DK169970B1 - Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf - Google Patents
Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169970B1 DK169970B1 DK296290A DK296290A DK169970B1 DK 169970 B1 DK169970 B1 DK 169970B1 DK 296290 A DK296290 A DK 296290A DK 296290 A DK296290 A DK 296290A DK 169970 B1 DK169970 B1 DK 169970B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- propyl
- quinoline
- preparation
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 169970 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]-quinolin-derivater eller salte deraf.
Den antagelse, at forskellige former for legemsvæv indeholder 2-dopamin-receptorer, er først for nylig generelt accepteret. Disse receptorer er blevet betegnet som D-l og D-2-receptorer. Der kendes adskillige D-2-dopamin-re-ceptor-agonister, herunder lergotril og pergolid, som begge er ergoliner, og LY141865 (US patentskrift nr.
4 198 415), som er en ergolin-delstruktur. Disse D-2-ago-nister har vist sig at være nyttige ved behandling af Parkinson's sygdom såvel som ved behandling af tilstande, hvorved der forekommer et overskud af cirkulerende prolactin, såsom galctorrhea. LY141865 [trans-(+)-5-n-pro-pyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(og 2H)-pyrazolo[3,4-gjquinolin] har også vist sig at kunne reducere blodtrykket hos pattedyr, uden at der optræder postural hypotension. Denne antihypertensive virkning hævdes kun at være til stede i en af trans-(+)-racematets stereoisomere, nemlig trans-(-)-isomeren, som er navngivet som 4aR,8aR- 5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(og 2H)-pyrazo-lo[3,4-g]quinolin.
Fra stamansøgningen til nærværende ansøgning, DK patentansøgning nr. 4009/84 (nu DK patentskrift nr. 164 867), kendes pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater med den almene formel
r-A/\A
vw k* k DK 169970 B1 2 hvori R er C^-Cg-alkyl, ► R2 er H, CHg, Cl eller Br, og * R1 er NH2, NHR3 eller NR4R5; hvori R° er methyl, ethyl, n-propyl eller R -CO, hvor R® er C^-C^-alkyl eller phenyl, 4 5 og hvori R og R hver for sig er methyl, ethyl eller n- 1 2
propyl, idet R ikke kan være methyl, når R er NH9 og R
^ 1 er hydrogen, og idet R ikke kan være n-propyl, når R er 2 NH2 og R er Cl. Disse forbindelser og deres salte samt de tilsvarende trans-(-)-stereoisomere med den almene formel
M H
,.-/yv\ I i i ! ii y vsy i2 k 1 2 hvor R, R og R har samme betydninger som i formlen I, er aktive dopamin-D-2-agonister.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil „ ukendte mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyr-imido[4,5-g]quinolin-derivaterne med den ovenfor viste almene formel I. Mellemprodukterne ifølge opfindelsen er særegne ved, at de har den almene formel DK 169970 B1 3 p, /\/\/\ R1 i T !
Nv · · · III
vvy i2 r" 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og hvori R® er H eller CN.
Opfindelsen angår endvidere de trans-(-)-stereoisomere af mellemprodukterne med formlen III, hvilke stereoisomere har den almene formel «-A/ Y \ I ii I i iv
Ws · · · V vffy A* R‘ 12 8 hvori R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
Betegnelsen "C^-Cg-alkyl" omfatter methyl, ethyl, n-pro-pyl og isopropyl.
Slutprodukterne med de ovenfor viste formler I og II, som kan opnås ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen, og som er beskrevet i DK patentansøgning nr. 4009/84 (nu DK patentskrift nr. 164 867), er virksomme som dopamin-D-2-agonister, og de kan anvendes til behandling af Parkinson's sygdom og som prolactin-inhiberende midler. Desuden kan de anvendes til behandling af angst, seksuel dysfunktion, depression og hypertension. Forbindelserne med formlerne I og II adskiller sig fra de nærmest beslægtede forbindelser, der er beskrevet i DK patentansøgning nr.
DK 169970 B1 4 2688/79, ved strukturelle forskellige, idet forbindelserne med formlerne I og II er 2-aminopyrimidoquinoliner, medens forbindelserne ifølge den kendte teknik er pyrazo-loquinoliner. Endvidere er forbindelserne med formlerne I * og II væsentlige mere aktive som prolactin-inhibitorer end de kendte forbindelser, selv i lavere koncentration- ^ er.
De omhandelede mellemprodukter med formlen III fremstilles ved omsætning af forbindelsen o=/V\ I I xv \ /\/
' L
med guanidin til opnåelse af en forbindelse med formlen III, hvori R1 er NH^, er H og R8 er CN. Ved hydrolyse af cyano-produktet opnår man en forbindelse med formlen 8 2 1 III, hvori R og R begge er H, og hvori R er NH2. Hydrolysen er en sur hydrolyse, eksempelvis foretaget med vandig saltsyre, med zink i eddikesyre eller med zink-chlorid i eddikesyre under standardbetingelser. En sådan forbindelse kan derefter selektivt alkyleres eller ally- leres til opnåelse af en forbindelse med formlen I eller 1 2 II, hvori R er NH2, R er H og R er C^-Cg. Alkyleringen (eller allyleringen) foretages ved konventionelle metoder. Således kan man benytte et alkylhalogenid (eller et allylhalogenid) i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom DMF, man kan foretage en reduktion/aminering i en alkohol eller et polært organisk opløsningsmiddel, enten med et aldehyd og katalytisk hydrogenering (H2/palladium på carbon), med formaldehyd og myresyre eller med et aldehyd og natriumcyanoborhydrid med spormængder af en syre, eller man kan anvende lithiumaluminiumhydrid eller dibor an-reduktion af et amid dannet ved at behandle den ovennævnte forbindelse med formlen XV med et syrehaloge- DK 169970 B1 5 nid eller -anhydrid og en base, såsom triethylamin eller pyridin, samt et opløsningsmiddel, såsom ether, dioxan, tetrahydrofuran (THF) eller dimethoxyethan (DME). Man opnår undertiden den ønskede forbindelse i form af et salt.
En omdannelse af et således opnået salt til den tilsvarende frie base kan let gennemføres ved at opløse saltet i vand og derefter tilsætte et overskud af en vandig base (NaOH, Na2C02 etc.). Den frie base, som er uopløselig i den basiske opløsning, skiller sig herved ud og kan eks-traheres med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel. Den organiske ekstrakt bliver derefter frasepareret og tørret. Der tilsættes en opløsning, der indeholder en ækvivalent af en anden ikke-toxisk syre, hvorefter det resulterende salt isoleres ved filtrering eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Alternativt kan man fjerne opløsningsmidlet fra den tørrede organiske ekstrakt og opnå den frie base som en rest. Derefter kan den frie base opløses i et passende opløsningsmiddel, og den ikke-toxiske syre kan tilsættes som en opløsning. Det foretrukne salt er HC1-saltet, som man f.eks. kan fremstille ved at sætte en ækvivalent ethanolisk hydrogenchlorid til en ethanolisk opløsning af den frie base, hvorefter man afdamper ethanolen og omkrystalliserer det tilbageværende salt. Hvis man ønsker at fremstille et di-salt, såsom di-hydrochloridsaltet, kan man lede HCl-gas igennem en opløsning af den frie base indtil mætningspunktet, hvorefter man kan isolere di-saltet som beskrevet ovenfor.
Forbindelserne med formlerne I og II har hver især to eller flere basiske centre. Det mest basiske af disse centre er aminogruppen i octahydroquinolin-ringen. Denne gruppe kan let danne salte med farmaceutisk acceptable syrer. Aminogrupper, der er mindre basiske, er også til stede, og disse grupper vil danne salte med stærke, farmaceutisk acceptable, uorganiske syrer, såsom mineralsyrerne, eller med stærke organiske syrer, såsom p-toluen-sulfonsyre, under dannelse af di-salte. De farmaceutisk DK 169970 B1 6 acceptable syreadditionssalte omfatter således mono- og di-salte afledt af uorganiske syrer, såsom de tidligere anførte syrer.
tf*
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende specifikke eksempler. '
EKSEMPEL A
Fremstilling af trans-(+)-2-amino-6-cyano-5,5a,6,7,8,9,-9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin
Der fremstilledes en reaktionsblanding ud fra 16 g transit )-l-methyl-6-oxodecahydroguinolin (fremstillet ved proceduren beskrevet af Bach og Kornfeld i US patentskrift nr. 4 198 415), 26 g cyanogenbromid og 450 ml methylen-chlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter ekstraheret 3 gange med 1 N vandig saltsyre. Den syreekstraherede reaktionsblanding blev vasket med en mættet vandig natriumbicarbonatopløs-ning og derefter tørret. Eventuelle flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning i vakuum. Den herved opnåede rest var 18,8 g af en halvfast olie, som bestod af trans-(+)-l-cyano-6-oxodecahydroquinolin. Ved kromatografi af olien over florisil ved anvendelse af chloroform som elueringsmiddel opnåedes fraktioner af det rensede materiale, som tilsammen vejede 11,5 g (66 % udbytte). Olien krystalliserede ved henstand, hvilket gav hvide krystaller.
Der fremstilledes en reaktionsblanding ud fra 4,18 g ^ trans-(+)-l-cyano-6-oxodecahydroquinolin, 5,0 g tris-di-methylaminomethan og 50 ml toluen. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 5 timer, hvorefter den blev koncentreret i vakuum. Der opnåedes 5,76 g af et gult fast råprodukt, som bestod af trans-(+)-l-cyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylen-decahy- DK 169970 B1 7 droquinolin. Dette råprodukt blev blandet med 2,25 g qua-nidincarbonat i 100 ml vandfri methanol. Den således opnåede reaktionsblanding blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære natten over, hvorefter den blev koncentreret i vakuum. Den resulterende faste rest blev tritureret med varm methanol og filtreret. Filterkagen blev vasket to gange med methanol og en gang med ether. Der opnåedes et udbytte på 4,11 g (78 %) trans-(+)-2-amino-6-cyano-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrimido-[4,5-g]quinolin, der havde de følgende fysiske karakteristika :
Massespektrum, molekularion ved 229; infrarødt spektrum, toppe (CM-1) ved 3307,18? 3157,70; 2202,87; 1660,83; 1599,10; 1564,38 og 1486,26.
Analyse beregnet: C 62,86; H 6,59; N 30,54;
Fundet: C 63,18? H 6,70; N 30,24.
EKSEMPEL B
Fremstilling af trans-(+)-2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oc-tahydropyrimido[4,5-g]quinolin
Der fremstilledes en reaktionsblanding ud fra 1,66 g af 6-cyano-forbindelsen fra eksempel A, 9,7 g zinkstøv, 200 ml eddikesyre og 50 ml vand. Denne reaktionsblanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur under en nitrogen-atmosfære i omkring 24 timer, hvorefter den blev omrørt ved stuetemperatur i en periode på 48 timer. Eventuelle flygtige bestanddele blev fjernet fra reaktionsblandingen i vakuum, og den resulterende rest blev opløst i vand.
Den vandige blanding blev gjort basisk med 50 % vandigt natriumhydroxid (den sluttelige pH-værdi befandt sig i området 10-11). Der dannedes et tungt hvidt bundfald. Den basiske opløsning blev filtreret, og filtratet blev ekstraheret tre gange med en opløsningsmiddelblanding af DK 169970 B1 8 chloroform og isopropanol (3:1 v/v). De organiske ekstrakter blev kombineret og tørret. Ved fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes 0,43 g af et lysegult pulver bestående af trans-(+)-2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a,10- f octahydropyrimido[4,5-q]quinolin som fri base. Denne frie base blev omdannet til det tilsvarende hydrochloridsalt, s som blev omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ethylacetat til opnåelse af et krystallinsk materiale med et smeltepunkt, der var over 230 °C.
Analyse (efter tørring ved 150 eC)
Beregnet: C 47,65; H 6,55; N 20,21;
Fundet: C 47,37; H 6,65; N 19,91.
EKSEMPEL C
Fremstilling af trans-(+)-2-amino-4-hydroxy-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-q]quinolin
Der fremstilledes en reaktionsblanding bestående af 2,0 g trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-ethoxycarbonyldecahydroqui-nolin, 20 ml vandfri ethanol og 0,67 g guanidincarbonat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur natten over under en nitrogenatmosfære. Det hvide bundfald, som herved dannedes, blev opsamlet ved filtrering, og filterkagen blev vasket med ethanol og tørret.
Udbyttet var 1,36 g. Filterkagen blev opløst i 52 ml 0,1 N vandig saltsyre. Den sure blanding blev filtreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Den faste rest blev opløst i kogende methanol. Methanolopløsningen blev filtreret, og det således fremstillede trans-(+j-2-amino-4-hydroxy-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido-[4,5-q]quinolin-hydrochlorid krystalliserede til opnåelse af 0,79 g produkt. Den frie base havde de følgende fysiske karakteristika: Massespektrum, molekularion ved 262.
DK 169970 B1 9
Analyse beregnet: C 64,09; H 8,45; N 21,36;
Fundet: C 64,18; H 8,51; N 21,13.
Hydrochloridsaltet havde de følgende fysiske karakteristika: massespektrum, molekularion ved 262.
Fremstilling af slutprodukter: EKSEMPEL 1
Fremstilling af trans-(+)-2-amino-4-chlor-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin
Det i eksempel C opnåede 4-hydroxy-produkt blev opvarmet under tilbagesvaling med 4 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen, som indeholdt den dannede trans-(+)-2-amino-4-chlor-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-octahydropy-rimido[4,5-g]quinolin, blev udhældt over is, og den resulterende vandige blanding blev gjort basisk. Den basiske blanding blev filtreret, og det opløselige materiale (30 mg) blev opløst i 0,1 N saltsyre. Det herved opnåede hydrochloridsalt blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 13,6 mg trans-(+)-2-amino-4-chlor-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin-hy-drochlorid med de følgende fysiske karakteristika:
Massespektrum: molekularion ved 280, mindre absorption ved 282.
Analyse beregnet: C 53,00; H 6,99; N 17,66 Fundet: C 53,15; H 6,92; N 17,77.
4-brom-derivatet kan fremstilles på lignende måde ved at erstatte POCl^ med PBr3 i den ovenfor beskrevne reaktion.
DK 169970 B1 10 EKSEMPEL 2
Fremstilling af trans-(+)-2-acetylamino-6-n-propyl-5,5a,-6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin
Man fremstillede en opløsning indeholdende 0,75 g trans- * (+)-2-amino-6-n-propyl-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyri-mido[4,5-g]quinolin i 20 ml pyridin, og til denne opløsning satte man dråbevis 0,34 g eddikesyreanhydrid. Den fremkomne reaktionsblanding blev opvarmet til tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære natten over. Herefter viste en analyse ved tyndtlagskromatografi, at der stadig var udgangsmateriale til stede, og derfor tilsatte man yderligere ca. 1,5 ml eddikesyre og opvarmede reaktionsblandingen til tilbagesvalingstemperatur under nitrogen påny. Herefter viste en analyse ved tyndtlagskromatografi, hvorunder man anvendte et opløsningsmiddelsystem bestående af chloroform og methanol (9:1 v/v) indeholdende ammoniak, at reaktionen i alt væsentligt var forløbet til ende, men at der stadig var noget udgangsmateriale til stede. Reaktionsblandingen blev derfor koncentreret i vakuum, og den resulterende rest blev tritureret i varm ethylacetat. Ved afkøling dannedes krystaller, som blev isoleret ved filtrering, hvilket gav 340 mg trans-(+)-2-acetylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-octahydropyri-mido-[4,5-g]quinolin. 0,7; molekularion ved 288.
NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den foreslåede struktur.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af trans-(+)-2-benzoylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin
Idet man fulgte proceduren fra eksempel 2, omsatte man trans-(+)-2-benzoylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin med benzoylchlorid i en DK 169970 B1 11 pyridinopløsning. Resten bestående af 450 mg af en gulorange olie, som opnåedes efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet ovenfor, blev kromatografe-ret over florisil, idet der som elueringsmiddel anvendtes chloroform indeholdende stigende mængder (0-10 volumen-%) methanol. Fraktion nr. 10 indeholdt den ønskede 2-benzo-ylaminoforbindelse (eftervist ved tyndtlagskromatografi). Opløsningsmidlet blev fjernet fra fraktionen i vakuum, og den resulterende rest blev opløst i ethanol. Der ledtes gasformigt hydrogenchlorid igennem ethanolopløsningen. En tilsætning af ether indtil begyndende udfældning førte til trans-(+)-2-benzoylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,- 10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin-dihydrochlorid? mole-kularion ved 350.
Analyse (efter tørring ved 130 ec) C 59,57; H 6,67; N 13,23 Fundet: C 59,35; H 6,85; N 12,99.
Claims (2)
1. J V \/ Y b i- 1 o ^ hvori Rx og Br har de ovenfor angivne betydninger, og hvori R3 er H eller CN. DK 169970 B1 13
1. Mellemprodukt eller et syreadditionssalt deraf til 9 brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-deriva- ter med den almene formel ·> r>_A/\/\ γνγ1 le 1 hvori R er C^Cg-alkyl; R3 er H, CH^, Cl eller Br, og R1 er NH0, NHR3 eller NR4R5; β β hvori R er methyl, ethyl, n-propyl eller R -CO, hvor R er C.-C«-alkyl eller phenyl, 1. j (- og hvori Br og R° hver for sig er methyl, ethyl eller n- propyl, eller trans-(-)-stereoisomere deraf, idet R ikke kan være methyl, når R er NH0 og R er hydrogen, og idet Δ 1 2 R ikke kan være n-propyl, når R er NI^ °Sf R er Cl, kendetegnet ved, at det har den almene formel puAAA
2. Mellemprodukt eller et syreadditionssalt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er trans-(-)-stereoisomeren med den almene formel ^a/nK i ! I J vv#Y μ hvori R1, R2 og rB har de * MaV 1
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53551983A | 1983-09-26 | 1983-09-26 | |
| US06/535,474 US4521421A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Treatment of sexual dysfunction |
| US53547483 | 1983-09-26 | ||
| US06/535,503 US4501890A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| US53551983 | 1983-09-26 | ||
| US53550383 | 1983-09-26 | ||
| US06/575,126 US4528290A (en) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | Stimulating dopamine D-1 receptors |
| US57512684 | 1984-01-30 | ||
| US60609184A | 1984-05-02 | 1984-05-02 | |
| US60609184 | 1984-05-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK296290D0 DK296290D0 (da) | 1990-12-13 |
| DK296290A DK296290A (da) | 1990-12-13 |
| DK169970B1 true DK169970B1 (da) | 1995-04-18 |
Family
ID=27541855
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK400984A DK164867C (da) | 1983-09-26 | 1984-08-22 | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse |
| DK296190A DK169622B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Trans-(+)-stereoisomere af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske formuleringer indeholdende sådanne forbindelser |
| DK296290A DK169970B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
| DK296390A DK169948B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK400984A DK164867C (da) | 1983-09-26 | 1984-08-22 | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse |
| DK296190A DK169622B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Trans-(+)-stereoisomere af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske formuleringer indeholdende sådanne forbindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK296390A DK169948B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0139393B1 (da) |
| JP (1) | JPH01151581A (da) |
| AU (2) | AU569539B2 (da) |
| CY (1) | CY1495A (da) |
| DE (1) | DE3484583D1 (da) |
| DK (4) | DK164867C (da) |
| FI (1) | FI78091C (da) |
| GB (1) | GB2146985B (da) |
| GR (1) | GR80201B (da) |
| HK (1) | HK98789A (da) |
| IE (1) | IE57848B1 (da) |
| IL (1) | IL72730A (da) |
| NZ (1) | NZ209295A (da) |
| PT (1) | PT79112B (da) |
| RO (1) | RO89126A (da) |
| SG (1) | SG46389G (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR870000623B1 (ko) * | 1984-08-03 | 1987-03-26 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 트리사이클릭 퀴놀린 유도체의 제조방법 |
| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| JPS59202892A (ja) * | 1983-05-04 | 1984-11-16 | Ricoh Co Ltd | 光学的情報記録媒体 |
| US4507478A (en) * | 1983-09-26 | 1985-03-26 | Eli Lilly And Company | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds |
| KR870000623B1 (ko) * | 1984-08-03 | 1987-03-26 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 트리사이클릭 퀴놀린 유도체의 제조방법 |
-
1984
- 1984-08-20 FI FI843282A patent/FI78091C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-20 RO RO84115536A patent/RO89126A/ro unknown
- 1984-08-20 IL IL72730A patent/IL72730A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 EP EP84305684A patent/EP0139393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-21 GB GB08421160A patent/GB2146985B/en not_active Expired
- 1984-08-21 DE DE8484305684T patent/DE3484583D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-21 CY CY1495A patent/CY1495A/xx unknown
- 1984-08-21 NZ NZ209295A patent/NZ209295A/en unknown
- 1984-08-22 DK DK400984A patent/DK164867C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 PT PT79112A patent/PT79112B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 IE IE2154/84A patent/IE57848B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 AU AU32280/84A patent/AU569539B2/en not_active Ceased
- 1984-08-23 GR GR80201A patent/GR80201B/el unknown
-
1987
- 1987-12-07 AU AU82168/87A patent/AU585473B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-11-15 JP JP63289902A patent/JPH01151581A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-28 SG SG46389A patent/SG46389G/en unknown
- 1989-12-14 HK HK987/89A patent/HK98789A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-13 DK DK296190A patent/DK169622B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 DK DK296290A patent/DK169970B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 DK DK296390A patent/DK169948B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| SK287748B6 (sk) | Substituované 5-amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| AU2009242279B2 (en) | Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases | |
| US4755517A (en) | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| CA1200241A (en) | Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives | |
| US4772607A (en) | Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| SU1644718A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей | |
| FI85856C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrrolo/3,2-d/pyrimidinoner. | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| NO821266L (no) | Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater | |
| DK169970B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| EP0531349A1 (en) | 1-7 substituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their salts physiologically acceptable, pharmaceutical composition containing them and process for their preparation | |
| US5342843A (en) | Thienoimidazoppyridone derivatives | |
| SU908248A3 (ru) | Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4567266A (en) | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4647667A (en) | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates | |
| KR100472522B1 (ko) | 스피로 이미다졸린 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR810001652B1 (ko) | 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법 | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4010159A (en) | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines and methods for their preparation | |
| NO151289B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |