CN116098863A - 一种硫糖铝口服混悬液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫糖铝口服混悬液及其制备方法，所述的硫糖铝口服混悬液包含硫糖铝，阳离子交换树脂，海藻酸钠，黄原胶和防腐剂，硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝10‑50μm，优选D90＝20‑40μm。本发明的硫糖铝口服混悬液具有更好的成膜性及更长的胃黏膜粘附时间，降低胃排空造成的影响；并且无论在强酸性条件，还是较弱酸性的条件下，都可有效释放硫糖铝，满足了不同胃部疾病患者的用药需求，同时具备掩味性，改善硫糖铝口服混悬液的口感。本发明的硫糖铝口服混悬液稳定性高，无絮凝及沉降等现象，制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种硫糖铝口服混悬液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别的涉及一种硫糖铝口服混悬液以及其制备方法。
背景技术
黏膜是机体的第一道屏障，近年来，消化道溃疡和肠炎等胃肠道黏膜损伤疾病的患病率呈逐年增高的趋势。消化道溃疡的发病机制与导致溃疡的攻击因子和黏膜的防御因子失去平衡有关。
硫糖铝作为一种黏膜保护剂，其为一种蔗糖硫酸酯的碱性铝盐，由带负电荷的八硫酸蔗糖(Sucrose octasulfate,SOS)和带正电荷的氢氧化铝聚合物(Polyaluminiumcomplex,PAC)构成，SOS和PAC化学结构如下所示。
Figure BDA0004134149160000011
虽然硫糖铝具有良好的屏障作用，但其作用效果具有对酸性环境的依赖性，只能在酸性环境中形成黏膜糊状，并选择性地与受损黏膜结合。在pH高于胃部的健康黏膜上，硫糖铝无法完全酸化，只能形成松散的固态聚集体，而不是连续的一层。目前可通过多次给药增加其黏膜粘附时间，但由于硫糖铝苦涩的味道，对其用药顺应性造成一定的影响，并且通过普通的制备方法制备得到的硫糖铝口服混悬液容易发生絮凝现象，不能制备得到合格稳定的口服液体剂型。
日本专利特开昭62-190127号公开了添加胶原蛋白后使硫糖铝适用于受伤部位的实例。就适用于溃疡性大肠炎的情况来看，人们知道一种加入甲基纤维素和丙基纤维素等增粘剂后制成硫糖铝混悬液，使硫糖铝经肠给药的实例(参见Scand.J.Gastroenterol.，Vol.24，pp.1014，1989；或Endoscopy，Vol.18，pp.115，1986等)，但是对于这种制剂来说，存在不能在溃疡部位等附着的问题。
中国专利CN96191732.6公开了一种胃溃宁(硫糖铝)制剂，由分子中有两个以上羧基或有一个以上羟基的有机羧酸以及胃溃宁组成，该胃溃宁制剂能够提高非酸性下粘膜溃疡部位的附着性。
由于硫糖铝对酸性环境的依赖性，使其无法在pH高于胃部的健康黏膜长期粘附，且硫糖铝本身的味道苦涩，服药顺应性存在一定问题，因此，其应用范围及领域存在一定的局限，且目前的硫糖铝混悬液，在制备过程中，容易产生絮凝以及沉降，长期存放也缺乏稳定性。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硫糖铝口服混悬液及其制备方法，其在不同环境下的胃粘膜中都能迅速释放成膜，并具有较好的胃肠道黏膜粘附性及掩味性，患者服用顺应性好，长期存放稳定性高，无絮凝及沉降等现象，适宜规模化大生产。
为达到上述目的，本发明通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：一种硫糖铝口服混悬液，该制剂包含硫糖铝，阳离子交换树脂，海藻酸钠，黄原胶和防腐剂，所述硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝10-50μm，优选D90＝20-40μm。
本发明中，阳离子交换树脂的存在是实现技术效果的重要技术关键之一。阳离子交换树脂作为硫糖铝的缓释制剂的药物载体，可将硫糖铝吸附，口服后体内的离子透过半透膜进入，交换树脂吸附药物离子，该离子再通过半透膜扩散释出。硫糖铝负载于树脂材料上，能掩盖硫糖铝本身的苦味，更易于患者吞服。强酸性阳离子交换树脂具有磺酸基或磷酸基官能团，弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团。强酸性阳离子交换树脂，在强酸性条件下，可更好地释放硫糖铝，促进硫糖铝在胃粘膜表面成膜，而弱酸性阳离子交换树脂，在弱酸性条件下，则可较强酸性阳离子交换树脂更好地释放硫糖铝，促进硫糖铝在胃粘膜表面成膜。综上，阳离子交换树脂的存在，使硫糖铝无论在强酸性条件，还是较弱酸性的条件下，都可有效释放，促进硫糖铝在胃粘膜表面成膜，增加滞留时间，满足不同胃部疾病患者的用药需求。优选的，强酸性阳离子交换树脂为Amberlite IRP70，弱酸性阳离子交换树脂为选Amberlite IRP88。
本发明中，硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径是实现技术效果的重要技术关键之一。当硫糖铝离子交换树脂复合微粒粒径小于10μm时，硫糖铝释放速度过快，无法保证其稳定释放，硫糖铝在胃粘膜上成膜时间短，不利于硫糖铝在胃粘膜上的成膜，当硫糖铝离子交换树脂复合微粒粒径大于50μm时，悬浮液将出现明显沉降现象，不利于悬浮液的长时间保存。当硫糖铝离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝10-50μm，不仅可保证硫糖铝的稳定有效释放，减少保存过程中的沉淀现象，且处于该粒径范围的硫糖铝，可更好地粘附于胃肠道表面。优选的，硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝20-40μm。
本发明中，强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比是实现技术效果的关键因素之一。当强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比为1.5-5:1时，硫糖铝在不同胃酸条件下，释放效果较优，滞留时间较长，且硫糖铝在载药量，稳定性及分散性上的综合性能较好。优选的，强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比为2:1。
本发明中，阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比是实现技术效果的关键因素之一。当阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比过高时，将导致硫糖铝的释放困难，当阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比过低时，会使硫糖铝的利用率过低，造成硫糖铝的浪费。当阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比为2-4:1时，阳离子交换树脂的载药及释放达到最优效果。优选的，阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比为3:1。
本发明中，海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比是实现技术效果的关键因素之一。口服用药后，硫糖铝粘附在胃肠道表面，通过延长硫糖铝在胃肠道的滞留时间，可延长其药物的作用时间。海藻酸钠及黄原胶可让硫糖铝充分与胃粘膜接触和停留在胃粘膜，其具有无毒、无吸收、有良好的生物相容性和生物降解性、与硫糖铝易混合不影响释放的优点。海藻酸钠同时可作为助悬剂，可增加分散介质的黏度，降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性，黄原胶作为增稠剂，可使混悬液保持均匀稳定的稳定状态，具体可使在硫糖铝口服混悬液无论在制备还是存放过程中，减少沉淀现象的产生，增加其稳定性。所述海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比为1:1-2:40-60时，硫糖铝混悬液的胃肠道粘附性及制剂稳定性综合性能达到最优效果。且海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比为1:1-2:40-60时，该质量比下，硫糖铝在体系中分布较均匀，提高了防聚性，且不影响硫糖铝释放。当海藻酸钠含量过高，硫糖铝混悬液体系过分粘稠，不易倾倒，口服后在口腔中残留时间较长，影响口感，且微粒沉降后不易再分散，海藻酸钠含量过低时，硫糖铝粘附效果减弱，容易沉降。当黄原胶含量过高时，同样使体系过分粘稠，再分散性差，且会影响硫糖铝的释放。优选的，海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比为1:1.5:50。
在本发明所述的硫糖铝口服混悬液中，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或两种以上的混合物，所述防腐剂与硫糖铝的质量比为1:30-50,优选1:40。
具体的，本发明提供了一种硫糖铝口服混悬液，该制剂包含硫糖铝，阳离子交换树脂，海藻酸钠，黄原胶和防腐剂，所述硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝10-50μm，阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比为2-4:1，其中，阳离子交换树脂由强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂组成，强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比为1.5-5:1，海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比为1:1-2:40-60，防腐剂与硫糖铝的质量比为1:30-50。
具体的，本发明还提供了一种硫糖铝口服混悬液，该制剂包含以下组分：
Figure BDA0004134149160000041
Figure BDA0004134149160000051
硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝20-40μm。
本发明还提供了上述硫糖铝口服混悬液的制备工艺，通过该工艺制备所得的硫糖铝口服混悬液，长期存放稳定性高，无絮凝及沉降等现象，确保了生产放大的可行性，该工艺包括如下步骤：
1)将强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂与水混合后再与硫糖铝混合，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待溶液中药物浓度不再随时间变化时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面未结合的药物，50℃下干燥，过筛，得粒径为D90＝20-40μm载药树脂复合物；
2)将步骤1)得到的载药树脂复合物与上表中所有药用辅料、水混合均匀，得到所述硫糖铝口服混悬液。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
(1)硫糖铝只能在酸性环境中形成黏膜糊状，并选择性地与受损黏膜结合，目前通过多次给药增加其黏膜粘附时间，本发明的硫糖铝具有更好的成膜性及更长的胃黏膜粘附时间，降低胃排空造成的影响。
(2)阳离子交换树脂的使用，无论在强酸性条件，还是较弱酸性的条件下，都可有效释放硫糖铝，满足了不同胃部疾病患者的用药需求，同时具备掩味性，改善硫糖铝口服混悬液的口感。
(3)本发明的硫糖铝口服混悬液无论在制备还是存放过程中，稳定性高，无絮凝及沉降等现象，制备工艺简单，适合工业化大生产。
附图说明
图1：强酸下吲哚美辛致大鼠胃溃疡，空白辅料12h组胃图片。
图2：强酸下吲哚美辛致大鼠胃溃疡，实施例1 12h组胃图片。
图3：弱酸下吲哚美辛致大鼠胃溃疡，空白辅料12h组胃图片。
图4：弱酸下吲哚美辛致大鼠胃溃疡，实施例1 12h组胃图片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP70 400.00
Amberlite IRP88 200.00
海藻酸钠 4.00
黄原胶 6.00
苯甲酸钠 5.00
水 加纯化水至2000ml
制备方法如下：
1)将强酸性阳离子交换树脂Amberlite IRP70 400.00g、弱酸性阳离子交换树脂Amberlite IRP88 200.00g与水混合后再与硫糖铝200.00g混合，定时取样，测定溶液中硫糖铝的浓度。待溶液中硫糖铝浓度不再随时间变化时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面未结合的硫糖铝，50℃下干燥，过筛，得粒径为D90＝20-40μm载药树脂复合物；
2)将步骤1)得到的载药树脂复合物与海藻酸钠4.00g，黄原胶6.00g，苯甲酸钠5.00g，加入水至2000ml，混合均匀，得到所述硫糖铝口服混悬液。
实施例2硫糖铝口服混悬液的制备
Figure BDA0004134149160000061
Figure BDA0004134149160000071
除过筛后，载药树脂复合物粒径为10-20μm，其余制备方法如实施例1。
实施例3硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP70 640.00
Amberlite IRP88 160.00
海藻酸钠 3.33
黄原胶 5.00
苯甲酸钠 4.00
水 加纯化水至2000ml
除过筛后，载药树脂复合物粒径为40-50μm，其余制备方法如实施例1。
实施例4硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP70 500.00
Amberlite IRP88 100.00
海藻酸钠 5.00
黄原胶 10.00
苯甲酸钠 5.00
水 加纯化水至2000ml
制备方法如实施例1。
实施例5硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP70 450.00
Amberlite IRP88 150.00
海藻酸钠 4.00
黄原胶 4.00
苯甲酸钠 5.00
水 加纯化水至2000ml
制备方法如实施例1。
对比例1硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP70 133.33
Amberlite IRP88 66.67
海藻酸钠 6.67
黄原胶 10.00
苯甲酸钠 8.00
水 加纯化水至2000ml
除过筛后，载药树脂复合物粒径为5-9μm，其余制备方法如实施例1。对比例1的处方中，阳离子交换树脂用量偏少，海藻酸钠与黄原胶用量偏多，载药树脂复合物粒径偏小。
对比例2硫糖铝口服混悬液的制备
Figure BDA0004134149160000081
Figure BDA0004134149160000091
除过筛后，载药树脂复合物粒径为55-65μm，其余制备方法如实施例1。对比例2的处方中，阳离子交换树脂用量偏多，海藻酸钠与黄原胶用量偏少，载药树脂复合物粒径偏大。
对比例3硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP70 200.00
Amberlite IRP88 200.00
海藻酸钠 4.00
黄原胶 12.00
苯甲酸钠 5.00
水 加纯化水至2000ml
制备方法如实施例1。对比例3的处方中，弱酸性阳离子交换树脂用量偏多，黄原胶用量偏多。
对比例4硫糖铝口服混悬液的制备
Figure BDA0004134149160000092
Figure BDA0004134149160000101
制备方法如实施例1。对比例4的处方中，弱酸性阳离子交换树脂用量偏少，黄原胶用量偏少。
对比例5硫糖铝口服混悬液的制备
名称 含量g
硫糖铝 200.00
Amberlite IRP88 600.00
海藻酸钠 4.00
黄原胶 6.00
苯甲酸钠 5.00
水 加纯化水至2000ml
制备方法如实施例1。对比例5的处方中，缺少强酸性阳离子交换树脂。
实施例6稳定性实验
参考《中国药典》2020版二部附录IXI J化学药品及药物制剂的稳定性试验研究指导原则中的实验方法，对实施例1～5和对比例1～5的硫糖铝口服混悬液进行稳定性测试，测试结果见表1和表2。
表1 实施例1～5稳定性测试结果
Figure BDA0004134149160000102
Figure BDA0004134149160000111
表2对比例1～5稳定性测试结果
Figure BDA0004134149160000112
从表1和表2的测试结果可知，实施例1-5和对比例1-5制备的硫糖铝混悬液，外观性状都是白色乳状。实施例1-5和对比例2-5的硫糖铝混悬液无苦感，掩味效果好，而对比例1的硫糖铝混悬液口感上出现苦感，经分析，由于阳离子交换树脂使用量较少，硫糖铝无法完全负载，因此，不能完全掩盖硫糖铝本身的苦味。对比例2中，沉降体积比低于0.90，经分析，该制剂处方中，助悬剂海藻酸钠用量偏少，且载药树脂复合物粒径较大，导致混悬液悬浮能力较差。实施例1-5为本方案中的优选方案，且实施例1中各种参数，包括辅料的种类以及比例等，皆为最优选，如硫糖铝，阳离子交换树脂以及海藻酸钠，黄原胶处于适当的比例，且配合合适粒径的复合微粒，以上条件的整体结合，使得硫糖铝混悬液在较长时间都保持悬浮状态。
实施例7强酸下吲哚美辛致大鼠胃溃疡模型
目的：采用吲哚美辛致大鼠胃溃疡模型，通过对胃溃疡治疗作用比较，考察强酸下本申请的硫糖铝口服混悬液试验制剂与市售硫糖铝口服混悬液的胃粘膜保护作用。
方法：
SPF级雄性SD大鼠，按体重随机分为13组：模型组、空白辅料0.5h组、空白辅料4h组、空白辅料12h组；对照0.5h组、对照4h组、对照12h组；实施例1 0.5h组、实施例1 4h组、实施例1 12h组；对比例3 0.5h组、对比例3 4h组、对比例3 12h组。
实验动物术前禁食不禁水48h，其中模型组按照10ml/kg灌胃超纯水后，给予100mg/kg吲哚美辛溶液。空白辅料0.5h组、空白辅料4h组、空白辅料12h组；对照0.5h组、对照4h组、对照12h组；实施例1 0.5h组、实施例1 4h组、实施例1 12h组；对比例3 0.5h组、对比例3 4h组、对比例3 12h组，分别按表3在给药0.5h、4h和12h后，灌胃给予100mg/kg吲哚美辛，制备胃溃疡模型。给予吲哚美辛后放回饲养笼，禁食水。6小时后，异氟烷(1％-3％)麻醉大鼠，打开腹腔，结扎幽门、贲门，股动脉放血处死大鼠。取2％甲醛溶液10ml，自贲门加入胃内，再次结扎贲门后，置2％甲醛溶液中，30min后，沿胃大弯剪开，展平，用生理盐水洗净后通过肉眼观察胃黏膜损伤情况，拍照，ImageJ图像分析软件检测胃溃疡面积和胃总面积，计算胃溃疡系数。
表3、吲哚美辛胃溃疡模型剂量与给药体积表
Figure BDA0004134149160000131
结果：
吲哚美辛致大鼠胃溃疡模型胃溃疡系数结果见表4、图1和图2，由结果可见，和模型组比较，空白辅料组(0.5h，4h，12h)组动物胃溃疡系数无明显统计学差异(p>0.05)，对照组(0.5h，4h，12h)、实施例1组(0.5h，4h，12h)动物胃溃疡系数明显降低(p<0.05)。对照组各组，随着时间增加，溃疡系数增加，表明由于胃排空作用以及硫糖铝的粘附作用下降，胃粘膜保护作用下降。实施例1组各组，随着时间增加，溃疡系数增加较慢，表明由于处方各组分的贡献，粘附作用增强，降低胃排空造成的影响，且实施例1组0.5h，相比对照组0.5h，溃疡系数更低，表明实施例1组的硫糖铝口服混悬液，具有更快的成膜时间，服用后可迅速起效。对比例3组各组，由于强酸性阳离子交换树脂较少，因此强酸条件下释放不完全，且该处方黄原胶用量多，导致其释放进一步受到影响，导致胃粘膜保护效果下降。结果表明实施例1制备所得的硫糖铝口服混悬液，服用后具有更快的成膜时间以及更长的粘附时间。
表4、大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型溃疡率
Figure BDA0004134149160000142
Figure BDA0004134149160000141
实施例8弱酸下吲哚美辛致大鼠胃溃疡模型
目的：采用吲哚美辛致大鼠胃溃疡模型，通过对胃溃疡治疗作用比较，考察弱酸下本申请的硫糖铝口服混悬液试验制剂与市售硫糖铝口服混悬液的胃粘膜保护作用。
方法：
SPF级雄性SD大鼠，按体重随机分为13组：模型组、空白辅料0.5h组、空白辅料4h组、空白辅料12h组；对照0.5h组对照4h组、对照12h组；实施例1 0.5h组、实施例1 4h组、实施例1 12h组；对比例4 0.5h组、对比例4 4h组、对比例4 12h组。
实验动物术前禁食不禁水48h，其中模型组给予100mg/kg吲哚美辛溶液6h后，按照10m l/kg灌胃超纯水。其余组灌胃给予100mg/kg吲哚美辛6h后，禁食水，制备胃溃疡模型，再分别按表5给药0.5h、4h和12h，形成如下实验组：空白辅料0.5h组、空白辅料4h组、空白辅料12h组；对照0.5h组、对照4h组、对照12h组；实施例1 0.5h组、实施例1 4h组、实施例1 12h组；对比例4 0.5h组、对比例4 4h组、对比例4 12h组。异氟烷(1％-3％)麻醉大鼠，打开腹腔，结扎幽门、贲门，股动脉放血处死大鼠。取2％甲醛溶液10ml，自贲门加入胃内，再次结扎贲门后，置2％甲醛溶液中，30min后，沿胃大弯剪开，展平，用生理盐水洗净后通过肉眼观察胃黏膜损伤情况，拍照，ImageJ图像分析软件检测胃溃疡面积和胃总面积，计算胃溃疡系数。
表5、吲哚美辛胃溃疡模型剂量与给药体积表
Figure BDA0004134149160000151
Figure BDA0004134149160000161
结果：
吲哚美辛致大鼠胃溃疡模型胃溃疡系数结果见表6、图3和图4，由结果可见，和模型组比较，空白辅料组(0.5h，4h，12h)组动物胃溃疡系数无明显统计学差异(p>0.05)，对照组(0.5h，4h，12h)虽然溃疡系数有所降低，但效果不明显，分析可知，硫糖铝在胃溃疡导致的弱酸性环境下，胃粘膜粘附作用较弱，无法充分成膜，且对照组各组，随着时间增加，溃疡系数增加，表明由于胃排空作用以及硫糖铝的粘附作用下降，胃粘膜保护作用下降。实施例1组(0.5h，4h 12h)动物胃溃疡系数明显降低(p<0.05)，随着时间增加，溃疡系数增加较慢，表明由于处方各组分的贡献，粘附作用增强，降低胃排空造成的影响，且实施例1组0.5h，相比对照组0.5h，溃疡系数更低，表明实施例1组的硫糖铝口服混悬液，在弱酸条件下，同样具有更快的成膜时间，服用后可迅速起效。对比例4组各组，由于弱酸性阳离子交换树脂较少，因此硫糖铝在弱酸性条件下不能完全释放，导致胃粘膜保护效果下降。结果表明实施例1制备所得的硫糖铝口服混悬液，服用后具有更快的成膜时间以及更长的粘附时间。
表6、大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型溃疡率
Figure BDA0004134149160000162
Figure BDA0004134149160000163
Figure BDA0004134149160000171
综合实施例7和实施例8的结果可知，实施例1制备的硫糖铝混悬液在强酸性和弱酸性条件下，都具有更快的成膜时间，服用后可迅速起效，且胃黏膜粘附时间更长，保护时间更长。发明人后续对实施例2至实施例5制备的硫糖铝混悬液按实施例7和实施例8进行实验，结果皆获得与实施例1相似的效果。证明本申请技术方案制备所得的硫糖铝混悬液，在强酸性和弱酸性条件下，都具有更快的成膜时间，且胃黏膜粘附时间更长，保护时间更长。
发明人后续使用体重200-300g的大鼠，在大鼠受饥饿24小时后，以20mL/kg的体重服用实施例1制备的硫糖铝混悬液和以10mL/kg的体重服用市售的硫糖铝混悬液，在12小时和24小时，测得实施例1制备的硫糖铝混悬液在胃中具有更高的滞留量，表明其具有更优的胃粘膜粘附性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，该制剂包含硫糖铝，阳离子交换树脂，海藻酸钠，黄原胶和防腐剂，所述硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝10-50μm，优选D90＝20-40μm。
2.根据权利要求1所述的一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，所述阳离子交换树脂由强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂组成。
3.根据权利要求1所述的一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，所述强酸性阳离子交换树脂为Amberlite IRP70，弱酸性阳离子交换树脂为选Amberlite IRP88。
4.根据权利要求1-3之一所述的一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，所述强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比为1.5-5:1，优选2:1。
5.根据权利要求1所述的一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，所述阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比为2-4:1，优选3:1。
6.根据权利要求1所述的一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，所述海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比为1:1-2:40-60，优选1:1.5:50。
7.根据权利要求1所述的一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠中的一种或两种以上的混合物，所述防腐剂与硫糖铝的质量比为1:30-50,优选1:40。
8.一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于，该制剂包含硫糖铝，阳离子交换树脂，海藻酸钠，黄原胶和防腐剂，所述硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝10-50μm，阳离子交换树脂与硫糖铝的质量比为2-4:1，所述阳离子交换树脂由强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂组成，所述强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比为1.5-5:1，所述海藻酸钠与黄原胶与硫糖铝的质量比为1:1-2:40-60，所述防腐剂与硫糖铝的质量比为1:30-50。
9.一种硫糖铝口服混悬液，其特征在于包含以下组分：
硫糖铝与离子交换树脂复合微粒粒径为D90＝20-40μm。
10.根据权利要求1-9任一所述的硫糖铝口服混悬液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂与水混合后再与硫糖铝混合，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待溶液中药物浓度不再随时间变化时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面未结合的药物，50℃下干燥，过筛，得粒径为D90＝20-40μm载药树脂复合物；
2)将步骤1)得到的载药树脂复合物与所有药用辅料、水混合均匀，得到所述硫糖铝口服混悬液。
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