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia

de combinação é	de cerca de 0,1	% a cerca de	50 %	da
porcentagem de	di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído submetido ao influxo	por um OATP	após	uma

monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0016] Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem de

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34/262 di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem de di

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35/262 indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem de di

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36/262 indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição. Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído é administrada em uma dosagem compreendendo

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37/262 pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o OATP é um OATP expresso nos hepatócitos do fígado.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [0017] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO [0018] Embora as modalidades preferenciais da presente revelação tenham sido no presente documento apresentadas e descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Inúmeras variações, alterações e substituições agora ocorrerão àqueles versados na técnica sem se afastar da presente revelação. Deve-se entender que várias alternativas às modalidades da presente revelação descrita no presente documento podem ser empregadas. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da presente revelação e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.

[0019] Exceto se definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que comumente entendido por um elemento versado na técnica à qual a presente revelação descrita no presente documento pertence. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo

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38/262 são incorporados pleo presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.

[0020] Os titulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados no pedido incluindo, sem limitação, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são expressamente incorporados por meio desse a titulo de referência em suas totalidades para qualquer propósito.

DIM [0021] 0 di-indolilmetano (DIM) é um composto natural formado durante a decomposição autolítica de glicobrassicina presente em plantas alimentícias do gênero Brassica, incluindo brócolis, repolho, couve-de-bruxelas, couve-flor e couve. A decomposição autolítica de glicobrassicina exige a reação catalítica da enzima mirosinase, que é endógena a essas plantas e liberada mediante a ruptura da parede celular. 0 composto é normalmente fabricado por síntese química, porém, em algumas modalidades também é preparado por meios naturais das extrações de vegetais de Brassica, como listado acima, particularmente de brócolis germinante ou de sementes de brócolis.

[0022] Assim, o DIM substituído ou não substituído em algumas modalidades é sintético ou em algumas modalidades é um produto natural obtido do gênero Brassica de plantas como discutido acima.

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Vitamina A [0023] A Vitamina A é uma vitamina solúvel em gordura gue tem várias funções importantes no corpo. Os cremes e as pílulas prescritos contendo retinoides, uma forma sintética de vitamina A, são usadas para auxiliam a clarear acne e psoríase graves. Os mesmos também mostraram a promessa para tratar outros transtornos de pele como verrugas e envelhecimento prematuro do Sol. Os estudos recentes mostram gue formas tópicas junto com antioxidantes podem ajudar a minimizar o aparecimento de linhas finas e rugas. A isotretinoína oral, uma Vitamina A sintética foi aprovada desde 1982 para o tratamento de acne grave resistente ao tratamento. A isotretinoína diminui o tamanho e a secreção da glândula sebácea, normaliza a gueratinização folicular, previne a comendogênese, inibe o crescimento de superfície e Propionibacterium acnes ductal por meio de alterações do milieu folicular e tem efeitos anti-inflamatórios.

Acne [0024] A acne é uma doença inflamatória crônica da unidade polissebácea resultando de produção de sebo aumentada induzida por androgênio, gueratinização alterada, inflamação e colonização bacteriana de fólicos capilares na face, pescoço, peito e costas por Propionibacterium acnes. A patologia inicial de acne é o comedo e inclui acne vulgar, acne neonatal, acne infantil e acne de pomada. A doença de acne é caracterizada por uma grande variedade de lesões clínicas. Embora um tipo de lesão possa ser predominante (tipicamente o comedo), a observação próxima geralmente revela a presença de vários tipos de lesões (comedões, pústulas, pápulas e/ou nódulos). As lesões podem

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40/262 ser não inflamatórias ou, mais tipicamente, inflamatórias. Além das lesões, os pacientes podem ter, como o resultado de lesões, cicatrizes de tamanho variável. O comedo aberto totalmente desenvolvido (isto é, uma obstrução de sebo seco em um poro de pele) não é geralmente o sitio de alterações inflamatórias, exceto pelo fato de que é traumatizado pelo paciente. O microcomedo em desenvolvimento e o comedo fechado são os sitios principais para o desenvolvimento de lesões inflamatórias. Visto que a pele está sempre tentando se autorreparar, bainhas de células irão crescer a partir da epiderme (formando estruturas apendageais) em uma tentativa para encapsular a reação inflamatória. Essa encapsulação é frequentemente incompleta e ruptura adicional da lesão tipicamente ocorre, levando a tratos de múltiplos canais como pode ser visto em muitas cicatrizes de acne.

[0025] Há principalmente quatro fatores que, acreditase, que sejam contribuidores de acne:(1) produção de sebo aumentada; (2) formação de comedo, em que o infundibulo folicular hipercornifica, hiperqueratiniza e hipodescama; (3) colonização do foliculo por Propionibacterium sp. anaeróbico, principalmente P. acnes; e (4) a resposta inflamatória do hospedeiro. Esses quatro fatores são interrelacionados um ao outro. 0 sebo é comedogênico e causa inflamação por si só. 0 Propionibacterium tem alta atividade lipolítica e libera ácidos graxos livres de lipidios de sebo. Os ácidos graxos livres mostraram causar inflamação marcada. Os microrganismos também produzem outras enzimas extracelulares como proteases, hiluronidases e fatores quimiotáticos, que são importantes em alguns

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41/262 processos inflamatórios. Outros fatores como dieta foram implicados, mas não comprovados. A cicatrização facial devido à acne afeta até 20 % de adolescentes. A acne pode persistir na vida adulta, com efeitos prejudiciais na autoestima. A doença é tão comum na juventude em sua puberdade que a mesma foi frequentemente denominada fisiológica. Embora a acne pare de aparecer para a maior parte das pessoas pela idade de 25, algumas pessoas, a maioria das mesmas, mulheres, experimentam a doença bem em sua vida adulta. Essa acne adulta difere da acne adolescente em locação e que tende a ser mais inflamatória com comedões menores.

[0026] Em geral, há quatro princípios principais que atualmente governam a terapia de acne: (i) correção de padrão alterado do queratinização folicular; (ii) diminuir a atividade de glândula sebácea; (iii) diminuir a população bacteriana folicular (especialmente P. acnes) e, assim, inibe a produção de produtos inflamatórios extracelulares; e (iv) produzir um efeito anti-inflamatório.

Rosácea [0027] A rosácea é uma condição inflamatória crônica da pele facial que afeta os vasos sanguíneos e unidades polissebáceas. A rosácea é mais comum em pessoas de descendência Européia do norte e do oeste com uma complexão clara, porém, pode afetar a pele de qualquer cor. Embora os sintomas possam aumentar e diminuir durante o curto prazo, a rosácea pode progredir com o tempo. Os pacientes geralmente apresentam reclamações de ruborização e coração e pele sensível e sua pele pode ser especialmente irritada por preparações tópicas. A rosácea tem uma variedade de

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42/262 gatilhos; entretanto, os mesmos podem não ser notados pelo paciente.

[0028] É um transtorno vascular cutâneo crônico progressivo, principalmente envolvendo as áreas malar e nasal da face. A rosácea é caracterizada por ruborização, eritema, pápulas, pústulas, telangiectasia, edema facial, lesões oculares e, em sua forma mais avançada e grave, hiperplasia de tecido e glândulas sebáceas levando à rinofima. A rinofima, um crescimento excessivo florido da ponta do nariz com hipervascularidade e modularidade, é uma progressão incomum de rosácea de causa desconhecida. As lesões oculares são comuns, incluindo conjuntivite branda, queimadura e arenosidade. A blefarite, a manifestação ocular mais comum, é uma condição não ulcerativa da

lidmarginas.	A rosácea mais comumente ocorre entre	as
idades de 30	a 60, e pode ser vista em mulheres	que
experimentam	alterações hormonais associadas à menopausa.
As mulheres	são mais frequentemente afetadas do que	os
homens; os casos mais severos, entretanto, são vistos homens.	em
Métodos para combinação	tratar acne ou rosácea por terapia	de
[0029] Os	citocromos P450 são uma superfamília	de

hemoproteínas. Os mesmos representam as oxidases terminais do sistema de oxidase de função mista. A superfamília genética de citocromo P450 é composta por pelo menos 207 genes que foram nomeados com base nas relações evolucionárias dos citocromos P450. Três famílias genéticas de citocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) mostraram ser responsáveis pelo metabolismo de vários fármacos. Pelo

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43/262 menos 15 citocromos P450 foram caracterizados a graus variáveis no figado humano. 0 figado contém muitas isoformas de citocromo P450 e podem biotransformar uma grande variedade de substâncias. Os enterócitos que revestem o lúmen do intestino também têm atividade significativa citocromo P450 e, em alguns casos, essa atividade é dominada por uma única familia de isozimas, 3A, que são isoformas importantes no metabolismo de fármaco.

[0030] São fornecidos no presente documento, em algumas modalidades, os métodos de tratamento de acne ou rosácea em um indivíduo que precisa do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma terapia de combinação compreendendo uma primeira composição compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de citocromo P-450 e uma segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende adicionalmente administrar uma terceira composição compreendendo um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído é a Vitamina A. Em algumas modalidades, a Vitamina A é contida na segunda composição. Em algumas modalidades, a terapia de combinação é executada administrando uma composição farmacêutica como descrito no presente documento, compreendendo um primeiro componente compreendendo um modulador de uma enzima de CYP450 e um segundo componente compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em alguns casos, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um terceiro componente, em que o terceiro componente

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44/262 compreende um composto à base de ácido retinoico como descrito no presente documento.

[0031] Em algumas modalidades, a primeira composição compreende pelo menos um modulador de uma ou mais enzimas de CYP-450 selecionadas a partir de um grupo consistindo em

CYP1A1,	CYP1A2,	CYP2A,	CYP2B, CYP2B1,	CYP2C,	CYP2C6,
CYP2C9, CYP4A1,	CYP2C19, CYP4B1 e	CYP2D6, CYP19A1.	CYP2E1, CYP3A,	CYP3A2,	CYP3A4,
[0032]	Em algumas modalidades, a primeira composição

compreende pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 selecionadas a partir de um grupo consistindo em CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4,

CYP4A1 e CYP4B1. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 selecionado a partir de um grupo consistindo em CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP3A2. Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 é selecionados a partir de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeina, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, uvas, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerideos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeina, ácido cafeico, cisteina de N-acetila, crisina, quercetina,

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45/262 resveratrol e miricetina. Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor é selecionados a partir de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeina, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerideos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeina, ácido cafeico, cisteina de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina. Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor não é suco de toranja, extrato de chá verde ou extrato de palmeira-serra.

[0033] Em algumas modalidades, a primeira composição compreende pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 selecionadas a partir de um grupo consistindo em CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4,

CYP4A1, CYP4B1 e CYP19A1. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 selecionadas a partir de um grupo consistindo em CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Em algumas modalidades, o pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 é selecionado a partir de vegetais cruciferos, resveratrol (por exemplo, uvas, vinho, amendoins, soja, chá itadori, chá verde, chá preto, curcumina (por exemplo, açafrão, pó de curry), feijão-soja, alho, óleo de peixe, alecrim, astaxantina (por exemplo,

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46/262 algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim), raiz de chicória, quercetina (por exemplo, maçã, damasco, mirtilos, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, brócolis, chá preto, pó de pimenta malagueta) e chá rooibos. Em algumas modalidades, o pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 é selecionado a partir de vegetais crucíferos, resveratrol (por exemplo, uvas, vinho, amendoins, soja, chá itadori, chá verde, chá preto, curcumina (por exemplo, açafrão, pó de curry), feijão-soja, alho, óleo de peixe, alecrim, astaxantina (por exemplo, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim). Em algumas modalidades, o pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 é selecionado a partir de raiz de chicória, quercetina (por exemplo, maçã, damasco, mirtilos, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, brócolis, chá preto, pó de pimenta malagueta), alecrim e alho. Em algumas modalidades, o pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 é chá rooibos, alho, óleo de peixe, vegetais crucíferos e curcumina (por exemplo, açafrão, pó de curry). Em algumas modalidades, o pelo menos um indutor de uma ou mais enzimas de CYP-450 é chá verde ou ácido cafeico (por exemplo, café).

[0034] Em algumas modalidades, as primeiras composições descritas no presente documento compreendendo um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 são administrados na forma de pílulas, comprimidos, formulações líquidas, batidas, bebidas etc. Em algumas modalidades, as primeiras composições descritas no presente documento compreendendo um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 são fornecidas na forma de pós e embaladas em pacotes ou bolsas.

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47/262 [0035] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar a primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 antes da administração da segunda composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 21 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 20 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 19 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de

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48/262 uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 18 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 17 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 16 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 15 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 14 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de

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49/262 uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 13 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 12 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 11 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 10 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 9 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de

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50/262 uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 8 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 7 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 6 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 5 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 4 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de

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51/262 uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 3 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 dia a cerca de 2 dias antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0036] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 1 hora antes da administração da segunda composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 6 horas antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de

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52/262 uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 12 horas antes da administração da segunda composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 18 horas antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 24 horas antes da administração da segunda composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 30 horas antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 36 horas antes da administração da segunda composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 42 horas antes da administração da segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não

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53/262 substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende administrar uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 cerca de 48 horas antes da administração da segunda composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0037] Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 12 horas a cerca de 48 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 18 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 30 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 36 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são

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54/262 administrados ao longo de um período de cerca de 42 horas. Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 são administrados ao longo de um período de cerca de 48 horas.

[0038] Em algumas modalidades, as uma ou mais doses da primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 compreende uma primeira dose e uma segunda dose. Em algumas modalidades, as primeira e segunda doses da primeira composição são respectivamente administrados a cerca de 48 horas e cerca de 24 horas antes da administração de uma segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, as primeira e segunda doses da primeira composição são respectivamente administrados a cerca de 42 horas e cerca de 18 horas antes da administração de uma segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, as primeira e segunda doses da primeira composição são respectivamente administrados a cerca de 36 horas e cerca de 12 horas antes da administração de uma segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, as primeira e segunda doses da primeira composição são respectivamente administrados a cerca de 30 horas e cerca de 6 horas antes da administração de uma segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, as primeira e segunda doses da primeira composição são respectivamente administrados a cerca de 24 horas e cerca de 1 hora antes da administração de uma

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55/262 segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído.

Aumento na biodisponibilidade de DIM por administração anterior de moduladores de CYP—450 [0039] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído e Vitamina A.

[0040] 0 metabólito ativo de vitamina A, ácido retinoico, é conhecido por ser um regulador poderoso de transcrição de gene. 0 ácido retinoico também é um fármaco terapêutico. 0 metabolismo oxidativo de retinoico por certos membros da superfamília de citocromo P450 (CYP-450) auxilia a manter as concentrações de RA de tecido com limites adequados. Os estudos cinéticos de enzima demonstraram que várias proteínas de CYP, especialmente aqueles que pertencem à família CYP26 (CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1) são capazes de metabolizar o ácido retinoico. Sem

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56/262 ser limitado por qualquer teoria particular, é contemplado que controlar a atividade de enzimas de CYP que afetam o metabolismo de ácido retinoico leva a um aumento em sua biodisponibilidade. Ademais, também é contemplado, sem se ater a uma teoria particular, que o próprio ácido retinoico inibe a atividade de certas enzimas de CYP-450, como CYP1A1 e CYP1A2, que por sua vez, leva ao metabolismo reduzido de di-indolilmetano por enzimas de CYP450 e resulta na biodisponibilidade aumentada de di-indolilmetano. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído e Vitamina A aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído e Vitamina A. Em algumas modalidades, o aumento na biodisponibilidade de di-indolilmetano substituído ou não substituído se deve ao metabolismo reduzido de Vitamina A por enzimas de CYP-450. Em algumas modalidades, o aumento na biodisponibilidade de di-indolilmetano substituído ou não substituído se deve à inibição de enzimas de CYP-450 por Vitamina A.

[0041] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído de cerca de 1

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57/262 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo

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58/262 um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 6 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 7 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a

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59/262 administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 8 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 9 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di

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60/262 indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não

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61/262 substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo

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62/262 um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a

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63/262 administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di

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64/262 indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0042] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído através da redução de seu metabolismo por uma ou mais enzimas de CYP450. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído através da

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65/262 redução de seu metabolismo por um ou mais de CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído através da redução de seu metabolismo por CYP3A4. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído através da redução de seu metabolismo por CYP2C19.

[0043] Em algumas modalidades, a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

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66/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

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67/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0, 6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 83/289

68/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0, 9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 84/289

69/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 85/289

70/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 86/289

71/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 87/289

72/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 10 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 20 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 30 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 88/289

73/262 administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 40 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada por enzimas de CYP-450 após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP-450 após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0044] Em algumas modalidades, a terapia de combinação através da administração da primeira e da segunda composições, compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído e um ou mais indutores de CYP1A1 e/ou CYPA2, respectivamente, induz de modo sinérgico as enzimas de CYP1A1 e/ou CYP1A2. Em algumas modalidades, a indução sinérgica das enzimas de CYPA1 e/ou CYP1A2 leva à eficácia aumentada do di-indolilmetano substituído ou não substituído contra acne ou rosácea.

Parâmetros farmacocinéticos aprimorados de DIM mediante a administração anterior de moduladores de CYP-450 [0045] A biodisponibilidade inclui os seguintes fatores farmacocinéticos exemplificativos: taxa (ou tempo após a administração) de realização de concentração de soro de

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74/262 fármaco eficaz mínima (MEC), concentração de soro de fármaco máxima (Cmax), taxa (ou tempo após a administração) de realização de concentração de soro de fármaco máxima (Tmax) , e a área sob a curva de concentração de soro de fármaco-tempo acima uma linha que representa a concentração de soro de fármaco eficaz mínima (AUC). Em algumas modalidades, os métodos para tratar a acne ou a rosácea através de administração de di-indolilmetano substituído ou não substituído por via sublingual ou bucal, como descrito no presente documento, leva ao aprimoramento em um ou mais dos fatores mencionados acima. Cmax aumentada [0046] Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não

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75/262 substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano

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76/262 substituído ou não substituído, em que a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0047] Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas

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77/262 modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 6 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 7 vezes em comparação com uma

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78/262 monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 8 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 9 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que

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79/262 a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP

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80/262

450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas

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81/262 modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 400 vezes em comparação com

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 97/289

82/262 uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 98/289

83/262 a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

AUC aumentada [0048] Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 99/289

84/262 substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 100/289

85/262 um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta de cerca de 1 vez a cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0049] Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 101/289

86/262 indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 102/289

87/262 plasma aumenta em cerca de 6 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 7 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 8 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 9 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 103/289

88/262 um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 104/289

89/262 administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 7 0 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 105/289

90/262 indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 106/289

91/262 plasma aumenta em cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 107/289

92/262 um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta em cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma aumenta por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

Tmax diminuída

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 108/289

93/262 [0050] Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui de cerca de 1 vez a cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui de cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 109/289

94/262 uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui de cerca de 1 vez a cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui de cerca de 1 vez a cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui de cerca de 1 vez a cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0051] Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia

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95/262 com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que

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96/262 a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 6 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 7 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 8 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP

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97/262

450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 9 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas

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98/262 modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 70 vezes em comparação com

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99/262 uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que

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100/262 a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP

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101/262

450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, em que a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui em cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 117/289

102/262 modalidades, após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma diminui por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

Métodos para tratar acne e/ou rosácea com o uso de DIM evitando-se o efluxo e/ou influxo por transportadores de membrana [0052] Os transportadores de membrana são conhecidos como determinantes principais dos perfis farmacocinéticos, de segurança e de eficácia de fármacos. Em particular, mais de 400 transportadores de membrana em duas superfamílias principais: O cassete de ligação à ATP (ABC) e carreador soluto (SLC) foram anotados no genoma humano. Sabe-se que os transportadores desempenham uma parte in vivo na disposição de fármaco, eficácia terapêutica e reações adversas ao fármaco. A função in vivo dos transportadores é demonstrada em várias espécies animais, incluindo camundongos tipo knockout e por variantes genéticas de perda de função em seres humanos. Esses estudos forneceram informações consideráveis sobre a função in vivo de muitos transportadores de ABC e SLC. Estudos de interação clínica de fármaco farmacocinético-fármaco (DDL) sugeriram que os transportadores frequentemente trabalhando junto com enzimas de metabolização de fármaco (DMEs) na absorção e eliminação de fármaco.

p-gp

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103/262 [0053] P-glicoproteína (P-gp), um membro de 170-kDa da superfamília de transportador de cassete de ligação à ATP (ABCB1), é uma proteína de transportador de membrana que é conhecida por mediar a exportação dependente de ATP de fármacos de células. O efluxo de fármaco intestinal por Pgp é amplamente reconhecido como um determinante principal para a absorção oral baixa ou variável de vários fármacos. O mesmo mostrou se expresso na membrana luminal do intestino delgado e barreira de sangue-cérebro e nas membranas atípicas de células como hepatócitos excretores e epitélios tubulares proximais renais. Nos últimos anos, houve muito interesse na função potencial de P-gp, que, por sua ação de bombear fármacos para fora de células epiteliais de volta para o lúmen intestinal, é hipotetizado para limiar a biodisponibilidade oral de uma ampla faixa de fármacos. Vários fármacos mostraram ter baixa biodisponibilidade devido ao efluxo mediado por P-gp ocorrendo no intestino delgado.

[0054] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído através da redução de seu efluxo por P-gp. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 119/289

104/262 substituído ou substituído é de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 120/289

105/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di

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106/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0, 6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diPetição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 122/289

107/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0, 9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450	antes	da
administração	de uma	composição	compreendendo	um	di-
indolilmetano	substituído ou substituído é cerca	de 1 %	da
porcentagem	de di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido	ao efluxo	por P-gp	após	uma
monoterapia	com uma	composição	compreendendo	um	di-

indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450	antes	da
administração	de uma	composição	compreendendo	um	di-
indolilmetano	substituído ou substituído é cerca	de 2 %	da
porcentagem	de di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido	ao efluxo	por P-gp	após	uma
monoterapia	com uma	composição	compreendendo	um	di-

indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 123/289

108/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450	antes	da
administração	de uma	composição	compreendendo	um	di-
indolilmetano	substituído ou substituído é cerca	de 4 %	da
porcentagem	de di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido	ao efluxo	por P-gp	após	uma
monoterapia	com uma	composição	compreendendo	um	di-

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450	antes	da
administração	de uma	composição	compreendendo	um	di-
indolilmetano	substituído ou substituído é cerca	de 5 %	da
porcentagem	de di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido	ao efluxo	por P-gp	após	uma
monoterapia	com uma	composição	compreendendo	um	di-

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 124/289

109/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450	antes	da
administração	de uma	composição	compreendendo	um	di-
indolilmetano	substituído ou substituído é cerca	de 7 %	da
porcentagem	de di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido	ao efluxo	por P-gp	após	uma
monoterapia	com uma	composição	compreendendo	um	di-

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450	antes	da
administração	de uma	composição	compreendendo	um	di-
indolilmetano	substituído ou substituído é cerca	de 8 %	da
porcentagem	de di-indolilmetano	substituído	ou	não
substituído	submetido	ao efluxo	por P-gp	após	uma
monoterapia	com uma	composição	compreendendo	um	di-

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 125/289

110/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 10 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 20 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 126/289

111/262 indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 30 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450 antes	da
administração de uma	composição	compreendendo um	di-
indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 40 %	da
porcentagem de di-indolilmetano	substituído ou	não
substituído submetido	ao efluxo	por P-gp após	uma
monoterapia com uma	composição	compreendendo um	di-

terapia de combinação	compreendendo	a administração de	um
ou mais moduladores	de enzimas	de CYP-450 antes	da
administração de uma	composição	compreendendo um	di-
indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 50 %	da
porcentagem de di-indolilmetano	substituído ou	não
substituído submetido	ao efluxo	por P-gp após	uma
monoterapia com uma	composição	compreendendo um	di-

indolilmetano substituído ou não substituído.

[0055] Em algumas modalidades, a porcentagem da composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por proteína intestinal P-gp é quantificada com o uso de um ensaio de transportador bidirecional. Em algumas modalidades, o ensaio de

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112/262 transportador é um ensaio de permeabilidade de MDR1-MDCK bidirecional.

OATP [0056] Polipeptídeos de transporte de ânion orgânico (OATP) formam uma familia de transportadores de influxo expressos em vários tecidos importantes para a farmacocinética. Dos 11 transportadores de OATP humanos, OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1 são expressados na membrana sinusoidal de hepatócitos e foram mostrados para facilitar a ingestão do fígado de fármacos de substrato. 0 OATP1A2 é expresso na membrana luminal de enterócitos do intestino delgado e na barreira sangue-cérebro, potencialmente mediando o transporte de fármaco nesses sítios. Os vários fármacos clinicamente usados foram identificados como substratos de transportadores de OATP (por exemplo, muitas estatinas são substratos de OATP1B1). Alguns fármacos inibem os transportadores de OATP (por exemplo, ciclosporina) causando interações de fármaco farmacocinético-fármaco. Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreendendo a administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo a di-indolilmetano substituído ou substituído aumenta a biodisponibilidade do diindolilmetano substituído ou não substituído através da redução de seu influxo no enterócito ou hepatócito por uma OATP. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 128/289

113/262 substituído ou substituído é de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 129/289

114/262 substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,4 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,6% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 130/289

115/262 indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 0,9% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 131/289

116/262 influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de

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117/262 enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 4 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou

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118/262 substituído é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou substituído é cerca de 9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 10 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao

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119/262 influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 20 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 30 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 40 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não

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120/262 substituído. Em algumas modalidades, a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação compreendendo administração de um ou mais moduladores de enzimas de CYP-450 antes da administração de uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou substituído é cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com uma composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o OATP é um OATP expresso nos hepatócitos do fígado.

Composição de DIM, Formulações, Vias de Administração e Dosagem de Entrega [0057] Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende um di-indolilmetano substituído ou não substituído que foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade. Em algumas modalidades, o diindolilmetano substituído ou não substituído que foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade é diindolilmetano de Bioresponse (BR-DIM). Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende di-indolilmetano substituído ou não substituído que não foi adaptado para biodisponibilidade aprimorada. Em algumas modalidades, o di-indolilmetano substituído ou não substituído que não foi adaptado para a biodisponibilidade aprimorada não é BR-DIM. Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente

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121/262 documento compreende adicionalmente um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.

[0058] Em algumas modalidades, o composto à base de ácido retinoico é qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequada para administração sublingual ou bucal, oral ou tópica. Por exemplo, em algumas modalidades, é selecionado a partir de um retinoide de primeira geração substituído ou não substituído, um retinoide de segunda geração substituído ou não substituído e um retinoide de terceira geração substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o retinoide é um retinoide de primeira geração substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o retinoide de primeira geração substituído ou não substituído é selecionado a partir de um retinol substituído ou não substituído, um retinal substituído ou não substituído, uma tretinoína substituída ou não substituída (por exemplo, ácido retinoico ou Retina A), uma isotretinoína substituída ou não substituída (por exemplo, Accutane™) e uma alitretinoína substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, o retinoide é vitamina A. Em algumas modalidades, o retinoide é um retinoide de segunda geração substituído ou não substituído selecionado a partir de um etretinato substituído ou não substituído e uma acitretina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, o retinoide é um retinoide de terceira geração substituído ou não substituído selecionado a partir de um tazaroteno substituído ou não substituído, um bexarroteno substituído ou não substituído e um adapaleno substituído ou não substituído.

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122/262 [0059] Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende um diindolilmetano de Fórmula 1:

R / V^dndolüa R '

Indolila Fórmula 1 em que os grupos R são independentemente selecionados a partir de átomos de hidrogênio e substituintes de C1-C6 hidrocarboneto; e em que os grupos indolila são independentemente selecionados a partir de grupos indol-3ila e indol-2-ila; e em que os grupos indolila são não substituídos, ou são substituídos por um ou mais substituintes de C1-C6 hidrocarboneto.

[0060] Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende um 3,3'diindolilmetano não substituído. Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende um 3,3'di-indolilmetano não substituído e um composto de vitamina A (por exemplo, palmitato de vitamina A) .

[0061] Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende BR-DIM. Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende BR-DIM e um composto de vitamina A (por exemplo, palmitato de vitamina A).

[0062] Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído é administrada a uma dose de entrega que é suficientemente baixa para evitar a toxicidade, enquanto

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123/262 ainda mantém o efeito farmacêutico necessário. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição varia dependendo da possibilidade de ser um produto natural ou sintético. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição compreendendo o di-indolilmetano substituído ou não substituído é determinada pela possibilidade ou não de o di-indolilmetano ter sido adaptado para aprimorar a biodisponibilidade. Em algumas modalidades, a dose de entrega para uma segunda composição compreendendo BR-DIM é menor do que a dose de entrega para uma segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído que não foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade.

[0063] Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição é de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 15 mg a cerca de 25 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 55 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 65 mg a cerca de 250 mg, de cercade mg a cerca de 300 mg, de cerca de 75 mg a cercade

350 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 85 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 90 mg a cercade

500 mg, de cerca de 95 mg a cerca de 550 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 110 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 120 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 130 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 140 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 1100 mg, de cerca de

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124/262

200 mg a cerca de 1200 mg, de cerca de 250 mg a cerca de

1300 mg, de cerca de

300 mg a cerca de 1400 mg ou de cerca de 350 mg a cerca de

150 0 mg .

[0064]

Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição é pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg pelo menos 20 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos mg, pelo menos 55 mg pelo menos 65 mg, pelo menos 75 mg ou pelo menos 100 mg.

[0065]

Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição descrita no presente documento uma dose diária do di-indolilmetano substituído substituído de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, de fornece ou não cerca de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg mg a cerca de 25 mg, de

de cerca	de 25 mg a cerca	de	35 mg, de cerca	de	30 mg	a
cerca de	: 40 mg, de cerca	de	35 mg a cerca de 4	5 mg,	de
cerca de	40 mg a cerca de 50 r	ng, de cerca de 4 5 mc	j a cerca
de 55 mg	, de cerca de 50 mg	a	cerca de 100 mg,	de	cerca	de
55 mg a	cerca de 150 mg,	de	cerca de 60 mg	a	cerca	de
200 mg,	de cerca de 65 mg	a i	cerca de 250 mg,	de	cerca	de
7 0 mg a	cerca de 300 mg,	de	cerca de 75 mg	a	cerca	de
350 mg,	de cerca de 8 0 mg	a i	cerca de 400 mg,	de	cerca	de
85 mg a	cerca de 450 mg,	de	cerca de 90 mg	a	cerca	de
500 mg,	de cerca de 95 mg	a i	cerca de 550 mg,	de	cerca	de
100 mg a	cerca de 600 mg,	de	cerca de 110 mg	a	cerca	de
700 mg,	de cerca de 120 mg	a	cerca de 800 mg,	de	cerca	de
130 mg a	cerca de 900 mg,	de	cerca de 140 mg	a	cerca	de
1000 mg,	de cerca de 150 mg	a	cerca de 1100 mg,	de	cerca	de
200 mg a	cerca de 1200 mg,	de cerca de 250 mg	a	cerca	de
1300 mg,	de cerca de 300 mg	a	cerca de 1400 mg	ou	de cerca

de 350 mg a cerca de 1500 mg.

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125/262 [0066] Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição descrita no presente documento fornece uma dose diária de di-indolilmetano substituído ou não substituído que é pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 75 mg ou pelo menos 100 mg.

[0067] Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído é administrada em qualquer uma das dosagens acima, incluindo as dosagens superiores, se for desejado. Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído que foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade é administrada em qualquer uma das dosagens acima, incluindo as dosagens superiores, se for desejado. Em algumas modalidades, o diindolilmetano substituído ou não substituído que foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade é BR-DIM.

[0068] Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído é uma formulação que é administrada por via sublingual ou bucal. 0 termo formulação que é administrada por via sublingual ou bucal como usado no presente documento se refere a uma formulação de entrega de fármaco em que um composto ativo é fornecido para a absorção através de uma ou mais membranas na cavidade bucal, incluindo a mucosa bucal, gengiva bucal, membrana mucosa da lingua, membrana sublingual e o palato macio. 0 termo abrange todas as formas farmacêuticas semissólidas ou sólidas adequadas, incluindo granjeia, comprimidos

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126/262 sublinguais, comprimidos bucais (isto é, uma preparação que pode ser colocada sob a língua), comprimidos efervescentes, pirulitos, cápsulas, filmes, aspersões e géis (por exemplo, géis à base de quitosano, géis mucoadesivos) . 0 termo bucal é usado em seu sentido mais amplo para fazer referência à cavidade oral como um todo. Em algumas modalidades, a composição compreendendo uma formulação que é administrada por via sublingual ou bucal também é adequada para administração por via oral.

[0069] Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo di-indolilmetano substituído ou não substituído é uma formulação que é administrada por via oral. Em algumas modalidades, a formulação que é administrada por via oral é na forma de um comprimido, cápsula, gel, creme ou pomada. Em algumas modalidades, a segunda composição compreendendo uma formulação que é administrada por via oral também é adequada por administração por via sublingual ou bucal.

[0070] Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição compreendendo o di-indolilmetano substituído ou não substituído depende da via de administração.

[0071] Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 10 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é de pelo menos 15 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição for administração sublingual ou bucal é pelo menos 20 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para

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127/262 administração sublingual ou bucal é pelo menos 25 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição for administração sublingual ou bucal é pelo menos 30 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é de pelo menos 35 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 40 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 45 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 50 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 55 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 65 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 70 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração sublingual ou bucal é pelo menos 75 mg.

[0072] Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é pelo menos 10 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é pelo menos 15 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é pelo menos 20 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para a administração oral é de pelo menos 25 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda

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128/262 composição para administração oral é pelo menos 30 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é pelo menos 35 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para a administração oral é de pelo menos 40 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é de pelo menos 45 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é de pelo menos 50 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é de pelo menos 55 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é de pelo menos 65 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para administração oral é de pelo menos 70 mg. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para a administração oral é de pelo menos 75 mg. [0073] Em algumas modalidades, as doses de entrega da segunda composição para a administração por via sublingual ou bucal e por via oral são iguais. Em algumas modalidades, a dose de entrega da segunda composição para a administração por via sublingual ou bucal é menor que a dose de entrega para a administração por via oral.

[0074] Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende di-indolilmetano substituído ou não substituído em uma dose que é uma fração da dose diária, como uma metade da dose diária ou um quarto da dose diária e, assim, está presente em uma metade ou um quarto de qualquer uma das dosagens recitadas acima. Nessas modalidades, cada fração de dose é tomada separadamente ao

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129/262 longo do tempo para difundir a dose através do dia.

[0075] Em algumas modalidades, a segunda composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o componente à base de ácido retinoico é administrado a uma dosagem que é suficientemente baixa para impedir a toxicidade, enquanto ainda mantém o efeito farmacêutico necessário. Em algumas modalidades, a dosagem de entrega do componente à base de ácido retinoico depende da biodisponibilidade do mesmo. Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído varia dependendo da possibilidade de ser um produto natural ou sintético. Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído varia dependendo da possibilidade de ter sido adaptado para aprimorar sua biodisponibilidade. Em algumas modalidades, as doses de entrega das segundas composições descritas no presente documento fornecem uma dose diária da componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído de cerca de 0,05 mg a cerca de 3 mg, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 45 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, as doses de entrega das segundas composições descritas no presente documento fornecem uma dose diária do componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído que é pelo menos 0,05 mg, pelo menos 0,1 mg, pelo menos 0,2 mg, pelo menos 0,4 mg, pelo menos 1 mg, pelo menos 5 mg, ou

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130/262 pelo menos 10 mg. Em algumas modalidades, as doses de entrega das segundas composições descritas no presente documento fornecem uma dose diária do componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído que é de até 15 mg, até 10 mg, até 9 mg, até 8 mg, até 7 mg, até 6 mg, até 5 mg, até 2,5 mg, até 2 mg, até 1 mg ou até 0,5 mg.

[0076] Em algumas modalidades, a dosagem diária da segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído e opcionalmente um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído é fornecida na forma de uma ou mais doses unitárias. Em algumas modalidades, a dosagem diária da segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído e opcionalmente um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído é fornecida na forma de 2 a 4 doses unitárias. Nessas modalidades, as duas ou mais doses unitárias são tomadas durante o curso de um dia único, como uma dose unitária na manhã e uma dose unitária na noite ou quatro doses unitárias espalhadas uniformemente ao longo do dia, ou duas doses unitárias simultaneamente duas vezes por dia. [0077] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo um primeiro componente compreendendo um modulador de uma enzima de CYP450 e um segundo componente compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído. Em alguns casos, o primeiro componente compreende um modulador de CYP450 é igual à primeira composição compreendendo pelo menos um inibidor de uma ou mais enzimas de CYP-450 selecionadas a partir de um grupo consistindo em CYP1A1,

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CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 e CYP4B1. 0 modulador de CYP450, em alguns casos, compreende um modulador de uma enzima de CYP450 selecionada a partir de CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 ou combinações dos mesmos.

[0078] 0 segundo componente compreende, em algumas modalidades, um di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em alguns casos, o segundo componente compreendendo o di-indolilmetano substituído ou não substituído é igual à segunda composição compreendendo o di-indolilmetano substituído ou não substituído, como descrito acima. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende um di-indolilmetano substituído ou não substituído que foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade. Em algumas modalidades, o diindolilmetano substituído ou não substituído que foi adaptado para aprimorar a biodisponibilidade é diindolilmetano de Bioresponse (BR-DIM). Em algumas modalidades, o segundo componente compreende diindolilmetano substituído ou não substituído que não foi adaptado para biodisponibilidade aprimorada. Em algumas modalidades, o di-indolilmetano substituído ou não substituído que não foi adaptado para a biodisponibilidade aprimorada não é BR-DIM. Em algumas modalidades, o segundo componente compreende adicionalmente um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um terceiro componente compreendendo um composto substituído ou não substituído à base de ácido retinoico. 0 composto à

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132/262 base de ácido retinoico, em alguns casos, é igual ao componente à base de ácido retinoico descrito acima.

[0079] Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 10 mg a cerca de 100 mg do modulador da enzima de CYP450. Em algumas modalidades, o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 20 0 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 900 mg ou cerca de 900 mg a cerca de 100 mg do modulador enzima de CYP450. Em alguns exemplos, o modulador de CYP450 é um modulador é CYP1A2, como quercetina. O segundo componente, em alguns casos, compreende cerca de 15 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 65 mg, cerca de 65 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 85 mg ou cerca de 85 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído. Em alguns casos, o segundo componente compreende cerca de 45 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0080] A composição farmacêutica compreende, em algumas modalidades, uma razão entre o primeiro componente e o segundo componente, a dita razão (primeiro

componente:segundo	componente)	é	entre	cerca	de	6 6:1,	cerca
de 45:1, cerca de	40:1, cerca	de	35 :1,	cerca	de	30 :1,	cerca
de 25:1, cerca de	20:1, cerca	de	15:1,	cerca	de	15:1,	cerca
de 14:1, cerca de	13:1, cerca	de	12 :1,	cerca	de	11:1,	cerca
de 10:1, cerca de	9:1, cerca de 8	:1, cerca de	7 :	1, cerca de

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6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de

2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:5, cerca de

1:10, cerca de 1:20 ou cerca de 1:30. Em alguns casos, a razão entre o primeiro componente e o segundo componente é

cerca de	20:1, 19:1, 18:	1, 17:1,	16:1, 15:1, 14:	1, 13:1,
12,9:1,	12,8:1, 12,7:1,	12,6:1,	12,5:1, 12,4:1,	12,3 :1,
12,2:1,	12,1:1, 11:1,	11,9:1,	11,8:1, 11,7:1,	11,6:1,
11,5:1,	11,4:1, 11,3:1,	11,2:1,	11,1:1, 10,9:1,	10,8 :1,
10,7:1,	10,6:1, 10,5:1,	10,4 :1,	10.3:1, 10,2:1,	10,1:1,
10:1, 9:í	L, 8:1, 7:1, 6:1,	5:1, 4:1	, 3:1, 2:1 ou 1:1
[0081]	A composição	farmacêutica, em	algumas
modalidades, é de modo	que uma	única dose do	primeiro

componente compreende cerca de 300 mg a cerca de 750 mg do modulador da enzima de CYP450, uma única dose do segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 90 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído, e uma única dose do terceiro componente compreende cerca de 200 pg a cerca de 1000 pg de um composto de vitamina A, como palmitato de retinila. A composição farmacêutica, em algumas modalidades, é de modo que uma dose diária do primeiro componente compreenda cerca de 300 mg a cerca de 2250 mg do modulador da enzima de CYP450, uma dose diária do segundo componente compreenda cerca de 30 mg a cerca de 270 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído, e uma dose diária do terceiro componente compreenda cerca de 200 pg a cerca de 3000 pg de um composto de vitamina A, como palmitato de retinila.

[0082] A composição farmacêutica, em alguns casos, compreende o primeiro e o segundo componente em uma mesma forma farmacêutica ou em diferentes formas farmacêuticas.

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Em alguns casos, o segundo componente e o terceiro componente estão em uma mesma forma farmacêutica. As formas farmacêuticas incluem, mas sem limitações, formas farmacêuticas de comprimidos, cápsulas, sublingual ou bucal. Em certos casos, o primeiro componente é em uma forma farmacêutica para administração oral e o segundo componente é em uma forma farmacêutica para administração sublingual ou bucal.

[0083] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade, AUC, Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído é aumentada na composição farmacêutica, em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente que compreende o modulador da enzima de CYP450. Os aumentos na biodisponibilidade, AUC, Cmax, ou combinações das mesmas são, em alguns casos, entre cerca de 1 vez a cerca de 10 vezes, cerca de 10 vezes a cerca de 20 vezes, cerca de 20 vezes a cerca de 30 vezes,

cerca	de	30	vezes a	cerca	de 4 0	vezes,	cerca	de 4 0	vezes a
cerca	de	50	vezes,	cerca	de 50	vezes	a cerca	de 60	vezes,
cerca	de	60	vezes a	cerca	de 7 0	vezes,	cerca	de 7 0	vezes a
cerca	de	80	vezes, cerca de 80 vezes a	cerca de 90 vezes ou
cerca	de	g	'0 vezes	a cerca	de 100	vezes	Em	algumas

modalidades, a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído é diminuída na composição farmacêutica, em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente compreendendo o modulador da enzima de CYP450. A diminuição em Tmax é, em alguns

casos, entre cerca	de	1 vez	a	cerca	de	10	vezes,	cerca	de
10 vezes a cerca de	20	vezes	r	cerca	de	20	vezes a	cerca	de
30 vezes, cerca de	30	vezes	a	cerca	de	40	vezes,	cerca	de

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135/262

40

vezes

a cerca

de

50

vezes,

cerca

de

50

vezes

a

cerca

de

60

vezes,

cerca

de

60

vezes a

cerca

de

70

vezes

r

cerca

de

70

vezes

a cerca

de

80

vezes,

cerca

de

80

vezes

a

cerca

de

vezes ou cerca de 90 vezes a cerca de 100 vezes.

[0084] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é de modo que o metabolismo do di-indolilmetano substituído ou não substituído pelo modulador de CYP450 seja reduzido por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. A porcentagem de redução é, em alguns casos, entre cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, a cerca de 2 % a cerca de 5 %, a cerca de 7 % a cerca de 8 %, a cerca de 9 % a cerca de 10 %. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é de modo que o metabolismo do diindolilmetano substituído ou não substituído por CYP1A2 seja reduzido por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. A porcentagem de redução é, em alguns casos, entre cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, a cerca de 2 % a cerca de 5 %, a cerca de 7 % a cerca de 8 %, a cerca de 9 % a cerca de 10 %.

[0085] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é de modo que a porcentagem do di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado pela enzima de CYP450 seja reduzida por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente. A porcentagem de redução é, em alguns casos, entre cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, a cerca de 2 % a cerca de 5 %, a cerca de 7 % a cerca de 8 %, a cerca de 9 % a cerca de 10 %. Em algumas modalidades, a composição

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136/262 farmacêutica é de modo que a porcentagem do diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por CYP1A2 seja reduzida por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente.

[0086] Os exemplos não limitantes do modulador de enzima de CYP450 compreendendo quercetina, framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, soja, feijão-soja, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, vegetais crucíferos, vegetais tipo allium, agrião picante, agrião, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, brócolis, pó de pimenta malagueta, daizeína, alho, maçã, damasco, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, chá preto, chá rooibos, chá itadori, café, cafeína, ácido cafeico, uvas, vinho, amendoins, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, óleo de peixe, alecrim, cisteína de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol, miricetina, curcumina, pó de curry, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim, raiz de chicória ou combinações dos mesmos.

Métodos para preparação [0087] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para preparar as composições descritas no presente documento para uso nos métodos descritos no presente documento de tratamento de acne ou rosácea. Em algumas modalidades, usando os métodos descritos no presente documento, uma composição adequada para a administração sublingual ou bucal é preparada. Em algumas modalidades, usando os métodos descritos no presente documento, uma

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137/262 composição comparativa adequada para a administração oral é preparada. Em algumas modalidades, usando os métodos descritos no presente documento, uma composição adequada tanto para a administração sublingual ou bucal e oral é preparada.

[0088] Em algumas modalidades, quaisquer métodos conhecidos na técnica para mescla ou mistura de várias componentes da composição são empregados. Em algumas modalidades, os métodos empregados são métodos para mesclar e/ou misturar pós. Em algumas modalidades, o método compreende misturar di-indolilmetano substituído ou não substituído com um ou mais excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente com um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído, para formar a composição. Em algumas modalidades, o di-indolilmetano substituído ou não substituído, e o componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído são, cada um, separadamente um do outro, misturados com um ou mais excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis antes de serem misturados em conjunto para formar a composição. Em algumas modalidades, o di-indolilmetano substituído ou não substituído, o componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído, e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis são adicionados sequencialmente à mistura durante o processo de mistura.

[0089] Em algumas modalidades, a seleção dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis e do método para mesclar é adaptada para superar quaisquer problemas de mistura, fluxo e preenchimento ou problemas de punção com a composição. Em

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138/262 algumas modalidades, a composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído é fornecida em forma microencapsulada, de modo que as partículas de pó tenham uma tendência para se aglomerarem juntas. Em algumas modalidades, a composição compreendendo um primeiro componente, compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído é mesclada com o uso de um método que é adaptado para evitar criar pontos principais de concentrações aumentadas dos ingredientes ativos. Em algumas modalidades, a composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído, e opcionalmente um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído, é mesclada com o uso de um método envolve tempos de processamento/mescla curtos, para proteger a composição contra luz e ar, em que a composição é higroscópica e sensível à luz. Em algumas modalidades, a composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído, e opcionalmente um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído, é preparada na forma de um pó, e o pó é protegido tanto contra luz quanto ar durante o armazenamento.

[0090] Em algumas modalidades, um ou mais dentre celulose microcristalina, silicato de magnésio, fosfato de tricálcio e estearato de magnésio (um lubrificante tradicional) são empregados como aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, no preparo das composições descritas no presente documento, para auxiliar com características de fluxo e/ou lubrificação. Em algumas modalidades, outros aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica são

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139/262 empregados, se for desejado. Em algumas modalidades, a composição compreende de cerca de 50,0 % a cerca de 65.0 % em peso de fosfato tricálcico. Em algumas modalidades, a composição compreende de cerca de 55.0 % a cerca de 60,0 % em peso, ou de cerca de 57,0 a cerca de 59,0 % em peso de fosfato tricálcico. Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 58 % em peso de fosfato tricálcico. Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 58,3 % em peso de fosfato tricálcico.

[0091] Em algumas modalidades, a mescla correta de todos os ingredientes é desejável para alcançar cargas de cápsula uniformes das composições como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a mescla correta de todos os ingredientes é desejável para alcançar cargas de cápsula uniformes das composições como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, um V-mesclador é altamente eficaz para a mistura bem-sucedida. Em algumas modalidades, um recipiente de aço inoxidável de grau 316 mínimo é usado para o processo de mistura. Em algumas modalidades, a peneiração é realizada em um ou mais do início, o meio e o final do processo de mistura. Em algumas modalidades, os estudos de mescla para confirmar a uniformidade de mescla são concluídos para validar o método e a formulação, usando métodos e técnicas conhecidas no campo.

[0092] Em algumas modalidades, a primeira composição descrita no presente documento, compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de citocromo P450 é misturada com carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica, e administrada

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140/262 em formas farmacêuticas incluindo, mas sem limitações, a administração oral na forma de suco, pós, comprimidos, suspensão, emulsificantes, cápsulas, granules, granjeia, pílulas, suspensões, essência, xaropes e limonadas; administração injetável de modo intravenoso ou de outro modo; a administração tópica na forma de pomadas, sólidos, suspensões, pós, papas, supositórios, aerossóis, cataplasmas, linimentos, loções, enemas e emulsificantes. Em algumas modalidades, os excipientes bem conhecidos na forma de sólido ou líquido são usados. Os vários exemplos não limitantes de excipientes usados para administrar as formas farmacêuticas incluem: excipientes em pós e outros pós orais como lactose, celulose cristalina, amido, dextrina, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de alumínio sintético e natural, óxido de magnésio, hidróxido de alumínio seco, estearato de magnésio e bicarbonato de sódio; excipientes em pós tópicos como óxido de zinco, talco, amido, caulim, pó de borato, estearato de zinco, estearato de magnésio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio precipitado, subgalato de bismuto e pó de sulfato de alumínio de potássio; excipientes em líquidos como água, glicerina, propileno glicol, xarope de sabor doce, etanol, óleo graxo, etileno glicol, polietileno glicol e sorbitol; excipientes em pomadas como base hidrofóbica ou hidrofílica (incluindo base solúvel em óleo, base solúvel em água e base suspensa) preparada por mistura de gordura, óleo graxo, lanolina, Vaselina, cera de glicerina, cera de do Japão, parafina, sulfato de parafina, resinas, álcoois superiores, plásticos, glicóis, água ou tensoativo.

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141/262 [0093] Em algumas modalidades, as primeiras composições discutidas no presente documento são administradas em qualquer uma das formas consideradas no presente documento,

ou de outro	modo,	conhecidas	por	aqueles	versados	na
técnica. Em	algumas	modalidades,	a	primeira	composição	é
administrada	oralmente em uma	forma líqui	da, como	um

extrato, extrato concentrado ou outra forma liquida.

Algumas definições [0094] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos do presente documento têm o mesmo significado comumente entendido por um versado na técnica a que a matéria pertence. No caso de haver uma pluralidade de definições para termos no presente documento, aquelas nesta seção prevalecem.

[0095] Deve ser entendido que a descrição geral supracitada e a seguinte descrição detalhada são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas de qualquer matéria reivindicada. Nesse pedido, o uso do singular inclui o plural, exceto se for especificamente declarado de outro modo. Deve ser observado que, como usado no relatório específico e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e o incluem referentes no plural, exceto se o contexto claramente ditar de outro modo. Também deve ser observado que o uso de ou significa e/ou, exceto se declarado de outro modo. Ademais, o uso do termo incluindo, bem como outras formas, como incluir, inclui e incluído, não é limitante.

[0096] Como usado no presente documento, o termo cerca de é usado de modo simultâneo com o termo

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142/262 aproximadamente. De modo ilustrativo, o uso do termo cerca de em relação a uma certa dose farmacêutica terapeuticamente eficaz indica que os valores ligeiramente fora dos valores citados, por exemplo, mais ou menos 0,1 % a 10 %, também são eficazes e seguidos.

[0097] 0 termo paciente, sujeito ou indivíduo são usados de modo intercambiável. Como usado no presente documento, os mesmos se referem a indivíduos que sofrem com um transtorno, e similares, e abrange mamíferos e não mamíferos. Nenhum dos termos exige que o indivíduo esteja sob os cuidados e/ou a supervisão de um profissional médico. Os mamíferos são qualquer número da classe Mamifero, incluindo, mas sem limitações, seres humanos, primatas não humanos como chimpanzés e outras espécies de simios e macacos; animais agropecuários como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suino; animais domésticos como coelhos, cachorros e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, como ratos, camundongos e porcos-da-índia e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém, sem limitação, aves, peixes e similares. Em algumas modalidades dos métodos e composições fornecidos no presente documento, o indivíduo é um mamifero. Em modalidades preferenciais, o indivíduo é um ser humano.

[0098] Os termos tratar, tratando, tratamento e outros equivalentes gramáticos, como usado no presente documento, incluem aliviar, combater ou melhorar uma doença ou condição ou um ou mais sintomas da mesma, impedindo sintomas adicionais, melhorando ou impedindo as causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibindo a doença ou condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da

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143/262 doença ou condição, aliviando a doença ou a condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença ou condição ou interrompendo os sintomas da doença ou condição, e são destinados a incluir profilaxia. Os termos incluem adicionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. 0 termo benefício terapêutico significa a erradicação ou melhoria do transtorno subjacente a ser tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente de modo que uma melhoria é observada no indivíduo, ainda que o indivíduo esteja ainda afligido com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um indivíduo que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico da doença não tenha sido feito.

[0099] Os termos administrar, administrando, administração e similares, como usado no presente documento, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a entrega de compostos ou composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, mas sem limitações, vias sublingual ou bucal, vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), topical e a administração retal. Aqueles que são versados na técnica são familiares às técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos descritos no presente documento.

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144/262 [0100] O termo aceitável, como usado no presente documento, em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, significa não ter efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo sendo tratado.

[0101] 0 termo farmaceuticamente aceitável, como usado no presente documento, se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não revogar a atividade ou propriedades biológicas de compostos descritos no presente documento e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.

[0102] 0 termo DIM, como usado no presente documento, se refere a um composto di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0103] 0 termo BR-DIM, ou DIM de BioResponse, como usado no presente documento, se refere a um DIM não substituído, fornecido pela BioResponse, LLC.

[0104] 0 termo concentração máxima, ou Cmax, como usado no presente documento, se refere à concentração de soro (ou pico) máximo que o di-indolilmetano substituído ou não substituído alcança no plasma após ter sido administrado e antes da administração de uma segunda dose. [0105] 0 termo tempo de concentração máxima ou Tmax, como usado no presente documento, se refere ao tempo em que a Cmax é observada.

[0106] 0 termo área sob a curva, ou AUC, ou AUCo-inf, como usado no presente documento, se refere à área sob a curva, também conhecido como o integral definitivo, em uma

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145/262 plotagem de concentração de fármaco em plasma do sangue contra o tempo.

[0107] 0 termo dose unitária, como usado no presente documento, se refere a uma quantidade de di-indolilmetano substituído ou não substituído contida em uma forma de dosagem farmacêutica distinta. Os exemplos de formas de dosagem farmacêuticas que contêm uma dose unitária incluem, mas sem limitações, a um comprimido, uma cápsula, um comprimido bucal, um comprimido sublingual, um comprimido de desintegração oral, um comprimido efervescente, um pirulito, um pastilha, uma granjeia, uma solução ou suspensão líquida, pó ou líquido ou cristais sólidos em pacote dentro de um único comprimido ou cápsula, um creme, um gel, um pomada ou uma loção.

EXEMPLOS [0108] Os seguintes exemplos específicos não limitantes devem ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitam a presente revelação do escopo da revelação. Sem elaboração adicional, acredita-se que um elemento versado na técnica pode, com base na descrição no presente documento, utilizar a presente revelação à sua máxima extensão.

Exemplo 1: Efeito da terapia de combinação no perfil de PK de DIM em plasma [0109] 0 objetivo desse estudo é determinar o perfil f armacocinét ico (PK) de uma formulação em plasma de diindolilmetano (DIM) , sintetizada e preparada com o uso de qualquer um dos métodos descritos acima, administrados após doses únicas e múltiplas de moduladores de CYP-450. Os participantes são agrupados em (a) Grupo 1: DIM

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146/262 administrado após uma dose anterior de um modulador de CYP450 (b) Grupo 2: 0 DIM administrado sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450.

[0110] Parte 1: Plasma farmacocinética de formulação de DIM após uma única dose de 75 mg oral [0111] Os participantes dos Grupos 1 e 2 são administrados, com ou sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450 respectivamente, uma única dose de 75 mg da formulação de DIM. As amostras de sangue são coletadas dos participantes na linha de base e em 0,5, 1.0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 9 h, após a administração da dosagem de formulação de DIM no dia 1.

[0112] Parte 2: Perfil farmacocinético de DIM após dosagem bidiária por 4 semanas.

[0113] Na segunda parte do estudo, os participantes dos Grupos 1 e 2 são administrados, com ou sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450 respectivamente nos dias 1 a 28, uma dose única de 75 mg da formulação de DIM duas vezes diariamente. As amostras de sangue são tomadas na conclusão do tratamento conforme o agendamento descrito para a Parte 1.

[0114] Para cada parte do estudo, os parâmetros farmacocinéticos, incluindo, mas sem limitações, a concentração máxima (Cmax) , o tempo à Cmax (Tmax) , meia vida biológica (0½) e a área sob a curva de concentração-tempo (AUCo-ínf) são calculados para todos os indivíduos que completam a respectiva parte. Um modelo de eliminação de um compartimento ajusta os dados.

Exemplo 2: Determinação de Níveis de Plasma de diindolilmetano de BioResponse (BR-DIM) após a dosagem oral

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147/262 única e múltipla e após o tratamento anterior com substratos específicos de atividade de Enzima de CYP hepática e de função de transporte de P-gp [0115] Os objetivos primários desse estudo são:

1. Para medir a farmacocinética de grau nutritivo, di-indolilmetano de absorção aprimorada (BR-DIM) BRDIM no plasma após a dosagem única e múltipla em voluntários masculinos saudáveis.

2. Para determinar o efeito de DIM sobre a atividade de certas enzimas de CYP hepáticas assim como P-gp entérico como avaliado através da medição de alterações nos níveis de substratos específicos dessas enzimas (coquetel de sonda de 5 fármacos)/transportador de efluxo.

3. Após a administração oral de suplementos alimentares de grau nutritivo específico relatado como inibidores ou indutores de certas enzimas de CYP, para medir o efeito desses suplementos no perfil de PK de BR-DIM em voluntários masculinos saudáveis.

[0116] Parte la [0117] Todos os participantes, no dia um, recebem uma única dose oral diária de placebo junto com um coquetel de sonda de 5 fármacos e P-gp-s; amostras de sangue e urina ao longo de um período de 9 horas (1, 2,3,4,6 e 9 h) serão tomadas para determinar a atividade da enzima de CYP específica ou transportador como medido pelos níveis de plasma e urinário do respectivo substrato de sonda de CYP.

[0118] Após um período de lavagem adequado, uma única dose oral de 75 mg de di-indolilmetano de BioResponse (BRDIM) é fornecida, após a qual as amostras sanguíneas são

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tomadas	para determinar	o perfil de	PK	de 9 h de	BR-DIM.
[0119] [0120]	Parte lb Após um período de lavagem	adequado,	uma única
dose oral de 7 5 mg	de BR-DIM	é	fornecida	de modo

concomitante com o coquetel de sonda de 5 fármacos e amostras de sangue e urina são tomadas para estabelecer os níveis do respectivo substrato de sonda de CYP ou transportador, assim como o perfil de PK para BR-DIM.

[0121] Um coquetel de sonda exemplificativo contém: cafeína (para estudar o efeito de CYP1A2), metoprolol (para estudar o efeito de CYP2D6), losartan/celecoxibe (para estudar o efeito de CYP2C9), midazolam para estudar o efeito de CYP3A e fexofenadina ou outro fármaco não metabolizado que inibe a atividade do enterócito transportador de efluxo P-glicoproteína (P-gp).

[0122] Parte 2 [0123] Os participantes recebem, nos dias 1-28, uma única dose oral de 75 mg de BR-DIM duas vezes diariamente. As amostras de sangue são tomadas na conclusão do tratamento. No final do período de 28 dias, a dose final de BR-DIM, junto com o coquetel de sonda de 5 fármacos é administrado. As amostras de sangue e urina são tomadas conforme o agendamento descrito para o dia 1.

[0124] Parte 3 [0125] Uma vez que os resultados da Parte 2 foram analisados, os mesmos participantes que concluíram ambas as Partes l(a,b) e 2, são administradas um ou mais suplementos alimentares de grau nutritivo que se espera inibir ou induz as enzimas de CYP hepáticas ou transportador sendo estudado. Em seguida, os participantes são submetidos aos

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149/262 mesmos procedimentos como são detalhados nas Partes 1 e 2 acima. 0 sangue e a urina são coletados periodicamente ao longo do estudo (e antes da inclusão no estudo para avaliar os níveis de urina de cotinina e DIM obtidos a partir da dieta). Após a conclusão de intervenção de estudo, os participantes são seguidos em 1 semana para registrar quaisquer efeitos adversos observados.

[0126] Os participantes do estudo são homens saudáveis e

mulheres com os	seguintes	critérios	exemplificativos de
inclusão: 1. Não fumante	confirmado	por teste	de cotinina de urina
2. Expectativa 3. Hemoglobina 4. Contagem de	de vida >= > 10 g/dl granulócito	12 meses absoluta	> 1.500/mm^A3
5. Creatinina < 6. Albumina > 3 7. Bilirrubina 8 . AST e ALT <	: 2,0 mg/dl ,0 g/dl < 1,8 mg/dl 110 U/l

9. Alcalina fosfatase < 300 U/l

10. índice de massa corporal =< 30

11. Sem condições médicas agudas, instáveis, crônicas ou recorrentes

12. Sem vegetarianos rigorosos, ou consumo de vegetais crucíferos imediatamente antes ou durante o período de estudo.

13. Os participantes que pararam de comer vegetais crucíferos nas últimas 2 semanas e concordam em evitar comer os mesmos pela duração do estudo são elegíveis

14. Os vegetais crucíferos incluem brócolis, repolho (incluindo salada de repolho), couve-flor, bok-choy,

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150/262 couves-de-bruxelas, couve chinesa, couve, couve-rábano, folhas de mostarda, rutabaga, nabo e agrião

15. As participantes devem ter evitado comer toranja ou suco de toranja por duas semanas antes da inclusão no estudo, assim como ao longo do estudo. Outros produtos ou suplementos alimentares também serão excluídos ao longo do estudo.

16. Nenhuma alergia séria ao fármaco ou outra intolerância ou alergia grave

17. Alergias sazonais brandas permitidas

18. Sem condições crônicas, incluindo dor de cabeça, disforia, fadiga, tontura, visão embaçada, insônia, coriza, náusea, vômito, dor abdominal, diarréia, constipação, afrontamentos/suor noturno menopausal ou síndrome prémenstrual clinicamente significativa

19. Sem doenças graves, agudas ou crônicas

20. Sem exigência de terapia de fármaco crônica

21. Sem ingestão de álcool em 48 horas do tratamento de estudo

22. Sem fármacos investigativos nos últimos 3 meses

23. Sem quimioterapia anterior

24. Sem hormônios ou medicações regulares simultâneas

25. Sem alteração recente em medicações ou dosagem de medicações

26. Sem suplementos ou vitaminas regulares simultâneos

27. Sem suplementos alimentares ou medicações sem prescrição simultâneos

28. Se os participantes beberem café, então, é necessário que os hábitos de bebida (número ou intensidade de bebidas de café) não altere por 2 semanas antes ou durante o

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151/262 estudo .

Exemplo 3: Eficácia aprimorada de tratamento de rosácea por administração anterior de um modulador de CYP450 [0127] 0 objetivo desse estudo é determinar a eficácia de uma formulação de di-indolilmetano (DIM) no tratamento de rosácea após um tratamento de 4 semanas com DIM, administrado após uma dose anterior de um modulador de CYP. A formulação de DIM para esse estudo é sintetizado e preparado com o uso de qualquer um dos métodos descritos acima.

[0128] Os participantes são agrupados em (a) Grupo 1: 0 DIM administrado após a dose anterior de um modulador de CYP(b) Grupo 2: 0 DIM administrado sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450 [0129] Os participantes de Grupos 1 e 2 são administrados oralmente, ou por meio de via sublingual, com ou sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450 respectivamente, nos dias 1 a 28, uma dose única de 75 mg da formulação de DIM duas vezes diariamente. Após a conclusão do estudo, é solicitado que os participantes autorrelatem em certos parâmetros de pele relacionados à rosácea, por exemplo, vermelhidão, ruborização, secura, placas vermelhas ou inchaço.

Exemplo 4: Eficácia aprimorada de tratamento de acne por administração anterior de DIM [0130] 0 objetivo desse estudo é determinar a eficácia de uma formulação de di-indolilmetano (DIM) no tratamento de acne após um tratamento de 4 semanas com DIM, administrado após uma dose anterior de um modulador de CYP. A formulação de DIM para esse estudo é sintetizado e

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152/262 preparado com o uso de qualquer um dos métodos descritos acima .

[0131] Os participantes são agrupados em (a) Grupo 1: 0 DIM administrado após a dose anterior de um modulador de CYP(b) Grupo 2: 0 DIM administrado sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450.

[0132] Os participantes de Grupos 1 e 2 são administrados oralmente, ou por meio de via sublingual, com ou sem uma dose anterior de um modulador de CYP-450 respectivamente, nos dias 1 a 28, uma dose única de 75 mg da formulação de DIM duas vezes diariamente. Após a conclusão do estudo, os parâmetros biofísicos da pele relacionados à acne; incluindo, mas sem limitações, níveis de sebo de pele e hidratação de estrato córneo; valores de perda de água transepidérmica; pH; e parâmetros de eritema e crescimento capilar como número total, densidade e proporção de cabelo não envelhecido dos participantes do estudo são avaliados.

Exemplo 5: Estudo de PK de dose múltipla de uma formulação sublingual de DIM + Vitamina A tomada com ou sem Quercetina [0133] Hipótese clínica: A exposição de plasma de DIM é maior quando a ACCUMAX SL é tomada em combinação com a Quercetina em comparação com a ACCUMX SL em separado.

[0134] Objetivos do estudo: Primário - Para avaliar os efeitos da suplementação de quercetina em níveis de plasma de DIM após a dosagem com ACCUMAX SL.

[0135] Pontos de extremidade de estudo: Primário - Os níveis de plasma de DIM após o tratamento com administração de uma semana de Quercetina seguida por administração de 2 semanas de Quercetina e ACCUMAX sublingual (ACCUMAX SL) ou

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153/262 sem tratamento por uma semana e, então, a administração de 2 semanas de ACCUMAX SL.

[0136] Projeto de estudo: Teste aberto paralelo aleatorizado.

[0137] Popul ação: 14 adultos de sexo masculino e feminino saudáveis. Uma razão de gênero igual não é necessária para esse estudo.

[0138] Critérios de inclusão:

I. 0 participante é capaz de ler e entender o Formulário de Consentimento Informado (ICF) e entender os procedimentos do estudo.

2. 0 participante assinou o ICF.

3. 0 participante está disposto a cumprir o agendamento de dosagem e exigências de jejum associadas.

4. Com idade entre 18 e 45 anos inclusive na triagem.

5. 0 participante é um usuário de não nicotina (não fumou ou usou outros produtos de nicotina [por exemplo, tabaco para mascar, goma, emplastro, cigarro eletrônico]) e não usou os produtos em 3 meses antes da triagem

6. IMC >20 a <30 kg/m2.

7. Disposto a manter seu consumo habitual de vegetais crucíferos pela duração do estudo.

8. Disposto a não consumir toranja ou suco de toranja a partir da triagem e pela duração do estudo.

9. Disposto a não consumir suplementos alimentares ou vitaminas a partir da triagem e pela duração do estudo.

10. Disposto a não consumir mais de 14 unidades de álcool por semana a partir da triagem e pela duração do estudo.

II. Disposto a não consumir álcool a 48 horas de

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154/262 todas as visitas do estudo.

12. Disposto a limitar sua ingestão diária de cafeína para não exceder 500 mg de cafeína por dia a partir da triagem e pela duração do estudo.

13. Os participantes do sexo feminino que estão dispostos a usar uma forma aceitável de contracepção (incluindo abstinência, medicação combinada de estrogênio/progesterona ou dispositivos contraceptives intrauterinos). Onde a contracepção hormonal é usada, a participante precisa ter estado em tratamento estável por 3 meses antes da triagem e concorda que nenhuma alteração será realizada nesse tratamento ao longo do estudo.

14. A participante é, na opinião do investigador, saudável com base em um exame físico, histórico médico autorrelatado, sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) e os resultados de testes laboratoriais de rotina.

15. O participante está disponível para comparecer às visitas pela duração do estudo.

[0139] Critérios de exclusão:

1. Tratamento com retinoides a 6 meses da inscrição nesse estudo.

2 . Alergia	séria	a fármaco ou outras	intolerâncias
sérias. Incluindo,	mas sem limitações, uma	sensibilidade
conhecida	à vitamina A ou DIM, ou um	histórico de
qualquer	alergia	que, na opinião do	investigador,

contraindica a participação do participante.

3.Afecções significativas agudas, instáveis, crônicas (incluindo sintomas de dor de cabeça, disforia, fadiga, tontura, visão embaçada, insônia, coriza, náusea,

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155/262 vômito, dor abdominal, diarréia, constipação, afrontamentos/suor noturno menopausal, ou síndrome prémenstrual clinicamente significativa) ou condições médicas recorrentes como julgado pelo investigador.

4. A doença clinicamente significativa psiquiátrica, cardiovascular, respiratória, hepática, renal, gastrointestinal, endócrina, neurológica (particularmente miastenia gravis), imunológica ou hematológica ou anormalidade, como determinado pelo investigador.

5. Antes do tratamento com quimioterapia.

6. Atualmente participando de outro estudo com um fármaco ou dispositivo investigative ou não investigative, ou participou de outro teste clínico a 3 meses antes de assinar o ICF.

7. Os participantes cujos valores de teste de laboratório clínico estão fora da faixa de referência aceita na triagem, com valores que são considerados como clinicamente significativos pelo investigador.

8. Os participantes que demonstram uma tela reativa para antígeno de superfície de hepatite B, anticorpo de hepatite C ou anticorpo de HIV.

9. Gestante confirmada por teste de gestão por urina ou sexo feminino amamentando/lactante.

10. O participante tem um histórico conhecido de resposta (ou respostas) alérgica a qualquer um dos ingredientes na Quercetina ou seus componentes.

11. Atualmente, consumir mais de duas porções de vegetais crucíferos por dia.

12. Atualmente tomando hormônios medicações

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156/262 simultâneos prescritos regulares (além de contracepção oral)

13. 0 uso de medicações sem prescrição médica ou remédios herbáceos (exceto para analgésicos sem prescrição, remédios frios e anti-histaminas) a partir da triagem e pela duração do estudo.

14. 0 histórico de álcool, narcótico, benzodiazepina ou abuso ou dependência de substância a 12 meses antecedendo a Visita 1.

15. A triagem de fármaco de urina positiva em qualquer visita em Surrey CRC (isto é, anfetaminas, barbiturates, benzodiazepinas, canabinoides, cocaina ou opiáceos). Um teste de repetição não será permitido.

16. Teste de cotinina de urina positivo na triagem. Um teste de repetição não será permitido.

17. Teste de sopro de álcool positivo em qualquer visita ao Surrey CRC. Um teste de repetição não será permitido.

18. Os participantes que relatam a doação de mais de 150 ml de sangue ou doaram plasma até 28 dias antes da dosagem.

19. Qualquer condição que, na opinião do investigador, compromete a capacidade de satisfazer as exigências de protocolo ou de concluir o estudo.

[0140] Isenções do Protocolo serão permitidas.

[0141] Descontinuação e remoção de participantes do estudo: Qualquer participante pode descontinuar voluntariamente a participação nesse estudo a qualquer momento. 0 investigador também pode, à sua discrição, descontinuar o participante de participar nesse estudo a

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157/262 qualquer momento, e deve fazê-lo se qualquer um dos critérios abaixo for satisfeito:

• Teste de sopro de álcool positivo em qualquer visita.

• 0 teste de urina positivo para fármacos de abuse ou cotinina em qualquer visita.

• Teste de gestação positivo em qualquer visita.

• Uso concomitante de qualquer medicação que pode interferir com o resultado do estudo, a saúde do participante e os produtos de estudo ao longo do estudo.

• Qualquer outra razão que, na opinião do investigador, compromete a capacidade de satisfazer as exigências de protocolo ou de concluir o estudo.

[0142] A razão para a terminação será registrada no Formulário de Relatório de Caso (CRF).

[0143] Um participante pode se retirar (ou ser retirado) do estudo prematuramente pelas seguintes razões:

Remoção de consentimento.

• AE (Seção de AE deve ser concluída).

• Desvio de Protocolo.

• Acompanhamento perdido.

• Outro (deve ser especificado).

[0144] Se um participante descontinuar/se remover antes da aleatorização para o tratamento de estudo (Visita 2), ele será considerado como uma falha de triagem. As falhas de triagem podem ser substituídas para assegurar que 14 participantes sejam aleatorizados para assegurar que 12 participantes concluem a visita 4.

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158/262 [0145]

Uma visita de acompanhamento deve ser realizada se a descontinuação/remoção prematura após a aleatorização ocorrer na Visita 2. Os procedimentos realizados devem ser conforme a visita do final do estudo (EOS) indicada no fluxograma do estudo.

[0146]

Produtos de estudo (Formulações

Via de administração e regime de dose):

• Quercetina (Suplemento alimentar) o Uma dose única diária de 500 mg Quercetina fornecida como uma formulação oral o Tomada diariamente por 3 semanas (grupo de tratamento A) (Dias 1 - 21) o Para ser tomada pela manhã a 2 horas do despertar e antes que o alimento seja consumido o A dose diária de 500 mg de quercetina foi escolhida, visto que é uma dose que é comumente recomendada como uma dose mínima para uso como um suplemento alimentar.

• ACCUMAX SL (suplemento alimentar) o Di-indolilmetano e Vitamina A microencapsulado oral fornecido como uma formulação sublingual (SL) o Um comprimido SL será tomado e será permitida a dissolução sob a língua duas vezes por dia por 14 dias (Dias 8-21) em ambos os grupos A e B o Os comprimidos SL serão tomados pela manhã após um jejum durante a noite de pelo menos 8 horas e à noite antes de se deitar (sem alimento) o Cada comprimido SL contém 4 5 mg DIM e 400 pg de equivalentes de retinol (RE) , 45 mg de DIM e

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732,8 pg de palmitate de retinila ou 45 mg de DIM e 400 pg de palmitate de retinila o A dose diária total de 90 mg de DIM e 800 pg de equivalentes de retinol o Uma dose diária de 90 mg de DIM e 800 pg de RE foi escolhida visto que é comparável com a dose oral diária de uma formulação de cápsula SKIN ACCUMAX™ que foi comercializada mundialmente por muitos anos.

[0147] Parâmetros de PK: Concentrações de PK de PK.

[0148] Parâmetros principais de segurança: Eventos adversos .

[0149] Agendamento de avaliação:

• Visita 1 - Triagem (Dia -28 a Dia -1) o Consentimento informado o Demografia o Histórico médico o Medicações concomitantes o Exame físico completo o ECG o Altura/Peso/IMC o Amostra de sangue para hematologia, bioquímica, virologia o Urinálise o Fármacos de urina de abuso o Cotinina de urina o Gestação por urina (apenas participante do sexo feminino) o Sopro de álcool o Sinais Vitais: pressão sanguínea, taxa

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160/262 cardíaca, temperatura oral, taxa respiratória o Avaliação de critérios de inclusão/exclusão • Visita 2 -Dia 1 o Avaliação de critérios de inclusão/exclusão o Aleatorização o Gestação por urina (apenas participante do sexo feminino) o Fármacos de urina de abuso o Cotinina de urina o Sopro de álcool o Produto (apenas Quercetina) Dispensação para o Grupo A o Dosagem (dose única tomada na visita) pelo Grupo A o Eventos Adversos o Medicações concomitantes [0150] Participantes do Grupo A, então, autoaplicarão a dose em casa uma vez diariamente por 7 dias. Tempo de dosagem será registrado em um diário. Os participantes devem tomar a dose a 2 horas de despertar e antes de consumir alimentos.

• Visita 3 -Dia 8 o Avaliação de critérios de inclusão/exclusão o Gestação por urina (apenas participante do sexo feminino) o Fármacos de urina de abuso o Cotinina de urina o Sopro de álcool o Produto (apenas Quercetina) Responsabilidade de Retornos

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161/262 o Produto (Quercetina e ACCUMAX SL para Grupo A ou apenas ACCUMAX SL para Grupo B) Dispensação o Dosagem (a dose desse dia tomada na visita para ambos os grupos) o Eventos Adversos o Medicações concomitantes [0151] Os participantes, então, deixarão o SCRC e autoaplicarão a dose em casa por 2 semanas. Todos os participantes devem tomar o ACCUMAX SL duas vezes por dia (uma vez pela manhã após um jejum durante a noite de pelo menos 8 horas e à noite antes de se deitar (sem alimento)). Deve haver pelo menos 8 horas entre as doses matinal e noturna. Os participantes do Grupo A que também tomam Quercetina devem tomar a mesma uma vez ao dia a 2 horas de despertar e antes de consumir alimentos. A mesma pode ser tomada ao mesmo tempo que o ACCUMAX SL. 0 tempo de dosagem será registrado em um diário, assim como quaisquer eventos adversos que foram notados pelo participante.

• Visita 4 -Dia 21 o Avaliação de critérios de inclusão/exclusão o Gestação por urina (apenas participante do sexo feminino) o Fármacos de urina de abuso o Cotinina de urina o Sopro de álcool o Sinais Vitais o Exame fisico completo o Produto (Quercetina e ACCUMAX) Responsabilidade de Retornos o Dispensação de Produto (Quercetina e ACCUMAX SL

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162/262 (Grupo A) ou apenas ACCUMAX SL (Grupo B)) o Dosagem (a dose desse dia tomada na visita para ambos os grupos) o amostragem de sangue de PK - 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12 horas o Eventos Adversos o Medicações concomitantes • Os participantes tomarão os produtos de estudo diariamente em casa da seguinte forma:

o Grupo A: Quercetina por 1 semana seguida por 2 semanas de Quercetina e ACCUMAX SL o Grupo B: 1 semana sem Quercetina e, então, 2 semanas apenas de ACCUMAX SL • Durante a dosagem em casa, os participantes também completarão um diário para registrar os tempos de dosagem, os eventos adversos e medicações concomitantes.

• Os participantes aleatorizados para o Grupo A precisarão tomar a Quercetina pela manhã a 2 horas de despertar (com a exceção das Visitas 2, 3 e 4) e antes do consumi de qualquer alimento. O comprimido SL de ACCUMAX deve ser tomado pela manhã após um jejum durante a noite de pelo menos 8 horas e à noite antes de se deitar (sem alimento) . Cada produto deve ser tomado idealmente no mesmo horário na manhã e à noite. Deve haver pelo menos 8 horas entre as doses matinal e noturna. Será pedido que os participantes registrem os horários de sua dosagem em um diário.

• Se um participante perder uma dose única, então, a mesma deve ser tomada o mais cedo possível em seguida.

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163/262

Se forem perdidas mais de uma dose consecutiva, então, o regime de dosagem normal deve ser mantido e o desvio de protocolo registrado para possivel exclusão em trava de dados.

[0152] Restrições de estudo: Será pedido que os participantes cumpram com o seguinte pela duração do estudo:

• Restrições dietéticas: Os participantes devem concordar em manter sua ingestão habitual de vegetais cruciferos pela duração do estudo. Aqueles que consomem mais de duas porções de vegetais cruciferos por dia serão excluídos da participação. Os participantes também devem estar dispostos a não consumir toranja ou suco de toranja pela duração do estudo. Enquanto no Surrey CRC para a visita 4, os participantes devem consumir apenas alimentos e bebidas que são fornecidos.

• Restrições de álcool: Os participantes devem evitar beber álcool por 48 horas antes de todas as visitas do estudo e serão submetidos ao teste de sopro de álcool para assegurar o cumprimento. Ao longo do estudo, os participantes não devem consumir mais de 14 unidades de álcool por semana [NOTA: 1 unidade é equivalente a aproximadamente meia caneca (250 ml) de 4 % de cerveja ou 1 (25 ml) medida de essência ou aproximadamente meia taça (76 ml) de 13 % de vinho].

• Restrições de cafeina: Os participantes não devem consumir mais de 500 mg de cafeina (4-5 xicaras de café forte) por dia pela a duração do estudo.

[0153] Medicações e terapias não fármaco proibidas: Os participantes são proibidos de tomar medicações (incluindo

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164/262 suplementos alimentares e vitaminas) durante o curso do estudo (da triagem adiante), exceto por contraceptives hormonais e o uso ocasional de paracetamol e ibuprofeno, remédios frios e anti-histaminas. Se forem prescritas quaisquer medicações aos participantes (incluindo cremes, pomadas, inaladores) ou se adquirem quaisquer medicações sem prescrição (OTC) (incluindo remédios herbáceos), por exemplo, da farmácia, do supermercado ou loja de alimento saudável, os mesmos devem relatar o nome do fármaco (ou fármacos)/preparação (preparações) herbácea, a dose, as datas e a duração de tratamento em sua próxima visita e razão para uso, que será subsequentemente registrada no documento-fonte e CRF. Os participantes serão questionados em cada visita de avaliação a respeito do uso de medicação concomitante no período visto desde a última visita de avaliação. Se um participante tomar qualquer uma das medicações acima, os mesmos serão retirados do estudo. Qualquer medicação tomada da triagem e ao longo do período de estudo deve ser registrada no documento-fonte e CRF com o nome do fármaco, a dosagem, a data (ou dados) de administração e a razão para usar.

[0154] Análise de dados: Os parâmetros farmacológicos de concentrações de DIM de plasma (AUCo-inf, AUCo-t,, Tmax, θ Cmax, Cmin, K_ei, t Ti_ag) estarão em comparação entre o grupo de ACCUMAX SL e grupo de ACCUMAX SL mais Quercetina. Onde for necessário, os parâmetros serão ajustados para o tempo 0, em que as concentrações >0.

[0155] A duração do período de estudo (por participante): 3 semanas mais período de triagem. Número total de visitas agendadas 4.

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165/262 [0156] Fluxograma de estudo:

Procedimentos	Visita 1	Visita 2	Visita 3	Visita 4 (EOS)
	Triagem (Dias 28 -1)	Dia 1	Dia 8	Dia 21
Consentimento informado escrito	X
Dados demográficos	X
Histórico médico	X
Exame fisico total	X			X
Sinais vitais ^a	X			X
Avaliação de critérios de inclusão/exclusão	X	X	X	X
Altura, Peso, IMC	X
Medicação concomitante	X	X	X	X
eletrocardiograma de 12 eletrodos (ECG)	X
Segurança de laboratório ^b	X
Urinálise	X
Teste de sopro de álcool	X	X	X	X
Teste de fármaco de abuso de urina	X	X	X	X
Cotinina de urina	X	X	X	X
Teste de gestação por urina ^c	X	X	X	X
Aleatorização		X
Responsabilidade de Retornos de Produto			X	X

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Procedimentos	Visita 1	Visita 2	Visita 3	Visita 4 (EOS)
	Triagem (Dias 28 -1)	Dia 1	Dia 8	Dia 21
Produto (Quercetina) Dispensação: Grupo A apenas		X	X	x^e
Produto (ACCUMAX SL) Dispensação: Grupos A e B			X	x^e
Dosagem em SCRC durante a visita		X	X	x^e
Eventos Adversos		X	X	X
Amostragem de sangue de PK^d				x^e
Dosagem em casa		Diariamente por participantes
Diário de dosagem		Diariamente por participantes

^a Frequência cardíaca, pressão sanguínea, temperatura oral, taxa respiratória ^b Hematologia, bioquímica, virologia, urinálise ^c Apenas participantes do sexo feminino ^d pontos de tempo de PK - 0 (pré-dose), 0,5 ( + /- 1 min), 1 (+/- 1 min), 1,5 (+/- 1 min), 2 (+/- 1 min), 3 (+/- 5 min), 4 (+/- 5 min), 6 (+/- 5 min), 9 (+/- 5 min), 12 (+/- 5 min) horas ^e Não se Visita de EOS (Fim do Estudo) [0157] Parâmetros de dados de estudo:

• Parâmetros de amostragem farmacocinética o Tempos de amostragem: 0 sangue será coletado nos

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167/262 seguintes pontos no tempo especificados em relação à dosagem:

[0158] Pré-dose (0), 0,5 ( + /- 1 min), 1 ( + /- 1 min), 1,5 (+/- 1 min), 2 (+/- 1 min), 3 (+/- 5 min), 4 (+/- 5 min), 6 ( + /- 5 min), 9 ( + /- 5 min), 12 ( + /- 5 min) horas.

[0159] 0 número total de amostras sanguíneas para análise de farmacocinética será 10 para cada participante.

[0160] As exigências de coleta, de manuseio e de envio para essas amostras são descritas em documentos específicos de estudo separado.

o Métodos Bioanalíticos: Amostras de plasma serão ensaiadas quanto às concentrações de DIM pelo laboratório analítico.

o Volume de amostra de sangue: 0 volume de sangue para cada amostra de PK será de 5 ml. Portanto, um total de aproximadamente 55 ml será tomado durante a Visita 4.

• Parâmetros de segurança: Examinações físicas, testes de segurança de laboratório (química de sangue, hematologia e urinálise), medições de sinal vital e ECGs de 12 eletrodos serão realizados em pontos no tempo agendados conforme o fluxograma do estudo (consultar a seção 5.1) . Esses procedimentos também podem ser realizados em pontos no tempo não agendados se considerados clinicamente necessário pelo investigador. 0 esboço detalhado dos procedimentos do estudo pode ser encontrado no fluxograma de estudo.

o Sinais Vitais: Os sinais vitais incluem: aferimento de pressão sanguínea diastólica e sistólica seguindo cinco minutos na posição de

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168/262 supino, taxa cardíaca, temperatura oral e taxa respiratória. Os mesmos serão obtidos em Visitas 1 e 4.

o ECG: Um ECG de 12 eletrodos deve ser realizado após o repouso por ~10 minutos na posição de supino na visita de triagem.

o Avaliações de Laboratório Clinico: As seguintes análises de laboratório serão tomadas na triagem, aproximadamente 12 ml serão tomados:

hematologia: hemoglobina, hematócrito, contagem de células de sangue brancas, contagem de células de sangue brancas e plaquetas

Química do sangue: alanina aminotransferase (ALT), albumina, alcalino fosfatase, aspartase aminotransferase (AST), nitrogênio de ureia do sangue (BUN), cálcio, cloreto, creatinina, eGFR, lipídios, magnésio, fósforo, potássio, sódio, bilirrubina total e proteína total.

Virologia: (Antígeno de superfície de hepatite B, anticorpo de Hepatite C, anticorpo de HIV).

A urinálise será realizada por sonda para avaliar a proteína, glicose, pH, cetonas, gravidade específica, bilirrubina, nitretos, Leucócitos, Sangue/Hemoglobina. A microscopia pode ser realizada se o

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169/262 resultado de sonda for anormal e considerado clinicamente significativo.

[0161] Se os resultados de laboratório estiverem fora da faixa de referência na triagem e NCS considerado pelo médico, então, não precisam ser repetidos, os resultados clinicamente significativos podem ser repetidos uma vez à discrição dos investigadores.

[0162] Monitoramento de Segurança: Todos os participantes irão receber um cartão de informações indicando a participação no estudo com o nome, endereço e número de telefone de uma pessoa de contato no sitio de estudo para informações no caso de uma emergência.

• Eventos Adversos (AEs): Os AEs serão coletados da aleatorização e pela duração de 3 semanas do estudo. Será pedido aos participantes que documentem quaisquer AEs em seu diário de dosagem enquanto aplicam as doses em casa. Além disso, os participantes serão perguntados a respeito de quaisquer AEs documentados e se têm quaisquer AEs adicionais quando comparecem para cada visita de estudo.

• Especificação de Parâmetros de Segurança:

o Anormalidades de Avaliação de Segurança Relatadas como AEs e SAEs: Quaisquer avaliações de segurança anormais (por exemplo, medições de sinais vitais), incluindo aquelas que pioram a partir da linha de base, e pareceram ser clinicamente significativas no parecer médico e cientifico do investigador, devem ser registrados como AEs ou SAEs. Entretanto, quaisquer avaliações de segurança clinicamente

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170/262 significativas gue são associadas à doença subjacente, exceto se determinado pelo investigador como mais grave do gue esperado para a condição do participante, não devem ser relatados como AEs ou SAEs.

o Gestação: Qualguer gestação de um participante de estudo clínico, ou o parceiro de um participante de estudo clínico deve ser relatada da mesma forma gue SAEs. As complicações de gestação e abortos eletivos por razões médicas também devem ser relatadas como um AE ou SAE. Os abortos espontâneos devem ser relatados como um SAE. Qualguer gestação gue ocorre durante a participação no estudo deve ser relatada com o uso de um formulário de gestação de teste clínico. Para assegurar a saúde do participante, cada gestação deve ser relatada ao Patrocinador em 24 horas. O Investigador Principal (PI) deve avaliar se a participante deve ser removida do estudo. A gestação deve ser seguida até a determinação do resultado (incluindo terminação prematura) e a situação de mãe e filho. Qualguer ocorrência de SAE em associação com uma gestação, trazida para a atenção do investigador após o participante ter concluído o estudo, e considerada pelo investigador como possivelmente relacionada ao produto do estudo, deve ser prontamente relatada ao Patrocinador.

o Definição de um AE: Qualguer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou indivíduo de teste

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171/262 clínico administrado com um produto medicinal e que não tem necessariamente uma relação causai com esse tratamento.

Nota: Um AE, portanto, pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo uma constatação de laboratório anormal), sintoma ou

doença (nova	ou	exacerbada)	temporalmente
associada ao	uso	de produtos	de estudo,
relacionados ou	não	aos produtos de	estudo.
Os casos que	sat	isfazem a definição de AE
incluem:
Exacerbação	de uma condição	pré-existente
crônica	ou	intermitente	incluindo um

aumento na frequência e/ou intensidade da condição

Novas condições detectadas ou diagnosticadas após a administração do produto do estudo, embora possa ter estado presente antes do início do estudo

Sinais, sintomas ou as sequelas clínicas de uma interação suspeitada

Sinais, sintomas ou as sequelas clínicas de uma sobredose suspeitada do produto do estudo ou de uma medicação concomitante (sobredose em si não será relatada como um AE/SAE).

Os eventos que não satisfazem a definição de um AE incluem:

Procedimento médico ou cirúrgico (por exemplo, endoscopia, apendectomia); a

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172/262 condição que leva ao procedimento é um AE .

As situações em que a ocorrência médica desfavorável não ocorreu (admissão social e/ou de conveniência a um hospital).

As flutuações cotidianas previstas de doença (ou doenças) ou condição (ou condições) pré-existente presentes ou detectadas no início do estudo que não pioram.

A doença/o transtorno sendo estudado ou progressão, sinais ou sintomas esperados da doença/transtorno sendo estudado, exceto se mais grave do que o esperado para a condição do participante.

o Definição de um SAE: Um SAE é qualquer ocorrência médica desfavorável que, a qualquer dose:

Resulta em óbito: Em geral, a morte não deve ser relatada como um evento. A morte é vista como um resultado de um evento, em vez de um evento em si. Em casos em que a causa de morte é desconhecida, a morte pode ser relatada como um evento inicialmente. Entretanto, toda tentativa deve ser feita para enviar um relatório de acompanhamento identificando a causa provável da morte quando dados suficientes estiverem disponíveis. Uma morte que ocorre durante o estudo ou que

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173/262 chega à atenção do investigador em 4 semanas após interromper os produtos de estudo, independentemente de ser considerada devido aos produtos de estudo ou não, deve ser relatada.

Apresenta risco de morte: NOTA: 0 termo risco de morte na definição de grave se refere a um evento em que o participante estava em risco de morte no momento do evento. Os mesmos não se referem a um evento, que hipoteticamente possa ter causado a morte, se fosse mais grave.

Exige hospitalização ou prolongação de hospitalização existente: NOTA: Em geral, a hospitalização significa que o participante foi detido (geralmente envolvendo pelo menos uma internação durante a noite) no hospital ou ala de emergência para observação e/ou tratamento que não seria adequado no consultório médico ou fora do-ambiente de paciente. As complicações que ocorrem durante a hospitalização são AEs. Se uma complicação prolonga a hospitalização ou satisfaz quaisquer outros critérios sérios, o evento é sério. Quando em dúvida quanto à possibilidade de a hospitalização ter ocorrido ou ter sido necessária, o AE deve ser considerado

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174/262 sério. A hospitalização para tratamento eletivo de uma condição pré-existente que não piorou a partir da linha de base não é considerado um AE.

Os resultados em desabilidade/incapacidade persistente ou significativa: NOTA: 0 termo desabilidade significa uma perturbação substancial da capacidade de uma pessoa para conduzir funções de vida normais. Essa definição não se destina a incluir experiências de significância médica relativamente menor como dor de cabeça não complicada, náusea, vômito, diarréia, influenza ou trauma acidental (por exemplo, tornozelo torcido) que pode interferir ou prevenir as funções cotidianas, porém, não constituem uma perturbação substancial.

É uma anomalia congênita/defeito de nascimento.

parecer médico ou cientifico deve ser exercitado na decisão de o relatório ser adequado em outras situações, como eventos médicos importantes que podem não apresentar risco de morte imediato ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem prejudicar o participante ou podem exigir intervenção médica ou cirúrgica para impedir um ou outros resultados listados na definição acima. Esses também

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175/262 devem ser considerados sérios. Os exemplos de tais eventos são cânceres invasivos ou malignos, tratamento intensivo em um quarto de emergência ou em casa para broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização, ou desenvolvimento de dependência de fármaco ou abuso de fármaco.

• Avaliando e Registrando AEs: 0 investigador ou o designado é responsável por detectar, documentar e relatar eventos que satisfazem a definição de um AE ou SAE. Esses devem ser registrados na forma de AE de fonte e/ou CRF.

Para todos os AEs, o seguinte deve ser avaliado e registrado na página de AEs do CRF:

a) Descrição de AE

b) Data e hora de início

c) Data e hora de final

d) Gravidade, isto é, branda, moderada, grave (consultar abaixo)

e) Relação com o produto (ou produtos) do estudo concluído por médico do estudo

f) Ação tomada com a medicação de estudo

g) Ação/Tratamento necessário, por exemplo, paracetamol

h) Resultado

i) Gravidade (consultar a seção em SAEs)

SAEs e AEs serão colocados a partir do momento em que a primeira dose de produtos de estudo é fornecida

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176/262 até o contato de acompanhamento. Entretanto quaisquer SAEs avaliados como relacionados à participação no estudo (por exemplo, produtos, procedimentos mandados por protocolo, testes invasivos ou alteração na terapia existente) serão registrados a partir do momento que um participante consentir em participar do estudo até e incluindo qualquer contato de acompanhamento. Todos os SAEs serão relatados ao Patrocinador em 24 horas.

Intensidade de Evento: A intensidade de um AE é definida da seguinte forma:

o Branda Sintomas transitórios, que não exigem tratamento, sem interferência com as atividades diárias do participante, facilmente tolerados.

o Moderada Sintomas marcados, interferência moderada com as atividades diárias do participante, geralmente melhorada por medidas terapêuticas simples.

o Grave Interferência considerável com as atividades diárias do participante, exige intervenção terapêutica, incapacitante.

termo grave é uma medida de intensidade: assim, um SAE não é necessariamente sério. Por exemplo, a náusea de várias horas de duração pode ser classificada como grave, porém, pode não ser clinicamente séria.

Relações com Produtos de Estudo: A relação de cada AE com os produtos de estudo deve ser registrada por um membro medicamente qualificado de equipe como um da seguinte escala:

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177/262 o Definitivamente não relacionados - 0 AE é julgado para ser claramente e de modo não controverso devido apenas às causas estranhas (por exemplo, doença, ambiente) definitivamente não associadas aos produtos de teste sendo fornecidos e não satisfazem os critérios para qualquer outra relação de fármaco listada.

o Provavelmente não relacionada - Em geral, essa categoria é aplicável a um AE que satisfaz os seguintes critérios (certamente deve satisfazer os primeiros dois critérios) :

1. Não segue uma sequência temporal razoável do produto administração.

2. Pode ter sido prontamente produzido pelo estado clínico do participante, fatores ambientais ou tóxicos, ou outros modos de terapia administrada ao participante.

3. Não segue um padrão conhecido de resposta ao produto suspeito.

4. Não reaparece ou piora quando o produto é readministrado.

o Possivelmente relacionada - Essa categoria se

aplica àqueles AEs em que	a	conexão com a
administração de produtos	de	teste parece
improvável, porém, não pode	ser	descartado com
certeza. Um AE pode ser	considerado como

possivelmente relacionado ao produto se, ou quando:

1. 0 mesmo seguir uma sequência temporal

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178/262 razoável a partir da administração do produto.

2. Pode ter sido produzido pelo estado clínico do participante, fatores ambientais ou tóxicos, ou outros modos de terapia administrada ao participante.

3. Segue um padrão conhecido de resposta ao produto suspeito.

o Provavelmente relacionado - Essa categoria se aplica aos AEs que são considerados, com um alto grau de certeza, como relacionado aos produtos de teste. Um AE pode ser considerado como provavelmente relacionado ao produto se:

1. 0 mesmo seguir uma sequência temporal razoável a partir da administração do produto.

2. Não puder ser razoavelmente explicado pelas características do estado clínico do participante, fatores ambientais e tóxicos ou outros modos.

3. 0 mesmo desaparece ou diminui na cessação ou redução na dose (há expectativas importantes quando um AE não desaparece mediante a descontinuação do produto, contudo, a relação com o produto claramente existe).

4. Segue um padrão conhecido de resposta ao produto suspeito.

5. 0 mesmo reaparece mediante re-estímulo.

o Definitivamente relacionado - Essa categoria se aplica aqueles AEs que são considerados como sendo definitivamente relacionados ao produto teste. Um AE pode ser considerado como

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179/262

Definitivamente relacionado se:

1. Há evidências de exposição ao produto de teste.

2. 0 mesmo seguir uma sequência temporal razoável a partir da administração do produto.

3. Não puder ser razoavelmente explicado pelas características do estado clínico do participante, fatores ambientais e tóxicos ou outros modos.

4. 0 AE é mais provavelmente explicado pelo produto de teste do que por qualquer outra causa.

5. 0 desestimulo é positivo.

6. 0 re-estímulo (se viável) é positivo.

7. 0 AE mostra um padrão consistente com o conhecimento anterior do produto de teste ou classe produto de teste.

• Expectativa de SAEs: Para esse estudo, uma reação adversa é esperada se sua natureza e gravidade não são consistentes com a informação a respeito dos produtos de estudo em questão, definido em IB. Um membro medicamente qualificado da equipe deve atribuir expectativas.

• 0 relatório imediato de SAEs e outros eventos para o Patrocinador: SAEs e gestações serão relatados prontamente ao Patrocinador como descrito na tabela a seguir, uma vez que o investigador determina que o evento satisfaz a definição de protocolo para tal evento.

Relatórios Iniciais

Informações de

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180/262

		Acompanhamento em um Relatório Anterior
Tipo de Evento	Quadro de Tempo	Documentos	Quadro de Tempo	Documentos
Todos os SAEs	24 horas	forma de SAE	24 horas	Atualizado forma de SAE
Gestação	24 horas	Formulário de Notificação de Gestação	24 horas	Formulário de Acompanhamento de Gestação

Os SAEs que chamam a atenção do investigador em 2 8 dias da primeira dose dos produtos, independentemente de ser considerado devido a qualquer um dos produtos de estudo ou não, deve ser relatado nas linhas do tempo acima.

• Tratamento e Acompanhamento de AEs: Todos os AEs devem ser documentados e acompanhados até que o evento seja resolvido ou adequadamente explicada, mesmo após o participante ter concluído seu tratamento de teste. No caso de qualquer SAE, o participante deve ser acompanhado até a recuperação clínica ser concluída e os resultados de laboratório retornarem ao normal ou até que a progressão tenha sido estabelecida. Isso pode significar que o acompanhamento irá continuar após o participante ter concluído o teste clínico e que investigações adicionais podem ser solicitadas pelo

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Patrocinador. Os SAEs que são espontaneamente relatados por um participante para o investigador após a conclusão de estudo e considerados pelo investigador como sendo causados pelos produtos de estudo com uma possibilidade razoável devem ser manuseados da mesma maneira que os SAEs relatados durante o estudo. No caso de valores de teste de laboratório clinicamente anormais não explicados, os testes devem ser repetidos imediatamente e acompanhados até que os resultados tenham retornado para dentro da faixa de normal e/ou uma explicação adequada da anormalidade é fornecida. Se uma explicação clara for estabelecida, a mesma deve ser registrada no CRF.

•	Rompendo	o Código Cego	Duplo: Esse é um	estudo
•	aberto e, Sobredose	portanto, isso de Produtos de	não é necessário. Estudo

o Definição de uma sobredose para esse Protocolo: Uma sobredose é definida quanto a possibilidade de o participante ter tomado, de modo acidental ou intencional, qualquer produto do estudo administrado como parte do protocolo em excesso da dose prescrita pelo protocolo. 0 investigador ou o médico responsável deve avaliar o incidente de sobredose quanto à possibilidade de ser uma

	sobredose com	um AE ou sem	um AE. Todas	as
	sobredoses	devem ser	relatadas	ao
	Patrocinador.
o	Gerenciamento	de Sobredose:	A sobredose	de

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182/262 produto do estudo no contexto desse estudo clínico pode ser gerenciada com medidas gerais sintomáticas e de apoio.

[0163] Análise:

• Ponto de extremidade primário: A biodisponibilidade relativa do parâmetro AUCinf de DIM seguindo ACCUMAX SL mais Quercetina em comparação com ACCUMAX SL em separado.

• Pontos de extremidade secundários: Os valores médios dos seguintes parâmetros para o perfil de concentração de DIM-tempo serão estatisticamente comparados entre os dois braços do estudo

O AUCo-t o Cmax o Cmin O Tmax O Tiag O Kelim O 11/2 o Ajuste

Além disso, os parâmetros AUCO-t, AUCO-inf e Cmax serão adequadamente ajustados onde a concentração de plasma no tempo 0 é quantificável para aproximar a dosagem única.

Antes de travar o banco de dados, um SAP será preparado pelo Estatístico de Teste, que será formalmente aprovado e certificado pelo Estatístico de Teste, o Investigador (ou Investigadores) Principal e o Patrocinador.

Todos os participantes que recebem pelo menos uma

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183/262 dose de produto do estudo serão incluídos na análise de segurança. Nenhuma análise estatística formal será realizada.

Exemplo 6: Estudo de PK de múltiplas doses de um DIM + Vitamina A tomado com ou sem enzima de modulador de CYP450 [0164] Os parâmetros desse estudo são iguais aos revelados no Exemplo 5 acima, exceto se declarado de outro modo.

[0165] Pontos de extremidade de estudo: Primário - Os niveis de plasma de DIM permitindo o tratamento com administração de uma semana de enzima de modulador de CYP450 (por exemplo, Quercetina) seguido pela administração de 2 semanas da enzima de modulador de CYP450 e DIM + Vitamina A ou sem tratamento por uma semana e, então, administração de 2 semanas de DIM + Vitamina A. Em alguns casos, DIM + Vitamina A são administrados oralmente. Em alguns casos, DIM + Vitamina A são administrados de modo sublingual.

[0166] Produtos de estudo (Formulações, Via de administração e regime de dose):

• enzima de modulador de CYP450 o Uma dose única diária de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg fornecida como uma formulação oral o Tomada diariamente por 3 semanas (grupo de tratamento A) (Dias 1 - 21) o Para ser tomada pela manhã a 2 horas do despertar e antes que o alimento seja consumido • DIM + Vitamina A o Formulação oral ou sublingual o Tomada duas vezes por dia por 14 dias (Dias 8 - 21)

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184/262 em ambos os grupos A e B o Os comprimidos serão tomados pela manhã após um jejum durante a noite de pelo menos 8 horas e à noite antes de se deitar (sem alimento) o A dose de DIM de cerca de 30 mg a cerca de 200 mg por dia o Dose de vitamina A de cerca de 200 pg a cerca de 2000 pg por dia [0167] Análise de dados: Os parâmetros farmacológicos de concentrações de DIM de plasma (AUCo-ínf, AUCo-t,, Tmax, e Cmax, Cmin, K_ei, t Tiag) serão comparados entre o grupo DIM + Vitamina A grupo e DIM + Vitamina A mais enzima de modulador de CYP450. Onde for necessário, os parâmetros serão ajustados para o tempo 0, em que as concentrações >0. Formulações exemplificativas adicionais de DIM:

[0168] DIM Biodisponivel (BR-DIM): Di-indolilmetano de BioResponse (di-indolilmetano seco por aspersão); BR-DIM. BR-DIM é composto por pequenas, partículas amorfas de DIM puro, colina de fosfatidila e Succinato de PEG de vitamina E, NF, que são embutidos em partículas maiores (aproximadamente 10-50 uM) compostas por Acácia, NF e Malodextrina NF. Dióxido de Silicio Coloidal NF, também é adicionado em baixas concentrações como um auxiliar de processo. BR-DIM é empregado como um produto processado em parte, entregando uma forma solubilizada de DIM que, então, é usada na fabricação de COMPRIMIDO SUBLINGUAL ACCUMAX ™ para pele.

[0169] Formulação Exemplificativa de COMPRIMIDO SUBLINGUAL DE ACCUMAX

Nome de Material Bruto

mg por comprimido

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185/262

BR-DIM	150 (= 35,8 mg de DIM)
Palmitato de Vitamina A	400 pg de Equivalentes de Retinol (188,2 pg de palmitato de Retinila)
Excipientes:
Sorbitol BP	363
Manitol PhEur.	150
Amido 1500	100
Outros ingredientes < 100 mg/comprimido
Peso de comprimido	1.000

[0170] Formulação Exemplificativa de Cápsula de ACCUMAX

Nome de Material Bruto	mg por comprimido
BR-DIM	75 (= 17,9 mg de DIM)
Palmitato de Vitamina A	200 pg de Equivalentes de Retinol (366,4 pg de palmitato de Retinila)
Trifosfato de cálcio	175
Outros ingredientes < 100 mg/comprimido
Peso de comprimido	318

[0171] Formulação Exemplificative de COMPRIMIDO DE

PLACEBO SUBLINGUAL DE ACCUMAX

Nome de Material Bruto	mg por comprimido
Sorbitol BP 393	393
Manitol Ph. Eur. (200 mesh)	250
Manitol (80 %) amido de mais	106

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186/262

Nome de Material Bruto	mg por comprimido
(20 %)
Amido de mais 100
Outros ingredientes < 100 mg/comprimido
Peso de comprimido	1000

Certas Modalidades [0172] A modalidade 1 fornece um método para tratar acne em um individuo que precisa dos mesmos compreendendo uma terapia de combinação compreendendo administrar uma primeira composição compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de CYP450 e uma segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0173] A modalidade 2 fornece o método da modalidade 1, em que a terapia de combinação compreende adicionalmente administrar uma terceira composição compreendendo um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.

[0174] A modalidade 3 fornece o método da modalidade 2, em que o componente à base de ácido retinoico é a Vitamina A.

[0175] A modalidade 4 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-3, em que a Vitamina A é contida na segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0176] A modalidade 5 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-4, em que as primeiras e as segundas composições são administradas por via oral.

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187/262 [0177] A modalidade 6 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-5, em que uma ou mais doses da primeira composição compreendendo moduladores de uma ou mais enzimas de CYP450 são administradas antes de administrar a segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0178] A modalidade 7 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-6, em que as uma ou mais doses da primeira composição são administradas de cerca de 1 dia a cerca de 21 dias antes da administração da segunda composição.

[0179] A modalidade 8 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-6, em que as uma ou mais doses da primeira composição são administradas de cerca de 1 hora a cerca de 30 horas antes da administração da segunda composição.

[0180] A modalidade 9 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-8, em que uma primeira dose da primeira composição é administrada a cerca de 24 horas antes de administrar a segunda composição e uma segunda dose da primeira composição é administrada a cerca de 12 horas antes de administrar a segunda composição.

[0181] A modalidade 10 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-5, em que as primeiras e as segundas composições são administradas de modo concorrente.

[0182] A modalidade 11 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-9, em que a primeira composição é administrada para modular uma ou mais enzimas de CYP450 compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1.

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188/262 [0183] A modalidade 12 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-11, em que a primeira composição compreende uma ou mais de framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, soja, feijão-soja, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, vegetais crucíferos, vegetais tipo allium, agrião picante, agrião, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, pó de pimenta malagueta, daizeína, alho, maçã, damasco, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, chá preto, chá rooibos, chá itadori, café, cafeina, ácido cafeico, uvas, vinho, amendoins, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, óleo de peixe, alecrim, cisterna de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol, miricetina, curcumina, pó de curry, óleo de peixe, alecrim, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim e raiz de chicória.

[0184] A modalidade 13 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-11, em que a primeira composição é administrada para inibir uma ou mais enzimas compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1.

[0185] A modalidade 14 fornece o método da modalidade 13, em que a primeira composição compreende uma ou mais dentre framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeína, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-deleão, chá verde, uvas, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerídeos de cadeia

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189/262 intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeina, ácido cafeico, cisteína de Nacetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina.

[0186] A modalidade 15 fornece o método da modalidade 13, em que a primeira composição compreende uma ou mais dentre framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeína, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-deleão, chá verde, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeína, ácido cafeico, cisteína de Nacetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina.

[0187] A modalidade 16 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-11, em que a primeira composição é administrada para induzir uma ou mais enzimas de citocromo P450 compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP19A1.

[0188] A modalidade 17 fornece o método da modalidade 16, em que a primeira composição compreende um ou mais de vegetais crucíferos, resveratrol, uvas, vinho, amendoins, soja, chá itadori, chá verde, chá preto, curcumina, açafrão, pó de curry, feijão-soja, alho, óleo de peixe, alecrim, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim, raiz de chicória, quercetina, maçã, damasco, mirtilos, cebola amarela, couve, brotos de

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190/262 alfafa, feijões verdes, brócolis, chá preto, pó de pimenta malagueta e chá rooibos.

[0189] A modalidade 18 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-17, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0190] A modalidade 19 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0191] A modalidade 20 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0192] A modalidade 21 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0193] A modalidade 22 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0194] A modalidade 23 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não

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191/262 substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0195] A modalidade 24 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0196] A modalidade 25 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0197] A modalidade 26 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0198] A modalidade 27 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0199] A modalidade 28 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0200] A modalidade 29 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 207/289

192/262 substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0201] A modalidade 30 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0202] A modalidade 31 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0203] A modalidade 32 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0204] A modalidade 33 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0205] A modalidade 34 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0206] A modalidade 35 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 208/289

193/262 substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0207] A modalidade 36 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0208] A modalidade 37 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0209] A modalidade 38 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0210] A modalidade 39 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0211] A modalidade 40 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0212] A modalidade 41 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 209/289

194/262 substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0213] A modalidade 42 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0214] A modalidade 43 fornece o método da modalidade 18, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0215] A modalidade 44 fornece o método de qualquer uma das modalidades 18-43, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0216] A modalidade 45 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-44, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma.

[0217] A modalidade 46 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a primeira composição.

[0218] A modalidade 47 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 210/289

195/262 [0219] A modalidade 48 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0220] A modalidade 49 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0221] A modalidade 50 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0222] A modalidade 51 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0223] A modalidade 52 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0224] A modalidade 53 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 211/289

196/262 [0225] A modalidade 54 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0226] A modalidade 55 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0227] A modalidade 56 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0228] A modalidade 57 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0229] A modalidade 58 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0230] A modalidade 59 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 212/289

197/262 [0231] A modalidade 60 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0232] A modalidade 61 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0233] A modalidade 62 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0234] A modalidade 63 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0235] A modalidade 64 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0236] A modalidade 65 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 213/289

198/262 [0237] A modalidade 66 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0238] A modalidade 67 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0239] A modalidade 68 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0240] A modalidade 69 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0241] A modalidade 70 fornece o método da modalidade 45, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0242] A modalidade 71 fornece o método de qualquer uma das modalidades 45-70, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0243] A modalidade 72 fornece o método de qualquer uma

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 214/289

199/262 das modalidades 1-71, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma.

[0244] A modalidade 73 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0245] A modalidade 74 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0246] A modalidade 75 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0247] A modalidade 76 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0248] A modalidade 77 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0249] A modalidade 78 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diPetição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 215/289

200/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0250] A modalidade 79 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0251] A modalidade 80 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0252] A modalidade 81 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0253] A modalidade 82 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0254] A modalidade 83 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0255] A modalidade 84 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 216/289

201/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0256] A modalidade 85 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0257] A modalidade 86 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0258] A modalidade 87 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0259] A modalidade 88 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0260] A modalidade 89 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0261] A modalidade 90 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 217/289

202/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0262] A modalidade 91 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0263] A modalidade 92 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0264] A modalidade 93 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0265] A modalidade 94 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0266] A modalidade 95 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0267] A modalidade 96 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 218/289

203/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0268] A modalidade 97 fornece o método da modalidade 72, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0269] A modalidade 98 fornece o método de qualquer uma das modalidades 72-97, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0270] A modalidade 99 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma.

[0271] A modalidade 100 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0272] A modalidade 101 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0273] A modalidade 102 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 219/289

204/262 segunda composição.

[0274] A modalidade 103 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0275] A modalidade 104 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0276] A modalidade 105 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0277] A modalidade 106 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0278] A modalidade 107 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0279] A modalidade 108 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 220/289

205/262 segunda composição.

[0280] A modalidade 109 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0281] A modalidade 110 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0282] A modalidade 111 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0283] A modalidade 112 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0284] A modalidade 113 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0285] A modalidade 114 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a

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206/262 segunda composição.

[0286] A modalidade 115 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0287] A modalidade 116 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0288] A modalidade 117 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0289] A modalidade 118 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0290] A modalidade 119 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0291] A modalidade 120 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 222/289

207/262 segunda composição.

[0292] A modalidade 121 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0293] A modalidade 122 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0294] A modalidade 123 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0295] A modalidade 124 fornece o método da modalidade 99, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0296] A modalidade 125 fornece o método de qualquer uma das modalidades 99-124, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0297] A modalidade 126 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-125, em que a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo a terapia de combinação é cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 223/289

208/262 substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a primeira composição. [0298] A modalidade 127 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0299] A modalidade 128 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0300] A modalidade 129 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0301] A modalidade 130 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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209/262 [0302] A modalidade 131 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0303] A modalidade 132 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0304] A modalidade 133 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0305] A modalidade 134 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0306] A modalidade 135 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído

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210/262 ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0307] A modalidade 136 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0308] A modalidade 137 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0309] A modalidade 138 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0310] A modalidade 139 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem de di

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211/262 indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0311] A modalidade 140 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0312] A modalidade 141 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0313] A modalidade 142 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0314] A modalidade 143 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a

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212/262 segunda composição.

[0315] A modalidade 144 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0316] A modalidade 145 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0317] A modalidade 146 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0318] A modalidade 147 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0319] A modalidade 148 fornece o método da modalidade

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 228/289

213/262

126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0320] A modalidade 149 fornece o método da modalidade 126, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0321] A modalidade 150 fornece o método de qualquer uma das modalidades 126-149, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0322] A modalidade 151 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-150, em que a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 seguindo a terapia de combinação é de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0323] A modalidade 152 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 229/289

214/262 metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0324] A modalidade 153 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0325] A modalidade 154 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0326] A modalidade 155 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0327] A modalidade 156 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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215/262 [0328] A modalidade 157 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0329] A modalidade 158 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0330] A modalidade 159 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0331] A modalidade 160 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0332] A modalidade 161 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 231/289

216/262 ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0333] A modalidade 162 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0334] A modalidade 163 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0335] A modalidade 164 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0336] A modalidade 165 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem de di

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 232/289

217/262 indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0337] A modalidade 166 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0338] A modalidade 167 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0339] A modalidade 168 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0340] A modalidade 169 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a

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218/262 segunda composição.

[0341] A modalidade 170 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0342] A modalidade 171 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0343] A modalidade 172 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0344] A modalidade 173 fornece o método da modalidade 151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0345] A modalidade 174 fornece o método da modalidade

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219/262

151, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0346] A modalidade 175 fornece o método de qualquer uma das modalidades 151-174, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0347] A modalidade 176 fornece o método de qualquer uma das modalidades 1-175, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia

monoterapia com apenas a segunda composição.

[0348] A modalidade 177 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0349] A modalidade 178 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0350] A modalidade 179 fornece o método da modalidade

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220/262

6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0351] A modalidade 180 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0352] A modalidade 181 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,6% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0353] A modalidade 182 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0354] A modalidade 183 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0355] A modalidade 184 fornece o método da modalidade

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221/262

6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,9% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0356] A modalidade 185 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0357] A modalidade 186 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0358] A modalidade 187 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0359] A modalidade 188 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0360] A modalidade 189 fornece o método da modalidade

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222/262

6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0361] A modalidade 190 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0362] A modalidade 191 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0363] A modalidade 192 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0364] A modalidade 193 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0365] A modalidade 194 fornece o método da modalidade

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6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0366] A modalidade 195 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0367] A modalidade 196 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0368] A modalidade 197 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0369] A modalidade 198 fornece o método da modalidade 17 6, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0370] A modalidade 199 fornece o método de qualquer uma

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224/262 das modalidades 176-198, em que a segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0371] A modalidade 200 fornece um método para tratar

rosácea em	um	indivíduo	que precisa	dos mesmos
compreendendo	uma	terapia	de combinação	compreendendo
administrar	uma	primeira	composição	compreendendo
moduladores de	uma	ou mais enzimas de CYP450	e uma segunda

composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0372] A modalidade 201 fornece o método da modalidade

200, em que a terapia de combinação compreende adicionalmente administrar uma terceira composição compreendendo um componente à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.

[0373] A modalidade 202 fornece o método da modalidade

201, em que o componente à base de ácido retinoico é a Vitamina A.

[0374] A modalidade 203 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-202, em que a Vitamina A é contida na segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0375] A modalidade 204 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-203, em que as primeiras e as segundas composições são administradas por via oral.

[0376] A modalidade 205 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-204, em que uma ou mais doses da primeira composição compreendendo moduladores de uma ou

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225/262 mais enzimas de CYP450 são administradas antes de administrar a segunda composição compreendendo um diindolilmetano substituído ou não substituído.

[0377] A modalidade 206 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-205, em que as uma ou mais doses da primeira composição são administradas de cerca de 1 dia a cerca de 21 dias antes da administração da segunda composição.

[0378] A modalidade 207 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-205, em que as uma ou mais doses da primeira composição são administradas de cerca de 1 hora a cerca de 30 horas antes da administração da segunda composição.

[0379] A modalidade 208 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-205, em que uma primeira dose da primeira composição é administrada a cerca de 24 horas antes de administrar a segunda composição e uma segunda dose da primeira composição é administrada a cerca de 12 horas antes de administrar a segunda composição.

[0380] A modalidade 209 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-204, em que as primeiras e as segundas composições são administradas de modo concorrente.

[0381] A modalidade 210 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-209, em que a primeira composição é administrada para modular uma ou mais enzimas de citocromo P450 compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1.

[0382] A modalidade 211 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-210, em que a primeira composição compreende uma ou mais de framboesa preta, mirtilo, ácido

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226/262 elágico, romã, nozes, groselha negra, soja, feijão-soja, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, vegetais crucíferos, vegetais tipo allium, agrião picante, agrião, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, pó de pimenta malagueta, daizeína, alho, maçã, damasco, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, chá preto, chá rooibos, chá itadori, café, cafeina, ácido cafeico, uvas, vinho, amendoins, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, óleo de peixe, alecrim, cisterna de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol, miricetina, curcumina, pó de curry, óleo de peixe, alecrim, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim e raiz de chicória.

[0383] A modalidade 212 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-210, em que a primeira composição é administrada para inibir uma ou mais enzimas compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 e CYP19A1.

[0384] A modalidade 213 fornece o método da modalidade 212, em que a primeira composição compreende uma ou mais dentre framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeína, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-deleão, chá verde, uvas, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeína, ácido cafeico, cisterna de N

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227/262 acetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina.

[0385] A modalidade 214 fornece o método da modalidade 212, em que a primeira composição compreende uma ou mais dentre framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, maçã, damasco, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, chá preto, pó de pimenta malagueta, daizeína, feijão-soja, alho, camomila, pimenta, dente-deleão, chá verde, vinho, amendoins, chá itadori, agrião picante, agrião, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, vegetais tipo allium, óleo de peixe, alecrim, raiz de chicória, chá rooibos, café, cafeina, ácido cafeico, cisterna de Nacetila, crisina, quercetina, resveratrol e miricetina.

[0386] A modalidade 215 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-210, em que a primeira composição é administrada para induzir uma ou mais enzimas de CYP450 compreendendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP19A1.

[0387] A modalidade 216 fornece o método da modalidade 215, em que a primeira composição compreende um ou mais de vegetais crucíferos, resveratrol, uvas, vinho, amendoins, soja, chá itadori, chá verde, chá preto, curcumina, açafrão, pó de curry, feijão-soja, alho, óleo de peixe, alecrim, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim, raiz de chicória, quercetina, maçã, damasco, mirtilos, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões verdes, brócolis, chá preto, pó de pimenta malagueta e chá rooibos.

[0388] A modalidade 217 fornece o método de qualquer uma

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228/262 das modalidades 200-216, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0389] A modalidade 218 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0390] A modalidade 219 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0391] A modalidade 220 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0392] A modalidade 221 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0393] A modalidade 222 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0394] A modalidade 223 fornece o método da modalidade

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229/262

217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0395] A modalidade 224 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0396] A modalidade 225 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0397] A modalidade 226 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0398] A modalidade 227 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0399] A modalidade 228 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0400] A modalidade 229 fornece o método da modalidade

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230/262

217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0401] A modalidade 230 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0402] A modalidade 231 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0403] A modalidade 232 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0404] A modalidade 233 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0405] A modalidade 234 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0406] A modalidade 235 fornece o método da modalidade

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231/262

217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0407] A modalidade 236 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0408] A modalidade 237 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0409] A modalidade 238 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0410] A modalidade 239 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0411] A modalidade 240 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0412] A modalidade 241 fornece o método da modalidade

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232/262

217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0413] A modalidade 242 fornece o método da modalidade 217, em que a terapia de combinação aumenta a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0414] A modalidade 243 fornece o método de qualquer uma das modalidades 217-242, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0415] A modalidade 244 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-243, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma.

[0416] A modalidade 245 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a primeira composição.

[0417] A modalidade 246 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0418] A modalidade 247 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2

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233/262 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0419] A modalidade 248 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0420] A modalidade 249 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0421] A modalidade 250 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0422] A modalidade 251 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0423] A modalidade 252 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0424] A modalidade 253 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de

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234/262 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0425] A modalidade 254 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0426] A modalidade 255 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0427] A modalidade 256 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0428] A modalidade 257 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0429] A modalidade 258 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0430] A modalidade 259 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de

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235/262 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0431] A modalidade 260 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0432] A modalidade 261 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0433] A modalidade 262 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0434] A modalidade 263 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0435] A modalidade 264 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0436] A modalidade 265 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de

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236/262

600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0437] A modalidade 266 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0438] A modalidade 267 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0439] A modalidade 268 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0440] A modalidade 269 fornece o método da modalidade 244, em que a terapia de combinação aumenta a Cmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0441] A modalidade 270 fornece o método de qualquer uma das modalidades 244-269, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0442] A modalidade 271 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-270, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma.

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237/262 [0443] A modalidade 272 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0444] A modalidade 273 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0445] A modalidade 274 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0446] A modalidade 275 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0447] A modalidade 276 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0448] A modalidade 277 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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238/262 [0449] A modalidade 278 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0450] A modalidade 279 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0451] A modalidade 280 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0452] A modalidade 281 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vez em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0453] A modalidade 282 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0454] A modalidade 283 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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239/262 [0455] A modalidade 284 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0456] A modalidade 285 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0457] A modalidade 286 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0458] A modalidade 287 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0459] A modalidade 288 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0460] A modalidade 289 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 255/289

240/262 [0461] A modalidade 290 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0462] A modalidade 291 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0463] A modalidade 292 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0464] A modalidade 293 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0465] A modalidade 294 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0466] A modalidade 295 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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241/262 [0467] A modalidade 296 fornece o método da modalidade 271, em que a terapia de combinação aumenta a AUC do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0468] A modalidade 297 fornece o método de qualquer uma das modalidades 271-296, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0469] A modalidade 298 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-297, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma.

[0470] A modalidade 299 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma de cerca de 1 vez a cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0471] A modalidade 300 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0472] A modalidade 301 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 2 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0473] A modalidade 302 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do di

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242/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 3 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0474] A modalidade 303 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 4 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0475] A modalidade 304 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 5 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0476] A modalidade 305 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 10 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0477] A modalidade 306 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 20 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0478] A modalidade 307 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 30 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0479] A modalidade 308 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do di

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243/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 40 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0480] A modalidade 309 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 50 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0481] A modalidade 310 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 60 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0482] A modalidade 311 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 70 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0483] A modalidade 312 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 80 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0484] A modalidade 313 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 90 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0485] A modalidade 314 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do di

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244/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 100 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0486] A modalidade 315 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 200 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0487] A modalidade 316 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 300 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0488] A modalidade 317 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 400 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0489] A modalidade 318 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 500 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0490] A modalidade 319 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 600 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0491] A modalidade 320 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do di

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245/262 indolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 700 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0492] A modalidade 321 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 800 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0493] A modalidade 322 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 900 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0494] A modalidade 323 fornece o método da modalidade 2 98, em que a terapia de combinação diminui a Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído por cerca de 1000 vezes em comparação com uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0495] A modalidade 324 fornece o método de qualquer uma das modalidades 298-323, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0496] A modalidade 325 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-324, em que a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo a terapia de combinação é de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a primeira composição.

[0497] A modalidade 326 fornece o método da modalidade

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246/262

325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0498] A modalidade 327 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0499] A modalidade 328 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0500] A modalidade 329 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0501] A modalidade 330 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a

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247/262 terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0502] A modalidade 331 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0503] A modalidade 332 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0504] A modalidade 333 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0505] A modalidade 334 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 0,9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido

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248/262 ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0506] A modalidade 335 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0507] A modalidade 336 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0508] A modalidade 337 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0509] A modalidade 338 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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249/262 [0510] A modalidade 339 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0511] A modalidade 340 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0512] A modalidade 341 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0513] A modalidade 342 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0514] A modalidade 343 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído

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250/262 ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0515] A modalidade 344 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0516] A modalidade 345 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0517] A modalidade 346 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0518] A modalidade 347 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de di

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251/262 indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0519] A modalidade 348 fornece o método da modalidade 325, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído submetido ao efluxo por P-gp seguindo uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0520] A modalidade 349 fornece o método de qualquer uma das modalidades 325-348, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0521] A modalidade 350 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-349, em que a porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 seguindo a terapia de combinação é cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0522] A modalidade 351 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0523] A modalidade 352 fornece o método da modalidade

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252/262

350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0524] A modalidade 353 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0525] A modalidade 354 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0526] A modalidade 355 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0527] A modalidade 356 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a

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253/262 terapia de combinação é cerca de 0,6 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0528] A modalidade 357 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0529] A modalidade 358 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0530] A modalidade 359 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 0,9 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0531] A modalidade 360 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 1 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado

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254/262 por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0532] A modalidade 361 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 2 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0533] A modalidade 362 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 3 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0534] A modalidade 363 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 4 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0535] A modalidade 364 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 5 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

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255/262 [0536] A modalidade 365 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 6 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0537] A modalidade 366 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 7 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0538] A modalidade 367 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 8 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0539] A modalidade 368 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 9 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0540] A modalidade 369 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 271/289

256/262 ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 10 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0541] A modalidade 370 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0542] A modalidade 371 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0543] A modalidade 372 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de diindolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0544] A modalidade 373 fornece o método da modalidade 350, em que a porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado é enzimas de CYP450 após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de di

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257/262 indolilmetano substituído ou não substituído metabolizado por enzimas de CYP450 após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0545] A modalidade 374 fornece o método de qualquer uma das modalidades 350-373, em que a segunda composição é administrada em uma dosagem compreendendo pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

[0546] A modalidade 375 fornece o método de qualquer uma das modalidades 200-374, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,1 % a cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0547] A modalidade 376 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,2 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0548] A modalidade 377 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,3 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0549] A modalidade 378 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,4 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 273/289

258/262 substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0550] A modalidade 379 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,5 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0551] A modalidade 380 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,6% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0552] A modalidade 381 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,7 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0553] A modalidade 382 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,8 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0554] A modalidade 383 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 0,9% da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 274/289

259/262 substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0555] A modalidade 384 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0556] A modalidade 385 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0557] A modalidade 386 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0558] A modalidade 387 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0559] A modalidade 388 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 275/289

260/262 substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0560] A modalidade 389 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0561] A modalidade 390 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0562] A modalidade 391 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0563] A modalidade 392 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0564] A modalidade 393 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não

Petição 870190068620, de 19/07/2019, pág. 276/289

261/262 substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0565] A modalidade 394 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 20 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0566] A modalidade 395 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 30 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0567] A modalidade 396 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 40 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0568] A modalidade 397 fornece o método da modalidade 375, em que a porcentagem de uma composição submetida ao influxo por um OATP após a terapia de combinação é cerca de 50 % da porcentagem de di-indolilmetano substituído ou não substituído submetido ao influxo por um OATP após uma monoterapia com apenas a segunda composição.

[0569] A modalidade 398 fornece o método de qualquer uma das modalidades 375-397, em que a segunda composição compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído é administrada em uma dosagem compreendendo

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262/262 pelo menos 15 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um primeiro componente compreendendo um modulador de uma enzima de CYP450 e um segundo componente compreendendo um di-indolilmetano substituído ou não substituído em que a dita composição é para tratar uma condição de pele.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg do modulador.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende cerca de 15 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende cerca de 15 mg a cerca de 2 5 mg, cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 65 mg, cerca de 65 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 85 mg ou cerca de 85 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender adicionalmente um terceiro componente compreendendo um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a

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2/10 reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o terceiro componente compreende cerca de 100 pg a cerca de 1000 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a enzima de CYP450 compreende CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 ou combinações dos mesmos.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a enzima de CYP450 compreende CYP1A2 e o primeiro componente compreende um modulador do CYP1A2.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o modulador do CYP1A2 compreende quercetina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o modulador da enzima de CYP450 compreende quercetina.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg do modulador do CYP1A2.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg da quercetina.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende cerca de 100 mg a cerca de 20 0 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca

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3/10 de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 900 mg ou cerca de 900 mg a cerca de 1000 mg da quercetina.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende cerca de 400 mg a cerca de 500 mg da quercetina.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende cerca de 15 mg a cerca de 2 5 mg, cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 65 mg, cerca de 65 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 85 mg ou cerca de 85 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 100 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende cerca de 45 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender adicionalmente um terceiro componente compreendendo um composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.

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4/10
19. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o terceiro componente compreende cerca de 100 pg a cerca de 1000 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o terceiro componente compreende cerca de 100 pg a cerca de 200 pg, cerca de 200 pg a cerca de 300 pg, cerca de 300 pg a cerca de 400 pg, cerca de 400 pg a cerca de 450 pg, cerca de 450 pg a cerca de 475 pg, cerca de 475 pg a cerca de 500 pg, cerca de 500 pg a cerca de 550 pg, cerca de 550 pg a cerca de 600 pg, cerca de 600 pg a cerca de 700 pg, cerca de 700 pg a cerca de 800 pg, cerca de 800 pg a cerca de 900 pg ou a cerca de 900 pg a cerca de 1000 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o terceiro componente compreende cerca de 300 pg a cerca de 500 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o terceiro componente compreende cerca de 400 pg do composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído.
23. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o composto à base de ácido retinoico substituído ou não substituído compreende um composto de vitamina A.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a

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5/10 reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente, o segundo componente, o terceiro componente ou combinações dos mesmos compreendem adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende sorbitol, manitol, amido 1500, fosfato tricálcico ou combinações dos mesmos.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o segundo componente e o terceiro componente são em uma mesma forma farmacêutica.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente e o segundo componente são em uma mesma forma farmacêutica.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente e o segundo componente são em formas farmacêuticas separadas.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma única dosagem do primeiro componente compreende cerca de 300 mg a cerca de 750 mg do modulador.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que uma dosagem única do segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 90 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.

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6/10
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a dosagem única do segundo componente compreende adicionalmente cerca de 200 pg a cerca de 1000 pg de um composto de vitamina A.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma dosagem diária do primeiro componente compreende cerca de 300 mg a cerca de 2250 mg do modulador.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que uma dosagem diária do segundo componente compreende cerca de 30 mg a cerca de 270 mg do di-indolilmetano substituído ou não substituído.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a dosagem diária do segundo componente compreende adicionalmente cerca de 200 pg a cerca de 3000 pg de um composto de vitamina A.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a condição de pele compreende acne, inflamação, rosácea, envelhecimento ou combinações dos mesmos.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído é aumentada por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Cmax do di

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7/10 indolilmetano substituído ou não substituído em plasma é aumentado por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a AUC do di-indolilmetano substituído ou não substituído em plasma é aumentada por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Tmax do diindolilmetano substituído ou não substituído em plasma é diminuído por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a porcentagem do di-indolilmetano substituído ou não substituído metabolizada pela enzima de CYP450 é reduzida por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende o primeiro componente.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o metabolismo do di-indolilmetano substituído ou não substituído pelo CYP1A2 é reduzido por cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em comparação com uma composição de controle que não compreende a quercetina.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a

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8/10 reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a biodisponibilidade do di-indolilmetano substituído ou não substituído é aumentada por cerca de 1 vez a cerca de 100 vezes em comparação com uma composição de controle que não compreende a quercetina.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente, o segundo componente ou ambos são formulados para administração por meio de uma via oral ou sublingual.
44. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente, o segundo componente ou ambos são formulados para administração por meio da via sublingual.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma razão entre o modulador e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (modulador de CYP450: DIM em mg:mg) é cerca de 66: 1, cerca de 45:1, cerca de 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 15:1, cerca de 14:1, cerca de 13:1, cerca de 12:1, cerca de 11:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:5, cerca de 1: 10, cerca de 1:20 ou cerca de 1:30.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma razão entre o modulador e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (modulador de CYP450: DIM em mg:mg) é entre cerca de 15:1 e cerca de 10:1.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a

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9/10 reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que uma razão entre a quercetina e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (quercetina: DIM em mg:mg) é entre cerca de 15:1 e 10:1.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que uma razão entre a quercetina e o di-indolilmetano substituído ou não substituído (quercetina: DIM em mg:mg) é cerca de 11:1.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende cerca de 700 pg de um composto de vitamina A.
50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que o composto de vitamina A compreende palmitato de retinila.
51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende adicionalmente cerca de 400 pg de um composto de vitamina A.
52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo componente compreende adicionalmente cerca de 400 equivalentes de retinol de um composto de vitamina A.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende um ou mais dentre framboesa preta, mirtilo, ácido elágico, romã, nozes, groselha negra, soja, feijão-soja, feijão-soja negro, açafrão, vegetais apiáceos, vegetais crucíferos, vegetais tipo allium, agrião picante, agrião, cebola amarela, couve, brotos de alfafa, feijões

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10/10 verdes, brócolis, pó de pimenta malagueta, daizeína, alho, maçã, damasco, camomila, pimenta, dente-de-leão, chá verde, chá preto, chá rooibos, chá itadori, café, cafeína, ácido cafeico, uvas, vinho, amendoins, mel, triglicerídeos de cadeia intermediária, coco e óleo de coco, colmeia, óleo de peixe, alecrim, cisterna de N-acetila, crisina, quercetina, resveratrol, miricetina, curcumina, pó de curry, astaxantina, algas, levedura, salmão, truta, krill, camarão, lagostim, quercetina, e raiz de chicória.