JP2022525509A - 消化管粘膜用保護接着剤 - Google Patents

消化管粘膜用保護接着剤 Download PDF

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Abstract

本発明で提供される消化管粘膜用保護接着剤は、保護層と生体接着剤とを含む。保護層の有効成分はゲル化物質、水溶性カルシウム塩およびカルシウムイオン錯化剤である。ゲル化物質はペクチン、アルギン酸塩、脱アセチル化ジェランガムのうちの１種または複数種である。生体接着剤はカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、カルボマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビャッキュウ多糖、ポリリジン、イガイ接着タンパク質、コラーゲン、ポリドーパミン、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン第四級アンモニウム塩のうちの１種または複数種である。消化管粘膜用保護接着剤のｐＨ値は７以上である。溶液状態において中性または塩基性であり、ゲル状態にならない。酸性条件下では、本製品はゲル膜になり、生体接着剤は胃粘膜に接着する性能を提供し、ゲル膜を胃粘膜に貼り付け、胃酸とペプシンの粘膜に対する消化作用を遮断し、胃粘膜を保護する作用を奏する。【選択図】なし

Description

本発明、生物医学技術分野に関し、特に消化管粘膜用保護接着剤に関する。
胃カメラ下胃粘膜切除術と胃粘膜剥離術は早期胃がんと胃良性腫瘍切除の低侵襲手術であり、早期胃がんの根治目的を達成できるだけでなく、創面が小さい、患者の生存品質に対する影響が少ないなどの利点があり、すでに一部の伝統的な外科手術に取って代わられている。食道と結腸の早期癌化と良性腫瘍切除のための低侵襲手術も、従来の外科手術の一部に取って代わられている。しかし、現在、このような手術後の創面は止血処理だけで十分な保護措置が取られていない。露出した創面は消化液によって潰瘍活動期、癒合期、瘢痕期を経験し、創面の癒合期間も比較的長い。臨床研究によると、胃カメラ下胃粘膜切除術と胃粘膜剥離術による患者の６週間の治癒率は約６９％である。したがって、胃カメラを通じて胃損傷粘膜表面に直接適用できる製品を提供する必要がある。
アルギン酸塩は、優れた医薬品製剤の基質として、医薬分野において親水性乳化剤、ゲル化剤および増粘剤として使用されている。中国特許（公開番号：ＣＮ１０１９３３８９４）には、ゲル化物質、ｐＨ調整剤、架橋剤および接着剤を含む胃粘膜保護接着剤が開示されている。上記ゲル化物質、架橋剤および接着剤の重量比は１：０．０１－０．３：０．１－０．５であり、ｐＨ調整剤の用量はｐＨを６．５－８．５に調整可能な用量である。この特許では、物理学の原理のみにより胃粘膜を保護し、使用される架橋剤は酸溶解性カルシウムであり、このようなカルシウムは中性溶液において溶解せず、粒子状態であり、経口投与に適したが、注射器による注射に適しない。また、この製品に使用される接着剤は陰イオンポリマーおよび中性ポリマーであり、胃損傷粘膜表面も陰イオンを含むため、胃粘膜の創面に良好に接着することができず、脱落しやすく、胃粘膜の保護作用を十分に発揮できない。
従来技術の上記不足を解決するために、本発明によれば、物理原理を採用するとともに、非常に強い接着力を有し、消化管粘膜を保護する作用を奏する消化管粘膜の保護方法および製品が提供される。
本発明で提供される消化管粘膜用保護接着剤は、保護層および生体接着剤を含み、保護層の有効成分は、ゲル化物質、水溶性カルシウム塩およびカルシウムイオン錯化剤であり、ゲル化物質は、ペクチン、アルギン酸塩、脱アセチル化ジェランガムのうちの１種または複数種であり、生体接着剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、カルボマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビャッキュウ多糖、ポリリジン、イガイ接着タンパク質、コラーゲン、ポリドーパミン、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン第四級アンモニウム塩のうちの１種または複数種であり、上記消化管粘膜用保護接着剤のｐＨ値は７以上である。
さらに、カルシウムイオン錯化剤は、クエン酸、クエン酸塩、ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡナトリウム塩のうちの１種または複数種である。
さらに、上記ペクチンは、低メトキシルペクチンおよびアミド化低メトキシルペクチンのうちの１種または２種である。
さらに、上記アルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムのうちの１種または２種である。
さらに、カルシウム塩溶液中のカルシウム塩の質量濃度は０．２５％－５％である。
さらに、ゲル化物質とカルシウムイオン錯化剤との重量比は３－６：１である。
本発明の一実施形態において、上記生体接着剤は、ポリリジンであり、ゲル化物質とポリリジンとの重量比は３：１－３である。
ポリリジンは、一般的な分子量が７０，０００～１５０，０００，１５０，０００～３００，０００および＞３００，０００である。分子量が高いほど、接着力が強くなり、効果はより良好になるが、完全に溶解することが困難である。本発明は、溶解剤などに応じて必要なポリリジンを選択することができる。
本実施形態において、ゲル化物質、水溶性カルシウム塩、カルシウムイオン錯化剤の重量比は３－６：０．２－１．５：１である。
保護接着剤には、溶解剤およびｐＨ調整剤がさらに含まれる。溶解剤はゲルおよび生体接着剤を溶解させるものである。ｐＨ調整剤は保護接着剤のｐＨ値を７以上に調整するものである。
本発明の溶解剤は、水または人体に受け入れられる塩、例えば、リン酸塩溶液である。
上記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
本発明の別の実施形態において、上記生体接着剤は、イガイ接着タンパク質を含む水溶液である。イガイ接着タンパク質の接着層の自己接着性を利用し、胃損傷粘膜と胃粘膜保護接着剤とを緊密に結合する。
この組み合わせにおいて、ゲル化物質、水溶性カルシウムおよびカルシウム錯化剤の重量比は３－６：０．２－１．５：１であり、ゲル化物質、水溶性カルシウムおよびカルシウム錯化剤の総重量は、保護層成分の２．５－３．５ｗｔ％を占める。
本発明の一実施例において、上記ゲル化物質は、ペクチン、アルギン酸塩、水溶性カルシウムおよびカルシウム錯化剤である。ペクチン、アルギン酸塩、水溶性カルシウムおよびカルシウム錯化剤の重量比は２－３：１－２：０．２－１．５：１である。
さらに、イガイ接着タンパク質は、生体接着剤の５－２５ｗｔ％である。
さらに、保護層成分には０．３－５ｗｔ％の可塑剤がさらに含まれる。
さらに、可塑剤は、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、マンニトール和ソルビトールのうちの１種または複数種。
本発明において、接着層成分のｐＨ調整剤は、酢酸、塩酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、アスコルビン酸、酒石酸、安息香酸のうちの１種または複数種である。保護層成分のｐＨ調整剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびクエン酸ナトリウムのうちの１種または複数種である。
本発明の別の実施形態において、上記消化管粘膜用保護接着剤は、温度敏感生体材料、ゲル化温度調整剤をさらに含む。
さらに、温度敏感生体材料：ゲル化温度調整剤：生体接着剤：ゲル化物質の重量百分率は１－３０：０．５－５：０．３－５：０．２－１である。
さらに、上記温度敏感生体材料は、ポリＮ－イソプロピルアクリルアミドおよびその誘導体、ヒドロキシブチルキトサンおよびその誘導体、ポロキサマー４０７、ポリ乳酸／グリコール酸／ポリエチレングリコール共重合体、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル－（セバシン酸－Ｄ，Ｌ－乳酸）ポリエステル酸無水物－ポリエチレングリコールモノメチルエーテルトリブロック共重合体、セルロースおよびその誘導体、並びにポリエチレングリコール／ポリカプロラクトンブロック共重合体のうちの１種または複数種である。
さらに、上記ゲル化温度調整剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのうちの１種または複数種である。
コロイド液の成分を溶解液にしてコロイド溶液を形成する。保護接着剤の相転移温度は２５℃－４０℃である。
溶解液は純水、生理食塩水およびリン酸塩溶液のうちの１種または複数種である。
本発明において、上記保護接着剤は、固定液をさらに含む。固定液は水溶性カルシウム溶液である。
さらに、上記水溶性カルシウムは、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムのうちの１種または複数種である。
さらに、水溶性カルシウム溶液の濃度は０．３％－５％である。
本発明の他の実施形態において、上記保護接着剤は、潰瘍、腫瘍を治療する有効量の医薬化合物または組成物をさらに含む。
本発明の保護接着剤は、胃酸抑制剤、抗ヘリコバクター製剤をさらに含む。
胃酸抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤またはＨ２受容体拮抗剤である。上記胃酸抑制剤がプロトンポンプ阻害剤である場合、ｐＨ調整剤を添加する必要がある。
さらに、抗ヘリコバクター製剤は、ビスマス剤、メトロニダゾールまたはチニダゾール、アモキシシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、フラゾリドンのうちの１種または複数種からなる。
さらに、胃酸抑制剤、抗ヘリコバクター製剤および保護接着剤の他の成分の重量比は０．００１－０．０５：０．００１－１：１－２０である。
さらに、消化管粘膜用保護接着剤は、消化管粘膜上皮細胞の増殖および遊走を促進する成分をさらに含み、甘草多糖、β－デキストラン、党参多糖、ソラガム、エリンギデキストラン、燕麦デキストラン、マイタケ多糖、穀物デキストラン、酵母デキストラン、霊芝多糖のうちの１種または複数種を含む。これらの成分は、保護接着剤の総重量０．００１％－０．５％である。
本発明では、上記消化管粘膜用保護接着剤および治療効果を有する他の医薬品を含む医薬組成物が提供される。本発明でいう治療効果を有する医薬品は、消化管疾患を治療する様々な医薬品であってもよい。
本発明では、上記消化管粘膜用保護接着剤を含む消化管隆起注射剤がさらに提供される。
上記消化管粘膜隆起注射剤を粘膜下に注射して粘膜層と筋肉層とを分離することにより、粘膜の剥離は容易になる。
本発明では、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、潰瘍性結腸炎、胃炎、胃粘膜切除および剥離手術後の創面、食道粘膜剥離手術および腸管粘膜剥離手術後の創面、ガストリノーマおよび胃がんを植込治療するための医薬品の製造における上記消化管粘膜用保護接着剤の使用がさらに提供される。
消化管は基本的に酸性または弱酸性の環境にあるため、本発明の目的は達成され得る。本発明では、効果を説明する際に、胃部環境を主として説明するが、本発明は胃部に制限されるわけではなく、本発明は、人体のすべての消化管（食道、胃、腸などを含む）に適用できる。
従来技術に比べ、本発明は以下の利点を有する。
本発明では、科学的な原理を採用し、胃酸条件下でゲル化物質を胃腸粘膜の表面においてコロイド膜を形成し、胃酸とペプシンの粘膜に対する消化作用を遮断し、潰瘍の癒合を促進する。
本発明の消化管粘膜用保護接着剤は、自己硬化・自己接着消化管損傷粘膜保護接着剤製品である。使用前に、溶液状態において中性または塩基性であり、ゲル状態にならない。酸性条件下では、本製品はゲル膜になり、生体接着剤は胃粘膜に接着する性能を提供し、ゲル膜を胃粘膜に貼り付け、胃酸とペプシンの粘膜に対する消化作用を遮断し、胃粘膜を保護する作用を奏する。
本発明では、ゲル化物質であるペクチンとアルギン酸塩のイオン凝固メカニズム基づいて、塩基性環境条件下で、カルシウムイオンはカルシウムイオン錯化剤により錯化されるため、ゲル化物質とか架橋することができない。胃酸と接触して作用した後、カルシウムイオンは酸性環境下でクエン酸イオンと錯化できない状態であり、カルシウムは放出され、ペクチンまたはアルギン酸塩は架橋してゲル膜を形成する。
保護接着剤は、植物から抽出された天然高分子材料であるアルギン酸ナトリウムおよび／またはペクチン並びに架橋剤を用いて製造され、胃カメラにより胃損傷粘膜の表面にスプレーしてコロイド膜を形成することにより、胃粘膜を保護する作用を奏する。本製品の特徴は、通常の場合において液体であるが、胃酸の作用下で保護接着剤中の架橋剤が放出され、胃損傷粘膜の表面にコロイド膜を形成し、胃酸とペプシンの胃腸粘膜に対する消化作用を防止し、潰瘍の癒合を促進することである。
併用される接着剤、例えば、ポリリジンなどのは、塩基性の溶液中においてゲル化物質と作用せず、液体状態であるが、胃酸環境下で陽イオンポリマーの特性を示し、ゲル化物質とか架橋して保護接着剤の強度を増大させるとともに、その陽イオンの特性により胃粘膜損傷表面の陰イオンと結合して創面表面に接着することができる。
粘膜保護接着剤は、損傷粘膜に塗布されてすぐに胃酸と接触せず、流動する問題を有するため、本発明では、硬化液を使用することにより、保護接着剤は、損傷粘膜表面に迅速に固定することができるため、保護接着剤の流動問題が回避される。
さらに、本発明で提供される自己硬化型二成分イオンおよび温度二重敏感型消化管損傷粘膜保護接着剤は、イオンおよび温度の両方に敏感である。
自己固定二成分温度敏感性消化管粘膜保護接着剤は、コロイド液および固定液を含む。コロイド液は、温度敏感性材料、ゲル化温度調整剤、生体接着剤およびイオン敏感固定剤を含む。固定液は水溶性カルシウム溶液である。
一方、コロイド液は、室温（２５℃）未満の条件下で液体であり、胃カメラにより消化管粘膜創面にスプレーされた後、固定液をスプレーして迅速に固定し、体温（３７℃）条件下で温度敏感性材料は体温下で相転移が発生することにより、本製品は液体からゲルに変化する。接着剤は損傷粘膜に貼り付ける性能を提供することにより、ゲルは粘膜に付着して脱落しにくく、消化液の粘膜に対する消化作用を遮断し、損傷粘膜を保護する作用を奏する。
また、硬化液中のカルシウムイオンとコロイド液中のイオン敏感固定剤とはゲル膜を形成することにより、コロイド液の流失が回避され、損傷粘膜の保護は増強される。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
特別な指示がない場合、使用されるすべての化学物質は一般的な化学物質であり、市場から購入できる。
第１部分では、接着剤はポリリジンである。
実施例において溶解の難しさを総合的に考慮して選択されるポリリジンは、分子量が１５０，０００～３００，０００である。
他の分子量のポリリジンであってもよく、溶解を達成できればよい。
＜実施例１＞
１．アルギン酸カリウム １２ｇ
２．塩化カルシウム １ｇ
３．クエン酸ナトリウム ２ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液５００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．１％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例２＞
１．アミド化低メトキシルペクチン １５ｇ
２．塩化カルシウム １ｇ
３．クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
４．ポリリジン １２ｇ
上記成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液６００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．１％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例３＞
１．アルギン酸ナトリウム １１ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．塩化カルシウム １．５ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液５００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液はグルコン酸カルシウムを用いて調製した２％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例４＞
１．アルギン酸ナトリウム １１ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．グルコン酸カルシウム ６ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液６００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．７％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例５＞
１．アルギン酸カリウム １０ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．乳酸カルシウム ２．８ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液６００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液は乳酸カルシウムを用いて調製した５％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
実験例の効果の評価
以上の実施例の液体はそのまま実験に用いられる。
１、インビトロコロイド膜形成試験
上記液体をそれぞれ２ｍｌ取り、新鮮な豚皮の内側面に塗布し、次いで硬化液をスプレーし、コロイド膜の形成状況を観察した。結果として、実施例１から実施例５のいずれにおいてもコロイド膜が形成された。
試験例２
安全性研究試験
実施例１－５に対して以下の生物学的試験を行った。
１）口腔粘膜刺激
１２ｍｌコロイド液を直径１５ｃｍの滅菌ペトリ皿に入れ、次いで固定液を入れ、３０分間後に生理食塩水で過剰な固定液を除去し、さらに３ｃｍ２／ｍｌで生理食塩水を加え、３７℃で７２時間浸出し、試験液を調製した。サンプルの試験液を用いて直径が５ｍｍ以下の綿球を作成し、３匹のゴールデンハムスターの片側の頬袋に置いた。接触時間は毎回少なくとも５ｍｉｎ、１日１回、合計４回であった。最後の接触の２４ｈ後に頬袋を目視観察し、安楽死させた。頬袋の代表的な組織サンプルを取り、４％ホルムアルデヒド溶液に入れて固定した後、組織切片を作成して組織学的評価を行った。結果として、刺激指数はいずれも０であり、試験サンプルは口腔粘膜刺激性を有しなかった。
２）細胞毒性
１２ｍｌコロイド液を直径１５ｃｍの滅菌ペトリ皿に入れ、次いで固定液に入れ、３０分間後に生理食塩水で過剰な固定液を除去し、さらに３ｃｍ２／ｍｌで培地を加え、３７℃で２４時間浸出し、試験液を調製した。そして、ＧＢ／Ｔ１６８８６．５に規定の細胞毒性試験に従ってＭＴＴ法により測定した結果、細胞毒性はいずれも０－１レベルの範囲内であった。
３）感作試験
１２ｍｌコロイド液を直径１５ｃｍの滅菌ペトリ皿に入れ、次いで固定液に入れ、３０分間後に生理食塩水で過剰な固定液を除去し、さらに３ｃｍ２／ｍｌで培地を加え、３７℃で７２時間浸出し、試験液を調製した。そして、ＧＢ／Ｔ１６８８６．１０に規定の方法に従って皮膚感作試験を行った結果、いずれも感作作用が観察されなかった。
試験例３
組織接着力の測定（組織残留量法）
実施例１－５に対してそれぞれ以下の試験を行った。
ＳＤラットを取り、２４ｈ禁食させ、ペントバルビタールナトリウム溶液（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔させ、解剖して胃を取り出して生理食塩水（３７℃）に入れ、生理食塩水で胃の内壁を洗浄し、洗浄した胃を２時間内で使用した。所定面積の胃組織（２ｃｍ×２ｃｍ）を切り出し、ポリエチレン膜に固定し、０．５ｍｌ保護接着剤を胃粘膜の創面に均一に塗布し、そして硬化液をスプレーした。胃組織を相対湿度９２．５％の恒湿密閉容器に２０分間静置し、上記のように処理された胃組織を洗い流し傾斜槽に固定し、傾斜槽の角度を６０度に調整し、蠕動ポンプの流速を２０ｍｌ／ｍｉｎに調整し、胃組織を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で５ｍｉｎ洗い流し、洗液を重量が既知のビーカーに収集し、７０℃で乾燥させ、重量を計量した。組織接着力を接着百分率で表す。
計算方法は以下の通りである。
胃組織接着百分率（Ｂｇ／％）Ｂｇ／％＝｛［Ｍ－（Ｇ－ｇ－ｍ）］／Ｍ｝ｘ１００％
式中、Ｍは粘膜保護接着剤の重量（０．５ｍｌ、同じ条件下で乾燥）、ｇは空ビーカーの重量、Ｇはビーカーと乾燥後残渣との総重量、ｍは同じ体積洗液に含まれる固形物の量（ブランク対照）である。Ｂ値は大きいほど接着力は高くなる。
結果は、実施例１：１００％、実施例２：９９％、実施例３：１００％、実施例４：１００％、実施例５：９９％であった。試験結果から分かるように、実施例１－５の消化管粘膜用保護接着剤は、組織に対する接着力は強く、脱落しにくい。
試験例４
動物試験
動物を２群に分け、体重は約３ｋｇであった。実験群６匹、対照群６匹。
手術前の２４時間禁食させたが、断水させなかった。
麻酔方法：カイウサギに対して質量濃度３０ｇ／Ｌのペントバルビタールナトリウムを１．０ｍｌ／ｋｇで静脈注射した。
カイウサギを仰臥位で手術台に固定し、腹部を脱毛した。外科手術の一般的な要求にしたがって２％ヨードチンキおよび７５％エタノール溶液で試験領域を消毒した。
上腹部に対して皮膚、筋肉層および腹膜を順に切開し、出血が発生した場合は、結紮して出血を止めた。胃部を露出させ、在胃の大弯で胃を切開し、生理食塩水で胃部を洗浄し、胃体内の大弯の側面の粘膜に１：１００００アドレナリン生理食塩水を注射し、１ｍｌ生理食塩水を注射することで胃粘膜突出を形成し、そして直径１ｃｍの粘膜を切除して創面を作り、トロンビン（１ｍｌにトロンビン５０Ｕが含まれる）を噴霧し、完全に圧迫止血し、創面の直径を測定した。対照群にいかなる処理もせず、実験群に０．５ｍｌ保護接着剤を塗布し、さらに硬化液をスプレーした後、固体化の保護膜を形成し、その後、胃部を縫合した。さらに、層ごとに腹壁を縫合した。飼育ケージに入れ、１日禁食させた。
結果観察：手術の１週間後に動物を安楽死させ、元の切り口に沿って胃壁を切開し、創面の癒合状況を観察し、創面の直径を測定した結果、実験群では、手術の１週間後に潰瘍実験群の６匹のカイウサギはすべて癒合し、癒合率は１００％であった一方、対照群では、２匹が癒合し、４匹が癒合せず、癒合率は３３％であった。この結果から分かるように、実施例１によれば、胃粘膜損傷性潰瘍の癒合を顕著に促進でき、胃潰瘍に対して顕著な治療作用を有する。
第２部分では、接着剤はポリリジンである。
＜実施例６＞
接着層成分
イガイ接着タンパク質 ２５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
上記成分を蒸留水１００ｍｌに溶解し、酢酸でｐＨ＝５．０に調整し、１本あたり２．０ｍｌで包装し、放射線照射で滅菌した。
保護層成分
アルギン酸ナトリウム ７．５ｇ
塩化カルシウム ０．５ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
上記成分を蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ８．５に調整し、質量濃度３．０％の溶液に調製し、さらに１ｇ／１００ｍｌ溶液でグリセリンを加え、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例７＞
接着層成分
イガイ接着タンパク質 ５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
上記の成分を蒸留水１００ｍｌに溶解し、クエン酸でｐＨ＝５．０に調整し、１本あたり２．０ｍｌで包装し、放射線照射で滅菌した。
保護層成分
ペクチン ４ｇ
アルギン酸ナトリウム ８ｇ
塩化カルシウム ３ｇ
ＥＤＴＡ ２ｇ
上記の成分を蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ８．５に調整し、質量濃度２．５％に調製し、５ｇ／１００ｍｌでポリビニルアルコールを加え、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌して保存した。
＜実施例８＞
接着層成分
イガイ接着タンパク質 １０ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
上記の成分を蒸留水１００ｍｌに溶解し、酢酸でｐＨ＝５．０に調整し、１本あたり２．０ｍｌで包装し、放射線照射で滅菌した。
保護層成分
アルギン酸ナトリウム １０ｇ
グルコン酸カルシウム ３ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）でｐＨ８．０に調整し、調製過程においてｐＨを弱塩基性に保持した。上記成分を蒸留水に溶解し、質量濃度３．５％に調製し、１００ｍｌあたりマンニトール０．１５ｇおよびソルビトール０．１５ｇを加え、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌して保存した。
＜実施例９＞
接着層成分
イガイ接着タンパク質 ２５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
以上の成分を蒸留水１００ｍｌに溶解し、クエン酸でｐＨ＝５．０に調整し、１本あたり２．０ｍｌで包装し、放射線照射で滅菌した。
保護層成分
アルギン酸カリウム １０ｇ
乳酸カルシウム １．４ｇ
塩化カルシウム ０．５ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
適量の水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）でｐＨ９．０に調整し、調製過程においてｐＨを弱塩基性に保持した。上記成分を蒸留水に溶解し、質量濃度３％に調製し、１ｇ／１００ｍｌでポリエチレングリコールを加え、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌して保存した。
＜実施例１０＞
接着層成分
イガイ接着タンパク質 １２ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
上記成分を蒸留水１００ｍｌに溶解し、酢酸でｐＨ＝５．０に調整し、１本あたり２．０ｍｌで包装し、放射線照射で滅菌した。
保護層成分
アルギン酸ナトリウム １０ｇ
乳酸カルシウム １．４ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）でｐＨ８．５に調整し、調製過程においてｐＨを弱塩基性に保持した。上記成分を蒸留水に溶解し、質量濃度３％に調製し、１ｇ／１００ｍｌでグリセリンを加え、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌して保存した。
応用例１
胃カメラを用いて接着層成分を胃粘膜創面にスプレーし、さらに胃カメラを用いて保護層成分を接着層成分がスプレーされた胃粘膜創面にスプレーした。
胃粘膜創面は、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、胃炎、胃粘膜切除および剥離手術後の創面である。
なお、創面の深さは０．５ｃｍを規準とし、接着層成分は創面面積の０．２－０．２５倍の量でスプレーされ、すなわち、１ｃｍ２の創面に０．２－０．２５ｍＬの接着層成分をスプレーする。保護層成分は創面面積の０．３－０．５倍の量でスプレーされ、すなわち１ｃｍ２の創面に０．３－０．５ｍＬの保護層成分をスプレーする。
創面の深さが基準値よりも低いまたは高い場合、接着層成分および保護層成分の用量は、創面の実際深さと規準深さとの比に応じて適切に調整する。
本実施例では、粘性胃粘膜保護接着剤の接着層成分を創面にスプレーすることにより接着層が形成され、保護層成分を接着層にスプレーすることにより保護層が形成される。
第１界面：保護層と接着層との間の界面では、イガイ接着タンパク質の陽イオン特性とアルギン酸の陰イオンとが結合される。
第２界面：接着層と胃粘膜創面との界面では、イガイ接着タンパク質の陽イオン特性と創面組織細胞の陰イオンとが結合され、および生理的条件下でのイガイ接着タンパク質の一部の疎水性基が露出して細胞膜の脂質二重層と疎水性相互作用により結合される。
接着層：接着層成分中のイガイ接着タンパク質のドパ基におけるいくつかのフェノール性水酸基が酸化されてキノンになり、酸化されたドパと酸化されていないドパとが架橋して高分子ネットワークポリマーを形成する。
保護層：胃酸の作用下でイオン架橋により硬化して保護膜を形成する。
具体的には、接着層成分をまず損傷粘膜表面、すなわち創面に塗布して接着層を形成する。接着層中のイガイ接着タンパク質は正に帯電した特性を有するため、創面における負に帯電した細胞組織と強く結合される。また、接着層のイガイ接着タンパク質のいくつかのアミノ酸が疎水性基を含むため、生理的溶液の存在下で、イガイ接着タンパク質の一部の疎水性基が露出して細胞膜の脂質二重層と疎水性相互作用により結合することができる。
接着層の正電荷も保護層の負に帯電したアルギン酸塩とイオン結合により結合することができる。保護層が塩基性であるため、接着層に拡散してｐＨを向上させた場合には、接着層中のイガイ接着タンパク質のドパ基におけるいくつかのフェノール性水酸基は酸化されてキノンになる。この過程は体内のカテコールオキシダーゼの存在下で加速される。酸化されたドパと酸化されていないドパは架橋することで接着層は高分子ネットワークポリマーとして形成される。
接着層の酸性は保護層にも拡散する。これによって、保護層も内部架橋が起こることで、損傷した胃粘膜と保護層とがしっかりと結合され、保護層は創面の表面に強く保持されて損傷した胃粘膜の表面を保護する作用を奏する。保護層は胃酸の作用下でイオン架橋により効果して保護膜を形成する。可塑剤を追加することにより、保護膜は一定の弾性を有するため、胃蠕動運動に耐えられる。
試験例５
インビトロコロイド膜形成試験
上記接着層成分１ｍｌおよび保護層成分の液体２ｍｌをそれぞれ取り、新鮮な豚胃の内側面に塗布し、次いで希塩酸を含む人工胃液をスプレーし、コロイド膜の形成状況を観察した。結果として、実施例６から実施例１０のいずれにおいてもコロイド膜が形成された。
試験例６
安全性研究試験
実施例６－１０に対して以下の生物学的試験を行った。
１）皮内刺激：サンプルの試験液０．２ｍｌを皮内に駐車し、注射の２時間、２４時間および７２時間後に水腫および赤い腫れ状況を観察した結果、すべての実施例では、反応は０－１レベルであった。
２）細胞毒性：サンプルをＧＢ／Ｔ１６８８６．５に規定の細胞毒性試験に従ってＭＴＴ法により測定した結果、細胞毒性はいずれも０－１レベルの範囲内であった。
３）感作試験：サンプルをＧＢ／Ｔ１６８８６．１０に規定の方法に従って皮膚感作試験を行った結果、いずれも感作作用が観察されなかった。
試験例７
組織接着力の測定（組織残留量法）
実施例６－１０に対してそれぞれ以下の試験を行った。
ＳＤラットを取り、２４ｈ禁食させ、ペントバルビタールナトリウム溶液（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔させ、解剖して胃を取り出して生理食塩水（３７℃）に入れ、生理食塩水で胃の内壁を洗浄し、洗浄した胃を２時間内で使用した。所定面積の胃組織（２ｃｍ×２ｃｍ）を切り出し、ポリエチレン膜に固定し、０．３ｍｌ接着層成分を創面に塗布し、そして０．５ｍｌ保護層成分を胃粘膜創面に均一に塗布した。胃組織を相対湿度９２．５％の恒湿密閉容器に２０分間静置し、上記のように処理された胃組織を洗い流し傾斜槽に固定し、傾斜槽の角度を６０度に調整し、蠕動ポンプの流速を２０ｍｌ／ｍｉｎに調整し、胃組織を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で５ｍｉｎ洗い流し、洗液を重量が既知のビーカーに収集し、７０℃で乾燥させ、重量を計量した。組織接着力を接着百分率で表す。
計算方法は以下の通りである。
胃組織接着百分率（Ｂｇ／％） Ｂｇ／％＝｛［Ｍ－（Ｇ－ｇ－ｍ）］／Ｍ｝ｘ１００％
式中、Ｍは粘膜保護接着剤の重量（０．５ｍｌ、同じ条件下で乾燥）、ｇは空ビーカーの重量、Ｇはビーカーと乾燥後残渣との総重量、ｍは同じ体積洗液に含まれる固形物の量（ブランク対照）である。Ｂ値は大きいほど接着力は高くなる。
結果は、実施例６：９８％、実施例７：９９％、実施例８：９７％、実施例９：９５％、実施例１０：９９％であった。試験結果から分かるように、実施例６－１０の消化管粘膜用保護接着剤は、組織に対する接着力は強く、脱落しにくい。
試験例９
動物試験
動物を２群に分け、体重は約３ｋｇであった。実験群６匹、対照群６匹。
手術前の２４時間禁食させたが、断水させなかった。
麻酔方法：カイウサギに対して質量濃度３０ｇ／Ｌのペントバルビタールナトリウムを１．０ｍｌ／ｋｇで静脈注射した。
カイウサギを仰臥位で手術台に固定し、腹部を脱毛した。外科手術の一般的な要求にしたがって２％ヨードチンキおよび７５％エタノール溶液で試験領域を消毒した。
上腹部に対して皮膚、筋肉層および腹膜を順に切開し、出血が発生した場合は、結紮して出血を止めた。胃部を露出させ、在胃の大弯で胃を切開し、生理食塩水で胃部を洗浄し、胃体内の大弯の側面の粘膜に１：１００００アドレナリン生理食塩水を注射し、１ｍｌ生理食塩水を注射することで胃粘膜突出を形成し、そして直径１ｃｍの粘膜を切除して創面を作り、トロンビン（１ｍｌにトロンビン５０Ｕが含まれる）を噴霧し、完全に圧迫止血し、創面の直径を測定した。対照群にいかなる処理もせず、実験群にまず０．２ｍｌ接着層成分を塗布し、さらに０．４ｍｌ保護層成分を塗布したところ、保護層成分が胃酸に接触した後固体化の保護膜を形成することが観察された。その後、胃部を縫合した。さらに、層ごとに腹壁を縫合した。飼育ケージに入れ、１日禁食させた。
結果観察：手術の１週間後に動物を安楽死させ、元の切り口に沿って胃壁を切開し、創面の癒合状況を観察し、創面の直径を測定した結果、実験群では、手術の１週間後に潰瘍実験群の５匹のカイウサギが癒合し、１匹が癒合せず、癒合率は８３％であった一方、対照群では、２匹が癒合し、４匹が癒合せず、癒合率は３３％であった。この結果から分かるように、実施例１によれば、胃粘膜損傷性潰瘍の癒合を顕著に促進でき、胃潰瘍に対して顕著な治療作用を有する。
第３部分では、接着剤はポリリジンであり、温度敏感材料はさらに添加される。
＜実施例１１＞
１．ポロキサマー４０７ １８ｇ
２．ポロキサマー１８８ ０．５ｇ
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ｇ
４．アルギン酸ナトリウム ０．３ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ純水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装した。高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．１％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例１２＞
１．ポロキサマー４０７ ２０ｇ
２．ポロキサマー１８８ １ｇ
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ｇ
４．アルギン酸ナトリウム ０．４ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ純水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．１％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例１３＞
１．ヒドロキシブチルキトサン ５ｇ
２．ポロキサマー１８８ ０．５ｇ
３．コラーゲン ２ｇ
４．アミド化低メトキシルペクチン １ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ純水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液はグルコン酸カルシウムを用いて調製した２％水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例１４＞
１．ヒドロキシブチルキトサン ８ｇ
２．ポロキサマー１８８ ０．５ｇ
３．コラーゲン ２ｇ
４．脱アセチル化ジェランガム ０．２ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ純水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．７％水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例１５＞
１．ポリＮ－イソプロピルアクリルアミド １０ｇ
２．ポロキサマー１８８ ０．５ｇ
３．コラーゲン ２ｇ
４．脱アセチル化ジェランガム ０．２ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ生理食塩水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液は、乳酸カルシウムを用いて調製した５％水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
実験例の効果の評価
以上の実施例の液体はそのまま実験に用いられる。
試験例１０
インビトロコロイド膜形成試験
上記液体をそれぞれ２ｍｌ取り、新鮮な豚皮の内側面に塗布し、次いで固定液をスプレーし、３７℃インキュベーターに置いて１０分間静置し、コロイド膜の形成状況を観察した。結果として、実施例１１から実施例１５のいずれにおいてもコロイド膜が形成された。
試験例１１
安全性研究試験
実施例１１－１５に対して以下の生物学的試験を行った。
１）口腔粘膜刺激
５ｍｌコロイド液を直径９ｃｍの滅菌ペトリ皿に入れ、固定液をスプレーした後、３７℃インキュベーターに置いて３０分間インキュベートして成膜させ、さらに３ｃｍ２／ｍｌで生理食塩水を加え、３７℃で７２時間浸出し、試験液を調製した。サンプルの試験液を用いて直径が５ｍｍ以下の綿球を作成し、３匹のゴールデンハムスターの片側の頬袋に置いた。接触時間は毎回少なくとも５ｍｉｎ、１日１回、合計４回であった。最後の接触の２４ｈ後に頬袋を目視観察し、安楽死させた。頬袋の代表的な組織サンプルを取り、４％ホルムアルデヒド溶液に入れて固定した後、組織切片を作成して組織学的評価を行った。結果として、刺激指数はいずれも０であり、試験サンプルは口腔粘膜刺激性を有しなかった。
２）細胞毒性
５ｍｌコロイド液を直径９ｃｍの滅菌ペトリ皿に入れ、固定液をスプレーした後、３７℃インキュベーターに置いて３０分間インキュベートして成膜させ、さらに３ｃｍ２／ｍｌで培地を加え、３７℃で２４時間浸出し、試験液を調製した。そして、ＧＢ／Ｔ１６８８６．５に規定の細胞毒性試験に従ってＭＴＴ法により測定した結果、細胞の増殖率はいずれも７６％－８９％の範囲内であった。
３）感作試験：
５ｍｌコロイド液を直径９ｃｍの滅菌ペトリ皿に入れ、固定液をスプレーした後、３７℃インキュベーターに置いて３０分間インキュベートして成膜させ、さらに３ｃｍ２／ｍｌで培地を加え、３７℃で７２時間浸出し、試験液を調製した。そして、ＧＢ／Ｔ１６８８６．１０に規定の方法に従って皮膚感作試験を行った結果、いずれも感作作用が観察されなかった。
試験例１２
組織接着力の測定（組織残留量法）
実施例１１－１５に対してそれぞれ以下の試験を行った。
ＳＤラットを取り、２４ｈ禁食させ、ペントバルビタールナトリウム溶液（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔させ、解剖して胃を取り出して生理食塩水（３７℃）に入れ、生理食塩水で胃の内壁を洗浄し、洗浄した胃を２時間内で使用した。所定面積の胃組織（２ｃｍ×２ｃｍ）を切り出し、ポリエチレン膜に固定し、０．５ｍｌ保護接着剤を３７℃に加温した胃粘膜の創面に均一に塗布し、そして固定液をスプレーした。胃組織を相対湿度９２．５％の恒湿密閉容器に２０分間静置し、上記のように処理された胃組織を洗い流し傾斜槽に固定し、傾斜槽の角度を６０度に調整し、蠕動ポンプの流速を２０ｍｌ／ｍｉｎに調整し、胃組織を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で５ｍｉｎ洗い流し、洗液を重量が既知のビーカーに収集し、７０℃で乾燥させ、重量を計量した。組織接着力を接着百分率で表す。
計算方法は以下の通りである。
胃組織接着百分率（Ｂｇ／％） Ｂｇ／％＝｛［Ｍ－（Ｇ－ｇ－ｍ）］／Ｍ｝ｘ１００％
式中、Ｍは粘膜保護接着剤の重量（０．５ｍｌ、同じ条件下で乾燥）、ｇは空ビーカーの重量、Ｇはビーカーと乾燥後残渣との総重量、ｍは同じ体積洗液に含まれる固形物の量（ブランク対照）である。Ｂ値は大きいほど接着力は高くなる。
結果は、実施例１１：９０％、実施例１２：９１％、実施例１３：９１％、実施例１４：９２％、実施例１５：９０％であった。試験結果から分かるように、実施例１１－１５の温度に敏感な粘膜保護接着剤は、組織に対する接着力は強く、脱落しにくい。
試験例１３
動物試験
動物を２群に分け、体重は約３ｋｇであった。実験群６匹、対照群６匹。
手術前の２４時間禁食させたが、断水させなかった。
麻酔方法：カイウサギに対して質量濃度３０ｇ／Ｌのペントバルビタールナトリウムを１．０ｍｌ／ｋｇで静脈注射した。
カイウサギを仰臥位で手術台に固定し、腹部を脱毛した。外科手術の一般的な要求にしたがって２％ヨードチンキおよび７５％エタノール溶液で試験領域を消毒した。
上腹部に対して皮膚、筋肉層および腹膜を順に切開し、出血が発生した場合は、結紮して出血を止めた。胃部を露出させ、在胃の大弯で胃を切開し、生理食塩水で胃部を洗浄し、胃体内の大弯の側面の粘膜に１：１００００アドレナリン生理食塩水を注射し、１ｍｌ生理食塩水を注射することで胃粘膜突出を形成し、そして直径１ｃｍの粘膜を切除して創面を作り、トロンビン（１ｍｌにトロンビン５０Ｕが含まれる）を噴霧し、完全に圧迫止血し、創面の直径を測定した。対照群にいかなる処理もせず、実験群に０．５ｍｌ保護接着剤を塗布し、さらに固定液をスプレーした後、胃部を縫合した。さらに、層ごとに腹壁を縫合した。飼育ケージに入れ、１日禁食させた。
結果観察：手術の１週間後に動物を安楽死させ、元の切り口に沿って胃壁を切開し、創面の癒合状況を観察し、創面の直径を測定した結果、実験群では、手術の１週間後に潰瘍実験群の５匹のカイウサギが癒合し、１匹が癒合せず、癒合率は８３％であった一方、対照群では、２匹が癒合し、４匹が癒合せず、癒合率は３３％であった。この結果から分かるように、実施例１によれば、胃粘膜損傷性潰瘍の癒合を顕著に促進でき、胃潰瘍に対して顕著な治療作用を有する。
第４部分では、保護接着剤を注射隆起剤として使用される。
＜実施例１６＞
１．アルギン酸カリウム １２ｇ
２．塩化カルシウム １ｇ
３．クエン酸ナトリウム ２ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整した生理食塩水溶液１５００ｍｌに溶解し、１本あたり１５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌し、注射隆起剤を得た。
＜実施例１７＞
１．アミド化低メトキシルペクチン １５ｇ
２．塩化カルシウム １ｇ
３．クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
４．ポリリジン １２ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整した生理食塩水溶液１５００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例１８＞
１．アルギン酸ナトリウム １１ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．塩化カルシウム １．５ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整した生理食塩水溶液１５００ｍｌに溶解し、１本あたり１５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例１９＞
１．アルギン酸ナトリウム １１ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．グルコン酸カルシウム ６ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整した生理食塩水溶液１５００ｍｌに溶解し、１本あたり１５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例２０＞
１．アルギン酸カリウム １０ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．乳酸カルシウム ２．８ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整したリン酸塩溶液１５００ｍｌに溶解し、１本あたり１５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
実験例の効果の評価
以上の実施例の製品をそのまま実験に用いられる。
安全性研究試験
実施例１６－２０で調製された注射隆起剤に対して以下の生物学的試験を行った。
１）口腔粘膜刺激
０．２ｇ／ｍｌで生理食塩水を加えて試験液を調製した。サンプルの試験液を用いて直径が５ｍｍ以下の綿球を作成し、３匹のゴールデンハムスターの片側の頬袋に置いた。接触時間は毎回少なくとも５ｍｉｎ、１日１回、合計４回であった。最後の接触の２４ｈ後に頬袋を目視観察し、安楽死させた。頬袋の代表的な組織サンプルを取り、４％ホルムアルデヒド溶液に入れて固定した後、組織切片を作成して組織学的評価を行った。結果として、刺激指数はいずれも０であり、試験サンプルは口腔粘膜刺激性を有しなかった。
２）細胞毒性：０．２ｇ／ｍｌで培地を加えて試験液を調製した。そしてＧＢ／Ｔ１６８８６．５に規定の細胞毒性試験に従ってＭＴＴ法により測定した結果、細胞毒性はいずれも０－１レベルの範囲内であった。
３）感作試験：０．２ｇ／ｍｌで生理食塩水を加えて試験液を調製した。そしてＧＢ／Ｔ１６８８６．１０に規定の方法に従って皮膚感作試験を行った結果、いずれも感作作用が観察されなかった。
２、粘膜隆起効果試験
１）試験材料
（１）スーパーマーケットから新鮮な豚胃を３つ購入、実験まで４℃で冷蔵庫に保存。実験は豚の屠殺から１２ｈ以内で実施。
（２）実験台、注射器、タイマー、待ち針、糸、カメラ、直定規、白い発泡板、２３Ｇ、２５Ｇ（Ｇａｕｇｅ，略称：Ｇ）注射針。
２）試験方法
待ち針で豚胃を直方形発泡板に固定し、粘膜下に実施例１６－２０の注射隆起剤および生理食塩水（対照）溶液（合計６群）をそれぞれ１ｍｌ注射したら、豚胃の粘膜下に直ちに隆起が形成された。直定規および糸を用いて各群の隆起の高さを測定し（０ｍｉｎ）、デジタルカメラで撮影して各群の粘膜の隆起の高さを正確に記録した。５、１５、３０および６０ｍｉｎ後にそれぞれ同じ部位で隆起の高さを測定し、デジタルカメラで撮影して記録した。豚胃の粘膜下注射実験を独立して３回繰り返した。結果から分かるように、本発明は良好な粘膜隆起効果を有する。試験結果を表１に示す。
Figure 2022525509000001
第５部分：医薬組成物
＜実施例２１＞
医薬組成物成分
シメチジン ０．４ｇ
アモキシシリン １ｇ
アミド化低メトキシルペクチン ６ｇ
アルギン酸ナトリウム ４ｇ
塩化カルシウム ０．７ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
上記の成分を蒸留水に溶解して質量濃度３％に調製し、１本あたり２．５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例２２＞
医薬組成物の原料
ラニチジン ０．２ｇ
アモキシシリン １ｇ
低メトキシルペクチン ６ｇ
アルギン酸ナトリウム ４ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
塩化カルシウム ０．７ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
上記の成分を蒸留水に溶解して質量濃度３％に調製し、１本あたり２．５ｍｌで包装し、滅菌して保存した。
＜実施例２３＞
医薬組成物の原料
プロトンポンプ阻害剤凍結乾燥粉末 ０．０３ｇ
アモキシシリン １ｇ
低メトキシルペクチン ７ｇ
アルギン酸ナトリウム ３ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
グルコン酸カルシウム ３ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
重曹（ｐＨ調整剤）：ｐＨ８．０に調整
プロトンポンプ阻害剤凍結乾燥粉末は専用溶媒で調製された。調製過程において、ｐＨを弱塩基性に保持した。上記の成分を蒸留水に溶解して質量濃度３％に調製し、１本あたり２．５ｍｌで包装し、滅菌して保存した。
＜実施例２４＞
医薬組成物の原料
プロトンポンプ阻害剤凍結乾燥粉末 ０．０３ｇ
クラリスロマイシン ０．４ｇ
メトロニダゾール ０．５ｇ
低メトキシルペクチン ７ｇ
アルギン酸ナトリウム ３ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
乳酸カルシウム １．４ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
重曹（ｐＨ調整剤）：ｐＨ８．０に調整
プロトンポンプ阻害剤凍結乾燥粉末は専用溶媒で調製された。調製過程において、ｐＨを弱塩基性に保持した。上記の成分を蒸留水に溶解して質量濃度３％に調製し、１本あたり２．５ｍｌで包装し、滅菌して保存した。
＜実施例２５＞
医薬組成物の原料
プロトンポンプ阻害剤凍結乾燥粉末 ０．０３ｇ
アモキシシリン ０．８ｇ
メトロニダゾール ０．３ｇ
低メトキシルペクチン ７ｇ
アルギン酸ナトリウム ３ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
乳酸カルシウム １．４ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
重曹（ｐＨ調整剤）：ｐＨ８．０に調整
プロトンポンプ阻害剤凍結乾燥粉末は専用溶媒で調製された。調製過程において、ｐＨを弱塩基性に保持した。上記の成分を蒸留水に溶解して質量濃度３％に調製し、１本あたり２．５ｍｌで包装し、滅菌して保存した。
試験例１４
インビトロコロイド膜形成試験
上記液体をそれぞれ２ｍｌ取り、新鮮な豚皮の内側面に塗布し、そして希塩酸を含む人工胃液をスプレーし、コロイド膜の形成状況を観察した。結果として、実施例２１から実施例２５のいずれにおいてもコロイド膜が形成された。
試験例１５
安全性研究試験
健康なラットとマウスに対して実施例１～５で調製された製剤３０ｍｌをそれぞれ単回強制経口投与したところ、明らかな急性毒性反応がなく、動物の死亡も引き起こされなかった。強制経口投与の用量が臨床推奨用量の１００倍の場合、マウスには明らかな急性毒性反応がなかったが、ラットには下痢、活動低下などの反応があり、急性毒性の標的臓器は肝臓と脾臓であった。
試験例１６
ヘリコバクターピロリ誘導マウス胃潰瘍に対する保護作用（実施例２１～２５で調製された製剤）
潰瘍モデルの構築および群分け
ヘリコバクターピロリＮＣＴＣ１１６３７をブルセラブロス培地に接種し、直ちに微好気バッグに入れ、３５℃で７２ｈ培養した。７５匹のＩＣＲマウスを雌雄それぞれ半分ずつ選び、乱数表により１１０匹のマウスを実験群（９５匹）および対照群（１５匹）に分けた。実験群のマウスに対してそれぞれＨｐ菌液２００μｌ（菌５×１０８ＣＦＵ含有）を強制経口投与し、２日間隔で３回させた。すべての動物を強制経口投与処理前に２４ｈ禁食、４ｈ断水させ、強制経口投与した後、引き続き４ｈ禁食、断水させた。対照群に対して等量のブルセラブロス培地を強制経口投与した。６週間後、ランダムに実験群のマウスを５匹安楽死させ、胃前庭部組織を取り、ＨＰへの感染に成功したか否かを確認するためにウレアマイシン、細菌学的塗抹検査および組織学的検査を行った。
Ｈｐに感染した９０匹のマウスを１５匹／群で６群にランダムに分けた。モデル群（同体積の生理食塩水を強制経口投与）、実施例１群（実施例２１を強制経口投与、投与量０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例２群（実施例２２を強制経口投与、投与量０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例３群（実施例２３を強制経口投与、投与量０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例４群（実施例２４を強制経口投与、投与量０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例４群（実施例２５を強制経口投与、投与量０．３ｍｌ／２０ｇ）。対照群１０匹をブランク対照群（同体積の生理食塩水を強制経口投与）とした。７ｄ連続して投与し、最後の投与後２週目に動物を安楽死させ、胃前庭部の組織を取り、Ｈｐが存在するか否かを確認するためにウレアマイシン、細菌学的塗抹検査および組織学的検査を行った。
Figure 2022525509000002
各群の治療効果を表２に示す。実施例の各群とモデル群との比較から分かるように、マウスの自己治癒の効果は悪いため、製剤の胃潰瘍に対する治療効果の観察に有利である。モデル群と比べて、実施例１～５群はいずれも良好な胃潰瘍治療効果を有する。
試験例１７
実施例１群、実施例２群、実施例３群、実施例４群、実施例５群および対照群は、自由に摂食、飲水させた。対照群以外は、それぞれ胃カメラにより胃壁粘膜表面に２つの創面を作り、十分に止血した。すなわち、水対照群（同体積の水を強制経口投与）、実施例１群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例２群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例３群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例４群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例５群（０．３ｍｌ／２０ｇ）となった。１日１回で１４日連続して強制経口投与し、１４日目に強制経口投与した後、４８時間禁食させ始め、断水させなかった。頸椎脱臼でマウスを安楽死させ、開腹し、噴門と幽門を結紮し、胃内に１％ホルムアルデヒド溶液１．０ｍｌを注射し、胃を同じ濃度のホルムアルデヒド溶液内に３０分間固定し、胃を摘出した後、胃大弯に沿って切開し、胃の外を逆さまに内容物を取り除き、水で洗浄して胃内残渣を取り除いた。腺胃部粘膜の潰瘍程度を観察し、マウスの潰瘍面の程度に応じて治癒、有効、無効に分けた。
マウス塩酸実験性胃潰瘍に対する保護作用（実施例２１～２５で得られた製剤）
マウス７０、体重１８－２０ｇ、雌マウスと雄マウスの数が同じ。１０匹／群で対照群、モデル群、実施例群１－５の７群にランダムに分けた。
治癒：マウス潰瘍面が完全に消えた。
有効：マウス潰瘍面が良好に改善し、潰瘍面の患部が１／２以上癒合した。
無効：マウス潰瘍面に明らかな改善がなく、潰瘍面の患部の癒合が１／２未満であった。
実験結果を表３に示す。
Figure 2022525509000003
 注：すべての変化は、対照群に対する変化によって確定される。
実施例各群とモデル群との比較から分かるように、マウスの自己治癒効果は悪く、製剤の胃潰瘍に対する治療効果に有利である。上表から分かるように、実施例２１～２５は、胃粘膜損傷性潰瘍の癒合を明らかに促進でき、胃潰瘍に対して明らかな治療効果を有する。
試験例１７
ラット氷酢酸実験性胃潰瘍に対する保護作用（実施例２１～２５で得られた製剤）
体重２００～２５０ｇのＳＰＦレベルの雄ラット８０匹を１０匹／群で正常対照群、モデル対照群、自己治癒群、実施例１群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例２群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例３群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例４群（０．３ｍｌ／２０ｇ）、実施例５群（０．３ｍｌ／２０ｇ）の８群にランダムに分けた。ラットに飲食を制限せず、正常対照群に自由に摂食、飲水させ、１７日後に安楽死させた。正常対照群以外の各群のラットを３日適応飼育した後、モデルを構築した。手術前に２４ｈ禁食させたが、断水させなかった。１０％抱水クロラールを３．５ｍｌ／ｋｇで腹腔内注射してラットを麻酔し、ラットの腹部の皮膚を処理して仰臥位で手術台に固定し、通常の２％ヨードチンキ、７５％エタノールでラットの腹部皮膚を消毒し、ラットの剣状突起下腹部に真ん中に長さ約２ｃｍの切り口を作った。腹部白線に沿って腹壁組織を切り、腹腔を開き、ピンセットで腸をかき回して胃を見つけ、腺胃部を腹外に引き出し、直径５ｍｍの濾紙を１００％氷酢酸に浸漬し、胃前庭部の漿膜面の同一部位（血管を避け）に３０ｓ＊２回貼り付け、乾燥綿球で残った氷酢酸を取り除き、さらに生理食塩水に浸した氷酢酸が貼り付けられた部位を優しく洗浄した後、胃を腹腔に戻した。１号絹糸を用いて腹膜および腹壁の各層の組織を断続的に縫合し、さらに７号絹糸を用いて皮膚を断続的に縫合し、次いで２％ヨードチンキで傷口およびその周りの皮膚を消毒した。モデル対照群は、手術後の４日目に安楽死させた。自己治癒群は、モデル構築後に自由に飲食させた。５つの実施例群は、手術後の４日目に強制経口投与し始め、１０日強制経口投与した後、一緒に安楽死させた。そしてホルマリン溶液（１％）を胃内に注入した。ラットの胃を１０％ホルマリン溶液に１０分間固定し、胃湾曲に沿って切開し、水道水で洗浄した。ノギスで潰瘍面の最大横径ｄ１、最大縦径ｄ２を測定した。潰瘍面積は、一般式Ｓ＝π＊ｄ１＊ｄ２＊１／４で計算した。潰瘍面が完全に消えたことを潰瘍癒合とした。
Figure 2022525509000004
モデル対照群と自己治癒群との比較から分かるように、本発明のモデル構築法の成功率が高く、マウスの自己治癒効果が悪く、製剤の胃潰瘍に対する治療効果の観察に有利である。実施例１～５群はいずれも明らかな治療効果を有する。
試験例１８：イヌ実験性胃潰瘍に対する保護作用
イヌ６４匹、体重９－１２ｋｇ。雌雄に制限がない。８匹／群で対照群、モデル群、比較例１群、比較例２群、比較例３群、実施例１群、実施例３群、実施例５群の８群にランダムに分けた。上記試験例と同様に、実施例１群は実施例２１の製剤に対応し、実施例３群は実施例２３の製剤に対応し、実施例５群は実施例２５の製剤に対応する。
対照群以外の各群では、イヌを麻酔した後、胃カメラを用いて胃壁粘膜表面に２つの１ｃｍＸ１ｃｍの創面を作り、十分に止血した。手術後の３日目および６日目に、実施例の製剤を胃カメラにより０．３ｍｌスプレーした。手術後の３日目から、比較例１群では、毎日０．３ｍｌ実施例１の製剤を強制経口投与し、比較例２群では、毎日０．３ｍｌ実施例２の製剤を強制経口投与し、比較例３群では、毎日０．３ｍｌ実施例３の製剤を強制経口投与し、７日連続投与した。
５日目、１０日目、１４日目に胃部粘膜損傷の修復程度を観察した。潰瘍面の程度に応じて治癒、有効、無効に分けた。
治癒：潰瘍面が完全に消えた。
有効：潰瘍面が良好に改善し、潰瘍面の患部が１／２以上癒合した。
無効：潰瘍面に明らかな改善がなく、潰瘍面の患部の癒合が１／２未満であった。
Figure 2022525509000005
 注：すべての変化は、対照群に対する変化によって確定される。
モデル群との比較から分かるように、本発明の製剤は、胃潰瘍に対して明らかな治療作用を有する。実施例と比較例の比較から分かるように、本発明の製剤を胃カメラによりスプレーすることにより、治療効果は顕著に向上した。
第６部分：消化管粘膜上皮細胞の増殖および遊走の成分
＜実施例２６＞
１．アルギン酸ナトリウム １１ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．β－デキストラン ０．２ｇ
４．塩化カルシウム １．５ｇ
５．ポリリジン １０ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液５００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液はグルコン酸カルシウムを用いて調製した２％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例２７＞
１．アルギン酸カリウム １０ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．乳酸カルシウム ２．８ｇ
４．β－デキストラン ０．１５ｇ
５．ポリリジン １０ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムを用いて調製した０．０１ｍｏｌのｐＨ９．０リン酸塩溶液６００ｍｌに溶解し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。硬化液は、乳酸カルシウムを用いて調製した５％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例２８＞
１．ポロキサマー４０７ １８ｇ
２．ポロキサマー１８８ ０．５ｇ
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ｇ
４．アルギン酸ナトリウム ０．３ｇ
５．β－デキストラン ０．１５ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ純水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装した。高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液は塩化カルシウムを用いて調製した１．１％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例２９＞
１．ポリＮ－イソプロピルアクリルアミド １０ｇ
２．ポロキサマー１８８ ０．５ｇ
３．コラーゲン ２ｇ
４．脱アセチル化ジェランガム ０．２ｇ
５．β－デキストラン ０．１５ｇ
上記の成分を４℃で６０ｍｌ生理食塩水に透明な液体となるように完全に溶解し、１００ｍｌまで希釈し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。低温で保存した。
硬化液は、乳酸カルシウムを用いて調製した５％の水溶液を採用し、１本あたり５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例３０＞
１．アルギン酸ナトリウム １１ｇ
２．クエン酸ナトリウム ４ｇ
３．塩化カルシウム １．５ｇ
４．ポリリジン １０ｇ
５．β－デキストラン ０．１５ｇ
上記の成分を１ｍｏｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整した生理食塩水溶液１５００ｍｌに溶解し、１本あたり１５ｍｌで包装し、高温蒸気で滅菌した。
＜実施例３１＞
医薬組成物の原料
ラニチジン ０．２ｇ
アモキシシリン １ｇ
低メトキシルペクチン ６ｇ
アルギン酸ナトリウム ４ｇ
クエン酸ナトリウム ２．５ｇ
塩化カルシウム ０．７ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
β－デキストラン ０．１５ｇ
上記の成分を蒸留水に溶解して質量濃度３％に調製し、１本あたり２．５ｍｌで包装し、滅菌して保存した。
試験例１９：保護接着剤の胃粘膜上皮細胞の増殖および遊走に対する効果
１、サンプルの製造
１．１製品説明書に従ってＤＭＥＭ培養液（高糖）を調製し、１０μｇ／ｍＬウシインスリン、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、１０％ウシ胎児血清を補充した。実施例では、０．２ｇサンプルをＤＭＥＭ培養液に入れ、３７℃で２４時間浸出し、液体部分を取り、０．２２μｍ微孔濾過膜で濾過除菌し、４℃冷蔵庫で使用まで保存した。
１．２ヒト胃粘膜上皮細胞の培養
３７℃、飽和湿度、５％ＣＯ２無菌インキュベーターで培養し、２－３ｄごとに培養液を交換し、３－４ｄごとに継代し、細胞濃度を７０％－８０％の融合度に維持した。
２、胃粘膜上皮細胞の増殖に対する影響
２．１ヒト胃粘膜上皮細胞ＧＥＳ－１の増殖に対する影響
対数成長期の細胞を取り、濃度を２．０×１０４個／ｍＬに調整し、１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、飽和湿度、５％ＣＯ２無菌インキュベーターで２４ｈ培養した後、培養液を交換し、実験群に対してそれぞれ実施例の浸出液を２００μＬ加え、ブランク群に対して１０％ＦＢＳのＤＭＥＭを加え、溶媒ブランク群に対して対応する培養液を加え、各群に対して６つの並行実験を設け、２４ｈ、４８ｈ培養した後、ＭＴＳ溶液２０μＬを加え、引き続き４ｈ培養し、吸光度（Ａ４９２）を測定し、細胞増殖率を計算した。
細胞増殖率＝（Ａ実験－Ａ溶媒ブランク）／（Ａ対照群－Ａ溶媒ブランク）Ｘ１００％
３、胃粘膜上皮細胞の遊走に対する影響
３．１人胃粘膜上皮細胞ＧＥＳ－１の遊走に対する影響の細胞遊走モデル構築過程
対数成長期のヒト胃粘膜上皮細胞を６Ｘ１０５個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに接種（４００μＬ／ウェル）し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２４ｈ培養し、細胞間に比較的緊密に連結された単層が形成された後、直径１．５ｍｍのキャピラリーで培養皿の中央に垂直に線を引き、顕微鏡下で創面の両側を同時に観察できた。線を引いた後、元の培養液を吸い出し、各ウェルを２００μＬリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で２回洗浄して壁に付着されていない細胞を除去し、さらに各ウェルに本部分の各実施例の浸出液４００μＬを加え、対照群（ＣＫ）に対してはＤＭＥＭ培養液４００μＬのみを加えた。ソフトウェアＩｍａｇｅ ｐｒｏ ｐｌｕｓ ６．０によりそれぞれ０、６、１２、２４ｈの創面癒合情况を測定した。
細胞遊走率＝０ｈ創面面積－Ｔｈ創面面積）／（０ｈ創面面積）Ｘ１００％
４、結果
４．１実施例の胃粘膜上皮細胞に対する増殖促進の結果
試験結果から分かるように、実施例は胃粘膜細胞の増殖を明らかに促進でき、増殖の速度はブランクの１．５倍以上であった。
Figure 2022525509000006
４．２実施例の胃粘膜上皮細胞に対する遊走促進の結果
試験結果から分かるように、実施例は胃粘膜細胞の遊走を明らかに促進でき、遊走の速度はブランクの２倍以上であった。
Figure 2022525509000007
研究結果から分かるように、実施例は、胃粘膜上皮細胞の増殖および遊走を明らかに促進できるため、粘膜細胞の増殖および創面への遊走を加速することにより消化管粘膜の癒合を促進できる。
本明細書に記載の特定の実施例は、本発明の精神を説明するための単なる例である。 本発明が関係する当業者は、記載された特定の実施例に様々な修正または追加を行うか、または同様の方法に置き換えることができるが、それらは本発明の精神から逸脱することはない。

Claims (28)

  1. 保護層と、生体接着剤とを含む消化管粘膜用保護接着剤であって、
    前記保護層の有効成分は、ゲル化物質、水溶性カルシウム塩およびカルシウムイオン錯化剤であり、
    前記ゲル化物質は、ペクチン、アルギン酸塩、および脱アセチル化ジェランガムのうちの１種または複数種であり、
    前記生体接着剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、デキストラン、カルボマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビャッキュウ多糖、ポリリジン、イガイ接着タンパク質、コラーゲン、ポリドーパミン、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン第四級アンモニウム塩のうちの１種または複数種であり、
    前記消化管粘膜用保護接着剤のｐＨ値は７以上であることを特徴とする、消化管粘膜用保護接着剤。
  2. カルシウムイオン錯化剤は、クエン酸、クエン酸塩、ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡナトリウム塩のうちの１種または複数種であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  3. 前記ペクチンは、低メトキシルペクチンおよびアミド化低メトキシルペクチンのうちの１種または２種であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  4. 前記アルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムのうちの１種または２種であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  5. カルシウム塩溶液中のカルシウム塩の質量濃度は０．２５％－５％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  6. ゲル化物質とカルシウムイオン錯化剤との重量比は３－６：１であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  7. 前記生体接着剤はポリリジンであり、ゲル化物質とポリリジンとの重量比は３：１－３であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  8. カルシウム塩溶液におけるポリリジンの重量百分率は０．８－３％であることを特徴とする、請求項７に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  9. 前記生体接着剤は、イガイ接着タンパク質を含む水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  10. イガイ接着タンパク質は、生体接着剤の５－２５ｗｔ％であることを特徴とする、請求項９に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  11. 保護層成分には、０．３－５ｗｔ％の可塑剤がさらに含まれることを特徴とする、請求項９に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  12. 前記可塑剤は、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、マンニトールおよびソルビトールのうちの１種または複数種であることを特徴とする、請求項１１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  13. 温度敏感生体材料およびゲル化温度調整剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  14. 温度敏感生体材料：ゲル化温度調整剤：生体接着剤：ゲル化物質の重量百分率は１－３０：０．５－５：０．３－５：０．２－１であることを特徴とする、請求項１３に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  15. 前記温度敏感生体材料は、ポリＮ－イソプロピルアクリルアミドおよびその誘導体、ヒドロキシブチルキトサンおよびその誘導体、ポロキサマー４０７、ポリ乳酸／グリコール酸／ポリエチレングリコール共重合体、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル－（セバシン酸－Ｄ，Ｌ－乳酸）ポリエステル酸無水物－ポリエチレングリコールモノメチルエーテルトリブロック共重合体、セルロースおよびその誘導体、並びにポリエチレングリコール／ポリカプロラクトンブロック共重合体のうちの１種または複数種であることを特徴とする、請求項１３に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  16. 前記ゲル化温度調整剤はポロキサマー１８８、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのうちの１種または複数種であることを特徴とする、請求項１３に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  17. 前記保護接着剤は、固定液をさらに含み、固定液は水溶性カルシウム溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  18. 前記水溶性カルシウムは塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムのうちの１種または複数種であることを特徴とする、請求項１７に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  19. 水溶性カルシウム溶液の濃度は０．３％－５％であることを特徴とする、請求項１７に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  20. 前記保護接着剤は、有効量の潰瘍、腫瘍を治療するための医薬化合物または組成物をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  21. 前記保護接着剤は、胃酸抑制剤、抗ヘリコバクター製剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  22. 胃酸抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤またはＨ２受容体拮抗剤であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  23. 抗ヘリコバクター製剤は、ビスマス剤、メトロニダゾールまたはチニダゾール、アモキシシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、フラゾリドンのうちの１種または複数種からなることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  24. 胃酸抑制剤、抗ヘリコバクター製剤および保護接着剤の他の成分の重量比は、０．００１－０．０５：０．００１－１：１－２０であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  25. 前記保護接着剤は、甘草多糖、β－デキストラン、党参多糖、ソラガム、エリンギデキストラン、燕麦デキストラン、マイタケ多糖、穀物デキストラン、酵母デキストラン、霊芝多糖のうちの１種または複数種をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の消化管粘膜用保護接着剤。
  26. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の消化管粘膜用保護接着剤および治療効果を有する他の医薬品を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  27. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の消化管粘膜用保護接着剤を含むことを特徴とする、消化管隆起注射剤。
  28. 消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、潰瘍性結腸炎、胃炎、胃粘膜切除および剥離手術後の創面、食道粘膜剥離手術および腸管粘膜剥離手術後の創面、ガストリノーマ、胃がんを植込治療するための医薬品の製造における請求項１から２５のいずれか１項に記載の消化管粘膜用保護接着剤の使用。
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