RU2114106C1 - Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена - Google Patents

Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена Download PDF

Info

Publication number
RU2114106C1
RU2114106C1 RU94045948A RU94045948A RU2114106C1 RU 2114106 C1 RU2114106 C1 RU 2114106C1 RU 94045948 A RU94045948 A RU 94045948A RU 94045948 A RU94045948 A RU 94045948A RU 2114106 C1 RU2114106 C1 RU 2114106C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
trans
lower alkyl
compound
dihydro
Prior art date
Application number
RU94045948A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94045948A (ru
Inventor
Бегесе Клаус
Брегнедаль Петер
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of RU94045948A publication Critical patent/RU94045948A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2114106C1 publication Critical patent/RU2114106C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение может быть использовано в химии гетероциклических соединений и медицине. Описываются производные трансизомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена общей формулы I, приведенной в тексте описания. Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы, малотоксичны. Данные соединения могут быть получены, например, путем взаимодействия соответствующего индена с соответствующим производным пиперазина. 1 с. и 2 з.п., 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена и их кислотно-аддитивным солям, которые активны по отношению к рецепторам допамина в центральной нервной системе, в частности являются потенциальными антагонистами рецепторов допамина D, к медицинским средствам, содержащим указанные производные в качестве активных ингредиентов, и к использованию указанных производных при лечении заболеваний центральной нервной системы.
Новые производные 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена по изобретению являются транс-изомерами (по отношению к индановому циклу), представленными следующей формулой I:
Figure 00000001

где X выбирают из водорода, галоида, трифторметила, низшего алкила, нитрогруппы: Y - водород или галоид;
Ar - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, или тиенилрадикал;
R1 - водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом;
R2 - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой;
R3 - водород или низший алкил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный карбоцикл, конденсированный по типу спироприсоединения с пиперазиновым кольцом;
R4 - водород или низший алкил, при условии, что R2 и R3 не могут образовывать кольцо в том случае, когда кольцо вместе образуют группы R1 и R2.
Под термином "низший алкил" подразумевается алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от одного до четырех атомов углерода, такая, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, фторбутил и т.п.
Аналогичные 1-пиперазин-3-фенилинданы, замещенные по атомам углерода пиперидинового кольца и обладающие потенциальной нейролептической активностью, ранее описаны в патенте США 4 443 448. Было также обнаружено, что некоторые соединения ведут себя как ингибиторы связывания допамина. Позднее были приведены данные о рецепторов допамина D2 для ряда указанных соединений (Bagesa K. P. , J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, 935-947), которые свидетельствуют о высоком сродстве по отношению к D2 - рецепторам. Более того сообщается, что сродство по отношению к рецепторам допамина D1, определенное по ингибированию связывания 3H-пифлутиксола для одного из соединений этой серии, а именно тефлудизана, значительно слабее, чем сродство по отношению к D2, которое оценивали по ингибированию связывания H-спиперона (O. Svendsen et al., Drug. Dev. Res., 1986, Vol. 7, 35-47).
Другие 1-пиперазин-3-фенилинданы описаны в патенте США 4 684 650. Было показано, что указанные соединения является селективными 5-НТ2 антагонистами, которые являются неактивными или слабыми антагонистами допамина в условиях in vivo (антагонизм по отношению к метилфенидату). Данные о сродстве к D2 рецептору для этой серии сообщаются в работе K.P. Bоgeso et al., J Med. Chem., 1988, Vol. 31, 2247-2256 и, как ожидалось, они обладают заметно меньшим сродством по отношению к D2 рецепторам, чем к 5-НТ2 рецепторам. Сродство по отношению к D1 для одного из соединений, ириндалона (измеренная по ингибированию связывания 3H- SCH 23390), была даже меньше, чем сродство по отношению к D2 (Hyttel et al., Drug Dev. Res., 1988, Vol. 15, 389-404).
Неожиданно обнаружено, что соединения, представленные формулой I, обладают высоким сродством по отношению к D1 рецепторам и что в общем случае они обладают большим сродством к D1 рецепторам, чем к D2 рецепторам. Более того было показано, что они обладают высоким сродством к 5-НТ2 рецепторам и способны вызывать каталепсию у крыс лишь при сравнительно больших дозах.
Вышеуказанное, касающееся действия соединений, имеющих смешанный D1/D2 профиль, указывает на то, что настоящие соединения полезны в качестве нейролептических средств при психозе, в том числе позитивных симптомов шизофрении. Далее, антагонистическая активность по отношению к 5-НТ2 рецепторам заставляет предположить, что риск появления внепирамидных эффектов при использовании указанных соединением минимален (о чем также свидетельствуют относительно слабые каталептические эффекты). Антагонизм по отношению к 5-НТ2 и активность в качестве ингибитора усвоения допамина указывает на то, что эти соединения могут оказывать благоприятные воздействия на негативные симптомы шизофрении). Таким образом, показано, что настоящие соединения являются перспективными нейролептическими средствами, вероятность возникновения внепирамидных побочных эффектов при использовании которых низка. Более того антагонистическая активность по отношению к 5-НТ2 свидетельствует о том, что указанные соединения могут также оказывать воздействие на патологический страх, депрессию, нарушения сна, мигрень и болезнь Паркинсона (синдром Паркинсона), в то время как ингибирование усвоения допамина, сопровождающееся или не сопровождающееся антагонистической активностью по отношению к допамину, говорит о том, что они могут быть эффективными при лечении злоупотребления кокаином. Далее ингибирование усвоения допамина свидетельствует о том, что указанные соединения могут быть полезны при лечении болезни Паркинсона и депрессии.
Лишь трансизомеры производных 1-пиперазининдана формулы I являются активными, а цисизомеры не обладают заметной активностью.
Таким образом, целью изобретения являются трансизомеры, соединений, имеющих общую формулу I, приведенных ранее, и их предшественников, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Трансизомеры по отношению к индановому кольцу существуют в виде пары оптических изомеров и такие изомеры входят в объем притязаний по данному изобретению. В настоящее время известно, что антагонистическая активность по отношению к D1 (и 5-НТ2) является в основном свойством одного из оптических изомеров, в то время как свойства, связанные с подавлением усвоения допамина, присущи противоположному энантиомеру. В некоторых случаях и пиперазиновое кольцо соединения формулы I содержит хиральный атом углерода. Получаемые в результате стереомеры также входят в объем притязаний по изобретению.
Предшественники лекарственных средств по изобретению являются, кроме всего прочего, сложными эфирами, содержащими гидроксильные группы. Такие сложные эфиры разлагаются соответствующим образом, выделяя соединение по изобретению в определенный момент времени, при парентеральном назначении в виде составов в подходящем масле, таком, как кокосовое масло, в частности viscoleo® арахисовом масле, кунжутном масле, хлопковом масле, кукурузном масле, соевом масле, оливковом масле и т.п., или синтетических сложных эфирах жирных кислот и глицерина или пропиленгликоля.
Фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединения по изобретению являются соли, образованные нетоксичными органическими и неорганическими кислотами. Примерами таких солей с органическими кислотами являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, интаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой кислот, бензолсульфокислоты и теофиллинуксусной кислоты, а также 8-галотеофиллины, например 8-бром-теофиллин. Примерами указанных неорганических солей являются соли соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, указанные ранее.
Изобретение относится также к способу получения новых производных формулы I, который включает
a) взаимодействие соединения следующей формулы II:
Figure 00000002

с производным пиперазина формулы III:
Figure 00000003

где в указанных формулах значения X, Y, Ar, R1, R2, R3 и R4 указаны ранее, а Z обозначает атом галогена или группу -OSO2R6, в которой R6 обозначает алкил, такой, как метил, или арил, такой как п-толил;
b) взаимодействие соединения следующей формулы IV:
Figure 00000004

где значение X, Y, Ar, R2, R3 и R4 указаны ранее, с соединением формулы R1 - Z, в котором значения R1 и Z - указана ранее за исключением того, что R1 не может быть атомом водорода, или с эпоксидом формулы
Figure 00000005
где R' обозначает атом водорода, метил, этил, этенил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
c) взаимодействие соединения формулы IV с соединением R'' -CHO, где R'' обозначает атом водорода, Cl - C3 алкил, C2 - C3 алкенил, циклоалкил или циклоалкилалкил в присутствии восстановителя;
d) взаимодействие соединения формулы IV с HCHO/HCOOH с образованием производных соединения формулы I, в которых R1 обозначает метил (метилирование по Эшвайлеру-Кларку);
e) восстановление соединения формулы V:
Figure 00000006

где значения X, Y, Ar, R2, R3 и R4 указаны ранее, а R' обозначает атом водорода, низшую алкокси-группу, Cl - C3-алкил, C2 - C3 - алкенил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
f) восстановление соединения формулы VI:
Figure 00000007

где значения X, Y, и Ar указаны ранее, а один из заместителей R'1, R'2, R'3 и R'4 содержит одну или несколько сложноэфирных, кетонных или альдегидных групп подходящим восстановительным агентом с образованием соответствующего соединения, содержащего одну или несколько гидроксильных групп.
Реакцию по способу (a) предпочтительно проводят при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, таком, как ацетон или метил-изобутилкетон, используя либо избыток исходного пиперазина или используя эквимолярные количества реагентов, в присутствии карбоната щелочного металла, такого, как карбонат калия, или иного производного щелочного металла.
Реакцию по способу (b) предпочтительно проводят при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, таком, как этанол или метил-изобутилкетон, в присутствии карбоната щелочного металла, такого, как карбонат калия, или иного производного щелочного металла.
Реакцию по способу (c) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как спирт (в частности, метанол) или простом эфире (в частности, тетрагидрофуране) гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого, как диоксид платины или палладий, или используя боргидрид, такой, как цианоборгидрид натрия при pH в интервале 5-6.
Реакцию по способу (d) предпочтительно проводят в избытке формальдегида в муравьиной кислоте при кипячении с обратным холодильником.
Реакцию по способу (e) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, используя подходящий восстановитель, такой, как литийалюмогидрид.
Реакцию по способу (f) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, используя подходящий восстановитель, такой, как литийалюмогидрид или боргидрид, в частности боргидрид натрия.
Кислотно-аддитивные соли по изобретению легко получаются способами, известными в данной области техники. Основание взаимодействует либо с расчетным количеством органической или неорганической кислоты в растворителе, способном смешиваться с водой, таком, как ацетон или этанол, а выделение соли проводят концентрированием и при охлаждении, либо с избытком кислоты в неспособном смешиваться с водой растворителе, таком, как этиловый эфир или хлороформ, при этом требуемая соль выделяется сразу же. Указанные соли можно получить классическими методами разложения подходящих солей.
Разделение соединений формулы I на индивидуальные изомеры можно осуществить способами, известными в данной области техники.
Соединения формулы I можно получить из соответствующих 2,3-дигидроинден-1-онов по способу, аналогичному способу, приведенному в патенте США 4 443 448, патенте США 4 684 650 и статье J. Med. Chem, 1983, Vol. 26, 935-947. Инданоны получают либо циклизацией соответствующих дифенилпропионовых кислот, либо, что более удобно, так, как описано для синтеза аналогичных соединений в патенте США 4 873 344 и в статье J. Org. Chem., 1990, 5 4822, из соответствующим образом замещенных сложных эфиров 1-амино-3-циано-1-инден-2-карбоновых кислот, которые в свою очередь можно получить, как описано в патенте США 4 873 344.
Некоторые производные пиперазина формулы III доступны на рынке (2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин и 2,6-диметилпиперазин), а другие пиперазины получают методами, описанными в литературе: 2-изопропилпиперазин (Бейльштейн, 3 и 4 Дополнения, т. 23, с. 430 и приведенные там ссылки); октагидропиридо [1,2-a]пиразин, IIIa (Peck, R.L. and Day, A.R., Heterocycl. Chem., 1969, 6, 181-185).
Figure 00000008

1,4-Диазаспиро [5,5] ундекан, IIIb, и 6,9-диазаспиро [4,5] декан, IIIc, описаны в литературе (Granger R. al., Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, 313-317), однако так же, как и 5,8-диазаспиро [3,5] нонан, IIId, были получены по методике, приведенной ниже для синтеза 2,2-диметилпиперазина и 2,2-диэтилпиперазина.
Очевидно, что соединения формулы IV могут быть получены по способу (а). Соединения формул V и VI можно получить из соединения формулы IV способами, известными в данной области техники.
Изобретение далее поясняется примерами, которые ни в коем случае не следует рассматривать как ограничивающие его.
Пример 1 2,2-Диметилпиперазин.
К смеси изобутиральдегида (790 г, 10, 95 мол) и диоксана (39,5 г, 0,45 мол) в сухом эфире (4 л) при комнатной температуре добавляют II мл брома. Смесь охлаждают до 5oC и при 5-10oC добавляют еще 509 мл (1588 г, 9,93 мол) брома. Выливают реакционную смесь в 4 л ледяной воды и при перемешивании постепенно добавляют карбонат натрия (600 г). Органическую фазу отделяют, сушат (над сульфатом магния) и перегоняют, получая 1150 г (69,6 %) 2-бром-изобутиральдегида с т.кип. 70 - 77oC (170 мм рт.ст.).
2-Бром-изобутиральдегид (1070 г, 7,09 мол) добавляют при энергичном перемешивании к смеси этилендиамина (2,2 кг, 36,6 мол) и толуола при 5 - 10oC. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Толуольный слой отделяют, а нижний слой дважды экстрагируют по 500 мл толуолом. Органические вытяжки объединяют и упаривают в вакууме, а остаток перегоняют, получая 450 г (56,6 %) сырого 2,2-диметил-1,2,5,6- тетрагидропиразина с т.кип. 80 - 120oC (170 мм рт.ст.).
К раствору сырого 2,2-димеимл-1,2,5,6-тетрагидропиразина (450 г) в I л этанола добавляют 5%-ный палладий на угле (20 г) и реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 3,5 ат до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После фильтрации реакционную смесь перегоняют при атмосферном давлении. Собирают фракции с т.кип. 140 - 180oC, которую вновь перегоняют, получая 159 г (19,8%, считая на 2-бром-изобутиральдегид) 2,2-диметилпиперазина, т.кип. 150 - 170oC (760 мм рт.ст.).
Спектр ПМР (250 Мгц, хлороформ- d) : δ 1,12 (синглет, 6H), 1,33 (уширенный синглет, 2H, NH), 2,60 (синглет, 2H).
Продукт застывает при стоянии (т.пл. ниже 35oC).
Аналогично получают 2,2-диэтилпиперазин и производные пиперазина IIIa - d.
Пример 2.
(+)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -2,2-диметилпиперазин, гемифумарат, I.
Смесь 1,6-дихлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-индена (28 г, 0,1 мол), 2,2-диметилпиперазина (15 г, 0,13 мол) и карбоната калия (30 г) в ацетоне кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, а затем добавляют эфир и воду. Эфирный слой отделяют и экстрагируют IM метансульфоновой кислотой. Основание выделяют действием 10М раствора едкого калия, экстрагируют эфиром и сушат (над сульфатом магния). После фильтрования и упаривания в вакууме остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают фумаровой кислотой. Соль фумаровой кислоты отфильтровывают и получают 27 г соединения I в виде гемифумаровой соли с т.пл. 240 - 241oC. Образец, перекристаллизованный из этанола, имеет т.пл. 242 - 244oC.
Изомерная чистота (TCX): 95% трансизомера (рацемат).
Элементный анализ:
Вычислено %: C 66,25; H 6,30; N 6,72
Найдено %: C 66,05, H 6,49; N 6,44.
Пример 3.
(+)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, малеат, 2
Смешивают гемифумарат соединения I (23 г, 0,055 мол, см. пример I), 37%-ный раствор формальдегида (100 мл) и муравьиную кислоты (100 мл). Прозрачный раствор нагревают на паровой бане в течение 2 ч, а затем упаривают в вакууме. Остаток обычным образом превращают в основание. Основание растворяют в этилацетате и обрабатывают малеиновой кислотой. Малеат перекристаллизовывают из этилацетата и получают 13,5 г (50%) соединения 2 в виде малеата с т.пл. 143 - 156oC.
Изомерная чистота (TCX): > 98% трансизомера (рацемат).
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 63,85; H 6,20; N 5,73.
Найдено, %: C 63,77; H 6,27; N 5,65.
Методики, приведенные в примерах 2 и 3 (N-метильные производные), используют для получения следующих соединений:
(+)-Транс-4-[3-фенил-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, димелеат; т.пл. 162 - 165oC.
Соединение 3.
(+)-Транс-2,2-диметил-4-[6-метил-3-(4-фторфенил) -2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] пиперазин; т.пл. 108 - 110oC.
Соединение 4.
(+)-Транс-4-[6-метил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; т.пл. 119 - 121oC. Соединение 5.
(+)-Транс-2,2-диметил-4-[6трифторметил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH -инден-I-ил]пиперазин; т.пл. 94 - 95oC. Соединение 6.
(+)-Транс-4-[6-трифторметил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; т.пл. 112 - 114oC. Соединение 7.
(+)-Транс-4-[6-бром-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, 1,5 фумарат; т.пл. 142 - 145oC. Соединение 8.
(±)-Транс-4-[5,6-дихлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, 1,5 фумарат;
т. пл. 182- 184oC. Соединение 9.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-фенил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2, -триметилпиперазин, 1,5 малеат; т.пл. 170 - 171oC. Соединение 10.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2- -триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 154 - 156oC. Соединение 11.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3(3-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2 -триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 140 - 142oC. Соединение 12.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметилпиперазин, дималеат; т.пл. 163 - 165oC. Соединение 13.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2 -триметилпиперазин, дигидрохлорид ; т.пл. 173 - 176oC. Соединение 14.
(±)-Транс-4-[4-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2 -триметилпиперазин, диоксалат; т.пл. 120 - 125oC. Соединение 15.
(±)-Транс-4-[5-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3--дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; т. пл. 126 - 128oC. Соединение 16.
(±)-Транс-4-[7-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; 1,3-оксалат; т.пл. 153 - 155oC. Соединение 17.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]- 1,2-диметилпиперазин, дималеат; т.пл. 181 - 183oC. Соединение 18.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т. пл. 135 - 137oC. Пара 1 диастереомерных трансизомеров. Соединение 19.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2-(2-пропил)пиперазин, малеат; т.пл. 156 - 159oC. Пара 2 диастереомерных трансизомеров. Соединение 20.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1- метил-2-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т. пл. 119 - 122oC. Пара 1 диастереомерных трансизомеров. Соединение 21.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1-метил-2-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т.пл. 160 - 162oC. Пара 1 диастереомерных трансизомеров. Соединение 22.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H- инден-1-ил] -2,2-диэтилпиперазин, фумарат; т.пл. 231 - 233oC. Соединение 23.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1- ил] -2,2-диэтил-1-метилпиперазин, оксалат; т.пл. 144 - 146oC. Соединение 24.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H- инден-1-ил]-(1-транс-2,5-триметил)пиперазин, малеат; т.пл. 166 - 169oC. Соединение 25.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден -1-ил] -(1-цис-2,6-триметил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 158 - 160oC. Соединение 26.
(±)-Транс-4-[6-трифторметил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро- 1H-инден-1-ил] -цис-2,6-диметилпиперазин, дигидрохлорид; т.пл. 255 - 260oC. Соединение 27.
(±)-Транс-8-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H- инден -1-ил]-5-метил-5,8-диазаспиро[3,5] нонан, дигидрохлорид; т.пл. 188 - 190oC. соединение 28.
(±)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-1H-инден- 1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро[4,5]декан, фумарат; т. пл. 144 - 147oC. Соединение 29.
(±)-Транс-9-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро[4,5]декан, дигидрохлорид; т.пл. 182 - 184oC. Соединение 30.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,4-диазаспиро[5,5]ундекан, фумарат; т.пл. 241 - 243oC. Соединение 31.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1-метил-1,4-диазаспиро[5,5]ундекан, дигидрохлорид; т.пл. 205 - 207oC. Соединение 32.
2-[6-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] октагидропиридо[1,2-а] пиразин, дигидрохлорид; т. пл. 225 - 227oC. Смесь 1:1 цис- и трансизомеров. Соединение 33.
(±)-Транс-2-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]- октагидропиридо[1,2-а]пиразин, дималеат; т.пл. 172 - 174oC. Соединение 34.
2-[6-Фтор-3-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -октагидропиридо [1,2-а]пиразин-8-ол, гидрохлорид; т.пл. 223 - 225oC. Смесь 1:1 цис - и трансизомеров. Соединения 35.
(±)-Транс-4-[7-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2- триметилпиперазин, оксалат; т.пл. 133 - 135oC. Соединение 36.
(±)-Транс-4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2.2- триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 135 - 137oC. Соединение 37.
(±)-Транс-4-[6-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2- триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 154 - 156oC. Соединение 38.
Пример 4.
(±)-Транс-4-[6-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,2- диметил-1-пиперазинпропанол, малеат, 39.
Смесь соединения 1 (основание, 6 г, 0,017 мол), 3-хлор-1-пропанола (1,9 г, 0,020 мол) и карбоната калия (3 г, 0,021 мол) в этаноле (250 мл) оставляют на ночь кипятиться с обратным холодильником. Выделение целевого продукта из реакционной смеси проводят, как описано в примере 2, и получают 6 г сырого основания. Основание превращают в этилацетате в соль малеиновой кислоты и дважды перекристаллизовывают из смеси ацентон-эфир, получая 2,5 г малеата соединения 39 с т.пл. 177 - 178oC.
Изомерная чистота (ТСХ): 92% трансизомера (рацемат).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 63,08; H 6,44; N 5,26.
Найдено,%; C 63,28; H 6,15; N 5,62.
Методику, приведенную в примере 4, используют для получения следующих соединений:
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2- диметил-1-(2-пропил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 157 - 159oC. Соединение 40.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2-метил-1-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т.пл. 89 - 92oC. Соединение 41.
(±)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6- (2-пропил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан, дигидрохлорид; т.пл. 227 - 238oC. Соединение 42.
Пример 5.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметил-1-пиперазинэтанол, 43
Смесь соединения 1 (основание, 5,4 г, 0,015 мол), этилового эфира бромуксусной кислоты (3,3 г, 0,020 мол) и карбоната калия (3 г, 0,021 мол) в метил-изобутилкетоне кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме в добавляют эфир и воду. Эфирный слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают, получая 7 г сырого эфира. Эфир растворяют в сухом эфире, добавляют литийалюмогидрид (2 г) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток литийалюмогидрида разлагают водой, органический слой отделяют декантацией и продукт экстрагируют из эфирной фазы с помощью IN раствора метансульфокислоты. Основание выделяют действием 10N раствора едкого натра, экстрагируют эфиром, сушат и упаривают в вакууме. Основание перекристаллизовывают из петролейного эфира, получая 1,1 г продукта с т.пл. 79 - 81oC.
Изомерная чистота (ТСХ): 99% трансизомера (рацемат).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 68,55; H 7,02; N 6,95.
Найдено,%; C 68,77; H 7,32; N 6,78.
Методику, приведенную в примере 5, используют для получения следующих соединений:
(±)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-6-(2- гидроксиэтил)-6,9-диазаспиро[4,5] декан, дигидрохлорид; т.пл. 167 - 169oC. Соединение 44.
(±)-Транс-4-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,2- диметил-1-пиперазинэтанол, дигидрохлорид; т.пл. 213 - 215oC, 45.
Пример 6.
(±) и (-) Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро -1H-инден-1-ил]-1,2,2-триметилпиперазин, малеат, (+)-2 и (-)-2.
К раствору соединения 2 (основание, 70 г, 0,187 мол) в 1 л этилацетата добавляют гидрат (+)-O, O'-дибензоил-D-винной кислоты ( (+)- DBT, 70,6 г, 0,189 мол). Полученный прозрачный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Сырую соль (+) - DBT отфильтровывают, сушат (выход 53 г) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол. Соль (+)-DBT (т.пл. 123 - 128oC) превращают в основание, которое растворяют в ацетоне и превращают в гидрохлорид. Выход дигидрохлорида (-)-2 составляет 13 г, т.пл. 201 - 202oC; [α] 22 D - 23,4o (с = 0,5, MeOH).
Первый фильтрат от соли (+)-DBT упаривают в вакууме и переводят в основание (38 г), которое растворяют в этилацетате и обрабатывают гидратом (-)-DBT (38,3 г), получая соль (-)-DBT. Ее превращают в гидрохлорид аналогично (-)-энантиомеру. Выход дигидрохлорида (+)-2 составляет 14,8 г, т.пл. 206 - 208oC; [α] 22 D +24,5o (с = 0,5, MeOH).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 59,26; H 6,34; N 6,28.
Найдено,%: C 59,33; H 6,64; N 6,46 ((-)-2-)
Найдено,%: C 59,05; H 6,47; N 6,04 ((+)-2).
Соединения 29, 37, 40 и 44 разделяют на их энантиомеры, используя методику, аналогичную приведенной в в примере 6:
(-)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро [4,5] декан, дигидрохлорид; т. пл. 204 - 206oC, [α] 22 D -13,8o (с = 1, ДМФА). Соединение (-)-29.
(+)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро [4,5] декан, дигидрохлорид; т. пл. 205 - 207oC; [α] 22 D +10,5o (с = 1, ДМФА). Соединение (+)-29.
(-)-Транс-4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, дималеат; т. пл. 197 - 199oC; [α] 22 D -2,7o (с = 0,5, MeOH). Соединение (-)-37,
(+)-Транс-4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, дималеат; т. пл. 198 - 199oC; [α] 22 D +2,5o (с = 0,5, MeOH). Соединение (+)-37.
(-)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметил-1-(2-пропил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 169 - 171oC; [α] 22 D -18,4o (с = 1, MeOH). Соединение (-)-40.
(+)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметил-1-(2-пропил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 171 - 172oC; [α] 22 D +18,2o (с = 1, MeOH), Соединение (+)-40.
(-)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-(2-гидроксиэтил)-6,9-диазаспиро [4,5] - декан, дигидрохлорид; т.пл. 197 - 199oC; [α] 22 D -10,2o (с = 1, MeOH). Соединение (-)-44.
(+)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-(2-гидроксиэтил)6,9-диазаспиро [4,5] -декан, дигидрохлорид; т.пл. 206 - 208oC; [α] 22 D +10,7o (с = 1, MeOH). Соединение (+)-44.
Фармакология
Данные соединения были испытаны при проведении следующих хорошо известных и надежных фармакологических тестов.
Исследование связывания рецептора
Рецепторы допамина D1. Изучение ингибирования связывания 3H-SCH 23390 с рецепторами допамина D1 в стриарных мембранах крыс проводят, как описано в Hyttel, J and Arnt, J/ J/ Neurol Transm., 1987, Vol. 68, 171.
Рецепторы допамина D2. Изучение ингибирования связывания 3H-спиперона с рецепторами допамина D2 в стриарных мембранах крыс проводят, как описано в Hyttel, J. Acta. Pharmacol. Toxicol., 1986, Vol. 59, 387.
Рецепторы 5-HT2. Изучение ингибирования связывания 3H-кетансерина с рецепторами 5-HT2 в мембранах, полученных из коркового вещества крыс, проводят, как описано в Hyttel, J. Acta. Pharmacol. Toxicol., 1987, Vol. 61, 126.
Данные о сродстве к рецепторам D1, D2 и 5-HT2 соединений, приведенных ранее в примерах, представлены в таблице. Для сравнения приведены также данные для справочных соединений - тефлудазина, ириндалона и клозапина.
Результаты, представленные в таблице, показывают, что соединения в общем случае обладают очень высоким средством к рецепторам D1 (значения 1C50 лежат в низком наномолярном диапазоне). В большинстве случаев сродство к рецепторам D2 значительно слабее. По указанной причине отношение D1/D2 выше, а в некоторых случаях значительно выше, чем для клозапина, взятого в качестве справочного соединения. Более того, соединения обладают сродством и к рецепторам 5-HT2, а данные, приведенные для оптически расщепленных соединений, показывают, что этим средством в основном обладает один энантиомер.
Ингибирование усвоения допамина
Исследование ингибирования усвоения допамина в условиях in vitro приводят так же, как описано в K. P. Bages, J. Med. Chem., 1983, Vol 26, 935 - 947.
Для рацемических соединений величины 1C50 для подавления усвоения допамина, как правило, составляют < 1 мкмол. Некоторые соединения активны в низком наномолярном диапазоне. Так, значения 1C50 составляют 16 нМ (соединение (+)-2), 14 нМ (соединение 10), 36 нМ (соединение 37) и 9 нМ (соединение 38); для соответствующего описанного в литературе соединения с незамещенным пиперазиновым кольцом величина 1C50 составляет 180 нМ, см. K. P. , J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, 935 - 947). В расщепленных соединениях свойство подавления ингибирования усвоения допамина в основном присуще энантиомеру, противоположному тому, который активен в рассмотренных выше экспериментах по связыванию.
Фармакология в условиях IN VIVO
Подавление вызванного действием SK&F 38393 циклического поведения у крыс с односторонним поражением 6-OHDA
Этот тест является аналогом теста по ингибирующему воздействию на рецептор допамина D1 в условиях in vivo
Эксперименты проводят, как описано в J. Arnt and J. Hyttel, J. Neural. Transm. , 1986, Vol. 67, 225 - 240. Тесты проводят по прошествии 2 - 9 месяцев после повреждения, когда выявляются устойчивые противоположные циклические отклики на действие гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-7,6-дигидрокси-1-фенил-1H-3- бензазепина (SK&F 38393) (4,3 мкмол/кг = 1,4 мг/кг). Испытуемые соединения вводят в виде инъекций за 2 ч до введения SK&F 38393. Антагонистическое воздействие для каждой крысы оценивают в виде процента ингибирования контрольных откликов. Для каждой дозы используют от четырех до восьми животных.

Claims (3)

1. Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена общей формулы
Figure 00000009

где X - водород, галоид, трифторметил, низший алкил или нитрогруппа;
Y - водород или галоид;
Ar - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, или тиенилрадикал;
R1 - водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом;
R2 - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой;
R3 - водород или низший алкил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный карбоцикл, конденсированный по типу спироприсоединения с пиперазиновым кольцом;
R4 - водород или низший алкил, при условии, что R2 и R3 не могут образовывать кольцо в том случае, когда кольцо образуют вместе группы R1 и R2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X - водород, галоид, низший алкил, трифторметил или нитрогруппа, Y - водород, галоид, Ar - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, или тиенил, R1 - водород, низший алкил или низший алкил, замещенный гидроксилом, R2 - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой, R3 - водород или низший алкил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный карбоцикл, конденсированный по типу спироприсоединения с пиперазиновым кольцом, R4 - водород или метил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X - атом водорода, атом хлора, атом брома, атом фтора, метил, трифторметил или нитрогруппа, Y - водород, Ar - фенил, фторфенил или тиенил, R1 - атом водорода, метил, 2-пропил, гидроксипропил или гидроксиэтил, R2 - метил, этил или 2-пропил, R3 - атом водорода, этил или метил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиробутильное или спироциклопентильное кольцо, и R4 - водород.
RU94045948A 1992-04-28 1993-04-23 Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена RU2114106C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK551/92 1992-04-28
DK92551A DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94045948A RU94045948A (ru) 1996-09-10
RU2114106C1 true RU2114106C1 (ru) 1998-06-27

Family

ID=8094828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94045948A RU2114106C1 (ru) 1992-04-28 1993-04-23 Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5807855A (ru)
EP (1) EP0638073B1 (ru)
JP (1) JP3255416B2 (ru)
KR (1) KR100267635B1 (ru)
AT (1) ATE194003T1 (ru)
AU (1) AU669709B2 (ru)
CA (1) CA2134566C (ru)
CL (1) CL2003002050A1 (ru)
CZ (1) CZ281676B6 (ru)
DE (1) DE69328901T2 (ru)
DK (2) DK55192D0 (ru)
ES (1) ES2148227T3 (ru)
FI (1) FI113862B (ru)
GR (1) GR3034396T3 (ru)
HK (1) HK1013816A1 (ru)
HU (2) HUT71419A (ru)
IL (1) IL105464A (ru)
NO (1) NO306946B1 (ru)
NZ (1) NZ252098A (ru)
PT (1) PT638073E (ru)
RU (1) RU2114106C1 (ru)
SK (1) SK281613B6 (ru)
WO (1) WO1993022293A1 (ru)
ZA (1) ZA932840B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
WO2002068409A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
CA2467337A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 H. Lundbeck A/S Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
TWI403505B (zh) * 2003-08-18 2013-08-01 Lundbeck & Co As H 反－４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基哌之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途
AU2004265021B2 (en) 2003-08-18 2010-05-27 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
MX2007009816A (es) * 2005-02-16 2007-09-07 Lundbeck & Co As H Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina.
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
KR20110021754A (ko) * 2008-05-07 2011-03-04 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 인지 결함 치료 방법
CA2732613A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
PE20120881A1 (es) * 2009-04-30 2012-08-24 AbbVie Deutschland GmbH and Co KG Compuestos de n-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) como moduladores del receptor de serotonina 5-ht6
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
CN104496780A (zh) 2010-11-09 2015-04-08 株式会社钟化 卤化茚酮类及使用其的光学活性茚满酮类或光学活性茚满醇类的制造方法
CN103429577A (zh) 2011-01-07 2013-12-04 H.隆德贝克有限公司 4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的拆分方法
JO3421B1 (ar) 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
SI2720989T1 (sl) * 2011-06-20 2016-11-30 H. Lundbeck A/S Devterirani 1-piperazino-3-fenil indani za zdravljenje shizofrenije
US20210147366A1 (en) * 2018-04-06 2021-05-20 H. Lundbeck A/S Process for preparation of 2,2-dimethylpiperazine
US20210395208A1 (en) 2018-10-29 2021-12-23 H. Lundeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
CN113056457A (zh) 2018-12-03 2021-06-29 H.隆德贝克有限公司 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-1-(甲基-d3)哌嗪的前药

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
EP0202322B1 (en) * 1984-12-03 1991-05-08 Hughes Aircraft Company Variable lens and birefringence compensator for continuous operation
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater

Also Published As

Publication number Publication date
US5807855A (en) 1998-09-15
KR950701323A (ko) 1995-03-23
DK0638073T3 (da) 2000-11-06
HUT71419A (en) 1995-11-28
NO944090L (no) 1994-12-20
AU669709B2 (en) 1996-06-20
KR100267635B1 (ko) 2000-11-01
NO944090D0 (no) 1994-10-27
HK1013816A1 (en) 1999-09-10
JPH07505895A (ja) 1995-06-29
CL2003002050A1 (es) 2005-01-07
SK129394A3 (en) 1995-05-10
ES2148227T3 (es) 2000-10-16
NO306946B1 (no) 2000-01-17
HU211909A9 (en) 1996-01-29
IL105464A0 (en) 1993-08-18
HU9403098D0 (en) 1994-12-28
FI945042A (fi) 1994-10-26
CA2134566C (en) 2004-08-10
EP0638073B1 (en) 2000-06-21
DK55192D0 (da) 1992-04-28
CA2134566A1 (en) 1993-11-11
JP3255416B2 (ja) 2002-02-12
ZA932840B (en) 1993-11-23
GR3034396T3 (en) 2000-12-29
AU4059993A (en) 1993-11-29
CZ281676B6 (cs) 1996-12-11
FI113862B (fi) 2004-06-30
IL105464A (en) 1998-01-04
EP0638073A1 (en) 1995-02-15
DE69328901D1 (de) 2000-07-27
RU94045948A (ru) 1996-09-10
CZ261994A3 (en) 1995-05-17
FI945042A0 (fi) 1994-10-26
SK281613B6 (sk) 2001-05-10
WO1993022293A1 (en) 1993-11-11
DE69328901T2 (de) 2001-01-11
NZ252098A (en) 1996-05-28
ATE194003T1 (de) 2000-07-15
PT638073E (pt) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2114106C1 (ru) Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
SU1313349A3 (ru) Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона
NO332538B1 (no) Dihydropteridinoner, metode for fremstillling, anvendelse derav som medikamenter samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sykdom
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
AU653245B2 (en) Novel benzopyran derivatives
AU680632B2 (en) Quinoxalinedione derivatives as EAA antagonists
SK130694A3 (en) 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
NZ195423A (en) 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles
US4088647A (en) Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same
IE913005A1 (en) Indolonaphthyridines
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
SK10222001A3 (sk) Morfolinobenzamidové soli
US3772230A (en) Polyhydro-imidazo(1,5-a)pyrimidine-3(2h)-thione and pyrido(1,2-c)pyrimidine-1-thione
US4552956A (en) Partially hydrogenated pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4784996A (en) Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics
NO151289B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler
CA1234112A (en) Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates
US4587336A (en) Partially hydrogenated intermediate pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines
EP0147715A2 (de) Substituierte 1-(4-Amino-6, 7-dialkoxy-chinazolinyl)-4-cyclohexenyl-Derivate des Piperazins und Homopiperazins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen und Zwischenprodukte
PL195863B1 (pl) Nowa pochodna pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny i sposób jej wytwarzania
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití