CN109432219A - 一种硫糖铝制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种硫糖铝制剂，包括如下重量份的原料：硫糖铝30‑40份、替硝唑8‑10份、粘附辅料20‑30份、硫酸软骨素15‑25份、酸性辅料1‑3份、中药组份30‑40份、蜂蜜5‑8份、粘合剂10‑15份和崩解剂2‑6份。本发明是一种以硫糖铝、替硝唑、中药组分、粘附辅料、硫酸软骨素、酸性辅料等为主要成分制成的片剂，其中硫糖铝和替硝唑为主药，对胃溃疡有选择性粘附作用，能使药物靶向作用于胃溃疡部位；粘附辅料、硫酸软骨素和酸性辅料能提高药物的粘性，延长药物在胃内的滞留时间；中药组分能缓解硫糖铝的副作用，提高机体免疫能力。本发明能减少给药次数和给药剂量，提高治疗效果，减少药物的毒副作用。

Description

一种硫糖铝制剂
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种硫糖铝制剂。
背景技术
胃溃疡是一种常见的消化道疾病，主要是由于胃酸和胃蛋白酶对粘膜自身消化所形成的。硫糖铝是治疗胃溃疡的常用药物，是一种含有8个硫酸根的蔗糖酸酯铝盐，不溶于水和大多数有机溶剂，仅溶于酸液或者碱液中。
在胃酸条件下，硫糖铝可解离出铝离子和八硫蔗糖，铝离子具有促进碳酸氢盐分泌、中和胃酸、调节粘膜pH的作用；八硫蔗糖可聚集形成带负电、高密度、粘稠的胶体，可与损伤粘膜渗出的带正电的蛋白质相结合，在胃粘膜表面形成一层保护膜，保护胃粘膜免受胃酸、胃蛋白酶、胆酸盐的侵袭，并能激发胃粘膜的防御机制，促进碳酸氢盐的分泌和上皮增生，从而达到快速修复损伤胃溃疡组织的作用。
但由于胃是一个消化通道，不断蠕动将胃内容物向肠内输送，使药物难于在胃内滞留，导致治疗效果不理想，且易产生耐药性，造成胃溃疡难以根治。为了提高胃溃疡治疗效果，通常会通过增加给药剂量或者给药次数来增加胃内的药物浓度，但这样也大大增加了药物的毒副作用，会对病人的身体造成极大的不良反应。
发明内容
本发明的目的在提供一种硫糖铝制剂，以解决硫糖铝在胃内滞留时间短、治疗效果不好及毒副作用大的问题。
为了达到上述目的，本发明的基础方案为：包括如下重量份的原料：硫糖铝30-40份、替硝唑8-10份、粘附辅料20-30份、硫酸软骨素15-25份、酸性辅料1-3份、中药组份30-40份、蜂蜜5-8份、粘合剂10-15份和崩解剂2-6份；所述中药组份包括大黄10-15份、海螵蛸6-8份、鸡矢藤3-4份、三七3-4份和华中五味子3-4份。
本基础方案的有益效果在于：
1、本制剂中，硫糖铝和替硝唑作为主药，在酸性环境中，硫糖铝中解离出的八硫蔗糖带负电，可与损伤粘膜渗出的带正电的蛋白结合，具有靶向结合到胃溃疡损伤粘膜的作用；替硝唑具有杀灭幽门螺杆菌作用，替硝唑以硫糖铝为载体，能选择性粘附在胃溃疡部位，达到靶向给药的目的，替硝唑与硫糖铝相结合，比单一采用硫糖铝治疗疗效更好。
2、本制剂中，粘附辅料、硫酸软骨素和酸性辅料配合能提高硫糖铝对溃疡胃粘膜的粘附能力，延长药物在胃内的滞留时间，因此，使用本制剂治疗胃溃疡能减少给药次数和给药剂量，提高治疗效果，减少药物的毒副作用。其中，粘附辅料具有增稠作用，可增加硫糖铝在酸性溶液中的粘性；酸性辅料可以增加环境的酸度，从而增加硫糖铝的解离；硫酸软骨素是一类含有硫酸基的多糖，具有粘性，带负电荷，其粘性和电荷性与硫糖铝相似，因此可以增加硫糖铝的解离，使Al3+和八硫蔗糖的含量增加，从而提高硫糖铝的粘附能力和对胃溃疡粘膜的选择性。
3、本制剂中，大黄、海螵蛸、鸡矢藤、三七和华中五味子这几味中药混合组成中药组份，能清除脾胃湿热，促进溃疡愈合，快速修复胃肠粘膜，降低胃部不适、恶心干呕等症状，通过缓解硫糖铝和替硝唑带来的不良反应和毒副作用，提高机体的免疫能力，降低胃溃疡的复发率。
其中，大黄中的大黄素能促进胃粘膜前列腺素的生成，具有胃粘膜保护作用；大黄中的大黄鞣质能减少实验性胃溃疡大鼠的胃液分泌量，降低胃液游离酸度；对幽门螺旋杆菌有抑制作用；清热解毒，减少便秘。海螵蛸是收集乌贼鱼的骨状内壳，洗净、干燥而得的一种药材，咸、涩、温，收敛止血，可促进胃溃疡炎症的迅速吸收，加快伤口愈合，增加胃酸的分泌量，增加硫糖铝的解离。鸡矢藤性平、味甘、微苦，消食化积，清肠胃热毒，活血消肿，调理脾胃元气，能治疗胃肠绞痛、消化不良、腹泻等，有效减轻硫糖铝带来的副作用。三七味甘、微苦、性温，能散淤止血、消炎定痛，可促进胃溃疡的愈合和坏死组织的新陈代谢。华中五味子能有效控制胃溃疡的产生，修复胃溃疡的创伤面，控制胃液的分泌，对胃溃疡有较好的抑制作用。
另外，蜂蜜作为辅料与其他中药成分共制，可以达到协同增效的作用。蜂蜜能用于脾胃虚弱、解毒、缓急止痛，具有滋补作用；同时，蜂蜜粘合作用强，能防止药材有效成分的氧化，还能矫味，以免引起呕吐，崩解缓慢，作用持久，因此，蜂蜜在本制剂中还具有粘合剂和矫味剂的作用。
进一步，所述粘附辅料包括羟丙甲基纤维素、壳聚糖、卡波姆、苫芚胶和羧甲基纤维素钠中的一种。
上述粘附辅料均为高分析聚合物，分子中含有羧基或羟基，遇水后，分子链与组织表面的粘液缠结，分子中给离子化的羧基或羟基可以通过氢键与粘蛋白分子相连，产生粘附，起到定位给药的作用；且吸水膨胀后形成的凝胶层可以延缓药物的释放，达到缓释和控释的目的。经过申请人多次试验发现，几种粘附辅料中苫芚胶的粘附性最强，这可能是由于苫芚胶的聚合物链柔韧性最强，能穿透入粘蛋白分子中。
进一步，所述酸性辅料包括柠檬酸、苹果酸、马来酸中的一种。经过申请人的多次试验发现，采用上述三种原料作为酸性辅料能有效加胃内环境的酸度，增加硫糖铝的解离，使硫糖铝制剂的治疗效果较好。
进一步，所述粘合剂为10％聚乙烯吡咯烷酮/乙醇溶液。聚乙烯吡咯烷酮/乙醇溶液是制备软材的新型粘合剂，可制出较好的制剂，且烘干温度时间短，有利于药物的稳定性；同时，聚乙烯吡咯烷酮为高分子化合物，可在制剂表面形成阻滞层，对药物有缓释作用。
进一步，所述崩解剂为微晶纤维素。采用微晶纤维素作为崩解剂的好处在于，能使制得的制剂有较高的硬度和强度，不易出现崩塌现象。
本发明还公开了一种硫糖铝制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)中药组份预处理：按照配方比例称取大黄、海螵蛸、鸡矢藤、三七和华中五味子，混合后粉碎成细粉，加入5-10倍量的75％无水乙醇煎煮制得提取液，将提取液干燥、粉碎、过筛后得到中药组份粉末；
(2)离心造粒机制备微丸：将硫糖铝、替硝唑、粘附辅料、硫酸软骨素、酸性辅料过筛，干粉混匀，加入粘合剂一起离心造粒得到第一微丸丸芯；将步骤(1)中处理得到的中药组份粉末加入蜂蜜和粘合剂一起离心造粒得到第二微丸丸芯；
(3)包衣：将步骤(2)中的第一微丸丸芯和第二微丸丸芯分别用崩解剂制作成包衣喷液进行包衣处理，干燥，得到第一微丸和第二微丸；
(4)压片：将步骤(3)中的第一微丸、第二微丸与蜂蜜、粘合剂和崩解剂混合均匀，压片，制得成品。
本制备方法的有益效果在于：将中药组份经乙醇提取制成中药组份粉末后，能提高中药组份的有效成分的含量，提高药效；将硫糖铝和替硝唑制成第一微丸，将中药组份制成第二微丸，再混合制成片剂的好处在于，能使西药成分和中药成分这两种不同类型的药物在胃肠道表面分布的比表面积增大，使生物利用率提高，从而减少或消除局部刺激，并降低中西药之间的拮抗作用，不影响对方药效的发挥。
进一步，步骤(1)中，干燥温度控制在50-60℃。干燥温度控制在上述范围内，能避免中药有效成分随着乙醇而挥发或者失效。
进一步，步骤(3)中，所述第一微丸和第二微丸的粒径为60-80目。第一微丸和第二微丸的粒径控制在上述范围内，能保证微丸的硬度和强度，不易崩塌，且容易混合制成片剂。
进一步，步骤(3)中，所述包衣喷液的制备方法为：将微晶纤维素加入200-600份量的无水乙醇中，搅拌均匀后制得10％微晶纤维素/乙醇悬浮液。将崩解剂微晶纤维素加入乙醇中制成包衣喷液，这样能使崩解剂均匀分散到第一微丸丸芯和第二微丸丸芯表面形成包衣层，保证微丸的硬度和强度，使其不易崩塌。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例1-3和对比例1-6中的硫糖铝制剂的配方如表1所示：
表1硫糖铝制剂的原料配方
上述实施例1-3及对比例1-6中的硫糖铝制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)中药组份预处理：按照配方比例称取大黄、海螵蛸、鸡矢藤、三七和华中五味子，混合后粉碎成细粉，加入5-10倍量的75％无水乙醇煎煮制得提取液，将提取液干燥(干燥温度控制在50-60℃之间)、粉碎、过筛后得到中药组份粉末；
(2)离心造粒机制备微丸：将硫糖铝、替硝唑、粘附辅料、硫酸软骨素、酸性辅料过筛，干粉混匀，加入粘合剂一起离心造粒得到第一微丸丸芯；将步骤(1)中处理得到的中药组份粉末加入蜂蜜和粘合剂一起离心造粒得到第二微丸丸芯；
(3)包衣：将微晶纤维素加入100倍微晶纤维素份量的无水乙醇中，搅拌均匀后制得10％微晶纤维素/乙醇悬浮液，作为包衣喷液使用，然后将步骤(2)中的第一微丸丸芯和第二微丸丸芯分别用包衣喷液进行包衣处理，干燥，得到第一微丸和第二微丸，其中，干燥后得到的第一微丸和第二微丸的粒径为60-80目；
(4)压片：将步骤(3)中的第一微丸、第二微丸与蜂蜜、粘合剂和崩解剂混合均匀，压片，制得成品。
1、体外实验：采用实施例1-3及对比例1-4中自制制剂的进行体外实验，采用组织残留量法测定粘附力。
1.1、胃溃疡模型
取禁食24h大鼠(饲养条件：室温，12h光照/黑暗循环，自由饮水)，以0.1mL/10g无水乙醇灌胃，1小时后断颈处死，取胃。
1.2、将上述步骤中取出的胃放置于0.1mol/L盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6.8，下同)(37℃)中。沿胃大弯剪开，用生理盐水洗涤胃内容物，用O.lmol/L盐酸溶液将胃内壁清洗干净，清洗后的胃在2h内使用。取洗净的胃，剪取一定面积的胃组织(2cm×2cm)，粘膜面向上固定在玻璃片上，精密称取制剂20㎎,研磨成粉末状，均匀置于胃粘膜上，适量O.lmol/L盐酸溶液润湿；将胃组织在相对湿度为92.5％的恒湿密闭容器中放置20min，取出。将经上述处理的胃组织固定于自制的冲洗斜槽上,将斜槽的角度调至60°,调节蠕动泵流速为20ml/min，将胃组织用0.1mol/L盐酸或磷酸缓冲液冲洗5min，冲洗液收集于一个已知重量的烧杯中，在70℃烘干，称重，制剂的粘附力用粘附百分率表示。计算方法如下：
胃组织的粘附百分率(％)：B＝M-(G-g-m)M×100％
式中M为加入制剂的量；G为烧杯与烘干后残渣总重；g为空烧杯重；m为同体积冲洗液所含固体物质的量(空白对照)。B值越大表示粘附力越大，即组织残留量越大。
本方法选用组织残留量测定法评价制剂的体外粘附特性，方法操作简单，结果可靠，重现性和稳定性好，可较好地评价制剂在胃粘膜组织中的组织残留量，结果如表2所示。
表2实施例1-3和对比例1-4中自制制剂的粘附力测定结果
项目 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
粘附力/％ 85.6 86.7 84.3 71.7 80.6 67.5 62.5
1.3、结论：
根据表2的检测结果，对比实施例1-3和对比例1-4可知，实施例1-3中自制制剂的粘附力明显高于对比例1-4中自制制剂的粘附力。具体的，对比对比例1和对比例4可知，粘附辅料的加入使粘附力增加9.2％；对比对比例1和对比例4可知，硫酸软骨素的加入使粘附力增加18.1％；对比对比例2和对比例4可知，酸性辅料的加入使粘附力增加5％。由此可知，粘附辅料、硫酸软骨素和酸性辅料的加入提高了硫糖铝和替硝唑对溃疡胃粘膜的粘附能力，延长了药物在胃内的滞留时间，从而增加硫糖铝制剂在胃溃疡粘膜组织的残留量，提高胃溃疡治疗效果。
2、动物实验
2.1、胃溃疡模型
取禁食24h大鼠(饲养条件：室温，12h光照/黑暗循环，自由饮)，以0.1mL/10g无水乙醇灌胃，制作胃溃疡模型SD大鼠。
2.2、给药方案
术后随意进食进水，第二天取胃溃疡模型SD大鼠80只，随机分成8组，每组10只，3个实验组(实施例1-3中自制片剂)，7个对照组(对照组1-6为对比例1-6中自制片剂，对照组7为市售硫糖铝片剂)和1个空白组(生理盐水)，实验组和对照组以1mL蒸馏水灌服用制剂，每次剂量为20mg/Kg，分别于给药1、2、4、8、12、24h，各断颈处死动物，取胃组织。
沿胃大弯剪开，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于1％甲醛溶液中，15min后将胃平展于玻璃皿表面上，量取溃疡面的长径和短径，计算溃疡抑制率，结果如表3所示。
溃疡抑制率＝(空白组溃疡面积-给药组溃疡面积)/空白组溃疡面积×100％
表3动物实验检测结果
2.3、结论：
2.3.1、由表3可知，本发明实施例溃疡抑制率≥85％，效果明显优于对照组和空白组(P＜0.05)，由此可知，本发明硫糖铝制剂对胃溃疡的治疗效果显著。
2.3.2、对比实验组1-3、对照组5及对照组7可知，实验组1-3的溃疡抑制率显著提升，由此可知，硫糖铝结合替硝唑配合使用对胃溃疡的治疗效果明显优于单独使用硫糖铝。
2.3.3、对比实验组1-3、对照组6及对照组7可知，实验组1-3的溃疡抑制率显著提升，由此可知，中药组份的加入能清除脾胃湿热，促进溃疡愈合，快速修复胃肠粘膜。
2.3.4、对比实验组1-3、对照组1-4及对照组7可知，实验组1-3的溃疡抑制率显著提升，由此可知，粘附辅料、硫酸软骨素和酸性辅料的加入提高了硫糖铝对溃疡胃粘膜的粘附能力，延长乐药物在胃内的滞留时间，从而提高了胃溃疡的抑制率。
最后说明的是，以上所述的实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出其他修改或者等同替换，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。

Claims (9)

1.一种硫糖铝制剂，其特征在于：包括如下重量份的原料：硫糖铝30-40份、替硝唑8-10份、粘附辅料20-30份、硫酸软骨素15-25份、酸性辅料1-3份、中药组份30-40份、蜂蜜5-8份、粘合剂10-15份和崩解剂2-6份；所述中药组份包括大黄10-15份、海螵蛸6-8份、鸡矢藤3-4份、三七3-4份和华中五味子3-4份。
2.根据权利要求1所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：所述粘附辅料包括羟丙甲基纤维素、壳聚糖、卡波姆、苫芚胶和羧甲基纤维素钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：所述酸性辅料包括柠檬酸、苹果酸、马来酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：所述粘合剂为10％聚乙烯吡咯烷酮/乙醇溶液。
5.根据权利要求1所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：所述崩解剂为微晶纤维素。
6.一种根据权利要求1-5任一项所述的硫糖铝制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)中药组份预处理：按照配方比例称取大黄、海螵蛸、鸡矢藤、三七和华中五味子，混合后粉碎成细粉，加入5-10倍量的75％无水乙醇煎煮制得提取液，将提取液干燥、粉碎、过筛后得到中药组份粉末；
(2)离心造粒机制备微丸：将硫糖铝、替硝唑、粘附辅料、硫酸软骨素、酸性辅料过筛，干粉混匀，加入粘合剂一起离心造粒得到第一微丸丸芯；将步骤(1)中处理得到的中药组份粉末加入蜂蜜和粘合剂一起离心造粒得到第二微丸丸芯；
(3)包衣：将步骤(2)中的第一微丸丸芯和第二微丸丸芯分别用崩解剂制作成包衣喷液进行包衣处理，干燥，得到第一微丸和第二微丸；
(4)压片：将步骤(3)中的第一微丸、第二微丸与蜂蜜、粘合剂和崩解剂混合均匀，压片，制得成品。
7.根据权利要求6所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：步骤(1)中，干燥温度控制在50-60℃。
8.根据权利要求7所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：步骤(3)中，所述第一微丸和第二微丸的粒径为60-80目。
9.根据权利要求8所述的一种硫糖铝制剂，其特征在于：步骤(3)中，所述包衣喷液的制备方法为：将微晶纤维素加入200-600份量的无水乙醇中，搅拌均匀后制得10％微晶纤维素/乙醇悬浮液。
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