CN101744815B - 奥美拉唑钠的组合药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了奥美拉唑钠的组合药物及其制备方法。奥美拉唑纳组合药物由如下重量份数的药效成分组成：奥美拉唑钠30-90，维生素C20-3，精氨酸80-160，依地酸二钠10-20。本发明替供的奥美拉唑钠组合药物，有抗奥美拉唑钠的过敏作用，还有抗奥美拉唑钠对肝的损害作用及其它不良反应。药物品质高，制备方法先进。
Description
技术领域
本发明涉及奥美拉唑钠的组合药物及其制备工艺。
背景技术
胃和十二指肠黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蚀的完善机制，但是当有幽门螺杆菌及非甾体抗炎药物对其损害时，导致消化性溃疡病发生。澳大利亚学者Warren和Marshall揭示这病因，并有H2受体拮抗剂治疗药物有效地治疗，22年后，两人而获2005年诺贝尔医学奖。上世纪80年代，又有质子泵抑制剂药物用于治疗消化性溃疡病，比H2抑制剂治疗作用更强大和持久。奥美拉唑钠就是典型的代表药物，目前是治疗消化性溃疡病的一线首选药物之一。但是，现有技术的奥美拉唑钠冻干针剂，制剂生产中还是采用活性炭脱热原工艺，导致活性炭微小粒子、重金属离子都残留在药液中，净脉滴注时带入人体血液中，带来药物性对身体的损害，而且本发明研究发现，活性炭吸附药液中的热原并不彻底，原因是：一是大多数的药厂采用活性炭加入重量为药液体积的0.08％以下；二是活性炭本身没有除热原活化。本研究还发现，活性炭带来的重金属离子、铁离子对药物有氧化危害；现有技术制备的冻干针剂赋形剂采用低分子右旋糖酐-40，此物质对人体有过敏作用，有的人在滴了数滴低分子右旋糖酐-40输液后，便产生过敏反应，用作奥美拉唑钠的赋形剂的低分子右旋糖酐-40量已达到过敏的量，还有一般采用甘露醇作赋形剂的骨架，甘露醇对血管有刺激不良反应；现有技术的奥美拉唑钠制备，没有保护-NH-基团及带硫原子的基团在制造、储存运输、使用过程及进入体内的氧化及过氧化、光氧化引起的该药物的不良反应。
发明内容
为了克服现有技术制备的奥美拉唑钠制剂的缺陷，本发明提供一种奥美拉唑钠的组合药物及其制备工艺。
一.本发明提供的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
奥美拉唑钠： 30--90
维生素C 20--30
精氨酸 80-160
依地酸二钠 10--20
一.制备工艺：
1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
2.用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％。
3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过。
4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过。
5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。
6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。
7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。
8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。
三.本发明的奥美拉唑钠组合药物的优势有：
1.以精氨酸作赋形剂代替现有技术的以低分子右旋糖酐-40作赋形剂，既根除了低分子右旋糖酐-40的过敏反应，还带来了精氨酸及维生素C组合作用减轻奥美拉唑钠对肝脏损害的作用。
2.加入还原剂维生素C的保护作用，可大大消除奥美拉唑钠在体外及体内的光氧化、氧化、过氧化带来的不良反应。维生素C还有抗奥美拉唑钠的药物过敏作用。
3.采用经除过热原及水分的活性炭加量到0.15％的技术除热原，改进传统的活性炭除热原工艺，并经调药液pH值7.8-8.0使重金属离子、高价铁离子沉淀完全，再经0.05μm孔径的膜滤过除去重金属离子、高价铁离子、活性炭微小粒子。药物内在品质及大提高。
4.以络合剂依地酸二钠和还原剂维生素C组合作用更好地保护奥美拉唑钠不被氧化及过氧化，药品性质稳定，剂量稳定，导致疗效稳定。
5.有所组分都是成真溶液后，冷冻干燥的固体都是分子状态均匀分散体系，制成口服制剂，各组分的含量均匀度比传统包衣混合及高速搅拌湿混工艺等要提高20％。无菌级别和冻干针剂同级。因此本发明的组合物辅料科学配方及发明的制备良好工艺，可作为弱碱性或中性主药的组合物药的水针制剂、冻干制剂、口服制剂、喷雾剂规范的辅料组分配方及规范的制备工艺。
具体实施方式
实施例1本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，由如下重量份数的药效成分组成：
奥美拉唑钠： 30
维生素C 20
精氨酸 80
依地酸二钠 10
还提供制备工艺：
1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
2.用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％。
3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过。
4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过。
5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。
6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。
7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。
8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。
实施例2：
本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
奥美拉唑钠： 90
维生素C 30
精氨酸 160
依地酸二钠 20
制备工艺：
1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
2.用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％。
3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过。
4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过。
5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。
6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。
7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。
8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。
实施例3：
本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
奥美拉唑钠： 65
维生素C 23
精氨酸 92
依地酸二钠 16
制备工艺：
1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
2.用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％。
3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过。
4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过。
5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。
6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。
7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。
8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。
实施例4：
本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
奥美拉唑钠： 30
维生素C 30
精氨酸 80
依地酸二钠 20
制备工艺：
1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
2.用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％。
3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过。
4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过。
5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。
6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。
7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。
8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。
实施例5：
本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
奥美拉唑钠： 90
维生素C 20
精氨酸 160
依地酸二钠 10
制备工艺：
1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
2.用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％。
3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过。
4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过。
5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。
6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。
7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。
8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。
药效学验证试验：
1.动物选择：
常用大鼠。应健康，性别不限，要注明动物的种系及合格证号码。大鼠6-8只，大鼠体重200-250g。
2.模型及方法：
2.1乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物选择大鼠，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃并用甲醛固定，测量溃疡面积，各组间进行比较。
2.2幽门结扎型胃溃疡模型 大鼠，雌雄兼用，随机分组，动物禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，不给药。术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积与各组对照。
实施例试验结果：
实施例1试验结果：
| 项目 | 大鼠数量只 | 2.1法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 2.2法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 含量均匀度提高率％ | 热原反应率％ | 不良反应率％ |
| 法莫替丁20mg/kg口服 | 10 | 35 | 47 | - | 10％ | 10％ |
| 注射用奥美拉唑 钠20mg/kg注射 | 10 | 33 | 45 | - | 10％ | 10％ |
| 本发明组合药物20mg/kg口服 | 10 | 20 | 43 | 25％ | 0 | 0 |
| 本发明组合药物冻干针 剂20mg/kg注射 | 10 | 14 | 44 | - | 0 | 0 |
实施例2试验结果：
| 项目 | 大鼠数量只 | 2.1法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 2.2法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 含量均匀度提高率％ | 热原反应率％ | 不良反应率％ |
| 法莫替丁20mg/kg口服 | 10 | 39 | 47 | - | 10％ | 10％ |
| 注射用奥美拉唑 钠20mg/kg注射 | 10 | 37 | 45 | - | 10％ | 10％ |
| 本发明组合药物20mg/kg口服 | 10 | 22 | 43 | 22％ | 0 | 0 |
| 本发明组合药物冻干针 剂20mg/kg注射 | 10 | 13 | 44 | - | 0 | 0 |
实施例3试验结果：
| 项目 | 大鼠数量只 | 2.1法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 2.2法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 含量均匀度提高率％ | 热原反应率％ | 不良反应率％ |
| 法莫替丁20mg/kg口服 | 10 | 36 | 47 | - | 10％ | 10％ |
| 注射用奥美拉唑 钠20mg/kg注射 | 10 | 34 | 45 | - | 10％ | 10％ |
| 本发明组合药物20mg/kg口服 | 10 | 22 | 43 | 21％ | 0 | 0 |
| 本发明组合药物冻干针 剂20mg/kg注射 | 10 | 15 | 44 | - | 0 | 0 |
实施例4试验结果：
| 项目 | 大鼠数量只 | 2.1法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 2.2法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 含量均匀度提高率％ | 热原反应率％ | 不良反应率％ |
| 法莫替丁20mg/kg口服 | 10 | 38 | 47 | - | 10％ | 10％ |
| 注射用奥美拉唑 钠20mg/kg注射 | 10 | 36 | 45 | - | 10％ | 10％ |
| 本发明组合药物20mg/kg口服 | 10 | 21 | 43 | 23％ | 0 | 0 |
| 本发明组合药物冻干针 剂20mg/kg注射 | 10 | 12 | 44 | - | 0 | 0 |
实施例5试验结果：
| 项目 | 大鼠数量只 | 2.1法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 2.2法每只胃溃疡面积平均值mm2 | 含量均匀度提高率％ | 热原反应率％ | 不良反应率％ |
| 法莫替丁20mg/kg口服 | 10 | 37 | 47 | - | 10％ | 10％ |
| 注射用奥美拉唑 钠20mg/kg注射 | 10 | 34 | 45 | - | 10％ | 10％ |
| 本发明组合药物20mg/kg口服 | 10 | 21 | 43 | 23％ | 0 | 0 |
| 本发明组合药物冻干针 剂20mg/kg注射 | 10 | 13 | 44 | - | 0 | 0 |
已经根据优选实例，对本发明作了描述，应当理解的是：前面的描述和实施例仅仅为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替代方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.奥美拉唑钠的组合药物，其特征在于，由如下药效成分重量配比组成：
制备步骤如下：
(1).用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；
(2).用经过180℃干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15％；
(3).组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；
(4).灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；
(5).用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；
(6).按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌制成奥美拉唑钠组合药物药剂学上可接受的剂型。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠组合药物，其特征在于，所述奥美拉唑钠组合药物药剂学上可接受的剂型为注射液、或冻干针剂、或口服制剂、或喷雾剂。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠组合药物，其特征在于，所述组合药物是用于治疗胃溃疡的药物。
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