JP7481402B2 - 皮膚疾患の処置のための併用療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年1月20日出願の米国仮特許出願第62/448,808号の利益を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
ジインドリルメタン(DIM)は、ブロッコリ、キャベツ、芽キャベツ、カリフラワー、及びケールが挙げられるアブラナ属の食用植物に存在する、グルコブラシシンの自己融解性分解中に形成された天然の化合物である。グルコブラシシンの自己融解性分解は、これらの植物に対して内因性であり且つ細胞壁の破裂後に放出される、酵素ミロシナーゼの触媒反応を必要とする。この化合物は通常、化学合成によって製造されるが、幾つかの実施形態において、上記に列挙したようなアブラナ属野菜の抽出物、具体的には発芽ブロッコリ又はブロッコリ種子からの天然手段によっても調製される。
ビタミンAは、身体に様々な重要な機能を持つ脂溶性ビタミンである。処方箋のクリーム剤、及びレチノイドを含有する丸剤、ビタミンAの合成形態は、重度のざ瘡及び乾癬を治すのを助けるために使用される。それらはまた、太陽由来の疣贅及び早期老化などの他の皮膚病の処置に対する見込みを示している。最近の研究は、抗酸化剤を加えた局所形態が細線及びしわの外観を最小限にするのを助ける場合があることを示している。経口のイソトレチノイン、即ち合成ビタミンAは、重度で耐処置性のざ瘡の処置に対して1982年から承認されている。イソトレチノインは、皮脂腺のサイズ及び分泌物を減らし、袋果状の角質化を正規化し、尋常性ざ瘡(comedogenesis)を妨げて、袋果状の環境の変化を介して表面及び管のプロピオニバクテリウム・アクネスの増殖を阻害し、且つ抗炎症性の効果を持つ。
ざ瘡は、毛包脂腺単位の慢性炎症性疾患であり、アンドロゲンにより誘導される皮脂産生の増加、角質化の変性、炎症、及び、プロピオニバクテリウム・アクネスによる顔、頚部、胸、及び背中の毛包の細菌コロニー形成から生じる。ざ瘡の初期の病状は面皰であり、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡、幼児性ざ瘡、及びポマードざ瘡(pomade acne)が挙げられる。ざ瘡の疾患は種々様々な臨床的病変を特徴とする。病変の1つのタイプが優勢的であり得るが(典型的には面皰)、綿密な観察は通常、様々なタイプの病変(面皰(comedones)、膿疱、丘疹、及び/又は結節)の存在を明らかにする。病変は非炎症性、又はより典型的には炎症性であり得る。病変に加えて、患者は、病変の結果として様々な大きさの瘢痕を抱える場合がある。完全に進行した開放面皰(即ち、皮膚孔の乾燥皮脂の栓)は通常、患者によって傷つけられない限り、炎症性変化の部位ではない。発達中の微小面皰(microcomedo)及び閉鎖面皰は炎症性病変の進行の主要な部位である。皮膚が常に自身を修復しようとしているため、細胞の鞘は、炎症反応を被包するための試みにおいて(付随的な(appendageal)構造を形成する)上皮から成長する。この被包は多くの場合不完全であり、病変の更なる裂傷が典型的には生じて、多くのざ瘡瘢痕に見られるような多チャネルの路へと通じる。
酒さは、血管及び毛包脂腺単位に影響する顔の皮膚の慢性炎症性疾病である。酒さは、顔が白い北及び西ヨーロッパの人には一般的であるが、あらゆる色の皮膚に影響する場合がある。症状は短期で増大及び減少する場合があるが、酒さは経時的に進行し得る。患者は通常、潮紅及び赤面、並びに敏感肌の訴えを提示し、皮膚は特に局所調製物によって刺激を受けることもある。酒さには様々な要因がある;しかし、これらは患者に気付かれないこともある。
シトクロムP450は、ヘムタンパク質のスーパーファミリーである。それらは、混合された関数オキシダーゼ系のターミナル・オキシダーゼを表わす。シトクロムP450遺伝子スーパーファミリーは、シトクロムP450の発達の関連性に基づいて命名された少なくとも207の遺伝子で構成される。3つのシトクロムP450遺伝子ファミリー(CYP1、CYP2、及びCYP3)が、様々な薬物の代謝のための役目を果たすことが示されている。少なくとも15のシトクロムP450が、ヒト肝臓での様々な程度を特徴とする。肝臓は、シトクロムP450の多くのアイソフォームを含み、種々様々な物質を生体内で変化させることができる。腸の内腔を覆う腸細胞も、有意なシトクロムP450活性を有しており、場合によっては、この活性は、薬物代謝における重要なアイソフォームである、アイソザイムの単一ファミリー、3Aによって占められる。
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタン及びビタミンAを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。
生物学的利用能は、以下の例示的な薬物動態因子を含む:最小有効薬物血清中濃度(MEC)の達成の速度(又は投与後の時間)、最大薬物血清中濃度(Cmax)、最大薬物血清中濃度の達成の速度(又は投与の後の時間)(Tmax)、及び最小有効薬物血清中濃度を表わす株の上の薬物血清中濃度-時間曲線下面積(AUC)。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるように舌下又は頬側の経路による置換又は非置換のジインドリルメタンの投与によってざ瘡又は酒さを処置する方法は、上述の因子の1つ以上の増強を引き起こす。
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約1000倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約500倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約100倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約50倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約20倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約10倍増大する。
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約1000倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約500倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約100倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約50倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約20倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約10倍増大する。
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約1000倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約500倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約100倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約50倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約20倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約1倍~約10倍減少する。
膜輸送体は、薬物の薬物動態、安全性、及び効果のプロファイルの主要な決定因子であるのと知られる。特に、2つの主要なスーパーファミリーにおける400を超える膜輸送体:ATP結合カセット(ABC)及び溶質担体(SLC)が、ヒトゲノムにおいて注解されている。輸送体は、薬物動態、治療効果、及び副作用においてインビボの役割を果たすことが知られている。輸送体のインビボの役割は、ノックアウトマウスを含む様々な動物種において、及びヒトの機能欠損の遺伝子変異体によって実証される。これらの研究は、多くのABC及びSLCの輸送体のインビボの役割に関する相当な情報を提供している。臨床的で薬物動態学的な薬物間相互作用(DDI)研究は、輸送体が多くの場合、薬物の吸収及び排除において薬物代謝酵素(DME)と共に機能することを示唆している。
P-糖タンパク質(P-gp)、即ちATP結合カセット輸送体スーパーファミリー(ABCB1)の170kDaのメンバーは、細胞からの薬物のATP依存性輸出を媒介すると知られる膜輸送タンパク質である。P-gpによる腸の薬物流出は、様々な薬物の低度の又は様々な経口吸収のための主要な決定因子として広く認識される。それは、小腸及び血液脳関門の管腔の膜、並びに肝細胞及び腎臓近位細管の上皮などの排出細胞の頂端側細胞膜において発現されることが示されている。近年、P-gpの潜在的な役割において多くの対象が存在し、これらは、薬物を上皮細胞から腸管腔へと送り出す(pumping)作用により、広範囲の薬物の経口の生物学的利用能を制限すると仮定される。様々な薬物が、小腸に生じるP-gp媒介性流出により低い生物学的利用能を持つと示されている。
有機陰イオン輸送ポリペプチド(OATP)は、薬物動態に重要な様々な組織で発現された流入輸送体のファミリーを形成する。11のヒトOATP輸送体のうち、OATP1B1、OATP1B3、及びOATP2B1は、肝細胞のシヌソイドの膜上で発現され、それらの基質薬物の肝臓摂取を促進すると示されている。OATP1A2は、小腸の腸細胞の管腔の膜上に、及び血液脳関門に発現され、場合によりこれら部位での薬物輸送を媒介する。様々な臨床的に使用された薬物は、OATP輸送体の基質として同定されている(例えば、多くのスタチンがOATP1B1の基質である)。幾つかの薬物は、薬物動態学的な薬物間相互作用を引き起こすOATP輸送体(例えばシクロスポリン)を阻害する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、OATPにより腸細胞又は幹細胞への流入を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP-450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.1%~約50%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.1%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.2%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.3%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.4%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.5%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.6%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.7%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.8%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約0.9%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約1%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約2%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約3%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約4%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約5%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約6%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約7%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約8%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約9%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約10%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約20%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約30%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約40%である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にCYP450酵素の1つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、OATPによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にOATPによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約50%である。幾つかの実施形態において、OATPは、肝臓の肝細胞に発現されたOATPである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第2の組成物は置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第2の組成物は、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンは、生物応答性ジインドリルメタン(BR-DIM)である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第2の組成物は、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンはBR-DIMではない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第2の組成物は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。
幾つかの実施形態において、ざ瘡又は酒さを処置する、本明細書に記載される方法に使用するための、本明細書に記載される組成物を調製する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法を使用して、舌下又は頬側の投与に適している組成物が調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法を使用して、経口投与に適している比較用組成物が調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法を使用して、舌下又は頬側の投与と経口投与の両方に適している組成物が調製される。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は全て、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持っている。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。
この研究の目的は、CYP-450モジュレーターの単回又は複数回投与の後に投与される、上述の方法の何れかを用いて合成且つ調製される、血漿中のジインドリルメタン(DIM)製剤の薬物動態(PK)プロファイルを判定することである。参加者を、(a)群1:CYP-450モジュレーターの事前投与後に投与されるDIM、(b)群2:CYP-450モジュレーターの事前投与なしに投与されるDIMに分類する。
この研究の主な目的は次のとおりである:
1.健康な男性ボランティアにおける単回及び複数回の投与後の、血漿中の栄養グレード(nutritional-grade)の吸収を増強したジインドリルメタン(BR-DIM)BR-DIMの薬物動態を測定すること。
2.これらの酵素(5-薬物プローブカクテル)/流出輸送体の特異的な基質のレベルの変化を測定することにより評価されるように、特定の肝臓CYP酵素の他、腸のP-gpの活性に対するDIMの効果を判定すること。
3.特定のCYP酵素の阻害剤又は誘導物質であると報告された特定の栄養グレードの食品サプリメントの経口投与後、健康な男性ボランティアにおけるBR-DIMのPKプロファイルに対するこれらサプリメントの効果を測定すること。
1.尿コチニン試験によって確認された非喫煙者
2.平均寿命>=12ヶ月
3.ヘモグロビン>10g/dL
4.絶対顆粒球数>1,500/mm^3
5.クレアチニン<2.0mg/dL
6.アルブミン>3.0mg/dL
7.ビリルビン<1.8mg/dL
8.AST及びALT<110U/L
9.アルカリホスファターゼ<300U/L
10.肥満度指数=<30
11.急性の、不安定な、慢性の、又は再発性の健康状態がない
12.厳しい菜食主義者でない、又は、研究期間の直前、又はその間にアブラナ科野菜を消費していない
13.過去2週間内にアブラナ科野菜を食べることを止め、且つ研究期間中にそれらを食べることを控えることに同意した参加者が、適格である
14.アブラナ科野菜は、ブロッコリ、キャベツ(コールスローを含む)、カリフラワー、チンゲンサイ、芽キャベツ、チリメンキャベツ、ケール、コールラビ、カラシナ、カブハボタン、カブ、及びウォータークレスを含む。
15.参加者は、研究に入る前2週間、加えて研究全体にわたって、グレープフルーツ又はグレープフルーツジュースの摂取を控えなければならない。
他の食物製品又はサプリメントも研究全体にわたって除外される。
16.重篤な薬物アレルギー、或いは他の重篤な不耐性又はアレルギーがない
17.許容可能な(allowewd)軽度の季節性アレルギー
18.頭痛、不快、疲労、めまい、視力障害、不眠症、鼻漏、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、便秘、閉経期の一過性熱感/寝汗、又は臨床的に有意な月経前症候群を含む慢性症状がない
19.重篤な、急性の、又は慢性の病気がない
20.長期の薬物治療を必要としない
21.研究処置の48時間以内にアルコールを摂取していない
22.過去3ヶ月以内に治験薬を受けていない
23.事前に化学療法を受けていない
24.同時に規則的な薬又はホルモンを受けていない
25.薬、又は薬の用量に変化が最近ない
26.同時に規則的な栄養補助食品又はビタミンを受けていない
27.同時に処方箋なしで購入できる薬又は食品サプリメントを受けていない
28.参加者は、コーヒーを飲む場合、研究前2週間又は研究中に飲む習慣(コーヒーを飲む回数又は強度)を変えないことを要求される。
この研究の目的は、CYPモジュレーターの事前投与後に投与されるDIMでの4週間の処置後の、酒さの処置におけるジインドリルメタン(DIM)製剤の効果を判定することである。この研究に対するDIM製剤を、上述の方法の何れかを用いて合成且つ調製する。
この研究の目的は、CYPモジュレーターの事前投与後に投与されるDIMでの4週間の処置後の、ざ瘡の処置におけるジインドリルメタン(DIM)製剤の効果を判定することである。この研究に対するDIM製剤を、上述の方法の何れかを用いて合成且つ調製する。
臨床的な仮説:DIMの血漿曝露は、ACCUMX SL単独と比較して、ACCUMAX SLをケルセチンと組み合わせて摂取した時に大きくなる。
1.参加者は同意説明文書(ICF)を読み取り且つ理解し、研究手順を理解することができる。
2.参加者はICFに署名した。
3.参加者は、服薬スケジュール、関連する絶食要件に快く応じる。
4.スクリーニング時に包括的な18~45歳の年齢。
5.参加者は、非ニコチンユーザーであり(喫煙していない、又は他のニコチン製品[例えば、かみタバコ、ガム、パッチ、電子タバコ]を使用していない)、スクリーニング前3ヶ月内にそのような製品を使用していない。
6.BMI≧20~≦30kg/m2。
7.研究中にアブラナ科野菜の習慣的な消費を快く維持する。
8.スクリーニングから、及び研究期間中にグレープフルーツ又はグレープフルーツジュースを消費しないことに快く応じる。
9.スクリーニングから、及び研究期間中に食品サプリメント又はビタミンを消費しないことに快く応じる。
10.スクリーニングから、及び研究期間中に1週当たり14ユニットを超えるアルコールを消費しないことに快く応じる。
11.全ての試験訪問の48時間以内にアルコールを消費しないことに快く応じる。
12.スクリーニングから、及び研究期間中に1日当たり500mgを超えないようにカフェインの毎日の摂取を制限することに快く応じる。
13.避妊の許容可能な形態(物断ち、エストロゲン/プロゲステロン薬の組み合わせ、又は子宮内避妊器具を含む)を快く使用する女性の参加者。
ホルモン不妊法が使用される場合、参加者はスクリーニング前に3ヶ月間、安定した処置を受けている必要があり、研究の全体にわたりこの処置に対する変更がなされないことに同意する。
14.参加者は、調査者の見解において、身体検査、自己報告された病歴、生命徴候、心電図(ECG)、及び日常検査の結果に基づいて健康である。
15.参加者は研究期間にわたり訪問に参加するのに有効である。
1.この研究における登録6ヶ月以内のレチノイドでの処置。
2.重篤な薬物アレルギー、或いは他の重篤な不耐性。
限定されないが、既知のビタミンA又はDIMに対する過敏性、又は、調査者の見解において参加者に禁忌を示す任意のアレルギーの履歴を含む。
3.調査者により判断されるような有意な急性、不安定、慢性(頭痛、不快、疲労、めまい、視力障害、不眠症、鼻漏、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、便秘、閉経期の一過性熱感/寝汗、又は臨床的に有意な月経前症候群の症状を含む)、又は再発性の健康状態。
4.調査者により判定されるような、臨床的に有意な精神医学、心臓血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌腺、神経学的(特に重症筋無力症)、免疫学、又は血液の疾患或いは異常。
5.化学療法での事前処置
6.治験又は非治験の薬物又はデバイスによる別の研究に現在参加中、或いは、ICFへの署名前3ヶ月以内に他の臨床試験に参加している。
7.臨床検査値がスクリーニングでの容認された基準範囲外にある参加者、その値は調査者によって臨床的に有意なものとして認められる。
8.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、又はHIV抗体に対して反応性のスクリーンを実証する参加者。
9.尿妊娠検査により妊娠が確認された、又は授乳中/乳分泌中の女性。
10.参加者は、ケルセチン又はその構成要素における成分の何れかに対するアレルギー反応の既知の履歴がある。
11.現在1日当たりのアブラナ科野菜を2回より多く消費している。
12.規則的な処方された同時薬又はホルモン(経口避妊薬以外)を現在摂取している。
13.スクリーニングから、及び研究期間にわたり処方箋なしで購入できる薬又はハーブ療法(処方箋なしで購入できる鎮痛剤、かぜ薬、及び抗ヒスタミン剤を除く)の使用。
14.1回目の訪問前の12ヶ月以内の、アルコール、麻薬、ベンゾジアゼピン、又は他の物質の濫用或いは依存の履歴。
15.Surrey CRCへの訪問時の陽性の尿薬物スクリーン(即ち、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、又はオピエート)。反復試験は許容されない。
16.スクリーニング時の陽性の尿コチニン試験。反復試験は許容されない。
17.Surrey CRCへの訪問時の陽性のアルコール呼気検査。反復試験は許容されない。
18.150mlを超える血液を寄贈する又は投薬前28日以内に血漿を寄贈することを報告する参加者。
19.調査者の見解において、プロトコル要件を満たす又は研究を終える参加者の能力を損なう任意の疾病。
・訪問時の陽性のアルコール呼気検査。
・訪問時の薬物乱用又はコチニンに対する陽性の尿検査。
・訪問時の陽性の妊娠検査。
・研究の全体にわたる、研究成果、参加者の安全性、及び研究産物に干渉する薬の併用。
・調査者の見解において、プロトコル要件を満たす又は研究を終える参加者の能力を損なう他の理由。
同意の撤回。
・AE(AEセクションが完了しなければならない)。
・プロトコル偏差。
・追跡不能
・その他(特定されなければならない)。
・ケルセチン(食物サプリメント)
○経口製剤として与えられた500mgのケルセチンの1回の1日量
○3週間毎日摂取(処置群A)(1-21日目)
○ウォーキングの2時間以内、及び食物消費前の午前中の摂取
○食物サプリメントとして使用するための最小量として一般的に推奨される投与量である場合、毎日500mgの投与量のケルセチンが選択された
・ACCUMAX SL(食物サプリメント)
○舌下(SL)製剤として与えられた、経口マイクロカプセル化ジインドリルメタン及びビタミンA
○1つのSL錠剤が、群AとBの両方で14日間(8-21日目)にわたり1日2回摂取され、舌の下で溶解する
○SL錠剤は、少なくとも8時間の一晩の絶食後午前中に、及び就寝前(食物摂取なし)の午後に摂取される
○各SL錠剤は、45mgのDIM及び400μgのレチノール当量(RE)、45mgのDIM及び732.8μgのパルミチン酸レチノール、又は45mgのDIM及び400μgのパルミチン酸レチノールを含む
○90mgのDIM及び800μgのレチノール当量の合計の1日量
○90mgのDIM及び800μgのREの1日量は、長年にわたり世界中で販売されているカプセル製剤SKIN ACCUMAX(商標)の毎日の経口投与に匹敵するため、選択されている。
・訪問1-スクリーニング(-28日目から-1日目)
○インフォームドコンセント
○人口統計
○病歴
○併用薬
○完全な健康診断
○ECG
○高さ/重量/BMI
○血液学、生化学、ウイルス学のための血液サンプル
○尿検査
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○尿妊娠(女性の参加者のみ)
○呼気アルコール
○生命徴候:血圧、心拍数、口腔温、呼吸数
○包含/除外基準の評価
・訪問2-1日目
○包含/除外基準の評価
○無作為化
○尿妊娠(女性の参加者のみ)
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○呼気アルコール
○群Aへの産物(ケルセチンのみ)の分配
○群Aによる投薬(訪問に摂取される一回量)
○有害事象
○併用薬
・訪問3-8日目
○包含/除外基準の評価
○尿妊娠(女性の参加者のみ)
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○呼気アルコール
○産物(ケルセチンのみ)戻し責任能力(Returns Accountability)
○産物(群Aに対してはケルセチンとACCUMAX SL、又は群Bに対してはACCUMAX SLのみ)の分配
○投薬(両方の群に対して訪問時に摂取されるその日の投与量)
○有害事象
○併用薬
・訪問4-21日目
○包含/除外基準の評価
○尿妊娠(女性の参加者のみ)
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○呼気アルコール
○生命徴候:
○完全な健康診断
○産物(ケルセチンとACCUMAX)戻し責任能力(Returns Accountability)
○産物分配(ケルセチンとACCUMAX SL(群A)、又はACCUMAX SLのみ(群B))
○投薬(両方の群に対して訪問時に摂取されるその日の投与量)
○PK血液サンプリング-0(投与前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12時間
○有害事象
○併用薬
・参加者は研究産物を以下のように自宅で毎日摂取する:
○群A:1週間ケルセチン、その後2週間ケルセチンとACCUMAX SL
○群B:1週間ケルセチンなし、その後2週間ACCUMAX SLのみ
・自宅での投与中、参加者は投与時間、有害事象、及び併用薬を記録するために日記をつける。
・群Aに無作為化された参加者は、ウォーキングの2時間以内の午前に(訪問2、3、及び4を除く)、及び食物消費の前にケルセチンを摂取する必要がある。ACCUMAX SL錠剤は、少なくとも8時間の一晩の絶食後午前中に、及び就寝前(食物摂取なし)の午後に摂取される。各産物は、理想的には午前及び午後に同時に摂取されなければならない。午前と午後の投与の間は少なくとも8時間でなければならない。参加者は、日記に自身の投与回数の記録を求められる。
・参加者が一回量を逃した場合、その後可能な限り早急に摂取されなければならない。1より多くの連続投与量が逃された場合、正常な投与レジメンが維持されなければならず、プロトコル偏差がデータロックでの可能な排除について記録される。
・食事制限:参加者は、研究期間にわたりアブラナ科野菜の習慣的な摂取を維持することに合意しなければならない。1日当たりアブラナ科野菜を2回より多く消費する者は、参加から除外される。参加者はまた、研究期間にわたりグレープフルーツ又はグレープフルーツジュースを消費しないことに快く応じる。訪問4でのSurrey CRCの間、参加者は提供される飲食物のみを消費しなければならない。
・アルコール制約:参加者は、全ての試験訪問前に48時間アルコール摂取を差し控えなければならず、服薬遵守を確かなものにするためにアルコール呼気検査を受ける。研究全体にわたって、参加者は、1週当たり14ユニットより多くのアルコールを消費してはならない[注:1ユニットは、半パイント(250mL)の4%のビール、1(25mL)測定値の酒精剤、又はおよそグラス半分(76mL)の13%のワインに等しい]。
・カフェイン制約:参加者は、研究期間にわたり1日当たり500mgより多くのカフェイン(濃いコーヒー4-5杯)を消費してはならない。
・薬物動態サンプリングパラメータ
○サンプリング時間:投薬に対する以下の規定時間点で採血を行う:
○生物分析方法:分析的な検査によってDIM濃度について血漿サンプルを分析する。
○血液サンプル量:各PKサンプルの血液量は5mlである。それ故、合計およそ55mlが訪問4の間に採取される。
・安全パラメータ:身体検査、研究所安全性試験(血液化学、血液学、及び尿検査)、生命徴候測定、及び12-誘導心電図を、研究フローチャートに従って予定された時点に実行する(段落5.1を参照)。調査者によって臨床的に必要と考慮されれば、これら手順は予定外の時点にも実行され得る。研究手順の詳細な大要は、研究フローチャートに見ることができる。
○生命徴候:生命徴候は以下を含む:背位、心拍数、口腔温、及び呼吸数における5分後の拡張期及び収縮期血圧測定。それらを訪問1及び4にて得る。
○ECG:12-誘導心電図は、スクリーニング訪問時に背位で~10分間静止させた後に実行されなければならない。
○臨床研究所評価:以下の研究所分析を、およそ12mlのスクリーニングが得られたときに得る:
・血液学:ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、赤血球数、及び血小板
・血液化学:アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、血液尿素窒素(BUN)、カルシウム、塩化物、クレアチニン、eGFR、脂質、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、及び総タンパク。
・ウイルス学:(B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、HIV抗体)。
・タンパク質、グルコース、pH、ケトン、比重、ビリルビン、亜硝酸塩、白血球、血液/ヘモグロビンを評価するために、尿検査を計量棒によって実行する。計量棒の結果が異常であり且つ臨床的に有意と認められる場合、顕微鏡検査を実行する。
・有害事象(AE):AEは、無作為化から、且つ3週間の研究中に集められる。参加者は、自宅での投薬中の毎日の投薬におけるAEを文書化するよう求められる。加えて、参加者は、文書化したAEについて、及び、各研究訪問の参加時に付加的なAEがあるかどうかを尋ねられる。
・安全パラメータの規格:
○AE及びSAEとして報告された安全評価異常:ベースラインから悪化するものを含み、且つ調査者の医学的及び科学的な判断において臨床的に有意とみなされる、異常な安全性評価(例えば、生命徴候測定)は、AE又はSAEとして記録されることになっている。しかし、参加者の状態について予想されたよりも重度であると調査者が判断しない限り、基礎疾患に関連付けられる臨床的に有意な安全性評価は、AE又はSAEとして報告することができない。
○妊娠:臨床研究参加者、又は臨床研究参加者のパートナーの妊娠は、SAEと同じ方法で報告されなければならない。医学的理由での妊娠合併症及び選択的な終了も、AE又はSAEとして報告されなければならない。自然流産はSAEとして報告されなければならない。研究参加中に生じる妊娠は、臨床試験妊娠形態を使用して報告されなければならない。参加者の安全性を確かなものにするために、24時間以内にスポンサーに各妊娠を報告しなければならない。主要な調査者(PI)は、参加者が研究を中止すべきかどうかを評価しなければならない。成果(早期終止を含む)及び母親及び子供の状態を判定するために、妊娠は追跡されなければならない。妊娠に関連して生じるSAEは、参加者が研究を完了した後に調査者の目に留まり且つ調査者によって研究産物におそらく関連すると考慮されると、スポンサーに即座に報告されなければならない。
○AEの定義:医薬品を投与した患者又は臨床試験の被験体における望ましくない、及び、必ずしもこの処置との因果関係を持たない医学的発生。
注:それ故AEは、研究産物に関連しようがなかろうと、研究産物の使用により一時的に関係する、任意の好ましくない及び意図しない徴候(異常な検査所見を含む)、症状、又は疾患(新たな、又は悪化した)であり得る。
AEの定義を満たす事象は以下を含む:
・疾病の頻度及び/又は強度何れかの増加を含む、慢性又は断続的な既存の疾病の悪化
・研究の開始前に存在したかもしれないが、研究産物の投与後に検出又は診断された新たな疾病
・疑わしい相互作用の兆候、症状、又は臨床的な後遺症
・研究産物又は併用薬の何れかの疑わしい過剰投与の兆候、症状、又は臨床的な後遺症(過剰投与自体はAE/SAEとして報告されない)。
AEの定義を満たさない事象は以下を含む:
・医学的又は外科的処置(例えば内視鏡検査、虫垂切除術);
処置へと通じる疾病はAEである。
・望ましくない医学的発生が生じなかった状況(社会的及び/又は利便上の入院)。
・研究の開始時に存在した又は検出された、悪化しない既存の疾患又は疾病の予想された毎日の変動。
・参加者の疾病に対して予想されたほど重度でなければ、研究されている疾患/障害の研究又は予想された進行、兆候、又は症状である疾患/障害。
○SAEの定義:SAEは、任意の投与量での、望ましくない医学的発生である:
・死亡の結果:一般的に、死亡は事象として報告されるべきでない。死亡は、事象そのものではなく事象の結果として観察される。死因が未知の場合、死亡は、事象として最初に報告される場合がある。しかし、十分なデータが有効なとき、死亡の考えられる原因を識別する追跡調査報告を提出するありとあらゆる試みが、なされなければならない。研究中に生じる、又は研究産物を止めて4週間以内に調査者の注意を引きつける死亡は、研究産物によるものか否かに関わらず、報告されなければならない。
・生命を脅かす:注:「重度」の定義における用語「生命を脅かす」は、参加者がその時点で死亡の危険性があった事象を指す。それは、更に重度の場合に、仮説的に死を引き起こし得る事象を指さない。
・入院又は既存の入院の延長を必要とする:注:一般的に、入院は、医院にて適切でなかった又は患者設定外であった観察及び/又は処置のために病院又は急患室に参加者が拘束された(通常、少なくとも1泊を含む)ことを示す。入院中に現われる合併症はAEである。合併症が入院を延ばすか、又は他のあらゆる重篤な基準を満たす場合、事象は重篤である。「入院」が行われる又は必要であったかどうかについての疑いがあるとき、AEは重篤であると考慮されるべきである。ベースラインから悪化しなかった既存の疾病の選択的な処置のための入院は、AEと考慮されない。
・持続的又は有意な障害/無能をもたらす結果:注:用語「無能」は、正常な生命機能を行う人の能力の実質的な崩壊を意味する。この定義は、日常生活機能に干渉する又はそれを妨げ得るが実質的な崩壊を構成しない、合併症を伴わない頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ、又は偶発性外傷(例えば、足首の捻挫)などの比較的軽微な医学的有意性の経験を含むようには意図されない。
・先天性異常/出産時欠損である。
・直ちに生命を脅かすものではない又は死亡や入院の結果をもたらすものではないかもしれないが、参加者を危険に晒す或いは上記定義に列挙した1つ又は他の結果を防ぐために医学的又は外科的介入を必要とし得る、重要な医学的事象などの他の状況において報告が適切かどうかを決める際に、医学的又は科学的な判断が行使されなければならない。これらも重篤であると考慮されるべきである。そのような事象の例は、侵襲性又は悪性の癌、アレルギー性気管支痙攣に対する救急処置室又は自宅での集中治療、血液疾患、又は結果として入院をもたらさない痙攣、或いは薬物依存又は薬物乱用の進行である。
・AEの評価及び記録:調査者又は指名された人は、AE又はSAEの定義を満たす事象を検出し、文書化し、且つ報告するための責任を負う。これらは、ソースのAEフォーム及び/又はCRFに記録されなければならない。全てのAEに関して、以下をCRFのAEページ上で評価且つ記録しなければならない:
a)AEの説明
b)開始日及び時間
c)終了日及び時間
d)重症度、即ち軽度、中程度、重度(以下を参照)。
e)研究産物との関連性-研究医師によって完成
f)研究薬により講じられた作用
g)必要とされた作用/処置、例えばパラセタモール
h)結果
i)重要性(SAEについての段落を参照)
SAE及びAEは、研究産物の第1の投与が追跡接触まで与えられる時間から採取される。しかし、研究参加に関連すると評価されたSAE(例えば、産物、プロトコルで義務付けた処置、侵襲性の試験、又は既存の治療の変化)は、追跡接触までの及びそれを含む研究に参加することを参加者が承諾する時間から記録される。全てのSAEは24時間以内にスポンサーに報告される。
・事象の強度:AEの強度は以下のように定義される:
○軽度 処置を必要としない、参加者の日常活動に干渉しない、容易に耐えられる一時的な症状。
○中程度 参加者の日常活動に中程度の干渉があり、通常は単純な治療手段により改善される、マーキングされた症状。
○重度 参加者の日常活動に相当な干渉があり、集中的な治療的介入を必要とし、不能にしてしまう。
用語「重度」は強度の尺度である:故に、SAEは必ずしも重度ではない。例えば、数時間の吐き気は重度と評価され得るが、臨床的に重篤ではない場合がある。
・研究産物との関連性:各AEと研究産物との関連性は、以下のスケールの1つとしてスタッフの医学的な資格を持つメンバーによって記録されなければならない:
○明らかに関連がない-AEは明らかに且つ問題なく、与えられている試験産物に明らかに関連付けられない外来的な原因(例えば疾患、環境)のみを原因とするものと判断され、列挙される他の薬物関連性の基準を満たさない。
○恐らく関連しない-一般的に、このカテゴリーは、以下の基準を満たすAEに適用可能である(それは最初の2つの基準を確実に満たさなければならない):
1.産物の投与から合理的な一時的な配列に従わない。
2.参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは参加者に施された治療の他の形態によって容易に産生される場合がある。
3.疑わしい産物に対する応答の既知のパターンに従わない。
4.産物が再投与されるときに再発又は悪化しない。
○関連する可能性がある-このカテゴリーは、試験産物投与との関連がおそらく生じないが確実性により除外することができないAEに適用される。以下の場合、又は以下の時に、AEは、産物の関連が起こり得ると考慮され得る:
1.産物の投与からの合理的な一時的な配列に従う。
2.参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは参加者に施された治療の他の形態によって産生される場合がある。
3.疑わしい産物に対する応答の既知のパターンに従う。
○おそらく関連する-このカテゴリーは、高度の確実性で、試験産物に関連すると考慮されるAEに適用される。以下の場合、AEは、産物の関連がおそらく起こると考慮され得る:
1.産物の投与からの合理的な一時的な配列に従う。
2.参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは他の形態の既知の特徴によって合理的に説明することができない。
3.投薬の停止又は減少時に、消滅又は減少する(AEが産物の停止に際して消滅しないときに重要な例外が存在するが、産物-関連性は明確に存在する)。
4.疑わしい産物に対する応答の既知のパターンに従う。
5.再負荷後に再発する。
○明らかに関連する-このカテゴリーは、試験産物と明確に関連すると考慮されるAEに適用される。以下の場合、AEは明確に関連づけられると考慮され得る:
1.試験産物への曝露の証拠がある。
2.産物の投与からの合理的な一時的な配列に従う。
3.参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは他の形態の既知の特徴によって合理的に説明することができない。
4.AEは、他の原因よりも試験産物によって説明される可能性が高い。
5.投与中止(Dechallenge)は陽性である。
6.再負荷(実現可能な場合)は陽性である。
7.AEは、試験産物又は試験産物クラスの以前の情報と一致するパターンを示す。
・SAEの予期される状態:この研究に関して、有害反応は、その性質及び重症度がIBに記載される問題における研究産物に関する情報と一致していない場合、「予期されない」。スタッフの医学的な資格を持つメンバーは、予期される状態を割り当てなければならない。
・スポンサーへのSAE及び他の事象の即座の報告:SAE及び妊娠は、一旦事象がそれ自体に対するプロトコルの定義を満たすと調査者が判断すると、以下の表に記載されるようにスポンサーへと速やかに報告される。
・AEの処置及び追跡:参加者が自身の試験処置を終えた後さえ、事象が解決される又は十分に説明されるまで、全てのAEは文書化され且つ追跡されなければならない。任意のSAEの場合、臨床的な回復が完全であり且つ研究所結果が正常に戻るまで、或いは進行が安定するまで、参加者は追跡されなければならない。これは、参加者が臨床試験を終えた後に追跡が継続し、且つ追加の調査がスポンサーによって要求され得ることを意味する場合がある。研究完了後に参加者によって調査者に自発的に報告され、且つ調査者により合理的な可能性で研究産物によって引き起こされると考慮されるSAEは、研究中に報告されたSAEに関して同様の様式で取り扱われなければならない。説明されていない臨床的に異常な臨床検査値の事象において、試験は直ちに繰り返されなければならず、且つ、結果が正常範囲内に戻る及び/又は異常の適切な説明が与えられるまで追跡される。明瞭な説明が確立される場合、それはCRFに記録されなければならない。
・二重盲検コードの解読:これは非盲検の研究であり、故にこれは要求されない。
・研究産物の過剰投与
○このプロトコルに対する過剰投与の定義:過剰投与は、プロトコルにより処方された投与量を超えてプロトコルの一部として投与される研究産物を参加者が偶発的に又は意図的に摂取したかどうかとして定められる。調査者又は報告する医師は、過剰投与事象がAEとの過剰投与、又はAEなしの過剰投与であるかどうかに関して過剰投与事象を評価しなければならない。全ての過剰投与はスポンサーに報告されなければならない。
○過剰投与の管理:この臨床研究のコンテキストにおける研究産物の過剰投与は、一般的な徴候的且つ支持的な手段により管理され得る。
・一次目的:ACCUMAX SL単独と比較した、ACCUMAX SLとケルセチンの投与後のDIMのパラメータAUCinfの相対的な生物学的利用能。
・二次目的:血漿DIM濃度時間プロファイルに対する以下のパラメータの平均値を、研究の2つの群間で統計的に比較する。
○AUC0-t
○Cmax
○Cmin
○Tmax
○Tlag
○Kelim
○T1/2
○クリアランス
加えて、パラメータAUC0-t、AUC0-inf、及びCmaxは、時間0での血漿中濃度がおよその単一投薬に対して定量可能な場合に、適切に調整される。
データベースをロックする前に、SAPは、試験の統計学者、主要な調査者、及びスポンサーによって正式に承認され且つ署名される、試験統計によって調製される。
研究産物の少なくとも1つの投与を受ける全ての参加者を、安全解析に含める。正式な統計分析は実行されない。
この研究のパラメータは、特に明記されない限り、上記実施例5において開示されるのと同じである。
・CYP450酵素モジュレーター
○経口製剤として与えられる約100mg~約1000mgの単一の1日量
○3週間毎日摂取(処置群A)(1-21日目)
○ウォーキングの2時間以内、及び食物消費前の午前中の摂取
・DIM+ビタミンA
○経口又は舌下の製剤
○群AとB両方において14日間(8-21日目)にわたり1日2回の摂取
○SL錠剤は、少なくとも8時間の一晩の絶食後の午前中に、及び就寝前(食物摂取なし)の午後に摂取される
○1日当たり約30mg~約200mgのDIM投与量
○1日当たり約200μg~約2000μgのビタミンA投与量
生物利用可能なDIM(Br-DIM):BioResponse-ジインドリルメタン(噴霧乾燥したジインドリルメタン);BR-DIM。BR-DIMは、純粋なDIMの小さな非晶質粒子、ホスファチジルコリン、及びビタミンE PEGコハク酸塩、NFで構成され、これらは、アカシア、NF、及びマルトデキストリンNFで構成される更に大きな粒子(およそ10-50μM)に埋め込まれている。コロイド状二酸化ケイ素NFも、プロセス補助として低濃度で添加される。BR-DIMは、後に皮膚ACCUMAX-SUBLINGUAL TABLETの製造に使用されるDIMの可溶化形態を送達する、部分加工した産物として利用される。
実施形態1は、併用療法を含む、被験体のざ瘡を処置する方法を提供し、該方法は、1つ以上のCYP450酵素のモジュレーターを含む第1の組成物、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第2の組成物を投与する工程を含む。
Claims (15)
- 医薬組成物であって、当該医薬組成物は、
CYP450酵素のモジュレーターを含む第1の構成要素、及び非置換のジインドリルメタンを含む第2の構成要素を含み、前記CYP450酵素のモジュレーターは、ケルセチンを含む、医薬組成物であって、
皮膚疾病を処置するためのものであって、第2の構成要素が舌下に投与するために製剤される、医薬組成物。 - 第1の構成要素は約100mg~約1000mgのモジュレーターを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 第2の構成要素は約15mg~約100mgの非置換のジインドリルメタンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ビタミンA化合物を含む第3の構成要素を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 第3の構成要素は、約100μg~約1000μgのビタミンA化合物を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- ビタミンA化合物はパルミチン酸レチノールを含む、請求項4から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第1の構成要素は、約400mg~約600mgのケルセチンを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第2の構成要素は約30mg~約100mgの非置換のジインドリルメタンを含む、請求項1から7のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 第2の構成要素は約45mgの非置換のジインドリルメタンを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 第1の構成要素及び第2の構成要素は別個の剤形である、請求項1から9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第1の構成要素が経口投与のために製剤される、請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 皮膚疾病は、ざ瘡、炎症、酒さ、老化、又はそれらの組み合わせを含む、請求項1から11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- モジュレーターと非置換のジインドリルメタンとの比率(mg:mgでのCYP450モジュレーター:DIM)は、約15:1~約10:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 第2の構成要素は、約400レチノール当量のビタミンA化合物を更に含む、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記非置換のジインドリルメタンは、マイクロカプセル形状である、請求項1から14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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