JPH01151581A - ピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は有効なり−１およびＤ−２ド一パミン様作動薬
（ａｇｏｎｉｓｔｓ）である新規なピリミド［４，５−
ｇ］キノリン群を製造するための新規中間体に関する。

従来技術 種々の体内組織に２種類のドーパミン受容体が存在する
という概念がごく最近になって一般的に認められるよう
になった。これらの受容体はＤ−１およびＤ−２受容体
と称されている。レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔ　ｒ　ｉ
　ｌｅ）およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌ　１ｄｅ）（
共にエルゴリン類）ならびにＬＹ１４１８６５（アメリ
カ合衆国特許Ｎｏ、　４．１９８．４１５）エルゴリン
部分構造などの幾つかのＤ−２ド一パミン受容体作動薬
が知られている。Ｄ−２作動薬は乳漏症のような循環プ
ロラクチン量が過剰な状態および／　（−キンリン症候
群の治療に有用であることが知られている。ＬＹ１４１
８６５、トランス−（±）−５−２ｎ−プロピル−４，
４ａ、５，６，７，８，８ａ、９−オクタヒドロ−ＩＨ
（および２Ｈ）−ピラゾロ［３゜４−ｇ］キノリンは起
立性低血圧症を起こすことなく哺乳動物において血圧を
降下させることも知られている。この抗高血圧活性は、
トランス−（±）−ラセミ体の一方の立体異性体、即ち
、４ａＲ，８ａＲ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、５，
６，７，８，８ａ。

９−オクタヒドロ−ＩＨ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３
，４−ｇ］キノリンと称されるトランス−（−）−異性
体にのみ存在すると述べられている。

発明の目的および層成 本発明は下式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその
酸付加塩を提供するものである。

［式中、Ｒ１はＮＨ，、ＮＨＲ３またはＮＲ’Ｒ’Ｒ３
はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはＲ８−Ｃ０゜ Ｒ７はそれぞれＨ，ＣＱ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ，Ｒ５
、ＣＨ３０ＳＣｔ　Ｈｓ　ＯまたはＣＦ、、ｎはＯＳ　
ｌまたは２、 Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチル、エチルまたはｎ−プ
ロピル、 Ｒ１はＨＳＣＨ，、ＣＱまたはＢｒ。

Ｒ８はＨ，ＣＮまたは（ｃ、、−ｃ、アルコキシ）−〇
〇である。］ 上記式（Ｉ［）で表わされる化合物は、下式（１）で表
わされる２、４および６位が適宜置換されていてもよい
トランス−（±）−５，、５ａ、　６．７．８．９゜９
ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリ
ンまたはその製薬上許容される酸付加塩を製造する際の
有用な中間体である。

［式中、ＲはＣ，−Ｃ３アルキルまたはアリルであり、
Ｒ１およびＲ２は上記の式（ＩＩＩ）と同意義を有する
。］ 本明細書で使用される種々の用語は次のように定義する
。ｒｃ、−ｃ、アルキル」はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅａ　−ブチルお
よびｔ−ブチルを包含する。ｒｃ、−ｃ３アルキル」は
ｒｃ、−ｃ、アルキル」に包含される。「Ｃ，−Ｃ，ア
ルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ　−プロポキシお
よびインプロポキシを包含する。

式（Ｉ）で表わされる化合物の製薬上許容される酸付加
塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、亜リン酸などの非毒性無機酸から誘導される
塩ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置
換アルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカンジ酸
、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒
性有機酸から誘導される塩が含まれる。

従って、このような製薬上許容される塩には、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリ
ン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプ
タン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジ
酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキ
シ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石ＭＬ　メ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩な
どが含まれる。

式（Ｉ）で表わされる化合物は５ａ位と９ａ位の２つの
不斉炭素（光学活性中心）を有するので、２組のラセミ
体（普通はトランス−（±）−ラセミ体およびシス−（
±）−ラセミ体と称する）である４つの立体異性体とし
て存在し得る。トランス・ラセミ体は、下式（ｎ）で表
わされるトランス−（−）−立体異性体（５ａＲ，９ａ
Ｒ立体異性体）および下式（Ｉｌａ）で表わされるトラ
ンス−（＋）−立体異性体（５ａＳ　、　９　ａＳ立体
異性体）から成る。

［式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”は前記と同意義である。］
式（ＩＩ）で表わされるトランス−（−）−（５ａＲ。

９ａＲ）−立体異性体は活性なドーパミンＤ−２作動薬
であり、式（ｎａ）で表わされるトランス−（＋）（５
ａＳ、９ａＳ）−立体異性体は活性なドーパミンＤ−１
作動薬である。トランス−（＋）Ｄ−１作動薬は同用量
ではトランス−（−）Ｄ−２作動薬よりも活性が低いの
で、トランス−（±）〜ラセミ体（（ＩＩ）＋（Ｉｌａ
））は、活性なトランス−（−）−立体異性体を含有す
るが故に主に有用である。

好ましい化合物群は、式（１）、（ＩＩ）および（Ｉ［
ａ）においてＲがｎ−プロピルである化合物である。

他の好ましい化合物群は、式（１）、（Ｉｔ）および（
Ｉｌａ）においてＲ１がＮＨ，および／またはＲ２がＨ
である化合物である。

式（１）、（ＩＩ）および（Ｉｌａ）で表わされる化合
物としては、例えば、下記のものが挙げられる。

５ａＲ，９ａＲ２−ジメチルアミノ−６−ニチルー５．
５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５〜ｇコキノリン・硫酸塩、トランス−
（±）−２−メチルエチルアミノ−４−メチル−６−ｎ
−プロピル〜５．５ａ、　６．７．８゜９．９ａ、１０
−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・−リ
ン酸塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミ／−６−ｎ−
プロピル−５，５ａ、６＋７，８，９，９ａ、１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・マレイン
酸塩、 ５ａＲ，９ａＲ２−アミノ−４−クロロ−６−ニチルー
５．５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒ
ドロピリミド［４，５〜ｇ］キノリン・コノ飄り酸塩、
トランス−（±）−２−アミノ−４−ブロモ−６−アリ
ル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オク
タヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・フタル酸塩
、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−６−〇−
プロピルー５，５ａ、６．７，８，９，９ａ、１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇコキノリン・メタンス
ルホン酸塩、 トランス−（±）−２−アミノ−６−メチル−５゜５ａ
、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド
［４，５−ｇ］キノリン・塩酸塩、 ５ａＲ，９ａＲ２−アミ７−４，６−シメチルー５．５
ａ、６，７，８，９．９ａ、１０−オクタヒドロピリミ
ド［４，５−ｇ］＋７リン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
、 ５ａＲ，９ａＲ２−アセトアミド−４−メチル−６−ロ
ーブロビルー５，５ａ、６，７．８．９，９ａ、１０−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ１キノリン・臭化水
素酸塩、 ５ａＲ，９ａＲ−２−ベンズアミド−６−ニチルー５，
５ａ、６，７，８，９．９ａ、１０−オクタヒドロピリ
ミド［４，５−ｇ］キノリン・ヘキサン−１，６−ジ酸
塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロビルアミノー６−イソ
プロピル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１　□−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・ジニト
ロ安息香酸塩、 ５ａＳ、９ａＳ−２−メチルアミ／　−５−メｆ　ルー
５．５ａ、６，７，８．９．９ａ、１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５−ｇコキノリン・マレイン酸塩、５ａ
Ｓ、９ａＳ−’ｌ−アミノー６−ニチルー５，５ａ、６
，７，８，９．９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４
，５−ｇ］キノリン・硫酸塩、 ５ａＳ、９ａＳ　　２−ジメチルアミノ−４−メチル−
６−ｎ−プロピル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ
。

ＩＱ−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・
コハク酸塩、 ５ａＳ、９ａＳ　　２−エチルアミノ−４−クロロ−６
−ニチルー５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キ／リン・メタンス
ルホン酸塩、 ５ａＳ、９ａＳ　　２−アリルアミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オク
タヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・リン酸塩、
５ａＳ、９ａＳ−２−メチルエチルアミノ−６−アリル
−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタ
ヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・クエン酸塩、
５ａＳ、９ａＳ−２−メチルアミノ−６−アリル−４−
メチル−５，５ａ、６，７，８，９．９ａ、　１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・乳酸塩、 ５ａＳ、９ａＳ−２−アミノ−６−アリル−４−ブロモ
−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタ
ヒドロピリミド［４，５−ｇコキノリン・硫酸塩、５ａ
Ｓ、９ａＳ−２−ジメチルアミノ−６−ｎ−プロピル−
５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロ
ピリミド［４＋５　　ｇコキノリン・マレイン酸塩、 ５ａＳ、９３Ｓ−２−ジメチルアミノ−６−ニチルー５
．５ａ、６．７．８＋９．９ａ、１０−オクタヒドロピ
リミド［４，５−ｇ］キノリン・マレイン酸塩など。

式（１）、（ＩＩ）もしくは（ｎａ）で表わされる化合
物またはその製薬上許容される酸付加塩は、（ａ）式（
Ｖ） ［式中、Ｒは前記と同意義であり、ＹはＣＨ，ＣＯまた
は（Ｒ”）、ＮＣＨ−１Ｒ’°はそれぞれＣ３−Ｃ，ア
ルキルであるか一方のＲＩＯがＨで他方がＣｌ−Ｃ５ア
ルキルである。］ で表わされる化合物を式（Ｖｌ） ［式中、Ｒ＋は前記と同意義である。］で表わされる化
合物またはその塩と縮合させて式（１）で表わされる化
合物を得ること、（ｂ）式（Ｉ　ａ） ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。］で表
わされる化合物をアルキル化して式（Ｉ）で表わされる
化合物を得ること、 （ｃ）式（Ｉ「） ［式中、ＲおよびＲ＋は前記と同意義である。］で表わ
される化合物をハロゲン化してＲ″がＣａまたはＢｒで
ある式（１）で表わされる化合物を得ること、または （ｄ）Ｒ’がＮＨ，である弐〇）で表わされる化合物を
アシル化してＲ１がＮＨＲ’（Ｒ’はＲ’−Ｃｏ）であ
る式（１）で表わされる化合物を得ること、および （ｅ）要すれば、造塩反応に付して式（Ｉ）で表わされ
る生成物の製薬上許容される酸付加塩を形成し、および
／またはラセミ体生成物を分割して式（Ｉ）で表わされ
る生成物の光学活性体を得ることにより製造される。

式（１）、（１１）または（ｌｌａ）で表わされる化合
物は、遊離塩基の型でまたは製薬上許容される塩の型で
薬物として用いる。

式（１）および（ＩＩ）で表わされる化合物はドーパミ
ン以外の作動薬活性、拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）
（遮断）活性を実質上有していないドーパミンＤ−２作
動薬である。ドーパミンＤ−２作動薬として、本化合物
はパーキンソン症候群に、性的機能障害に、抗うつ薬ま
たは抗不安薬として、高血圧動物の血圧低下に、更には
プロラクチン分泌抑制に有効である。従って、式（１）
および式（ＩＩ）で表わされる化合物は、高血圧症、う
つ病、不安、パーキンソン症候群、性的機能障害ならび
に乳漏症および不適当な乳汁分泌などのプロラクチン分
泌の過剰により特徴づけられる疾病状態の治療に有用で
ある。

式（ＩＩａ）で表わされる化合物はドーパミンＤ−１作
動薬である。ドーパミンＤ−１受容体はＤ−１作動薬で
刺激された場合にサイクリックＡＭＰの流出量が増大す
ることにより特徴づけられる。

この効果はＤ−２作動薬により拮抗される。

Ｓ　ｔｏｏｆとＫ　ｅｂａｂｉａｎはＮａｔｕｒｅ、　
　２９４．　２６６（１９８１）およびＢｒａｉｎ　Ｒ
ｅｓ、、λ５０，２６３（１９８２）に上記のＤ−１作
動薬の作用を報告して論述している。式（Ｉｌａ）で表
わされる化合物は腎血管拡張物質として非常に有用であ
るので高血圧症の治療に有用である。

上記式（１）、（ＩＩ）もしくは（Ｉｌａ）で表わされ
る化合物を治療用に用いる際には、式（Ｉ）、（ＩＩ）
もしくは（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその製薬
上許容される塩を活性成分とし、１種またはそれ以上の
製薬上許容される担体または希釈剤を共に含有する製剤
とすればよい。

式（１）、（ＩＩ）または（Ｉｌａ）で表わされる化合
物を製造するのに有用な中間体は、式（ＩＩＩ）、（Ｔ
Ｖ）もしくは式（ＴＶａ）またはその酸付加塩として表
わされる。

Ｒ”　　　　　ｈ″′ ［式中、Ｒ’ＳＲ２およびＲ８は前記と同意義である。

］ 式（Ｉ）、（Ｉｔ）または（Ｉｌａ）で表わされる化合
物を製造するのに有用な別の中間体は式（Ｖａ）で表わ
される。

［式中、Ｒ＠はＣ，−Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｈまたはア
リル　ＲＩｆｆはメチルまたはＣ，−Ｃ３アルコキシで
ある。］ Ｒ２がＨである式（１）、（ＩＩ）または（Ｉｌａ）で
表わされる化合物は下記反応式に示したようにして製造
できる。

合成経路　ｌ （■）（■）ＲＱ Ｒ″ ［式中、Ｒ’ＳＲ”およびＲＩＧは前記と同意義を有す
る。］ 上記工程はトランス−（−）−立体異性体（Ｉｂ）また
はトランス−（＋）−立体異性体（Ｉｃ）の合成に同等
に適用し得る。

［式中、Ｒ１およびＲｇは前記と同意義を有する。］適
当な溶媒は、Ｃ，−Ｃ，アルカノール類、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）およびアセトニトリルなどの極性有機溶媒である。本
反応は室温から還流温度までで、好ましくは窒素などの
不活性雰囲気中で実施する。

光学活性なケトン（下記（Ｘａ）および（Ｘｂ））を用
いて光学活性な中間体（Ｖｂ）および（Ｖｃ）を製造す
る。

［式中、Ｒ８およびＲＩＧは前記と同意義を有する。］
光光学性なケトン（Ｘａ）およびその立体異性体ケトン
（Ｘｂ）の製造については後述する。

Ｒ′がＨ以外の式（１）、（ＩＩ）または（■ａ）で表
わされる化合物は同様な合成経路を用いて製造する。

Ｕ式中、Ｒ１およびＲ８は前記と同意義であり、Ｒ′″
はＣＨ，またはＣ，−Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１８はＣＨ
，またはＯＨである。］ 閉環反応の間に、エステル基Ｒ′２がＯＨと置換すれ４
−ＯＨ誘導体が生じ、これがハロゲン化されてＲ２がＣ
ＱまたはＢｒである式（１）の化合物を得る。適当なハ
ロゲン化剤はＰＯＣｌ２３、ＰＢｒ、、５ｏｃｉ２．ま
たは５ＯＢｒ、である。本反応は通常は還流温度で実施
する。要すれば、エーテル溶媒が存在してもよい。

同じ工程をトランス−（−）−鏡像異性体生成物（Ｉｄ
）およびトランス−（＋）−鏡像異性体生成物（Ｉｅ）
に対して実施すると、Ｒｌ　ｌ　ａがＯＨの場合はハロ
ゲン化により式（ＩＦ）または（ｆｆａ）の化合物に変
換される。

造される。ケトン（トランス・ラセミ体は（Ｘ）、トラ
ンス−（−）−立体異性体は（Ｘａ）およびトランス−
（＋）−立体異性体は（Ｘｂ））の７位をリチウムジイ
ソプロピルアミド（Ｌ　ｉＮ　［ＣＨ（ＣＨ−）ａ］）
などのリチウムアミドで金属と化合させてエルレート陰
イオンを形成する。この陰イオンを塩化アセチルまたジ
アルキル炭酸エステルと反応させて式（Ｖａ）で表わさ
れる化合物を得る。この化合物を所望のピリミジンに変
換して不純物から分離精製する。

結局、式（１）、（Ｉ［）または（Ｉｌａ）で表わされ
る化合物はケトン出発物質（（Ｘ）、（Ｘａ）または（
Ｘｂ））を利用して最も容易に製造される。

（Ｘ　）　　　　　　（Ｘ　ａ）　　　　　（Ｘ　ｂ）
［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキルまたはアリルを表わす
。コ ＲがＣ，−Ｃ，アルキルの場合、式（Ｘ）で表わされる
ケトンは、好ましくは次のようにして製造する。

式（刈） ［式中　Ｒｌ！ｌはＣ，−Ｃ，アルコキシである。］で
表わされる６−アルコキシキノリンをハロゲン化Ｃ，−
Ｃ３アルキルで四級化し、この四級塩を還元して式（Ｘ
Ｉ　ａ） ぎ ［式中、Ｒ１４はＣ，−Ｃ３アルキルであり、Ｒ”は前
記と同意義である。コ で表わされるＮ−Ｃ，−Ｃ３アルキル−６−アルコキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。この
特定のＣ，−Ｃ，アルキル基は次の２工程の間影響を受
けない。バーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元ニ続イて水素化シア
ノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムによ
り還元して最終的に式（ＸＩ［）ｉ１４ ［式中、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同意義である。］
で表わされるオクタヒドロキノリンを得る。このエノー
ルエーテルを酸で処理して式（Ｘ）の化合物（ＲはＣ，
−Ｃ３アルキル）を得る。式（Ｘａ）の化合物は前述し
た式（Ｘ）の化合物を分割することにより製造する。

Ｒがアリルである式（１）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）
で表わされる化合物は、下記の別途製造法によっても製
造できる。光学活性なケトン（Ｘａ）および（Ｘｂ）は
後述のようにトランス−（±）−ラセミ体を分割するこ
とにより製造する。

ケトン（Ｘ）または（Ｘａ）をジメチルホルムアミド・
ジメチルアセタールで処理すると容易に変換して合成経
路１の出発物質（Ｖ）になる。

ＲがＣｌ−０３アルキルであるケトン（Ｘ）の別途製造
法は、アメリカ合衆国特許Ｎｏ、４，１９８．４１５に
記載されている。

式（Ｖ）、（Ｖｂ）または（Ｖｃ）で表わされる化合物
の別の製造中間体は、ヨーロッパ特許明細書Ｎｏ。

１１０４９６に開示されている１−アルキル−６−オキ
ツーツーホルミルデカヒドロキノンであり、これを６−
オキソ誘導体（（Ｘ）、（Ｘａ）または（Ｘｂ））から
製造する方法を以下に記載する。

この中間体（Ｖ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）は上記の１
−アルキル−６−オキツーツーホルミルデカヒドロキノ
リンを脱水剤の存在下に第１級または第２級アミンで処
理して７−モノまたはジアルキルアミノメチレン誘導体
を得ることによっても製造し得る。

上記のことから理解し得るように、式（Ｘ）中のＲ基は
合成過程全般を通じて影響を受けずに存在する。従って
、あるアルキル基を別のアルキル基またはアリルと置換
しようとする場合は、間接的合成経路を使わなければな
らない。例えば、式（Ｘ）、（Ｘａ）または（Ｘｂ）中
のＲがメチルまたはｎ−プロピルの場合は、臭化シアン
との反応によりＲ”がシアノである（ＸＶ）、（ＸＶａ
）また１ｔ（ＸＶｂ）、１−シアノ−６−オキソデカヒ
ドロキノリンが得られる。シアノ基の加水分解によりＲ
１５がＨである第２級アミン（ＸＶ）、（ＸＶａ）また
は（ＸＶｂ）が得られる。同様に、Ｒがメチルである式
（Ｘ）、（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物をクロロギ酸
エチルと反応させるとＲ１５がＣ，Ｈ，−０−Ｃｏであ
る中間体（ＸＶ）、（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）が得ら
れ、これも加水分解してＲ１５がＨである対応する化合
物（ＸＶ）、（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）が得られる。

（ＸＶ）　　　　　　（ＸＶａ）　　　　　（ＸＶｂ）
Ｒ１！′がＨである第２級アミン（Ｘ　Ｖ）、（ＸＶａ
）または（ＸＶｂ）は同じまたは異なるアルキル基で選
択的にアルキル化できるし、環窒素にアリル基を置換さ
せようとする場合はアリル化できる。この合成において
は非常に反応性のハロゲン化アリルを用いて最終的にＲ
がアリルである式（Ｘ）、（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化
合物を得ることができる。

更に別法として、Ｒ１５がＣＮである式（ＸＶ）、（Ｘ
Ｖａ）または（ＸＶｂ）の化合物をグアニジンと反応さ
せてＲ１がＮＨ，、Ｒ宜がＨ，Ｒ”がＣＮである式（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩ／）または（ＩＶａ）で表わされる新規
中間体（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）が得ら
れる。

シアノ生成物を加水分解して、Ｒ’およびＲ２が共にＨ
でＲ１がＮＨ，である式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（
ＩＶａ）の化合物が得られる。この加水分解は標準的条
件下での、塩酸、塩化亜鉛／酢酸、亜鉛／酢酸などの酸
性加水分解である。得られた化合物を選択的にアルキル
化またはアリル化してＲ１がＮＨ，。

Ｒ１がＨ，Ｒが前記に定義したとおりである式（１）、
（■）または（Ｈａ）の薬物を得ることができる。

このアルキル化（アリル化）は常法で実施する。例えば
、■ＤＭＦのような極性有機溶媒中でのハロゲン化アル
キル（またはハロゲン化アリル）、■アルデヒド存在下
の接触還元（Ｈｔ／ｐｄ−炭素担体）、ホルムアルデヒ
ド／ギ酸によるかまたは微量の酸存在下のアルデヒドと
水素化シアノホウ素ナトリウムによる、アルカノールま
たは極性有機溶媒中での還元的アミノ化、■上記の第２
級アミンを酸ハロゲン化物または酸無水物、塩基（トリ
エチルアミン、ピリジンなど）および溶媒（エーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）、ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）など）で処理して生成したアミ
ドの水素化リチウムアルミニウムまたはシボラン還元。

この工程は、幾つかの合成過程全般にわたって高価な（
同位元素性のまたは放射性の）標識分子（ｔａｇｇｅｄ
　ｍｏｌｅｃｕｌｅ）を経由する結果収率が低下するの
を避けるために合成の最終段階付近でＲ基に標識炭素を
導入するための良い方法でもある。

Ｒがアリルである薬物の製造には更にもう１つの合成経
路が利用できる。この経路はアメリカ合衆国特許Ｎｏ、
４．１９８．４１５の反応図Ｉに開示されたコーンフェ
ルト−パッチ（Ｋｏｒｎｆｅｌｄ−Ｂ　ａｃｈ）合成を
適合させることによる。上記特許のステップ２の方法で
ハロゲン化アリルを用いるとトランス−（±）−１−ア
リル−６−オキソデカヒドロキノリンが得られる。この
Ｎ−アリル誘導体をＲ９がアリルである式（Ｖ）のトラ
ンス−（±）−１−アリル−６−オキソ−７−（ジメチ
ルアミノメチレン）デカヒドロキノリンに変換する。ト
ランス−（−）−鏡像異性体またはトランス−（＋）−
鏡像異性体はラセミ体から分割により得られる。

Ｒ’がＮＨＲ３、Ｒ澹がＨ，ＣＨ，、ＣＣまたはＢｒ。

Ｒ３がＲ’−Ｃｏである式（１）、（ＩＩ）または（Ｉ
Ｉａ）で表わされる化合物は、Ｒ１がＮＨ，である式（
【ａ）（５ａＲ，９ａＲ立体異性体または５ａＳ、９ａ
Ｓ立体異性体）を塩基（ピリジンなど）、溶媒（エーテ
ルなど）および触媒（ピリジン中ジメチルアミン）など
の標準的反応条件下に酸塩化物または酸無水物でアシル
化して製造できる。

結局、トランス＝（−）即ち５ａＲ，９ａＲ誘導体（■
）またはトランス−（＋）即ち５ａＳ、９ａＳ誘導体（
Ｉ［ａ）を得る方法には２通りある。第１法は、ｄ−（
−）−酒石酸またはトランス−（±）−２−置換−６−
Ｃ，−Ｃ，アルキル（アリル）−５，５ａ、６，７゜８
．９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ
］キノリンのトランス−（−）−成分と塩を形成する他
の適当な光学活性酸などの分割剤を用いてトランス−（
±）−ラセミ体（１）を分割する方法である。同様に、
反対の配置の分割剤、例えば、ａ−（＋）−酒石酸を用
いて５ａＳ、９ａＳ−立体異性体が得られる。しかし、
二環性ケトン（Ｘ）または（ＸＶ）を４ａＲ，８ａＲ−
ケトンと塩を形成する（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸または４ａＳ、８ａＳ−ケトンと塩を形成する（＋）
−ジーｐ−）ルオイル酒石酸を用いて分割して４ａＲ，
８ａＲ１−アルキル（またはアリル）−６−オキソデカ
ヒドロキノリンを得るのが好ましい。分割したケトンを
ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール、トリス（
ジメチルアミノ）メタンまたはギ酸エチルと反応させた
のち（ＣＨ５）ｔＮ　Ｈと反応させて式（ｖｂ）または
（Ｖｃ）で表わされる４ａＲ，８ａＲ−（または４ａＳ
、８ａＳ）−１−アルキル（またはアリル）−６−オキ
ソ−７−（ジ置換アミノメチレン）デカヒドロキノリン
を得る。

［式中、Ｒ８およびＲＩＧは前記と同意義である。］式
（Ｖｂ）または（Ｖ　ｃ）で表わされる化合物を式（Ｖ
ｌ）■ ＮＨ，−Ｃ＝ＮＨ（Ｖｌ） ［式中、Ｒ１は前記と同意義である。］で表わされる化
合物と反応させて直接的または間接的に光学活性誘導体
（Ｉｆ）または（Ｉｌａ）を得る。

上記の工程により塩を得ることもできる。このようにし
て得た塩の対応する遊離塩基への変換は、塩を水に溶解
したのち過剰の水性塩基（ＮａＯＨ。

Ｎ　ａ、Ｇ　Ｏ３など）を加えることによって容易に実
施できる。塩基性溶液に不溶である遊離塩基は分離する
のでこれを水非混和性有機溶媒で抽出する。

この有機抽出液を分取して乾燥し、異なる非毒性酸１当
量を含有する溶液を加えて、得られた塩を濾過または溶
媒蒸発により単離する。または乾燥した有機抽出液から
溶媒を除去し、残渣として遊離塩基を得る。この遊離塩
基を適当な溶媒に溶解し、非毒性酸を溶液として加える
。好ましい塩はＨＣｌ２塩で、これは、例えば、１当量
のエタノール性塩化水素を遊離塩基のエタノール性溶液
に加えたのち、エタノールを蒸発させて、残留する塩を
再結晶させることにより製造できる。二塩酸塩のような
ジ塩を製造しようとする場合は、ＨＣＱガスを遊離塩基
溶液中に飽和点まで通じてジ塩を上記のようにして単離
できる。

式（１）、（ＩＩ）または（Ｉ［ａ）で表わされる化合
物は、各々２箇所以上の塩基性中心を有する。その中で
最も塩基性であるのはオクタヒドロキノリン環のアミノ
基であり、製薬上許容される酸と容易に塩を形成する。

これよりも塩基性の低いアミノ基も存在し、鉱酸のよう
な製薬上許容される強無機酸またはｐ−）ルエンスルホ
ン酸のような強有機酸と塩を形成してジ塩を得る。従っ
て製薬上許容される酸付加塩としては、本明細書中で前
述したような無機酸から誘導されるモノまたはジ塩が挙
げられる。

式（１）、（ＩＩ）または（Ｉｌａ）で表わされる化合
物は種々の製剤にして治療の目的で投与する。ここで、
ドーパミンＤ−２作動薬である式（Ｉ）および（ｎ）で
表わされるトランス−（±）−および（５ａＲ。

９ａＲ）−立体異性体の投与量はドーパミンＤ−１作動
薬である式（ＩＩ　ａ）で表わされる（５ａＳ、９ａＳ
）−立体異性体の投与量よりもはるかに少ないことを特
記しておく。

経口投与用には、活性なり一２作動薬を１投与量当り約
０．１〜約２１１９含有する錠剤、カプセル剤または懸
濁剤を１日３〜４回投与する。日用量は０．３〜８Ｒ９
で、体重７５ｋｇのヒトの場合、約４．０〜約１０７ｍ
ｃｇ／ｋｇである。静脈投与の用量は約Ｏ１１〜約１０
０ｍｃｇ／ｋｇの範囲内である。

Ｄ−１作動薬の場合、Ｄ−１受容体を刺激するのに充分
な用量は、用いる活性化合物により変わるが０．０１〜
１５１ｇ／　ｋｇ／日であり、０．０１〜１５１１９の
活性成分を含む製剤を使用する。

本発明を下記の個々の実施例、参考実施例、製造例およ
び製剤例により更に例示する。

出発物質および中部 参考実施例Ａ ４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒ
ドロキノリンの製造 （−）−ジーｐ−）ルオイル酒石酸ｌＯ９を温メタノー
ル７５肩ｇに溶解し、トランス−ｄＱ−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキツデカヒドロキノリン５．０５ｇのメタノ
ール１５１１２溶液に加えた。これを沸騰させて常温ま
で冷却し、常温で一晩放置したのち、先に得た種結晶を
加えて結晶化を促した。結晶性酒石酸塩を濾取し、濾過
ケークをメタノールで洗浄して４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ
−プロピル−６−オキツデカヒドロキノリンの（−）−
ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を含有する白色結晶性固形
物２゜８１３９を得た（収率１８．７％）。［α］乙５
°＝−１０７，４９°（ＭｅＯＨ、ｃ＝　１　）。メタ
ノールから上記の塩を再結晶させて光学的に純粋な塩１
．９４３ｇを得た。［α］Ａｓ°＝−１０８，２９°（
Ｍ　ｅ　ＯＨ＋　ｃ−１）。

このようにして得た（−）−シー１）−トルオイル酒石
酸塩を水酸化ナトリウム希水溶液で処理し、得られたア
ルカリ性溶液を二塩化メチレンで抽出した。二塩化メチ
レン抽出液を乾燥して濃縮し、溶媒を真空除去して、得
られた残渣を蒸留して精製４　ａ　Ｒ＋　８　ａ　Ｒｌ
　　ｎ−プロピル−６−オキツデカヒドロキノリンを含
む無色油状物質を得た。

［α］八へ°−−８８．５１°（ＭｅＯＨ、ｃ＝　１　
）。

他の１−（アルキル、アリル、ベンジルまたはシアン）
−６−オキツデカヒドロキノリンを同様な方法で分割す
ることができる。

参考実施例Ｂ ４ａＳ、８ａＳ−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒ
ドロキノリンの製造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカ
ヒドロキノリンの分割を以下の方法で実施した。（−）
−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸１０９を温メタノール７５
ＭＱに溶解し、これをトランス−（±）−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキツデカヒドロキノリン５．０５ｇのメタ
ノール１５順溶液に加えた。

この反応液を沸騰させ、常温まで冷却し、常温で一晩放
置したのち、前辺って得た種結晶を加えて結晶化を促し
た。結晶性酒石酸塩を濾取し、濾過ケークをメタノール
で洗浄して４ａＲ，８ａＲ１−ｎ−プロピル−６−オキ
ツデカヒドロキノリンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒
石酸塩を含有する白色結晶性固形物２．８１３ｇ（収率
１８．７％）を得た。［α］Ｐ°＝−ＬＯ７，４９°（
ＭｅＯＨ、ｃ＝　１　）。

上記工程または同様の大規模製造で得た酒石酸塩を含む
濾液および母液を合し、合した溶液をアルカリで処理す
ると遊離塩基が得られ、これを水非混和性溶媒中に抽出
して４ａＳ、８ａＳ−異性体か豊富で４ａＲ，３ａＲ−
異性体が乏しいと思われる１−ｎ−プロピル−６−オキ
ツデカヒドロキノリンの溶液を得た。この溶液を上記工
程に従って（＋）−ジトルオイル酒石酸・−水和物で処
理して約８０％ｅｅ光学的純度（ｅｅ＝ｅｎａｎｔｉｏ
ｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ）の４ａＳ、８ａＳ−１−ｎ
−プロピル−６−オキツデカヒドロキノリン・（十）−
ジトルオイル酒石酸塩を得た。この塩２０９をメタノー
ル２５０ｍ（！から結晶化して白色結晶性粉末１２ｇを
得た。ｍｐ、　１６７．５〜１６９．５℃（分解）。［
α見’＝＋１０６゜３°（メタノール、ｃ＝１．０）。

［α］３：ｉ＝　＋　ｓ　ｏ　６゜７°（メタノール、
ｃ−１，０）。上記の数値は約９０％ｅｅの光学的純度
であることを示している。上記の結晶化の母液から２番
品として白色固形物２゜３９を得た。ｍｐ、およそ１６
６．０〜１６６．５°Ｃ（分解）評α］乙５＝１０６．
６°、［α］３：Ｓ＝　＋　５１０　、８゜（メタノー
ル、ｃ＝１．０、両方共）。これは約９４％ｅｅの光学
的純度であるこを示す。メタノールから１番品および２
番品を再結晶させて白色固形物を得て、ここから標準的
方法で得た遊離塩基を蒸留して４ａＳ、８ａＳ−１−ｎ
−プロピル−６−オキツデカヒドロキノリンを含有する
無色油状物質４゜１４９を得た。ｂ、ｐ、８２〜８６°
Ｃ（０、１３ｔｏｒｒで）。

［α］乙５＝＋８６．２°、［α］ａｓ宅＝＋３７６．
６゜（メタ／−ル、Ｃ−１，０、両方の旋光度共）。光
学的純度：約９８％ｅｅ０ または、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オ
キツデカヒドロキノリンを直接（＋）−ジ−ｐ−トルオ
イル酒石酸と反応させて４ａＳ、８ａＳ−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキツデカヒドロキノリン・（＋）−ジ−ｐ
−トルオイル・酒石酸塩を得て、これを上記の方法で精
製してもよい。

参考実施例Ｃ トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソーア
ーエトキシカルポニルデカヒドロキノリンの製造 水素化ナトリウム７９０ｍｇの懸濁′Ｉｆ７．（鉱油中
、５５％）を５０１１Ｑの丸底フラスコに入れ、ヘキサ
ンで３回洗浄して鉱油を除去した。固形残渣の水素化ナ
トリウムを無水エタノール１滴を加えたＴＨＦ８ｍ１２
および炭酸ジエチル１．４５Ｒ１２（１，４１９）に懸
濁した。これを還流温度まで加熱し、５分間を要してト
ランス−（±）−Ｌ−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒ
ドロキノリン１．１９のＴＨＦ５．ｖ１２混液を加え、
還流温度まで一晩加熱すると、ＴＬＣは出発物質が残存
していないことを示し、新しいもっとゆっくり移動する
スポットが存在した。

上記の反応液を水中に沈船して水層をｐＨ約１４にした
。このアルカリ性層を二塩化メチレンで抽出し、水層の
ｐＨを約９に調整し、再びアルカリ層を二塩化メチレン
で抽出した。二塩化メチレン抽出液を合して乾燥し、溶
媒を除去して上記反応で生成したトランス−（±）−１
−ｎ−プロピル−６−オキソーアーエトキシカルポニル
デカヒドロキノリンを含有する黄色油状物質１．５６９
を得た。

残渣をＷｏｅ１ｍシリカ（ｌＯＯ〜２００メツシュ）の
クロマトグラフィーに付して１４Ｎ水酸化アンモニウム
水溶液を微量含むエーテル／ヘキサン混合溶媒（１：１
）で溶出した。所望の生成物を含有する分画を合して最
終的に黄色油状物質８８０１１１９（収率５５％）を得
た。ＮＭＲによりこのケトエステルは下記構造式で表わ
されるエノール型で存在することが分かった。

本化合物は下記のＮＭＲスペクトルを有していた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：　１２．２０（Ｓ、Ｉ　Ｈ）
、４．２８（ｑ、Ｊ＝７，２Ｈ）、３．２０〜１．１０
（ｍ、１６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ）、０．
９５（ｔ、　Ｊ　＝７゜３Ｈ）。

参考実施例Ｄ トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソーア
ージメチルアミノメチレンデカヒドロキノリンの製造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカ
ヒドロキノリン４ｇをカリウム・ｔ−ブトキシド５．６
９の無水再蒸留テトラヒドロフラン約５０１溶液に加え
て窒素雰囲気下に３０分間撹拌したのち、反応液を水−
アルコール洛中で冷却しなからギ酸エチル３．６ｍ（２
を滴下した。添加終了後、この反応液を窒素雰囲気下、
常温で一晩撹拌すると固体スラリーとなるので、これを
氷酢酸で中和した。ここにメタノールを加え、次いでジ
メチルアミン１ｉ１２を加えた。脱水を促すために３Ａ
モレキユラーシーブを加え、窒素雰囲気下に４８時間撹
拌して濾過した。濾液を真空下に蒸発乾固して水を加え
、等容量の二塩化メチレンで３回抽出した。二塩化メチ
レン抽出液を合し、水洗して乾燥し、二塩化メチレンを
蒸発させてトランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−
オキソーアージメチルアミノメチレンデカヒドロキノリ
ン４．１５９（８１，４％）を得た。

実施例Ｅ トランス−（±）−２ニアミノ−６−シアツー５゜５ａ
、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド
［４，５−ｇ］キノリンの製造 トランス−（±）−１−メチル−６−オキツデカヒドロ
キノリン（アメリカ合衆国特許Ｎｏ、４，１９８．４１
５のＢ　ａｃｈとＫ　ｏｒｎｆｅｌｄの方法により製造
）１６９、臭化シアン２６ｇおよび二塩化メチレン４５
０ＩｌＩＱから成る反応液を室温で一晩撹拌し、ＩＮ塩
酸で３回抽出した。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液で洗浄して乾燥し、揮発性物質を真空下に蒸発除去し
て、上記反応で生成したトランス−（±）−１−シアノ
−６−オキツデカヒドロキノリンを含有する半固形油状
物質１８．８９を残渣として得た。この油状物質をＦ　
１ｏｒｉｓｉｌのクロマトグラフィーに付してクロロホ
ルムで溶出し、合計１１．５９の精製物質を含む幾つか
の分画を得た（収率６６％）。放置する間に油状物質は
結晶化して白色結晶となった。

トランス−（±）−１−シアノ−６−オキツデカヒドロ
キノリン４．１８ｇ、）リス（ジメチルアミノ）メタン
５．０９およびトルエン５０Ｒ（ｌから成る反応液を窒
素雰囲気下で５時間還流し、真空濃縮してトランス−（
±）−１−シアノ−６−オキソーアージメチルアミノメ
チレンデカヒドロキノリンを含有する粗製黄色固形物５
．７６ｇを得た。これを無水メタノール１００ｉ１２中
で炭酸グアニジン２゜２５９と混合し、窒素下に一晩加
熱還流して真空濃縮した。得られた固形残渣を温メタノ
ールで摩砕して濾過した。濾過ケークをメタノールで２
回洗浄し、エーテルで１回洗浄してトランス−（±）−
２−アミノ−６−ジアツー５，５ａ、６，７，８，９゜
９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノ
リン４．１１９（７８％）を得た。その物理的性状は次
の通りである。マス・スペクトル・分子イオン２２９、
赤外線スペクトルのピーク（ｃｒ’）：　３３０７．１
８．３１５７．７０．２２’０２．８７．１６６０．８
３．１５９９．１０，１５６４．３８．１４８６．２６
゜ 元素分析 計算値：　Ｃ，６２，８６；　Ｈ，６，５９’；　Ｎ、
３０．５４実測値：　Ｃ，６３，１８；　Ｈ，６，７０
；　Ｎ、３０．２４実施例Ｆ トランス−（±）−２−アミノ−５，５ａ、６，７゜８
．９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ
］キノリンの製造 実施例Ｅの６−シアン化合物１．６６ｇ、亜鉛末９．７
９、酢酸２００村および水５０好から成る反応液を窒素
雰囲気下に還流温度まで約２４時間加熱したのち、室温
で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、得ら
れた残渣を水に溶解し、５０％水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性にした（最終的にはｐＨ１０〜１１になった）
。重い白色結晶が生じるのでこの塩基性溶液を濾過し、
濾液をクロロホルム／イソプロパツール混合溶媒（容積
比３：１）で３回抽出した。有機抽出液を合して乾燥し
、溶媒を真空除去してトランス−（±）−２−アミノ−
５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５−ｇ］キノリンの遊離塩基を含有する
淡黄色粉末０．４３９を得た。これを塩酸塩に変換して
メタノール／酢酸塩混合溶媒から再結晶して結晶性物質
を得た。ｍｐ、約２３０°００元素分析（１５０°Ｃで
乾燥後） 計算値：　Ｃ，４７，６６；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、２
０．２１実測値：　Ｃ，４７，３７；　Ｈ，６，６５；
　Ｎ、１９．９１このようにして製造したトランス−（
±）−２＝アミノ−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、
１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンを
ハロゲン化低級アルキルでアルキル化するかハロゲン化
アリルでアリル化して上記式（１）で表わされる化合物
を得ることができる。

上記の製造法の幾つかをラセミ体に対して実施した。当
業者には明らかなように、分離したトランス（−）−ま
たはトランス（＋）−立体異性体について上記と同じ化
学工程を実施して光学的な活性な中間体または最終産物
を得ることができる。

参考実施例Ｇ トランス−（±）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−
ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０
−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造 トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソーア
ーエトキシカルポニルデカヒドロキノリン（実施例Ｃで
製造）２．０９、無水エタノール２０ＦＩＣおよび炭酸
グアニジン０．６７９から成る反応液を窒素雰囲気下に
一晩加熱還流した。生成した白色結晶を濾取し、濾過ケ
ークをエタノールで洗浄して乾燥した（収ｔ１．３６９
）。この濾過ケークを０゜ＩＮ塩酸５２１１Ｑに溶解し
て濾過し、濾液を真空濃縮した。固形残渣を沸騰メタノ
ールに溶解して濾過し、得られたトランス−（±）−２
−アミノ−４−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル−５，５
ａ、６，７゜８．９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミ
ド［４，５−ｇ］キノリン・塩酸塩を結晶化して生成物
０．７９９を得た。上記の遊離塩基は下記の物理的性状
を有していた。マス・スペクトル二分子イオン２６２゜
元素分析 計算値：　Ｃ，６４，０９；　Ｈ，８，４５；　Ｎ、２
１．３６実測値：　Ｃ，６４，１８；　Ｈ，８，５１；
　Ｎ、２１．１３上記の塩酸塩は下記の物理的性状を有
していた。

マス・スペクトル：分子イオン２６２゜最終産物 製造例１ トランス−（±）−２−アミノ−６−メチル−５゜５ａ
、６．７．８．９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド
［４，５−ｇ］キノリンの製造 トランス−（±）−１−メチル−６−オキソデカヒドロ
キノリン１．８９およびトリス（ジメチルアミノ）メタ
ン２．２９をトルエン１８ａ＋ｅに混じて製造した反応
液を窒素下に約１２時間還流して、トリス（ジメチルア
ミノ）メタンを更に０．８９加えて窒素下に更に５時間
還流を続けた。これを真空下に濃縮乾固して得られる、
上記反応で生成したトランス−（±）−１−メチル−６
−オキソ−７−（ジメチルアミノメチレン）デカヒドロ
キノリンを含有する残渣をエタノール４０ｍ１２に溶解
して炭酸グアニジン１．５９を加えた。得られる混液を
窒素雰囲気下に一晩加熱還流し、冷却して得られる結晶
性沈澱物を濾取し、濾過ケークをエタノールで洗浄して
淡黄色粉末０．６８９を得た（収率３８％）。

これをＩＮ塩酸に溶解して１０％水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にするとアルカリ層に不溶性であるトランス
−（±）−２−アミノ−６−メチル−５、５ａ、　６．
７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロピリミド［４
，５−ｇ］キノリンの遊離塩基が分離するのでこれをク
ロロホルムで抽出し、乾燥したのち、クロロホルムを真
空除去した。トランス−（±）−２−アミノ−６−メチ
ル−５，５ａ、　６．７．８．９゜９ａ、１０−オクタ
ヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンを含有する残渣
をエタノールに懸濁し、塩酸ガスで飽和して、溶媒を真
空除去し、残渣として得られるトランス−（±）−２−
アミノ−６−メチル−５，５ａ、　６．７．８．９．９
ａ、　１０−オクタヒドロピリミド［４’、５−ｇ］キ
ノリンの二塩酸塩を温エタノールから再結晶して二塩酸
塩６６ｍ１？を得た。

ｍｐ、２６２〜２７５°Ｃ（分解）。

元素分析（１５０°Ｃて乾燥後） 計算値：　Ｃ，４９，４９；　Ｈ，６，９２；　Ｎ、１
９．２４実測値：　Ｃ，４９，６１；　Ｈ，７，０３；
　Ｎ、１８．９２比較的高い温度での乾燥が必要となる
のは、もっと低い温度で乾燥させた場合は二塩酸塩が溶
媒和物として結晶化するので再生し得る分析を為すため
に溶媒を乾燥により除去しなければならないようになる
からである。

製造例２ トランス＝（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５
，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒド
ロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造トランス−（
±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソーアージメチルア
ミノメチレンデカヒドロキノリン１ｇを無水エタノール
２０酎中で炭酸グアニジン０．４ｇと反応させること以
外は実施例１の反応を繰り返した。ここで、トランス＝
（±）−１−〇−ジプロピル−６−オキソーフ−ジメチ
ルアミノメチレンデカヒドロキノリンは前記の方法でト
ランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒ
ドロキノリンとトリス（ジメチルアミノ）メタンから製
造した。この反応液を一晩加熱還流すると沈澱が生成し
た。これを水浴中で冷却して、上記反応で生成したトラ
ンス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５
ａ、６，７．８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミ
ド［４，５−ｇ］キノリンを含有する淡黄色結晶性沈澱
を採取した。濾過ケークをエタノールで洗浄して乾燥し
た。ｍｐ、約２６０℃、収量０．６９（６１％）。

元素分析 計算値：　Ｃ，６ｇ、２６；　Ｈ，９，００；　Ｎ、２
２．７４実測値：　Ｃ，６ｇ、４５．　Ｈ，８，８７；
　Ｎ、２２．２６トランスー（±）−２−アミノ−６−
ｎ−プロピル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　
１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンを
ＩＮ塩酸に溶解してエーテルで抽出し、１０％水酸化ナ
トリウムで塩基性にした。沈澱するトランス−（±）−
２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、　６．７．
８．９゜９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−
ｇ］キノリンを濾取してＩＮ塩酸に溶解し、水を真空除
去した。得られる残渣を温エタノールから再結晶してト
ランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，
５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５−ｇ］キノリン・二塩酸塩０．５４９
を得た（収量４０％）。ｍｐ、２２５〜２７０°Ｃ０元
素分析（Ｃ，、Ｈ，ｔＮ、・２ＨＣＱ−Ｈ，Ｏとして計
算） 計算値：　Ｃ，４９，７４；　Ｈ，７，７５；　Ｎ、１
６．５７：Ｃ１２，２０，９７ 実測値：　Ｃ，４９，８８；　Ｈ，８，０３；　Ｎ、１
６．８１；Ｃ１２，２０，８７ １２０℃で乾燥すると、分析により、水和の水と０．５
モルの塩化水素が失われてトランス−（±）−２−アミ
ノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７゜８．９．９
ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キ／リ
ン・１．５塩酸塩が得られたことが分かった。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、・１．５ＨＣＱとして計算
）計算値：　Ｃ，５５，８６，Ｈ，７，８７，Ｎ、１ｇ
、６１；ＣＮ、　１７．０３ 実測値：　Ｃ，５５，４９；　Ｈ，７，８３；　Ｎ、１
ｇ、３５；Ｃｆ２．１７．０３ 製造例３ ５ａＲ，９ａＲ２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５、５
ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロピ
リミド［４，５−ｇ］キノリンの製造 実施例１の方法に従って、４ａＲ，８ａＲ−ｌ　−ｎ−
プロピル−６−オキソーアージメチルアミノメチレンデ
カヒドロキノリン（実施例Ａで示した４ａＲ，８ａＲ−
１−ｎ−プロピル−６−オキソ−デカヒドロキノリンと
トリス（ジメチルアミノ）メタンから製造）を無水エタ
ノール溶液中で炭酸グアニジンと反応させ、実施例１に
従って反応後処理をして５ａＲ，９ａＲ２−アミノ−６
−ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１
０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン２．
４９を得た。

この生成物をエタノールに懸濁して塩酸ガスを通気し、
得られる溶液を真空下に蒸発乾固して、黄色油状残渣を
エタノール約１０ｍｆ２に溶解した。

沈澱が生成し始めるまでエーテルを加えて蒸気浴中で加
熱した。冷却して生成する微細粉末結晶を濾取し、濾過
ケークをエタノールで洗浄して５ａＲ，９ａＲ−２−ア
ミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７，８．９．
９ａ、ｌ　Ｏ−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キ
ノリンの二塩酸塩０．７２９を得た。

元素分析（１８０℃で乾燥後） 計算値：　Ｃ，５２，６７；　Ｈ，７，５８；　Ｎ、１
７．５５実測値：　Ｃ，５２，８１；　Ｈ，７，７５；
　Ｎ、１７．６５分子イオン２４６、 旋光度［αＢｕ；ｃ＝　−９９、６゜ ［α］１−−’＝−３７４．８゜ 製造例４ トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−６−ｎ−プロ
ピル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造トラ
ンス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソーアージ
メチルアミノメチレンデカヒドロキノリン４．７９およ
びＮ、Ｎ−ジメチルグアニジン・塩酸塩２．５９を無水
エタノール５０ｍｇに混じて製造した反応液を窒素雰囲
気下に一晩加熱し、冷却して揮発性成分を真空除去した
。得られた残渣を酢酸エチルに溶解して過剰量の１０％
水酸化ナトリウム水溶液と接触させた。上記反応で生成
したトランス−（±）−２−ジメチルアミノ−６−ｎ−
プロピル−５，５ａ、６，７，８．９，９ａ、ｌ　Ｏ−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンは塩基性
層に不溶性なので酢酸エチル層に存在する。水層を取除
き、酢酸エチル層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し
た。酢酸エチル層を乾燥し、酢酸エチルを真空除去して
橙色油状物質０．７５９を得た。

この油状残渣をＦ　１ｏｒｉｓｉｌのクロマトグラフィ
ーに付して酢酸エチルの含量を徐々に増量させたく１〜
５０容量％）へキサンで溶出した。ＴＬＣによす所望の
トランス−（±）−２−ジメチルアミン−６−ｎ−プロ
ピル−５，５ａ、６．７，８，９．９ａ、１０−オクタ
ヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンを含有すること
が示された分画を合して溶媒を真空除去した。残渣をエ
タノールに溶解し、塩酸ガスを通気して対応する二塩酸
塩を生成した。エタノールを真空除去し、二塩酸塩をメ
タノール／酢酸エチル混合溶媒から結晶化して白色固形
物０．１７０ｇを得た。分子イオン２７４゜ｍｐ、約２
５０’Ｃ。

元素分析 計算値：　Ｃ，５５，３３，Ｈ，８，１３；　Ｎ、１６
．１３実測値：　Ｃ，５５，６７、Ｈ，８，１９，Ｎ、
１６．１９製造例５ トランス＝（±）−２−メチルアミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５，５ａ、６，７，８，９．９ａ、１０−オクタヒ
ドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造Ｎ、Ｎ−ジ
メチルグアニジンの代わりにＮ−メチルグアニジンを用
いて実施例４の方法を実施してトランス−（±）−２−
メチルアミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、６．７，
８．９．９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−
ｇ］キノリンを製造した。

本化合物をＦ　１ｏｒｉｓｉｌのクロマトグラフィーに
付してメタノールを徐々に増量させた（０〜１０容量％
）二塩化メチレンで溶出した。収ｆ１０．６６ｙ。

この固形物に等量の０．ＩＮ塩酸を加えて−塩酸塩を製
造し、これをメタノールから再結晶させた。

収Ｊ１ｉ５９９ｕ、ｍｐ、約２４０’Ｃ０元素分析 計算値：　Ｃ，６０，６９；　Ｈ，８，４９；　Ｎ、１
８．８７；ＣＩ２．１１．９４ 実測値：　Ｃ，６０，９６；、Ｈ，８，５３；　Ｎ、１
９．０７；Ｃ１７，１１，７４ 実施例１．２．４および５において、光学活性な５ａＲ
，９ａＲまたは５ａＳ、９ａＳ誘導体は、所望の４ａＲ
，８ａＲ−（または４ａＳ、８ａＳ）−Ｃ，−Ｃ３アル
キル−６−オキツーツージメチルアミノメチレン−デカ
ヒドロキノリンおよび適当なグアニジンから製造し得る
。

製造例６ トランス−（±）−２−アミノ−４−メチル−６−ｎ−
プロピル−５，５ａ、’６，７，８，９，９ａ、１０−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造１
．６Ｍｎ〜ブチルリチウムのヘキサン溶液１３．７ｆｆ
１２をジインプロピルアミン３．１ｚ＋２およびＴＨＦ
２２ｉ（！から成る溶液に約０℃で窒素雰囲気下に加え
て製造した反応液を約３０分間撹拌し、ここにトランス
−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オ牛ソデ力ヒドロキ
ノリン２．０９を少量のＴＨＦに混じて温度を約−７８
℃に保ちながら加えた。この溶液を２時間撹拌したのち
塩化アセチル１．１ｆｆａを加え、約−７８°Ｃで約３
０分間、次いで室温で２時間撹拌した。これを水中に注
加し、ＩＮ塩酸でｐＨ９〜１０まで酸性化した。この水
溶液を等量の二塩化メチレンで３回抽出し、二塩化メチ
レン抽出液を合して乾燥し、溶媒を蒸発させてトランス
−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソーアーアセチ
ルデカヒドロキノリン２．７９を得た。

粗製反応生成物（更に精製していない）を炭酸グアニジ
ン約０．９９と混合してエタノール４０ｍＱを加え、窒
素雰囲気下に還流した。これを蒸発乾固して粗製生成物
をＦ　１ｏｒｉｓｉｌのクロマトグラフィーに付した。

上記反応で生成したトランス−（±）−２−アミノ−４
−メチル−６−ｎ−プロピル−５゜５ａ、６，７，８，
９，９ａ、Ｉ　Ｏ−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ
］キノリンを含有することが示された分画を合して遊離
塩基２７０ｍｇを得て、ここに０゜ＩＮ塩酸１０酎を加
えて生成した二塩酸塩をエタノールから再結晶した。ｍ
ｐ、約２４０’Ｃ，マス・スペクトル：分子イオン２６
０、小さなピーク２６８゜ 元素分析 計算値：　Ｃ，５４，０５；　Ｈ，？、８６；　Ｎ、１
６．８１実測値：　Ｃ，５３，９３；　Ｈ，７，９８；
　Ｎ、１６．６１製造例７ トランス−（±）−２−アミノ−４−クロロ−６−ｎ−
プロピル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇコキノリンの製造実施
例Ｇで得た４−ヒドロキシ生成物を塩化ホスホリルＪｆ
ｆ＆と共に還流することにより生成したトランス＝（±
）−２−アミノ−４〜クロロ−６−〇−プロピルー５，
５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリ
ミド［４，５−ｇ１キノリンを含有する反応液を水上に
注加し、得られる水性混液を塩基性にして濾過し、不溶
性物質（３０ｉｇ）を０．ＩＮ塩酸に溶解して塩酸塩を
生成し、これをエタノールから再結晶してトランス−（
±）−２−アミノ−４−クロロ−６−ｎ−プロピル−５
，５ａ、６，７゜８．９，９ａ、１０−オクタヒドロピ
リミド［４，５−ｇ］キノリン・塩酸塩１３．６ｍ９を
得た。その物理的性状は次の通りである。マス・スペク
トル二分子イオン２８０、より小さなピーク２８２゜元
素分析 計算値：　Ｃ，５３，００；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、１
７．６６実測値・Ｃ，５３，１５；　Ｈ，６，９２；　
Ｎ、１７．７７上記反応において、ＰＯＣｌ２３の代わ
りにＰＢｒ３を用いることにより同様にして４−ブロモ
誘導体を製造し得る。

製造例８ トランス−（±）−２−アセチルアミノ−６−ｎ−プロ
ピル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　Ｉ　Ｏ−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造ト
ランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，
５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５−ｇ］キノリン０．７５ｇをピリジン
２０ｍＱに溶解し、無水酢酸０．３４９を滴下した。

この反応液を窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。

この時点ではＴＬＣは出発物質がまだ存在することを示
したので、無水酢酸を更に約１．５ｉ１２加えて窒素雰
囲気下に再び加熱還流した。アンモニアを含むクロロホ
ルム／メタノール（容積比９：１）混合溶媒を用いたＴ
ＬＣにより反応は殆んど終了しているが、出発物質がま
だ幾分存在していることが分かった。反応液を真空濃縮
し、残渣を温酢酸エチルで摩砕した。冷却して生成した
結晶を濾取してトランス−（±）−２−アセチルアミノ
−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ
、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］牛ノリン
３４０ｍｇを得た。Ｒｆ＝０．７、分子イオン２８８、
ＮＭＲおよび赤外線スペクトルは目的の構造と一致した
。

製造例９ トランス−（±）−２−ベンゾイルアミノ−６−ｎ−プ
ロピル−５，５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　ｌ　Ｏ
−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造
実施例８の方法に従って、トランス−（±）−２−アミ
ノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、　６．７．８゜９．
９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４、５−ｇコキノ
リンをピリジン溶液中で塩化ベンゾイルと反応させた。

反応液を上記のように後処理して得られる黄橙色油状残
渣４５０ｍｇをＦ　１ｏｒｉｓｉｌのクロマトグラフィ
ーに付してメタノールを徐々に増量した（０〜１０容量
％）クロロホルムで溶出した。

分画１０に所望の２−ベンゾイルアミノ化合物が含有さ
れるので（ＴＬＣによる）、ここから溶媒を真空除去し
、残渣をエタノールに溶解して塩酸ガスを通気した。沈
澱が生じ始めるまでエーテルを加えてトランス−（±）
−２−ベンゾイルアミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ
、６．７．８，９．９ａ、１０−オクタヒドロピリミド
［４，５−ｇ］キノリン・二塩酸塩を得た。分子イオン
３５０゜ 元素分析（１３０℃で乾燥後） 計算値：　Ｃ，５９，５７，Ｈ，６，６？、　Ｎ、１３
．２３実測値：　Ｃ，５９，３５；　Ｈ，６，８５；　
Ｎ、１２．９９製造例１０ ５ａＳ、９ａＳ　　２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５
、５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　ｌ　Ｏ−オクタヒ
ドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの製造 ４ａＳ、８ａＳ−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒ
ドロキノリン３．３７ｇ（実施例Ｂで製造）をトルエン
６Ｃ）ＩＣに溶解し、トリス（ジメチルアミ／）メタン
６、２６ｇ（７，５ｘＱ）を滴下した。これを約４時間
加熱還流するとＴＬＣは出発物質に対応するスポットを
示さなかったので、この反応液を濃縮して黄色油状物質
４．８１３９を得た。これを５０＋１ｘ３０ｃａのシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーに付して濃水酸化ア
ンモニウムと二塩化メチレンの８％メタノールで溶出し
た。ＴＬＣにより４ａＳ、８ａＳ−１ｎ−プロピル−６
−オキソーアージメチルアミノメチレンデカヒドロキノ
リンを含有することが示された分画を合して黄色油状物
質３゜６５１９を得た。これを更に精製することなくエ
タノール３０１Ｎ１２に溶解し、炭酸グアニジン２．５
６ｇの無水エタノール７０　ｍｃｔ懸濁液に加え、約１
８時間加熱還流したのち、水浴中で冷却した。

生じた沈澱を濾取して５ａＳ、９ａＳ　　２−アミノ−
６−ローブロビルー５，５ａ、６．７．８，９，９ａ、
１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇコキノリンの
塩を含有する微細淡黄色針状晶３．５０６９を得た。

こうして製造した塩を標準的方法で二塩酸塩に変換し、
水に溶解した。得られた酸性水溶液を水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にするとアルカリ層に不溶の遊離塩基が
分離するので、これを二塩化メチレン中に抽出した。抽
出液を蒸発乾固して得られる白色泡状物質をメタノール
／二塩化メチレン（ｌ：１）混合溶媒に溶解し、ＨＣｌ
２ガスで飽和した。この溶液を濃縮して黄色泡状物質を
得て、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶させて
５ａＳ、９ａＳ−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５゜
５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５−ｇ］キノリンの二塩酸塩を含有する
白色粉末を得た。

元素分析 計算値：　Ｃ，５２，６７；　Ｈ，７，５８；　Ｎ、１
７．５５ＣＱ、　２２．２１ 実測値：　Ｃ，５２，３９；　Ｈ，７，３６；　Ｎ、１
７゜３１Ｏｆｆ、　２２．４０ ［α］乙’＝＋１０８．３°、［α］３：Ｓ−＋４０５
　、２゜（共にメタノール中、ｃ−１，０） 腎剤測 硬質ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて製造する
。

量（ｊ！９／カプセル） 活性化合物　　　　　　　　　Ｏ１１〜２乾燥デンプン
　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシウム
　　　　　１０上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセ
ルに充填する。

下記成分を用いて錠剤を製造する。

量（１７錠） 活性化合物　　　　　　　　　　Ｏ１１〜２微結晶セル
ロース　　　　　　　　　４００焼成二酸化ケイ素　　
　　　　　　　　ｌＯステアリン酸　　　　　　　　　
　　　　５上記式分を混和して錠剤に打錠する。

または、活性成分０，１〜２１１ｇずつを含有する錠剤
を下記のようにして製造する。

活性成分　　　　　　　　　　　　０．１〜２１１ｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　４５１１１ｇ微結晶
セルロース　　　　　　　　　３５　所ポリビニルピロ
リドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　４　　ｍ９
カルボキシメチルデンプンナトリウム　４．５ｍ９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　０．５ｘｙタルク　
　　　　　　　　　　　　　　ｌ　　肩９活性成分、デ
ンプンおよびセルロースをＮ０５４５メツシユ・アメリ
カ局方篩に通して完全に混合し、ポリビニルピロリドン
溶液と混合してＮｏ、１４メツシユ・アメリカ局方篩に
通す。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥して
Ｎｏ、１８メツシユ・アメリカ局方篩に通し、予めＮｏ
、６０メツシユ・アメリカ局方篩に通しておいたカルボ
キシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクを加えて混合したのち打鍵機で圧縮し
て錠剤を得る。

薬物を０．１〜２所ずつ含有するカプセル剤を下記のよ
うにして製造する。

活性成分　　　　　　　　　　　０．１〜２１１９デン
プン　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　５９ＪＩ９ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　２ｍ９活性成分、セルロース、デン
プンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、Ｎｏ、
４５メツシユ・アメリカ局方篩に通し、硬質ゼラチンカ
プセル中に充填する。

用量５酎当り薬物を０．１〜２ｍ９ずつ含有する懸濁剤
を下記のようにして製造する。

活性成分　　　　　　　　　　　０．１〜２１１９カル
ボキシメチルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　５０　肩９シロップ
　　　　　　　　　　　　　１．２５ｉ１２安息香酸溶
液　　　　　　　　　　０．１１！矯味料　　　　　　
　　　　　　　適　量着色料　　　　　　　　　　　　
　適　１精製水　　　　　　　　　全量を５ＭＱとする
置薬物をＮｏ、４５メツシユ・アメリカ局方篩に通し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して均一なペーストにする。安息香酸溶液、矯味
料および着色料を少量の水で希釈して撹拌下に上記ペー
ストに加え、所望量とするに充分な量の水を加える。

最終産物の薬理作用 前述したように、上記式（１）および（ＩＩ）で表わさ
れる化合物は、他に顕著な薬理作用を有さないドーパミ
ンＤ−２作動薬である。このドーパミンＤ−２作動薬と
しての活性の１つは、下記方法で示されるプロラクチン
分泌抑制である。

体重約２００ｇの成熟雄性Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａ
ｗｌｅｙ系ラットを空気調節した部屋で照明時間を制御
して（午前６時〜午後８時までは照明有）飼育し、Ｌａ
ｂｃｈｏｗおよび水を自由に与えた。各々のラットに被
験薬を与える１８時間前にレセルピン２．０ｍｔｉの水
性懸濁液を腹腔内投与した。レセルピン投与の目的はラ
ットのプロラクチンの濃度を一律に上昇させておくため
である。被験化合物は１０％エタノールに溶解して１０
０μ９／に９〜１μｇ／に９の用量で腹腔内投与した。

被験化合物は各用量について１０匹１群のラットに投与
し、対照群の全１０匹雄性ラットには等量の１０％エタ
ノールを投与した。処置の１時間後、全てのラットを斬
首して殺し、血清１５０μａを用いてプロラクチンの濃
度を測定した。

処置ラットのプロラクチン濃度と対照ラットのプロラク
チン濃度との差を対照ラットのプロラクチン濃度で除し
て、各用量に帰因するプロラクチン分泌抑制率（％）を
得る。上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表わされる各々の
化合物に関する抑制率（％）を下記第１表および第２表
に示す。表中、第１．　２および３欄は、表に頭書きし
た塩基性構造式の置換基を示し、第４欄は、型（塩また
は遊離塩基（ＦＢ））を、第５欄は投与経路を示し、第
６．．７．　８゜９およびｌＯ欄は個々の用量でのプロ
ラクチン抑制率（％）を示す。幾つかの場合は、化合物
を特定の用量について１度以上試験しており、表中のプ
ロラクチン抑制率（％）はそれらの複数回の試験の平均
値である。

第１表 第２表 １■ 式（１）および（ＩＩ）で表わされる化合物は経口投与
でも活性である。第１表の３番目の化合物である、トラ
ンス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５
ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロピ
リミド［４，５−ｇ１キノリン・二塩酸塩は、１０μ９
／に９の経口投与で７４％の抑制率、５０μｇ／に９で
９１％の抑制率を示す。

ドーパミンＤ−２作動薬である式（Ｉ）および（■）で
表わされる化合物は、パーキンソン症候群の治療に有用
な化合物を見出すべ（計画された試験方法において６−
ヒドロキシドーパミン損傷ラットの回転行動（ｔｕｒｎ
ｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏｒ）に影響を与えることが分か
った。この試験においては、点質線状体（ｎｉｇｒｏｎ
ｅｏｓｔｒｉａｔａｌ）損傷ラットをＵ　ｎｇｅｒｓｔ
ｅｄｔａｎｄ　Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ　Ｂｒａｉｎ　Ｒ
ｅｓ＋　　２４＋　　４８５（１９７０）の方法により
調製して用いた。ドーパミン作動薬活性を有する化合物
は、ラットを損傷側と逆側に環状に回転させる。潜伏期
（作用発現前時間）は化合物により変わるが、ある潜伏
期ののち、回転数を１５分間にわたって計測する。

この試験結果を下記第３表に示す。表中、第１゜２およ
び３欄は表に頭書きした化合物の置換基を示し、第４．
５．６および７欄は回転行動を示し　　′た動物の割合
（％）を示し、第８．９．　１０および１１欄は潜伏期
終了後１５分間に観察された平均回転数を示す。

第３表 ＊　５　ａ　Ｒ＋　９　ａ　Ｒ−異性体式（１）および
（ＩＩ）で表わされる化合物は経口投与でも回転行動に
影響を与え得るが、著明な効果を示すには幾分高用量が
必要である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）で表わされる化合物は、下記の
実験により示されるように自然発生的高血圧う・ノドの
血圧を低下させる。

体重約３００ｙの成熟雄性自然発生的高血圧ラット（Ｓ
　ＨＲ）（Ｔａｃｏｎｉｃ　　Ｆ　ａｒｍｓ、　　Ｇｅ
ｒｍａｎｔｏｗｎ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）ヲベントバルビタールナトリウム（
６０ｒｔｔ９／に９、腹腔内投与）で麻酔し、気管にカ
ニユーレを挿入して、ＳＨＲを空気呼吸させた。脈拍動
脈圧をＳ　ｔａｔｈａｍ変換器（Ｐ２３　　ＩＤ）を用
いてカニニーレ挿入頚動脈から測定した。平均動脈圧は
弛緩期圧に脈圧の１７３を加えたものとして計算した。

心拍数は、収縮期圧脈拍により誘起されるカルジオタコ
メーターで追跡した。薬物溶液を大腿静脈に付けたカテ
ーテルを通して静脈投与した。動脈圧および心拍数を多
チャンネルオツシログラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ、　Ｍｏｄ
ｅｌ　Ｒｓ＋＋Ａ）で記録した。

ラット処置後、１５分間の標本平衡化時間をおいた。

下記の第４表にトランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ
−プロピル−５，５ａ、６，７，８，９．９ａ、１０−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの本試験
結果を示す。第４表において、第１欄に投与量を、第２
欄に平均動脈圧の変化率（％）を標準偏差と共に、第３
欄に心拍数の変化率（％）を標準偏差と共に示す。

第４表 本　変化は注入後直ちに測定した。基本とした平均動脈
圧は１８１±１．ＱｉｉＨｇであり、平均心拍数は３６
６±１５回／分であった。

ｘｘ４匹のＳＨＨの平均的応答。

また、トランス−（±）−２−アミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒ
ドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびそのトラン
ス−（−）−立体異性体は、線状体のアセチルコリン濃
度を上昇させるラット線状体における強力なコリン作動
性ニューロン活性化物質である。

４位が適宜置換されていてもよいトランス−（±）−ま
たはトランス−（−）−２−アミノ−６−アルキル（ま
たはアリル）−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キ
ノリンまたはその塩（式（Ｉ）および（ＩＩ）の各々で
表わされる化合物）の哺乳動物における性的行動に与え
る影響を以下の実験により示す。

射精するまでに少なくとも５分間を要する雄性ラットを
用いた。行動試験は交尾可能な雌性ラットを行動観察場
所に導入することにより開始し、射精後最初の交尾姿勢
（交尾のために雄が雌に乗る行為）の直後に終了した。

下記の行動指標を測定した。

各々の雄性ラットには、行動を試験する３０分前に、賦
形剤のみ（酢酸１ミリモルとアスコルビン酸１ミリモル
）の水溶液か、トランス−（−）＝２−アミノ−６−ｎ
−プロピル−５，５ａ、　６．７．８゜９．９ａ、１０
−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・二塩
酸塩を同じ賦形剤に溶解して２５ｍｃｇ／ｋｇで皮下投
与した。薬物試験の１週間後に、賦形剤のみで再び試験
した。

上記試験の結果を下記第５表に示す。表中、第１欄は処
置物を、第２〜７欄は第１欄の各々の処置に対する行動
指標（９匹のラットに関する平均値上標準偏差）を示す
。

第５表 本　ＭＬ、ＴＬ、ＥＬおよびＰＥＩ値は秒単位で表わす
。

”ＭＦおよびＩＦ値は交尾姿勢の回数で表わす。

０．２５ｍｃｇで再度行って以下の結果を得たく第６表
）。数値は１１匹のラットに関する平均値上標準偏差を
示す。

第６表 第５表に示した値から、本薬物は、被験薬投与時（′ｍ
、験薬０代わり）または投与後の賦形剤処置に比べて射
精潜伏期（ＥＬ）および交尾姿勢頻度（ＭＦ）を、およ
び被験薬投与時の賦形剤処置に比べて挿入潜伏期（ＩＬ
）を統計上有意に改善する。上記の値は、本薬物の効果
に大いに関係して性的行動が非常に改善させることを示
している。第６表に示した値から、２５０　ｎ９／　ｋ
ｇで薬物を１回皮下投与すれば、被験薬投与時の賦形剤
処置に比べて射精潜伏期（ＥＬ）を統計上有意に改善す
る。本薬物処置と被験薬投与後の賦形剤処置間の平均行
動値には統計上有意な差はないが、１１匹のラット中６
匹は被験薬投与後賦形剤処置に比べて被験薬投与の場合
の各々の行動指標が改善され、１１匹中９匹が交尾姿勢
頻度に、１１匹中８匹が挿入頻度に各々改善がみられた
ことは特記すべき重要なことである。上記の値は、トラ
ンス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５
ａ、６，７，８，９゜９ａ、１０−オクタヒドロピリミ
ド［４，５−ｇ］キノリン・二塩酸塩が２５０ｎ９／に
９の低用量で行動に影響を与えることを示す。同様な行
動実験を２゜５ｎ９／＆９の薬用量（皮下投与）で実施
したが、行動への影響は見られなかった。

雄性ラットの性的行動に与えるトランス−（−）−２−
アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７゜８．９
，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キ
ノリン・二塩酸塩の効果を、３０分間の試験期間中に交
配行動を示さなかったかまたは射精できなかったラット
についても評価した。前記動物の交配行動に与える薬物
（２５ｍｃｇ／ｋｇ、皮下投与）の効果を第７表に要約
する。本薬物は先に性的行動を示さなかった動物に性的
行動を起こさせ、射精できなかった動物の性的行動を増
大させる能力を有するようである。薬物処置後射精でき
た群に属するラットの交配行動および投薬後の賦形剤処
置を評価した。上記の動物は、賦形剤処置に比べて薬物
処置した場合射精に要する交尾姿勢数（交尾姿勢頻度）
が有意な減少を示した。

第７表 交配行動を示すラットの割合（％） ３０分以内に射精できたラットの割合（％）射精した雄
性ラットの活動 宜薬物処置と有意の差（Ｐ＜０．００３）トランス−（
±）−およびトランス−（−）−２−アミノ−６−ｎ−
プロピル−５，５ａ、　６．７．８．９゜９ａ、１０−
オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリン・二塩酸
塩の雌性哺乳動物の性的行動に与える効果を卵巣切除ニ
ストロジエン処置ラットで評価した。（を椎前彎／交尾
姿勢）比の変化（１回の交尾姿勢当りの雄による交尾姿
勢に対する雌による前彎表現の増加）を測定した。Ｆｏ
ｒｅｍａｎ　ａｎｄＭｏｓｓ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ、λλ、２８３（１９７
９）の方法を用いた。下記の第８表にこの実験の結果を
示す。表中、第１欄は使用薬物名を表わし、第２欄はも
し有れば用量（ｍｃｇ／　ｋｇ）を、第３欄は（を椎前
彎／交尾姿勢）比の変化を標準偏差と共に表わす。

第８表 富寡トランス−（±）体装置より有意に大きい（Ｐ＜　
０．０５）。

同様の実験を２つの立体異性体、トランス−（−）−２
−アミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、６，７゜８．
９．９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］
キノリンおよびそのトランス−（＋）−異性体に対して
実施した。賦形剤のみに対する反応よりもトランス−（
＋）−異性体に対する反応は有意に太きく　（０，０３
５±０．０１８に対して０．０９３±０．０６３）、ト
ランス＝（＝）−異性体の場合は非常に変化した（０．
７５３±０．０３１）。

下記第９表に、種々の濃度のトランス−（−）−２−ア
ミノ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、　６．７．８゜９
．９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キ
ノリンの卵巣切除ニストロジエン処置ラットにおける（
を椎前彎／交尾姿勢）比に与える影響を示す。

第９表 ＊＊数値は全て１９匹の動物（皮下投与）および８匹の
動物（賦形剤として水を使用した経口投与）に対するも
のである。

賦形剤に対する反応は、どちちらの投与経路の各用量の
薬物に対する反応よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０１
）。

式（Ｉｌａ）の化合物、トランス−（＋）−立体異性体
、即ち５ａＳ、９ａＳ−立体異性体はドーパミンＤ−１
作動薬であり、幾つかの点においてそのド−パミンＤ−
１作動薬活性を示す。例えば、ラット線条体膜において
サイクリックＡＭＰの生成を、促すことが挙げられる。

この測定には、Ｗｏｎｇ　ａｎｄ　Ｒｅ１ｄ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎｉｃａｔ−ｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋　　４＋　　２６９（１９８０）
を用いた。５ａＳ、９ａ３　２−アミノ−ｎ−プロピル
−５，５ａ、６，７，８，９．９ａ、１０−オクタヒド
ロピリミド［４，５−ｇ］キノリン（式（Ｉｌａ）、５
ａＲ，９ａＲ−鏡像異性体（式（■乃および対応するラ
セミ体（式（ＩＩのラット線条体膜におけるアデニレー
トサイクラーゼの活性化能力をサイクリ。

りＡＭＰ濃度の上昇として測定した。本測定の結果を第
１０表に示す。ドーパミンを陽性対照として用いた。表
中、第１欄は使用薬物を、第２欄は反応液における薬物
７ａ度を、第３欄は対照に対するサイクリックＡＭＰ生
成率（％）を、第４欄は有意差判定の正確度を表わす。

第１０表 １０マイクロモルのＧＴＰ存在下でのラット線条体ＩＰ
Ｊにおける基準アデニレートサイクラーセ活性の平均値
上標準偏差は１９６．２±２０．３ａｍｏｌ／分／ＩＲ
９蛋白である。化合物は３つ１組で試験した。

第１Ｏ表で示した値から、式（Ｉｌａ）の５ａＳ、９ａ
Ｓ−鏡像異性体は顕著にサイクリックＡＭＰの生成を増
加させており、このことは有意なり−１ドーパミン作動
薬活性を示すものである。この５ａＳ、９ａＳ体はラセ
ミ体よりも有効であったが、−方、式（ＩＩ）の５ａＲ
＋９ａＲ−鏡像異性体により誘発されるサイクリックＡ
ＭＰの増加はやっと所望の有意な量を満たすにすぎなか
った。

Ｄ−１作動薬活性を特に感度良（示すもう１つのものは
、Ｓ　ｔｏｏｆ　ａｎｄ　Ｋｅｂａｂｉａｎ、　Ｎａｔ
ｕｒｅ、　　’１９４．２６６（１９８１）およびＢｒ
ａｉｎ　　Ｒｅ５１．■０．２６３（１９８２）に基づ
いた方法を用いた組織切片でのサイクリックＡＭＰ流出
量の測定である。この方法では、線条体組織をラット脳
から分離し、０．３ｍｚｘｏ、０３ｍｍの切片に切り刻
む。この組織切片を適当な緩衝液系（例えば、ヤール（
Ｅａｒｌ）の緩衝塩溶液など）に懸濁し、３７°Ｃに維
持しなからＯ，／Ｃｏ、（９５：５）を連続的に通気す
る。使用直前に、牛血清アルブミン（２，５ｍｇ／ＲＱ
）および３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１ミ
リモル）を加えた新たな培地に上記組織切片を移してサ
イクリックＡＭＰの分解を防止する。

これを薬物を含まない緩衝液中でインキコベートし、薬
物を含む同じ培地に移す。薬物を含むものと含まないも
のの両方のインキュベーションした培Ｊｔｔｔを適ｆｆ
ｉ採って特異的ラジオイムノアッセイによりサイクリッ
クＡＭＰの濃度を測定した。流出に与える本薬物の効果
を元の流出に対する割き（％）として表わす。下記の培
地を用いた。

上述の参考文献に記載された実験においては、ドーパミ
ンＤ−２作動薬として作用する薬物の陰性（抗Ｄ−１）
効果を抑制するためにスルピリドを用いている。著者等
はこれに先立ってＤ−２作動薬がサイクリックＡＭＰの
生成を抑制する（Ｄ−■作動薬により生じる効果と逆に
効果）ことを示した。スルピリドは下垂体Ｄ−２受容体
の拮抗薬として知られている。上述したように試験系に
スルピリドを添加すると、サイクリックＡＭＰの生成を
減じるという薬物のＤ−２効果が阻止される。

Ｓ　ｔｏｏｒとＫ　ｅｂａｂｉａｎは純粋なり一１作動
薬として５ＫＦ３８３９３（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フェニル−ＩＨ−３
ベンズアゼピン）を用いて線条体組織におけるサイクリ
ックＡＭＰ生成に与えるスルピリドの効果がなくなるこ
とを示すことができた。このことは純粋なり一１作動薬
は、Ｄ−２受容体と関係せず、その化合物がＤ−２作動
薬活性を有さないことを示すものである。

５ａＳ、９ａＳ−２−アミノ−６−ｎ−プロピル−５、
５ａ、　６．７．８．９．９ａ、　１０−オクタヒドロ
ピリミド［４，５−ｇ］キノリン・二塩酸塩（化合物Ａ
）に対する上記測定の結果を第１１表に示す。表中、第
１欄は、加えた薬物（もし有れば）を、第２欄は薬物濃
度を、第３欄は存在するサイクリックＡＭＰの濃度を、
第４欄はサイクリックＡＭＰの濃度の上昇率（％）を表
わす。

第１１表 特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンノくニー代
理　人弁理士　青白　葆　はか１名

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１はＮＨ＿２、ＮＨＲ＾３またはＮＲ＾４
   Ｒ＾５Ｒ＾３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはＲ
   ＾６−ＣＯ、 Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼、Ｒ＾７はそれぞれＨ、Ｃｌ、Ｆ、
   Ｂｒ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３Ｏ、Ｃ＿２Ｈ
   ＿５ＯまたはＣＦ＿３、ｎは０、１または２、 Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれメチル、エチルまたはｎ
   −プロピル、 Ｒ＾２はＨ、ＣＨ＿３、ＣｌまたはＢｒ、 Ｒ＾８はＨ、ＣＮまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ）
   −ＣＯである。］ で表わされる化合物またはその酸付加塩。
2. （２）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾８は特許請求の範囲
   （１）と同意義である。］ で表わされるトランス−（−）−立体異性体またはその
   酸付加塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。