NO151289B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO151289B NO151289B NO794270A NO794270A NO151289B NO 151289 B NO151289 B NO 151289B NO 794270 A NO794270 A NO 794270A NO 794270 A NO794270 A NO 794270A NO 151289 B NO151289 B NO 151289B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- radical
- pyrimido
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- REDWVXCYDSLNMN-UHFFFAOYSA-N C1=NC=NC2=CC3=C(NC=C4)C4=CC=C3N=C21 Chemical class C1=NC=NC2=CC3=C(NC=C4)C4=CC=C3N=C21 REDWVXCYDSLNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- -1 alkoxy radical Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYOUAIQXJALPKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 PYOUAIQXJALPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler i form av racemater eller enantiomerer med den generelle formel (I)
hvori
n er 1 eller 0,
R^ er hydrogen eller halogen, alkyl, alkoksy eller
gruppen CF^,
R2er alkyl, cyklopropyl, p-alkoksyfenyl eller benzyl, R^er hydrogen eller alkyl,
R. er hydrogen eller alkyl,
idet alkyl- og alkoksy-gruppene inneholder 1 til 4 kar-bonatomer,
med unntagelse av den forbindelse hvori n=l, R1=R3= R4=Hog R2=CH3,
og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, og oppfinnelsen erkarakterisert vedat en forbindelse med formel (II)
hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning omsettes med et amin ^ 2^ 2' nvor"i R2 ^ar ^en oven~nevnte betydning, hvoretter det oppnådde mellomprodukt med formel (III)
hvori R^, R^, R^og R^har den ovennevnte betyd-
ning, ringsluttes ved hjelp av 30% vandig foraldehydløs-ning,
og for fremstilling av en forbindelse (I) hvori R^er alkyl, alkyleres en oppnådd tilsvarende forbindelse hvori R. er H.
4
Disse trekk fremgår av patentkr avet.
Utgangsforbindelsene (II) hvori R^ = alkyl kan fremstilles ved å gå ut fra tryptamin som eventuelt er substituert etter følgende reaksjonsskjerna
Denne reaksjon er beskrevet i litteraturen av J.A.
MACLAREN, Aust. J. Chem. (1977), 30, 2045-51.
Utgangsforbindelsene (II) hvori R^= H og n = 1 kan fremstilles ved å gå ut fra hydrokloridet av eventuelt substituert tryptamin etter det senere angitte reaksjons-skjema".
Forbindelsen (n) hvori er lik H og n er 1 er beskrevet avL.H. GROVES og G.A. SWAN,J.C.S., (1952), side 650.
Utgangsforbindelsene (il) hvori R 1 har en annen betydning enn H er nye.
Oppfinnelsen skal i det folgende beskrives nærmere ved hjelp av eksempelvise og foretrukne utforelsesformer.
Eksempel på fremstilling av en forbindelse ( II)
^. 1 = CH3- 9, n = 1, R3 = H_7
1. I 250 ml etanol bringes i suspensjon 52,62 g (0,25 mol) av hydrokloridet av 5-metyl-tryptamin og blandingen bringes til koking under tilbakelop. i 250 ml etanol bringes i suspensjon 57,75 g 3-etoksykarbonyl-l,2-dioksy-l-etoksy-propan og man tilsetter dråpevis i lopet av 10 min. 25 ml konsentrert saltsyre. Denne suspensjon tilsettes til
suspensjonen av 5-metyl-tryptamin som holdes ved tilbakelops-temperaturen.Blandingen avkjoles over natten. Losnings-midlet fjernes ved avdamping og resten oppleses i 400 ml vann og gjores alkalisk med ammoniakk. Etter ekstraksjon med etylacetat oppnås en olje som kromatograferes på en silikakolonne. Etter eluering med en blanding 8/2 av kloroform/etanol oppnås en olje som storkner ved behandling med petroleter. Etter omkrystallisering fra heksan smelter den oppnådde forbindelse ved 102 - 103°c. 2. 45 g av den ovennevnte forbindelse oppvarmes under tilbakelop i 450 ml av en 10% vandigNaOH-losning i 20 timer. Det tilsettes dråpevis konsentrert saltsyre (100 ml), i lopet av 30 min., til den avkjolte reaksjbnsblanding. Det oppnådde faststoff frafiltreres og torkes over P2°5<»>3. under tilbakelop oppvarmes 99,6 g av det ovenfor oppnådde faste råprodukt i en blanding av 250 ml etanol og 200 ml konsentrert svovelsyre, i 9 timer.Blandingen settes bort over natten. Etanol fjernes ved avdamping og rest-faststoffet gjores alkalisk med ammoniakk. Den basiske lbsning ekstraheres tre ganger med hver gang 300 ml etylacetat. Det inndampes og man oppnår en olje som ved behandling med petroleter gir et hvitt faststoff som filtreres og torkes.
Etter omkryst allisering fra heksan smelter den oppnådde forbindelse (n) ved 103°C.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Mikro-analyser og spektra IR ogrmn bekrefter strukturen av forbindelsene.
EKSEMPEL 1 2, 11 b-dimetyl-2,3,6,5,11,llb-heksahydro-lH-imidazo/1', 5 1:1, 27pyrido/3, 4-b_7indol-l-on.
/n=0, R1=&,R2=CH3,R3=CH3,<R>4<=>^7
1. l-metylaminokarbonyl-l-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3, 4-l27indol.
4,8 g (0,02 mol) l-metyl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-pyrido/3, 4-b_7-indol-l-metylkarboksylat (utgangsforbindelse (II)) bringes i opplosning i 100 ml etanol mettet med metylamin.
Blandingen får stå ved vanlig temperatur i 48 timer.Losningsmidlet fjernes og resten opptas i 20 ml etanol. Det filtreres og vaskes med etanol.
Smp. = 230 - 231°C.
2. 2,llb-dimetyl-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-lH-imidazo-£11 , 5 1:1, 27pyrido/3, 4-b_7indol-l-on
12g (0,05 mol) av den ovenfor oppnådde forbindelse anbringes i 200 ml etanol. Det tilsettes 3 gKOHi pastill-form og deretter 2 5 ml av en 30% vandig losning av formaldehyd.
Blandingen omrores ved 70°C i 12 timer.
Bunnfallet frafiltreres og vaskes med etanol. Etter omkrystallisering fra propanol smelter forbindelsen ved 252 - 253°C.
I v/ I LU /
EKSEMPEL 2 9-klor-3-metyl-3,4,6,7,12,12b-heksahydro-pyrimido-
/l',6':1, 2j7pyr ido/3, 4-b7indol-2 (1H)-on
/" n=l, R1=Cl-9,R2=CH3, R3=H, R4<=>n7
1. N-metyl-6-klor-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b7indol-1-acetamid.
8 g av 6-klor-2,3,4,9-tetrahydr-lH-pyrido/3,4-b7indol-l-
etylacetat (utgangsforbindelse (II)) opploses i en blanding av 150 ml etanol og 150 ml 33% metylaminlosning i etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 200°C i 7 timer i en
autoklav.Blandingen avkjoles over natten og opplosningen inndampes.
Faststoffet som omkrystalliseres fra etanol smelter ved
228 - 230°c.
2. 9-klor-3-metyl-3,4,6,7,12,12b-heksahydro-pyrimido-
/l',6': l,27pyrido/3,4-b7'indol-2(lH)-on
1,7 g av den ovenfor oppnådde forbindelse opploses i en blanding av 20 ml etanol og 2 ml 30% vandig formaldehyd-
losning ved vanlig temperatur.Blandingen omrores i 30 min.Losningsmidlet fjernes og det hvite faststoff opptas i kold
etanol og man filtrerer. Produktet omkrystalliseres fra etanol.
Smp. = 257°C.
EKSEMPEL 3 3,12b-dimetyl-3,4,6,7,12,12b-heksahydro-pyrimido
-/l',6':1, 2_/pyrido/3, 4-b7indol-2 (lH)-on
/"N=l,R^=H, R2=CH3, R3=CH3, R4=H J7
1. N-metyl-l-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-pyrido/3,4-b7indol-l-
acetamid.
36,9 g l-metyl-2,3,4,9-tetrahydr-lH-pyrido-/3,4-b/indol-l-etylkarboksylat innfores i en autoklav sammen med 300 ml av en 33% lbsning av CH3NH2 i etanol. Det oppvarmes til 100°c i 8 timer.Losningsmidlet avdrives og resten krystalliseres fra etanol.
Smp. = 182 - 183°C.
2. 3,12b-dimetyl-3,4,6,7,12,12b-heksahydro-pyrimido-
/l',6': l,27pyrido/3,4-b7indol-2-(lH)-on
I en kolbe innfores 20 g av den ovenfor oppnådde forbindelse og 150 ml etanol. Det tilsettes en vandig 33% formaldehyd-lbsning og det omrores ved vanlig temperatur i 3 timer.Losningsmidlet avdrives og resten torkes ved azeotropisk avdrivning med toluen. Resten opploses i 500 ml kloroform og det torkes over Na-jSO^. Etter inndamping av losningen oppnås en olje.Tort tetrahydrofuran tilsettes hvoretter det foretas avdamping. Det oppnås et hvitt faststoff som omkrystalliseres fra etylacetat.
Smp. = 204°c.
EKSEMPEL 4 3,12,12b-trimetyl-3,4,6,7,12,12b-heksahydro-pyrimido/i ', 6 ':1, 2_/pyrido/3, 4-b7indol-2(lH)-on
/h=l, R^H, R2=CH3,R3=CH3, R4=CH3_7
I en kolbe innfores 3 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 2 og 30 ml dimetylformamid. Det tilsettes 0,53 g natrium-hydrid og det omrores ved vanlig temperatur i 2 timer. Det tilsettes 0,9 ml metyljodid og omrores i 1 min. ved vanlig temperatur.Losningsmidlet avdrives og resten kromatograferes overSi02. Det elueres med en blanding 8/2 CHCl3/EtOH. Det oppnås et hvitt faststoff som omkrystalliseres fraCH3OC<H>2CH2<O>CH3.
Smp. = 159 - 160°C.
Flere forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er angitt i den etterfølgende tabell I. De oppnådde forbindelser ble underkastet farmakologiske forsok og viste seg aktive som anti-konvulsive midler.
Akutt giftighet ble bestemt i mus ved intraperitoneal tilforsel.LDvarierer fra 200 til 2000 mg/kg.
Den antikonvultive virkning ble bestemt ved antagonisme-testen i forhold til konvulsjoner indusert ved hjelp av bikukullin i mus (Perez de la Mora, M. ogTapia R. (1973),Biochem. pharmacol. 22, 2635-2639.).
AD^q av forbindelsene varierer mellom 30 og 50 mg/kg tilfort i.p.
De foregående resultater viser at forbindelsene kan anvendes ved behandling av epilepsier.
Forbindelsene kan tilfores i vanlige preparatformer ved oral, parenteral eller endorektal tilforsel, f.eks. i form av tabletter, drageer, kapsler, injiserbare eller inntagbare losninger sammen med vanlige tilsetningsmidler.
Daglig dosering kan utgjore 200 til 1500 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler i form av racemater eller enantiomerer med den generelle formel (I) hvori n er 1 eller 0, er hydrogen eller halogen, alkyl, alkoksy eller gruppen CF-j, R2er alkyl, cyklopropyl, p-alkoksyfenyl eller benzyl, R^er hydrogen eller alkyl, R4er hydrogen eller alkyl, idet alkyl- og alkoksy-gruppene inneholder 1 til 4 kar-bonatomer, med unntagelse av den forbindelse hvori n=l, R1=R^= R4=Hog R2=CH3, og farmasøytisk tålbar.e syreaddisjonssalter derav, karakterisert vedat en forbindelse med formel (II)hvori R^, R^ og R^har den ovennevnte betydning omsettes med et amin R2NH2, hvori R2 nar den ovennevnte betydning, hvoretter det oppnådde mellomprodukt med formel (III)hvori R^, , R^og R4 har den ovennevnte betydning, ringsluttes ved hjelp av 30% vandig foraldehydløs-ning, og for fremstilling av en forbindelse (I) hvori R^er alkyl, alkyleres en oppnådd tilsvarende forbindelse hvori R . er H . 4 er H.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7902839A FR2447921A1 (fr) | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO794270L NO794270L (no) | 1980-08-06 |
| NO151289B true NO151289B (no) | 1984-12-03 |
| NO151289C NO151289C (no) | 1985-03-13 |
Family
ID=9221588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO794270A NO151289C (no) | 1979-02-05 | 1979-12-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0015786B1 (no) |
| JP (1) | JPS55104282A (no) |
| AT (1) | ATE878T1 (no) |
| AU (1) | AU528425B2 (no) |
| CA (1) | CA1129412A (no) |
| DE (1) | DE3060292D1 (no) |
| DK (1) | DK17080A (no) |
| ES (1) | ES487712A1 (no) |
| FR (1) | FR2447921A1 (no) |
| GR (1) | GR74450B (no) |
| IE (1) | IE49629B1 (no) |
| IL (1) | IL59127A (no) |
| NO (1) | NO151289C (no) |
| PT (1) | PT70697A (no) |
| ZA (1) | ZA80241B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2485538B1 (fr) * | 1980-06-24 | 1985-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveau procede de preparation d'indolo(2',3';3,4)-pyrido(1,2-b)quinazoline-5-ones |
| JPH0425576Y2 (no) * | 1987-02-02 | 1992-06-18 | ||
| DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
-
1979
- 1979-02-05 FR FR7902839A patent/FR2447921A1/fr active Granted
- 1979-12-27 NO NO794270A patent/NO151289C/no unknown
-
1980
- 1980-01-14 JP JP300280A patent/JPS55104282A/ja active Granted
- 1980-01-15 IE IE77/80A patent/IE49629B1/en unknown
- 1980-01-15 EP EP80400049A patent/EP0015786B1/fr not_active Expired
- 1980-01-15 AT AT80400049T patent/ATE878T1/de active
- 1980-01-15 GR GR60961A patent/GR74450B/el unknown
- 1980-01-15 CA CA343,699A patent/CA1129412A/en not_active Expired
- 1980-01-15 AU AU54629/80A patent/AU528425B2/en not_active Ceased
- 1980-01-15 DK DK17080A patent/DK17080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-15 DE DE8080400049T patent/DE3060292D1/de not_active Expired
- 1980-01-15 ES ES487712A patent/ES487712A1/es not_active Expired
- 1980-01-15 PT PT70697A patent/PT70697A/pt unknown
- 1980-01-15 IL IL59127A patent/IL59127A/xx unknown
- 1980-01-15 ZA ZA00800241A patent/ZA80241B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0015786A1 (fr) | 1980-09-17 |
| DK17080A (da) | 1980-08-06 |
| NO151289C (no) | 1985-03-13 |
| AU5462980A (en) | 1980-08-14 |
| IL59127A (en) | 1983-12-30 |
| DE3060292D1 (en) | 1982-06-03 |
| JPS616073B2 (no) | 1986-02-24 |
| ES487712A1 (es) | 1980-06-16 |
| CA1129412A (en) | 1982-08-10 |
| FR2447921B1 (no) | 1982-01-29 |
| ZA80241B (en) | 1980-12-31 |
| PT70697A (fr) | 1980-02-01 |
| JPS55104282A (en) | 1980-08-09 |
| EP0015786B1 (fr) | 1982-04-21 |
| IL59127A0 (en) | 1980-05-30 |
| IE800077L (en) | 1980-08-05 |
| ATE878T1 (de) | 1982-05-15 |
| FR2447921A1 (fr) | 1980-08-29 |
| IE49629B1 (en) | 1985-11-13 |
| GR74450B (no) | 1984-06-28 |
| NO794270L (no) | 1980-08-06 |
| AU528425B2 (en) | 1983-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114106C1 (ru) | Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена | |
| NO791150L (no) | Substituerte 5,6-dimetylpyrrolo/2,3-d/pyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| CA1306251C (en) | Psychotropic polycyclic imides | |
| CA1107729A (en) | Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| NZ195423A (en) | 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles | |
| US4358451A (en) | Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives | |
| NO151289B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| NO794272L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser | |
| DE1695961A1 (de) | Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4743601A (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-C)quinolines | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| DK169970B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| GB1597717A (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives | |
| CA1167439A (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US4942168A (en) | Hydroxyquinoline amines, and method of enhancing memory in mammals | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| Kim et al. | Ring closure reaction of 4‐(2‐hydroxyanilino)‐2‐phenyl‐5‐pyrimidinecarboxylic acid with acetic anhydride. Synthesis of pyrimido [5, 4‐c][1, 5] benzoxazepin‐5 (11H) ones | |
| US3931151A (en) | Dibenzo (b,f) azepines |