SU1313349A3 - Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона - Google Patents

Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона Download PDF

Info

Publication number
SU1313349A3
SU1313349A3 SU833656351A SU3656351A SU1313349A3 SU 1313349 A3 SU1313349 A3 SU 1313349A3 SU 833656351 A SU833656351 A SU 833656351A SU 3656351 A SU3656351 A SU 3656351A SU 1313349 A3 SU1313349 A3 SU 1313349A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
parts
methyl
mixture
evaporated
residue
Prior art date
Application number
SU833656351A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдмонд Жозефине Кеннис Лудо
Ванденберк Ян
Каролус Мертенс Йозеф
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1313349A3 publication Critical patent/SU1313349A3/ru
Priority to LV920230A priority Critical patent/LV5045A3/xx
Priority to LTRP368A priority patent/LT2083B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных пиримидина, в частности (1-пи- перидинилалкил)пиримидинона общей формулы I CH-CH -TSS-(CH2 2 C-ClOb-N-A АгЧг -С-СН -СН CHj-C-14-C-X где R - Н, ОН, X - S, ОН,, ,-, и ,; А- (СН),-; -(СН),-; , при R4 Н, СН, или R4 - NH и Rj- - Н; или R галоид и Rg - Н; или R - Н и Rj - Ar - фенил, не/или замещенный галогеном или СН, пири- дил; Аг - фенил, не/или замещенный галогеном, окси-, метокси- или группой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Дл  вы влени  активности среди производных пиримидина были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих га- лоидзамещенного пиримидинона и пиридина в среде 4-метил-2-пентанола в присутствии щелочного агента. Вьщеле- нне I ведут либо в виде основани , либо в виде соли. Испытани  I показывают , что они малотоксичны и  вл ютс  антагонистами в отношении только серотонина и мало активны к апомор- фину или норэпинефрину. 4 табл. i О) со оо со 4 со с/1

Description

11
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных (1-пи- пери;5инилалкил)пиримидиноиа, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине .
Цель изобретени  - способ получени  новых производных (l пипepидинил aлкил)пиpимидинoнa5  вл юищхс  специфическими антагонистами по отношению к серотонину.
Получение промежуточных соединений .
Пример 1. Смесь 30 ч. 4-ок- си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидин-- этанола, 25 ч, карбоната кали , 270 ч, К,К-диметила11;етамида и 75 ч. воды перемешивают при комнатной температуре и одновременно добавл ют одной порцией 36ч, 1 , 3-д1:-1бромпропаспО
на: температура поднимаетс  до ЬО и. Смесь перемешивают в течение ночи При комнатной температуре,, Затем упаривают и к остатку добавл ют воду. Твердый продукт промывают водой и сушат в вакууме при 00 С, получают 21 ч„ (58%) 3,4-дигидро-7-(2-окси- этил)-8-метил-2Н,6Н--пири1-дадо 2, -в LI ,3 -тиазин-6-она, т.пл, 155 С (промежуточное соединение 1).
Смесь 20 ч. 3,4-дигид,po-7-(2-oкcи этил)-8-мeтил-2H56H-пиpимидo 2, I-BJ LI ,З тиазин-6-она, 50 ч. уксусной кислоты и 180 ч. 67%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте при перемешивании греют до температуры дефлегмировани , Перемешивание продолжают в течение ночи при температуре дефлегмировани ,- Реакционную смесь упаривают и твердый остаток растирают в 2-пропаноле. .Продукт отфильтровывают и сушат, получают 24 ч. (100%) 7-(2-бромэтил)- 3,4-дигидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо 2,1-вЗ LI ,3 тиазин-6 -он монобромгид- рата, т.пл. С (промежуточное соединение 2) ,
Пример 2. В раствор 40 ч. гидрата окиси натри  в 500 ч. воды при перемешивании добавл ют 400 ч, 2-пропанола. В этой смеси раствор ют 186,23 ч. 4-окси-2-мерк.апто-6-ме- тил-5-пиримидинэтанола. Полученный раствор по капл м ввод т в течение 2,66 ч в перемеитваемую и дефлегми- руемую смесь 210 ч. кислого карбоната натри , 1635 ч 1,2-дибромэтана и 1600 ч. 2-пропанола. Перемешиван:ие
0
33492
продолжают в течение 2 ч при температуре дефлегмировани . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают. Оста5 ток смешивают трижды с 750 ч. три- хлорметана при комнатной температуре. Фазы трихлорметана упаривают и остаток кристаллизуют из 300 ч. смеси трихлорметана и метанола (85:15 по
0 объёму) и 100 ч. гексана. Продукт отфильтровывают , промывают 2,2 -окси- биспропаном и сушат в вакууме в течение 3 ч при 60 С, получают 51 ч. 2,З-дигидро-6-(2-оксиэтил)-7-метил 5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-она. Ма-. точный раствор подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметан - метанол (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кип т т в 50 ч. смеси трихлорметана и метанола (85:15 по объему). После добавле , ни  50 ч. гексана смесь перемешивают при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -окси- биспропаном, сушат, получают 17 ч. 2,З-дигидро-6-(2-оксизтил)-7-метил5Н-тиазоло З , 2-а -пиримидин-5-она. Общий выход: 68 ч. 2,3-дигидро- 6-(2-оксиэтил)-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-она, т.пл. 148,7 С
(промежуточное соединение 3).
J
В 79,6 ч„ 25З-дигидро-6-(2-окси- этил)-7-метил-5Н-тиазоло З, 2-а пири- мидин-5-она добавл ют по капл м последовательно 95 ч. уксусной кислоты и 303 ч. 30%-ного раствора бромисQ товодородной кислоты в уксусной кислоте при температуре ниже 45 С. Затем смесь нагревают до температуры дефлегмировани  и перемешивают в течение 17,25 ч, при температуре дег флегмировани . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают, смешивают с 52 ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывают , промывают 40 ч. 2-пропанол ла, сушат под вакуумом при 50 С и рекристаллизуют из метанола., получают 102,3 ч, 6-(2-бромзтил)-2,3-ди- гидро-7-метил-5Н-тиазоло З, 2-а пири- МИДИН-5-ОН монобромгидрата, т.пл.
г 237,2 С. (промежуточное соединение 4). Пример 3. Смесь 50 ч, 2-тиа- золамина, 76 ч. 3-ацетил-4,5-дигид- ро-2(ЗН)-фуранЬна, 1,2 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 270 ч.
метилбензола перемешивают и дефлегми руют в течение 2 ч с использованием сепаратора воды. Реакцион} ую смесь охлаждают и в нее при 20-30 С добав- 340 ч. фосфорилхлорида. Смесь медленно нагревают до 100-1 0°С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток сливают на смесь колотого льда и гидрата окиси аммони . Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Остаток подвергают очистке при помош хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 1,1 - оксибисэтана, получают 36 ч. 6-(2- хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-aj пиримидин-5-она (промежуточное соединение 5) . I
Пример 4. Смесь 30 ч. 4-ок си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидин- этанола, 6,8 ч. гидрата окиси натри  15 ч. кислого карбоната натри  и 100 ч. 2-пропанола перемешивают при комнатной температуре и в нее добав- л ют 180 ч. тетрагидрофурана и 170 ч воды. Затем одной порцией добавл ют 25 ч. З-хлор-2-бутанона и 0,2 ч. Н,Ы,Ы-триэтилбензолметанаминий хлорида и всю смесь перемешивают и нагре- вают до 60 С, которую поддерживают в течение 1 ч. Перемешивание продолжаю в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную.смесь фильтруют, фильтрат высаливают. Органическую фа зу отдел ют, сушат, фильтруют и упаривают , получают 36 ч. 5-(2-оксиэтил 6-метил-2-(1-метил-2 -оксопропил) (ЗН)-пиримидинона в виде масл нистого остатка (промежуточное со- единение 6).
. Смесь 36 ч. 5-(2-оксиэтил)-6-ме- тил-2 (1-метил-2-оксопропил) (ЗН)-пиримидинона и 240 ч. 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают за 4 ч до 90 С. Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в 400 ч. 2-про- панолом и сушат, получают 44 ч. 6- (2-бромэтил)-2,3,7-триметил-5Н-тиа- золо з,2-а пиримидин-5-он монобром- гидрата, т.пл. 172 С (промежуточное соединение 7).
Пример 5. Смесь 90 ч, ро-2-пиридинамина, 90 ч. 3-ацетил- 4,5-дигидро-2 (ЗН)-фуранона и 810 ч. метилбензола перемешивают при комнатной температуре. По капл м в течение 1 ч добавл ют 510 ч. фосфорилхлорида , температура поднимаетс  до 40 С. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмирова- ни  и смесь перемешивают и дефлегми- руют в течение 5 ч. Растворитель упаривают . Гор чий остаток выпивают на смесь колотого льда и гидрата окиси аммони . После перемешивани  в течение 30 мин продукт экстрагируют трихлорметаном . Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помош;и хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -ок- сибиспропана, получают 54,8 ч. 3- (2 -хлорэтил) -2 -метил -7 -нитро- 4П -пиридо ,2-а пиримидин -4 -она, т. пл. 170°С ( промежуточное соединение 8) . I
Смесь 40 ч. 3-(2-хлорэтил)-2-метил-7-нитро-4П-пиридо l ,2-а пирими- дин-4-она и 240 ч. метанола гидроге- низируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использовани 0,5 ч. окиси платины. После того, как израсходуют расчетное количество водорода, катализатор отдел ют фильтрацией , фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в соль хлоргидра- та в ацетонитриле и 2-пропаноле. Сол отдел ют фильтрацией и раствор ют в воде при нагревании. Раствор обрабатывают активированным древесным углем. Последний отдел ют фильтрацией на Хифпо, фильтровальную лепешку промывают водой. Фильтрат перемешивают в разбавленном растворе гидрата окиси аммони . Осажденный продукт отдел ют фильтрацией, промывают водой и петролейным эфиром, а затем сушат , получают 19,4 ч. 7-амино-З-(2- хлорэтил -2-метил-4Н-пиридо D,2-а пиримидин-4-она; т.пл. 185 С (промежуточное соединение 9).
51
Пример 6, В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гринь ра, полученный предварительно исход  из 112,2 ч. -бром-4-метоксибензола, 15 ч, магни  и 540 ч. тетрагидрофу- рана, по капл м добавл ют раствор 84 ч. этил-4-(4-фторбензои.п)-1-пипе- ридинкарбоксилата в 360 ч. тетрагид- рофурана. После этого перемешивают в течение 2 ч при дефлегмировании, После охлаждени  до 10°С реакционную смесь вливают в смесь 300 ч. колотог льда и 40 ч. уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавл ют 360 ч. метилбензола. Органический слой отдел ют, сушат, фильтруют и выпаривают, получают 100 ч. этил- 4- ц4 фторфенил)-окси- 4-метоксифе- нил)метил -1-пиперидинкарбоксилата в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 10).
Смесь 100 ч. этил-4-(4-фторфе- нил)-окси-(4-метоксифенил)метил -1- пиперидинкарбоксилата, 1200 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 160 ч. этанола перемешивают и де- флегмируют в течение 24 ч. До насыщени  подают газообразный хлористый водород и всю смесь затем перемешивают и дефлегмируют зз течение 64 ч. Реакционную смесь упаривают и масл нистый остаток раствор ют в 1000 ч. воды при нагревании. После охлаждени раствор дважды промывают 210 ч. 1,1 -оксибисэтана и подщелачивают гидратом окиси аммони . Осажденный продукт отдел ют фильтрацией и суспендируют в 160 ч, ацетонитрила. Продукт отдел ют фильтрацией и суспендируют дважды в 80 ч„ метанола, получают после сушки 44,4 ч. (52%) 4- (4-фторфенил)-(4-пиперидинилиден)- метил фенола, т.пл. 260°С (промежуточное соединение 11).
Пример 7. В перемешиваем1з1й и дефпегмирующий комплекс Гринь ра, полученный предварительно исход  из 70 ч. 1-бром-4-фторбензола и 10 ч. магни  в 270 ч. тетрагидрофурана добавл ют по капл м раствор 25 ч. этил 1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбокси- лата в 90 ч. тетрагид,рофурана. После .этого перемешивают в течение 2 ч при температуре дефлегмировани . Реакционную смесь охлаждают и выливают на насыщенный раствор хлорида аммони . Органическую фазу отдел ют., сушат, фильтруют и упаривают, полу9 .6
чают 40 4.(5i ,1)(4-фторфенил)-1- (фенилметил)-4-пиперидинметанола в виде остатка ( промежуточное соединение 12).
Смесь 40 ч.ос ,о6-бис(4-фторфенш1)- 1-(фенилметил)-4-пиперидинметанола, 120 ч. раствора хлористоводородной кислоты и 50 ч. уксусной кислоты перемешивают и дефлегмируют в течение
2ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют к ней воду и метилбензол, получают три сло . Две верхние фазы отдел ют и обрабатывают гидратом окиси аммони . Органическую фазу отдел ют , сушат, фильтруют и упаривают . Остаток кристаллизуют на 2,2- оксибиспропана, получают 26 ч. 4- бис(4-фторфенйл)метилен -1-(фенил- метил) пиперидина (промежуточное соединение 13).
I
Смесь 1,6 ч. (4-фторфенил) метилен -1-(фенилметил)пиперидина и 80 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 1 ч. 5%-ного родиевого катализатора на древесном угле. После того, как расчетное количество водорода израсходовано, катализатор отдел: ют фильтрацией и -фильтрат упаривают, получают 1,2 ч. 4- бис(4-фторфенил)метилен пиперидина в виде остатка (промежуточное соединение 14).
Пример 8. В перемешиваемую и нагретую до 40 С смесь 600 ч. бром- бензола и 223 ч. хлорида алюмини  добавл ют порци ми 168,8 ч. 1-ацетил- 4-11Иперидинкарбонилхлорида. После
этого перемешивают в течение 1 ч при 50 С в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в смесь 1500 ч. колотого льда и хлористого водорода. Смесь тщательно
перемешивают. Осажденный продукт отдел ют фильтрацией, промывают 2,2 - оксибиспропаном и раствор ют в смеси 2250 ч. трихлорметана и 200 ч. воды. Слои раздел ютс . Органический слой
сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток суспендируют в 280 ч. 2,2- оксибиспропана. Продукт отдел ют фильтрацией , сушат, получают 94 ч. (34%) 1-ацетш1-4-(4-бромбензоил)пиперидина,
т.пл. 120 С (промежуточное соедине1 г- ч
ние 15).
В перемешиваемый и дeфлeг Iиpyющий комплекс Гринь ра, полученньш предварительно исход  из 52,5 ч. 1-бром713
4-фторбензола, 7,5 ч. магни  и 216 ч тетрагидрофурана по капл м добавл ют раствор 94 ч. 1-ацетил-4-(4-бромбен- зоил)пиперидина в 450 ч. тетрагидрофурана . После этого перемешивают в течение 5 ч при температуре дефлегми роваки . Реакционную смесь охлаждают , сливают в смесь 300 ч, колотого льда и 40 ч. уксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин. Добавл ют 450 ч. метилбензола. Органический слой отдел ют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перенос т в метил бензол и смесь упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 75 ч. 1-ацетил-й6-(4-бром- фенил) -об- (4-фторфенил)-4 -пиперидин- метанола в виде остатка (промежуточное соединение 16).
Смесь 75 ч. 1-ацетил-об-(4-бром- фенил) - аЬ- (4-фторфенил ) -4-пиперидин- метанола, 600 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 80 ч. этанола перемешивают и деф егмируют в течение 18ч. Реакционную смесь упаривают . 500 ч. воды добавл ют в остаток. Раствор обрабатьшают гидратом окиси аммони . Продукт дважды экстрагируют 375 ч. трихпорметана. Объединенные органические слои промывают 100 ч. воды сушат, фильтруют и упаривают. Масл нистьш остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему), насыщенной аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают . Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаривают . Остаток отверждают в 80 ч, ацетонитрила. Продукт отдел ют фильтрацией (фильтрат I сохран етс ) и кристаллизуют из 160 ч. ацетонитрила при О С..Продукт отфильтровывают (фильтрат II сохран ют) и сушат, получают 36 ч,. 4-(бромфенил)-(4-;.-. фторфенил) метилен -ПИП еридинхлоргид- рата.
Фильтрат I и фильтрат II концентрируют до объема 40 ч. Концентрат кристаллизуют. Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 4ч. 4-(4-бромфенил-(4-фторфенил ) метиленЗ-пипервдинхлоргчцрата.
98
Общий выход: 40 ч. (75%) 4-(4- бромфенил)-(4-фторфенил)метилен пи- перидинхлоргидрата (промежуточное соединение 17).
Пример 19.В перемешиваемый и охлаждаемый комплекс Гринь ра, полученный заранее исход  из смеси 134 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина, 25 ч. магни  и 652,5 ч. тетрагидрофурана , по капл м добавл ют раствор 170 ч. (4-фторфенил)-(3-пиридинил) метанола в 405 ч. тетрагидрофурана при 10-20 С. После этого перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 30 мин при температуре дефлегмировани . После охлаждени  смесь разлагают на составные части, дл  этого ее вливают в смесь колотого льда и хлорида аммони . Добавл ют 270 ч. метилбензола. Органический слой отдел ют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кип т т в ацетонитриле с активированным углем. Последний отдел ют фильтрацией на Хифло, а фильтрат упаривают, получают 240 ч. (95%) об-(4-фторфенил ) -об- (1 -метил-4-пиперидинил ) -3-пи- ридинметанола в виде остатка (промежуточное соединение 18).
Смесь 240 ч. oi-(4-фторфенш1) (1-метил-4-пиперидинш1)-3-пиридин- метанола и 900 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и дефлегмируют в течение 1 ч. Смесь концентрируют до одной трети ее объема. Концентрат обрабатывают раствором гидрата окиси натри . Продукт экстрагируют 4-метил- 2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток чист т с использованием хроматографической колонны на силикагеле и смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему ) , насьш5енной аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюеит упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси пётролейного эфира и небольшого количества 2,2 -оксибис- пропана (10:1 по объему). Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, получают 112,5 ч. (48%) 3-(4-фтбрфешш)-(1- метил-4-пиперидинилиден)метил пиридина , т.пл. 93,1°С (промежуточное соединение 19).
В перемешиваемый раствор 180 ч. этилкарбонхлоридата в 600 ч. трихлорметана по капл м добавл ют в раствор 110 ч. 3-(4-фторфенил)-(1-метил-4 9 1
пиперидинилиден)метил пиридина в 600 ч. трихлорметана. После этого смесь нагревают до дефлегмировани  и перемешивание при дефлегмировании продолжают в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток перемешивают в воде и смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натри . Продукт экстрагируют из 4-метил-2 пента нона. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получают 100 ч. (75%) этил-4- (4-фторфенил)-(3-пиридинил) метилен -1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 20) .
Смесь 100 ч. этил-4- (4-фторфенил)- (З-пиридинил)метилен -1-пиперидин- карбоксилата и 375 ч, 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток промывают 2,2 -оксибиспропа- ном. Последний декантируют, остаток перемешивают в воде и всю смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натри . Продукт экстрагируют трихлор- метаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны (2х) на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола , насыщенного аммиаком (80:20 по объему), в качестве элюента. Основную фракцию собирают и элюент упаривают , получают 30 ч. (37%) 3-(4-фторфенил )-(4-пиперидинилиден)метил пиридина в качестве остатка (промежуточное соединение 21).
Аналогично из соответствуюш 1х исходных материалов также получен 4- (4-фторфенил)- (2-тиэнил) метилен пи- перидин (промежуточное соединение 22) Пример 10. В перемешиваемый раствор 50,9 ч. (Л ,о(;-бис (4-фторфенил) 1,2,3,6-тетр агидро-1-(фенилметил)- 4-пиридинметанола в 270 ч. тетрагид- рофурана добавл ют 750 ч. IN раствора хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают сначала в течение 7 ч при температуре дефлегмировани , а затем в течение 8 ч при комнатной температуре. Осажденный продукт отдел ют фильтрацией. Фильтрат упаривают до удалени  всех следов тетрагидро- фурана. После охлаждени  твердый . осажденный продукт отдел ют фильтрацией и суспендируют вместе с осажденным продуктом, который сохран ют
334910
в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отдел ют фильтрацией и перемешивают в 40 ч. ацетонитрила при нагревании. После охлаждени  до 10 С продукт отдел ют
5 фильтрацией и сушат, получают 32,6 ч. (58, 7%) (4-фторфенил) метилен - 1-(фенилметил)-3-пиперидинолхлоргид- рата, т.пл. 266 С (промежуточное соединение 23) .
0 Смесь 27,8 ч. (4-фторфенил) метилен -1-(фенилметил)-3-пипериди- нолхлоргидрата и 200 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной темпе5 ратуре с 3 ч. 10%-ного катализатора паллади  на древесном угле. Когда израсходовано расчетное количество водорода, катализатор отдел ют фильтрацией и фильтрат упаривают. Оста0 ток суспендируют в 80 ч. ацетонитрила . Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, получают 21-,9 ч. (100%) 4- бис(4-фторфенш1)метилен -3-пипери- динолхлоргидрата, т.пл. 260 С (про межуточное соединение 24) .
Пример 11. В перемешиваемый и охлаждаемый (лед на  ванна) раствор 141,5 ч, 4-пиридинкарбонилхлор- гидрата хлорида в 400 ч. фторбензола
0 добавл ют порци ми 399 ч, хлорида . алюмини . После этого смесь медленно нагревают до температуры дефлегмировани  и перемешивают при дефлегмировании в течение 6 ч. Реакционную
5 смесь охлаждают, сливают колотый лед и подкисл ют 240 ч. 10 N раствора хлористоводородной кислоты. Слои раздел ют . Кислую водную фазу дважды промывают 180 ч. метилбензола, подще0 лачивают 60%-ньпу1 раствором гидрата окиси натри . Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают . Остаток раствор ют в 900 ч. ме5 тилбензола и раствор обраба.тывают активированным дрересным углем. Последний отдел ют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, получают 152 ч.
50 (75,5%) (4-фторфенил)-(4-пиридинил) метанола, т.пл, 85,5 С (промежуточное соединегше 25).
Предварительно получают комплекс fc Гринь ра исход  из 22,75 ч. 1-бром- 4-фторбензола, 3,2 ч. магни  и 45 ч. безводного тетрагидрофурана. Всю смесь охлаждают в 2-пропаноле СО при температуре от -20 до-25 с. Раст1113
вор 20,1 ч. (4-фторфенил)-(4-пнриди- нил)метанола в 45 ч. безводного ме- тилбензола по капл м добавл ют в течение 30 мин при температуре - 20 С. После этого всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . После охлаждени  до 0°С реакционную смесь разлагают на составные части добавлением по капл м 50 ч уксусной кислоты. После перемешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре осажденный продукт отдел ют фильтрацией и сохран ют. Из фильтрата органический слой отдел ют, промывают 50 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток и осаж- денньш продукт, который был сохранен промывают водой и подвергают дистилл ции в азеотропных услови х с 180 ч метилбензола. Твердый дистилл т суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 28 ч. (94%) isi ,об-бис(4-фторфенил)-4-пиридинметанола (промежуточное соединение 26).
I
В перемешиваемую смесь 89,2 ч. ot ,о||/-бис (4-фторфенил) -4-пиридинмета- нола и 720 ч. ацетонитрила по капл м добавл ют 55,6 ч. (бромметил) бензола при температуре дефлегмировани . После этого перемешивают в течение 22 ч при дефлегмировании. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 сут при комнатной температуре. Продукт отдел ют фильтрацией и фильтрат концентрируют до объема 50 ч. Продукт кристаллизуют, отфильтровывают, про- мьшают вместе с продуктом, который бьш сохранен ранее, при помощи 2,2 - оксибиспропана и сушат, получают 139,5 ч. С99,2%) (4-фторфенш1) оксиметил -1 -(фенилметил)-пиридиНИИ- бромида (промежуточное соединение 27)
В перемегпиваемый раствор 140,5 ч. 4- бис(4-фторфенил)оксиметил -1-(фе- нилметил)пиридинийбромида в 640 ч. метанола по капл м добавл ют в течение 2 ч 15,1 ч. борогидрида натри  при комнатной температуре (при этом необходимо охлаждение смесью лед - вода). После этого смесь перемешивают и дефлегмируют в течение 30 мин. После охлаждени  до комнатной температуры добавл ют 800 ч. воды. Смесь выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь упаривают до полного удалени  метанола. Добавл ют 1040 ч. ди- хлорметана. Слои раздел ют. Органи912
ческий слой промывают 200 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перенос т в сухой метилбензол и смесь упаривают, получают 111 ч. (94,5%)
(,(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметано- ла в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 28). Смесь 50,9 ч . oi. , (4-фторфенил)1 ,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4- пиридинметанола, 320 ч. метанола и 800 ч. 1 N раствора хлористоводородной кислоты, сначала перемешивают в течение 3 ч при температуре дефлегмировани , а затем в течение 56 ч при комнатной температуре. Всю смесь упаривают до полного удалени  метанола . Свободное основание освобождают при помощи гидрата окиси аммони .
Продукт экстрагируют при помощи
1040 ч. дихлорметана. Экстракт промывают 100 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток раствор ют в 270 ч. диметилформамида. Смесь нагревают до 60°С. При 80°С добавл ют
2,5 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри . После перемешивани  в течение 1 ч при 80 С смесь охлаждают до комнатной температуры. По капл м добавл ют 9 ч. йодметана. После завершени  этой стадии смесь перемешивают и нагревают за 30 мин до 40 С. После охлаждени  реакционную смесь выливают на 2000 ч. смеси лед - вода. Продукт дважды экстрагируют 450 ч. ме- тилбензола. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Масл нистый остаток подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле.
с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате чего получают 29,6 ч. (57%) (4фторфенил )метиленЗ -З-метокси-1-(фенилметил ) пиперидина в виде остатка (промежуточное соединение 29).
Смесь 29,6 ч. (4-фторфенил) метилен -З-метокси-1-(фенилметил)пиперидина и 200 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. 10%-ного катализатора паллади  на древесном угле. После того, как израсходовано расчетное количество водорода , катализатор отдел ют фильтра- цией и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хрома1313
тографичесюой колонны на силикагеле с использованием сначала смеси три- хлорметана и метанола (90:10 по объему ) , а затем смесью трихлорметана и метанола (80:20 по объему), насыщенной аммиаком, в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент упаривают . Остаток перевод т в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаривают , Масл нисть1Й остаток отвержда ют в 70 ч. 1,l -оксибисэтана. Продук отдел ют фильтрацией и сушат, получают 16,3 ч, (63,4%) (4-фторфе- нил)-метилен -3-метоксипиперидинхлор гидрата (промежуточное соединение 30
Пример 12. Б перемешиваемьш и дефлегмирующий комплекс Гринь ра, полученный заранее исход  из 15 ч. магни , 112,2 ч. -бром-4-метокси- бензола и 540 ч. тетрагидрофурана, по капл м добавл етс  раствор 80 ч. этил-4-бензош1-1-пиперидинкарбоксила та в 360 ч. тетрагидрофурана при температуре дефлегмировани . После этого перемешивают в течение 2 ч при дефлегмировании. После охлаждени  в течение ночи реакционную смесь вливают в смесь 300 ч, колотого льда и 40 ч. уксусной кислоты при 10 С. После перемешивани  в течение 15 мин слои раздел  ют, Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перенос т в метилбензол и последний упаривают. Остаток суспендируют трижды в 70 ч. 2,2 -оксибиспропана и последний каждый раз декантируют. Остаток упаривают досуха, получают 106 ч. этил-4- окси(4-метоксифенш1) фенилметил -1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 31).
Смесь 106 ч. этил-4- окси(4-меток- сифенил)фенилметил -1-пиперидинкарбоксилата , 1200 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 200 ч. этанола перемешивают и дефлегмируют в течение 18 ч. Через смесь барботируют газообразный хлористьш водород и перемешивают в течение 18 ч при температуре дефлегмировани . Смесь упаривают . Остаток раствор ют в смеси 200 ч, этанола и 1950 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде. Смесь перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. После выпаривани  остаток суспендируют в 1000 ч, воды и обрабатывают гидратом окиси аммони . Масло раствор ют в 2100 ч.
914
трихлорметана. Раствор промывают при помощи 500 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток суспендируют три раза в 70 ч. 2,2 -оксибиспропана
и последний упаривают каждый раз, Остаток осаждалот ацетонитрилом (40 ч.), продукт отдел ют фильтрацией и сушат, получают 20 ч. (25%) 4- фенил(4-пи- перидинилиден)метил фенола, т.пл.
260 С (промежуточное соединение 32)
П р и м е.р 13. В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гринь ра, полученный ранее исход  из 80,2 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина, 14,6 ч.
магни  и 270 ч. тетрагидрофурана, по капл м добавл ют раствор 101 ч. (2- фторфенил)фенилметанона в 450 ч. тетрагидрофурана . После этого перемешивают в течение 18 ч при температуре
дефлегмировани . Реакционную смесь охлаждают в лед ной ванне и разлагают на составл ющие при помощи раствора 32 ч. хлорида аммони  в 160 ч. воды. После перемешивани  в течение 30 мин продукт отдел ют фильтрацией и про- мгзгоают тетрс1гидрофураном. Фильтрат упаривают, остаток перенос т в метил- бензол, а последний вновь упаривают на кип щей вод ной бане. Остаток
раствор ют в 700 ч. 2,2 -оксибиспропана . Мутньш раствор фильтруют и через фильтрат барботируют газообраз- 1-Пз1Й хлористый водород. Твердый продукт отдел ют фильтрацией и суспендируют в 1000 ч. воды. Суспензию обрабатывают гидратом окиси аммони  и дважды экстрагируют 280 част ми 1,1- оксибисэтана. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Масл нистый остаток кристаллизуют из
240 ч. ацетонитрила. После охлаждени  до продукт отдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 66 ч. (44%) cyl/-(2-фтopфeнил)- I -метил-о{,-фенил-4-пиперидинметанола
(промежуточное соединение 33).
I
В перемешиваемую смесь 66,0 ч. o6-(2-фтopфeнил)-I-мeтил-Qi-фeнил-4пипер1здинметанола и 450 ч. метилбен- зола по капл м добавл ют 28,2 ч. . этилкарбонилхлоргидрата. После этого перемешивают в течение ночи при температуре де4|легмировани . Реакционную
смесь разбавл ют 630 ч. диметилбензо- ла и всю смесь перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Осадок отдел ют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток отверждают при перемешивании
151
в 210 ч. 2,2 -оксибиспропана. Продук отдеп ют фильтрацией и сушат, получают 27 ч, (34,5%) этил-4-(2-фтор- фенил)оксифенилметил -1-пиперидин- карбоксилата (промежуточное соединение 34) ,
Смесь 26,0 ч. этил-4-(2-фторфе- нил)оксифенилметил -1-пиперидинкарб- оксилата и 375 ч, 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и дефлегмируют в течение 60 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в 250 ч. воды. Смесь обрабатьшают гидратом окиси аммони  и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт экстрагируют трижды 300 ч. трихлорметана. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при noMomji хроматографии на силикагеле с исполь зованием смеси трихлорметана и метанола , насьш1енной аммиаком (90:10 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают . Остаток превращают в соль хлор- гидрата в 2-пропаноле. Смесь выпаривают и твердый остаток суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, получают 14,3 ч. (65%) 4-(2-фтopфeнил)-фe- нилмeтилeнЗ пиперидинхлоргидрата, т.пл. 260 С (промежуточное соединение 35). . Получение целевых продуктов.
Пример 14. Смесь 3,8 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-а2пиримидин-5-она, 3,5 ч. 4- бис (4-фторфенил) метилен) пиперидина, 10 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодид кали  и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 20 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии и фильтрат упаривают . Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему в качестве элюента. Чисты фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила , получают 2,8 ч. (4- фторфеНИЛ)метилеи -1-пиперидинилЗ этил - 7-метил-5Н-тиазоло 3,2-а пири- мидин-5-она, т.пл. 145,5°С (соединение 1) .
В услови х примера 14 получают соединение 6- (2-тиенил)-мети349 б
-пиперидинил э-тилЗ-2,3-дигидро- 7-метил-5Н-тиазолр 3,2-а пиримидин- 5-он (Е)-2-бутандиоат (1:1), т.пл. 204,2°С.
Аналогично, использу  эквивалентные количества соответствуюш;их исходных материалов, получают соединени , указанные в табл. 2.
Пример 15. Смесь 7,4 ч.
7-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-8-метил- 2Н, бН-пиримидо 2,1 -в l , ЗЗ тиазин-6-он монобромгидрата, 6,6 ч. 4-(дифенил- метилен)пиперидинбромгидрата, 12- ч. карбоната натри  и 120 ч. 4-метил-2 пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавл ют воду и слои раздел ют . Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток под0 вергают очистке хроматографией на
силикагеле, использу  смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пен- танона и 2,2 -оксибиспропанона. Продукт отдел ют фильтрацией и рекрис- таллизуют из 2-пропанола, получают 5,5 ч. (60%) (дифенилметилен) 1-пиперидинил этил -3,4-дигидро-8- метил-2Н,бН-пиримидо 2, -в 1, зин-6-она, т.пл. 176,0°С (соединение 104).
Аналогично, использу  эквивалент5 ные количества cooтвeтcтвyюш x исходных материалов, получают:
6- (дифенилметилен)-1-пипе- ридинил этил -3,7-диметил-5Н-тиазоло Q 3,2-а пиримидин-5-он, выход 35%, т.пл. 150,6 С (соединение 105);
(4-метилфенил)мети- лен -1-пиперидинил -этил -3, 7-диме- тил-5Н-тиазсшо 3, пиримидин-5-он, .j выход 41%, т.пл. 167,8°С (соединение 106);
(дифенилметилен)-1-пипе- ридинил этил -2,3-дигидро-7-метил- 5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-он ди0
гидрохлорид, выход 17%, т.пл. 271,1 С
(соединение 107);.
7- (4-мeтилфeнил)мeти- лeн J- 1 -пиперидинилЗ этил -3, 4 дигид- ро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо 2, l-BJQ ,) г тиазин-6-он, выход 31%, т.пл. 124,0 С (соединение 108);
(4-метилфенил)мети- -пиперидинил ,3-дигид- ро-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-аДпиримиДИН-5-ОН дигидрохлорид моногидрат, выход 23%, т.пл. 117,°С (соединение 109) ;
6- 2- 4- бис (4-хлорфенил) метил ев 1-пиперидинил |этил -2,3-дигидро-7- метил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-Зон , выход 56%, т.пл. 177,5°С (соединение 10);
6- 2- 4- (4-фторфенил)фенилмети- лен -1-пиперидинил этил -7-метил-5И- тиазоло 3,2-а пиримидин-5-он, выход 66%, т.пл. 126,2°С (соединение 111).
Пример 16. Смесь 5,6 ч. 6- (2-бромэтш1 )-3,7-диметил-5Н-тиазо- ло- З,2-а пиримидин-5-он монобромгид рата, 3,5 ч. (4-фторфенил)метилен пиперидина, 2 части 30%-ного раствора метилата на-три , 8 ч. карбоната натри  и 240 ч. 4-метил-2-пен танона перемешивают и дефлегмируют в течение 20 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 4,3 ч. (72,8%) .(4-фтор- фенил) -метилен -1 -пиперидинил этил - 3,7-диметил-5Н-тиазоло 3,2-а -пири- мидин-5-она, выход 72,8%, т.пл. 183,8°С (соединение 112).
Аналогично, использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают соединени , указанные в табл. 2.
Пример 17. Смесь 4,5 ч. 3- (2-хлорэтил)-5,7,8,9-тетрагидро-2- метш1-4Н-пиридо l, 2-а пиримидин-4-он монохлоргидрата, 4,6 ч. 4-(4-фтор- фенил) фенилметил ен пиперидинхлор- гидрата, 2 ч. 30%-ного раствора метилата натри , 8 ч. карбоната натри , 0,2 ч. йодида кали  и 240 ч. 4-метил 2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трикл.орметана и метанола (92:8 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент упаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в ацетонитри- ле и 2-пропаноле. Соль отдел ют
5
0
5
0
5
0
5
0
5
фильтрацией и сушат, получают 4,8 ч. (60%) (4-фторфенил)фенил- метилен -1-пиперидинил}этилJ-6,7,8,9- тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо l ,2-аЗ пиримидин-4-он дихлоргидрата, т.пл. 264, (соединение ).
Аналогично, использу  эквивалент- ные количества соответствующих исходных материалов, получают:
3- (4-фторфенил)(3-метил- фенил)метилен - -пиперидинил этил - 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пири- до l, 2-а пиримидин-4-он, т.пл. 166, (соединение 138);
4- .(4-фторфенил) фенилмети- лен -1-пиперидинил этил -7-метил-5Н- тиазоло З, 2-а пиримидин-5-он моно- хлоргидрат, т.пл. 239,3 С (соединение 139);
3- 2- 4- .(4-фторфенил) 3-(трифтор- метил) фенил метилен -1-пиперидинил ,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н- пиридо ,2-а пиримидин-4-он дихлор- гидрат, т.пл. 254,0 С (соединение 140);
7-амино-З-L2-1 - бис(4-фторфенил) метилен -1-пиперидинил этил -2-ме- тил-4Н-пиридо l ,2-а пиримидин-4-он,
т.пл. 209,9 С (соединение 141). i
Пример 18. О,75 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри  дважды суспендируют в 14 ч. петролейного эфира, причем последний каждый раз декантируют . Остаток суспендируют в 9 ч. К,К-диметилформамида и добавл ют одной порцией в перемешиваемьш раствор 7.,35 ч. (4-фторфенил)-(4-ок- сифенил)метилен - -пиперидинил этил 3 J, 7-диметил-5Н-тиазоло 3, 2-а пирими- дин-5-она в 45 ч. N,N-димeтилфopм- амида. Смесь нагревают до 45 Си перемешивают в течение 30 мин при 45 С. После охлаждени  до 25 С одной порцией добавл ют 2,13 ч. иодметана (экзотермическа  реакци : температура поднимаетс  до 30°С). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 300 ч. смеси лед - вода.Осажденный продукт отдел ют фильтрацией и раствор ют в 240 ч. 4-мет ;1л-2-пен- танона. Органическую фазу промывают 100 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают . Твердый остаток суспендируют в 40 ч.ацетонитрила. Продукт отдел ют фильтрацией и кристаллизуют из 40 ч. ацетонитрила. После охлажде19
ни  до продукт отфильтровывают и сушат, получают 3 ч. (40%) (4-фторфенил)(4-метоксифенил)мети- лен -1-пиперидинилЗ ,7-диме- тил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-она т.пл. 140,2°С (соединение 142).
Аналогично получают:
3- 2- 4- (4-фторфенш1) (4-метокси- фенил)метилен -1-пиперидинилЗ 2-метил-4Н-пиридо П ,2-а пиримидин-4- он дихлоргидрата моногидрата, т.пл. 257,7°С (соединение 143);
(4-фторфенил) (4-метокси фенил)метилен -1 -пиперидинил 7-метил-5Н-тиазоло 3,2-аЗпиримидин- 5-он монохлоргидрат, т.пл. 165,7 С (соединение 144);
7- 2- 4- (4-фторфенил) (4-метокси- фенил) метилен -1 -пилеридинил 3,4-дигидро-8-метил-2Н,бН-пиримидо 2,1-в 1 jSlтиазин-6-он дихлоргидрат т.пл. 271,1°С (соединение 145);
(4-фторфенил) (4-метокси- фенил) метилен -1 -пиперидинил этил - 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н пиридо 1,2-аЗ-пиримидин-4-он дихлоргидрат, т.пл. 268,5°С (соединение 146);
(4-фторфенил) (2-тиенил) метилен -1-пиперидинил -этил -7-ме- тил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-оди дигидрохлоридмоногидрат, выход. 43%, т.пл. 235,2°С (соединение 157);
6- f2- 4- (4-фторфенил)(2-тиенил) метилен -1 -пиперидинил этил -3,7-ди- метил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5- один, выход 28%, т.пл. 149,6 С (соединение 158);
6- (4-фторфенил)(2-тиенил)- метилен - 1-пиперидинил -этил }-2, 3- дигидро-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а) пиримидин-5-один дигидрохлорид моногидрат , выход 58%, т.пл. 222,7°С (соединение 159);
3- (4-фторфенил)(2-тиенил) метилен -1-пиперидинил}-этил -6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-а)пирими- ДИН-4-ОДИН дигидрохлорид, выход 80%, т.пл. 271,7°С (соединение 160).
Пример 19, Смесь 4 ч. (4-фторфенил)метилен -1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиазоло З,2-а1пиримидин-5-она, 1,3 ч. (+) R-/R,,3-диоксибутандионо- вой кислоты и 96 ч. 2-пропанола перемешивают и нагревают до полного растворени  продуктов. Раствор охлаждают при перемешивании. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,1 ч.
920 ,
(98%) ( + )-6- (4-фторфенил) Мбтилей - -пиперидинил -этил -7-ме- тил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-он ,,3-диоксибутандиона (1:1)
выход 98%, т.пл. 98,7°С (соединение 1 47) .
При помощи аналогичных реакций, сопровождающихс  образованием соли, получают также:
3- 2- 4- бис(4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -2-метил-4Н-пири- до , пиримидин-4-он сульфат (1:2) дигидрат, выход 35%, т.пл. 188,7 С (соединение 148);
3- (4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -2-метил-4Н-пири- до l , 2-а пиримидин-4-он (Z)-2-6yTeH- диоат, выход 47%, т.пл. 201,8 С (соединение 149);
3- 2- 4- бис (4-фторфенил)метилeHj- 1-пиперидинил этил -2-метил-4Н-пири- до l , 2-а пиримидин-4-он 2-окси-1,2,3- пропантрикарбоксилат (1:1), выход 33%, т.пл. 172,0°С (соединение 150);
6- 2- 4-Сбис(4-фторфенил)метилен2- 1-пиперидинил|-этил1-7-метил-5Н-тиаГ 1
золо 3,2-aJ пиримидин-5-он(Z)-2-6y- тендиоат (1:1), выход 71%, т.пл. 180,3°С (соединение 151);
6- 2- С4- бис (4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиа- золо 3, 2-а пиримидин-5-он сульфат (1:2) моногидрат, выход 78%, т.пл. 178,6 С (соединение 152);
(4-фторфенил)метилен - 1 -пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-5-сн 2-окси- 1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1) мо- ногидрат, выход 41%, т.пл. 149,1 С (соединение 153);
(4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-5-он фосфат (5:2) моногидрат, выход 52%, т.пл. 150,6 С (соединение 154);
6- 2-.4- бис (4-фторфенил)метилен }- 1-ПИП е ридинил э тил -7-метил-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-5-он дихлоргид- ат, выход 32%, т.пл. 188, (содинение 1 55).
Пример 20. 5 ч. бис(4-фторфенил)метилен -1-пипериди- ил этил -2-метил-4Н-пиридо l, 2-а иримидин-4-он дихлоргидрата раство ют в воде и основание высвобождают гидратом окиси аммони . Продукт экстагируют дихлорметаном. Экстракт сушат , фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в разбавленном растворе гидрата окиси аммони . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат , фильтруют и упаривают. Остаток 5 кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пен- танона и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отдел ют фильтрадией и сушат, получают 2,2 ч, (4-фторфе- нил)метилен -1-пиперидинил -этилЗ-2- О метил-4Н-пиридо l ,2-аЗпиримидин-4-она, т.пл. 108,7°С (соединение 156).
В табл. 1 приведены константы полученных предлагаемым способом соединений .
Проведены биологические испытани  соединений, полученных в услови х предлагаемого способа.
При комбинированном испытании на крысах апоморфина (АРО), 5-гидрокси- триптамина (серотонина, TR5 ) и нор- эпинефрина (NOR) в качестве подопытных животных берут взрослых самдов крыс Вистара (вес 240±10 г). После ночного голодани  этим животным ввод т подкожно (1 мл/100 г) водный раствор испытуемого соединени , затем животных помещают под наблюдение в изолированные клетки. Через 30 мин крысам ввод т внутривенно 1,25 мг/кг апоморфина гидрохлорида (АРО), после чего, наблюда  в течение 1 ч, определ ют наличие таких вызываемых апо- морфином  влений, как возбудимость и характерное жевание. Затем тем же животным ввод т внутриве нно 40 мг/кг 5-гидрокситриптамина (TRY), после чего отмечают типичные дл  триптамина последстви  в виде двухсторонних нарастающих спазматических  влений. Через 2 ч после начала испытани  тем же животным ввод т внутривенно 1,25 мг/кг норэпинефрина (NOR) и в течение 1 ч ведут наблюдени  возможных смертных случаев.
В табл. 3 приведены значени  ЕД р да исследуемых соединений. Величина Efljo представл ет дозу (мг/кг вес тела), котора  защищает 50% животных от последствий ввода апоморфина, 5- гидрокситриптамина или норэпинефрина
Испытуемым соединени м, получаемым по предлагаемому методу, противопоставлены соединени , имеющие аналогичную структуру (первые наход тс  в левой половине табл. 4, другие - в правой ее половине).
О
5
0
Суд  по результатам, приведенным .в табл. 4, противопоставленные соединени   вл ютс  антагонистами как по отношению к 5-гидрокситриптамину (се- ротонину), так и по отношению к апо- морфину и норэпинефрину. Соединени  по предлагаемому способу  вл ютс  антагонистами исключительно по отношению к серотонину.
Производные (-пиперидинилалкил) пиримидинона мало токсичны при дозе 40 мг/кг живого веса, летальный исход Не наблюдаетс  ни в одном случае, ни на одном животном, что свидетельствует о том, что LDj-Q дл  испытуемых соединений должей быть значительно выше, чем 40 мг/кг живого веса.
При этом они  вл ютс  специфическими антагонистами по отношению к серотонину.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных (1- 25 пиперидинилалкил)пиримидинона общей формулы
    /
    X
    где R Н, ОН, X - S, СН
    5
    R,
    2
    I
    R,R,
    Rj - Н А -
    С -;
    2
    ИЛИ
    RZ Н , R, - СН
    -С ,-, -CHjCH CH -,
    3
    0
    R, R R. - RC R , - R - водород.
    NH
    z
    H, R.
    CH,
    водород; R 5
    0
    5
    3
    - H;
    галоид, g - R - метил; Ar - фенил, фенил, замещенный галогеном или метилом, пирид11п;
    Аг - фени.п, фенил, замещенный галогеном, окси-, метокси- метил- или трифторметильной группой, или их солей присоединени  фармадев- тически прием.лемых кислот, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    Х. N . А У Г
    где X, А имеют указанные значени ; V/ - галоид.
    СЩ
    ввод т во взаимодействие с пиперидином общей формулы
    R
    HN
    АГ
    где R , АГ , Аг имеют указанные зна- .чени ,
    в А-метил-2-пентаноне в присутствии щелочного агента.
    Приоритет по признакам:
    01.11.82 при R - Н; X - S, СН, СН-СН; А - , - или
    R
    -
    (ш.,
    -С-С-, где R Kg - Н, СН, ,
    RaRf
    Rj- CHj, Ar, - фенил, фенил, замещенный .галогеном или метилом; Аг - фенил, фенил, замещенный галогеном, ОКСИ-, метокси-, трифторметил.
    27.07.83 при. R-OH, ОСИ,,, X - -ТСН/-СНRR .
    А - -С-6-, где галоид; R4-H; К -метил; Ar - фенил, замещенный пиридилом; Ar,, - фенил, фенил, замещенный галогеном , ОКСИ-, метокси-, трифторметил.
    Таблица 1
    R
    -
    Основание 0,00071
    - -0,0025
    0,0013 0,0013
    - ,0025
    - ,0025 2НС1
    2HCI 2НС1
    2НС1
    0,00032 .сО,0025 0,0025 0,00071
    Т..SС 1 :СССН,)2иCjH,A-OH-CjH,
    75SClIi-CHj,2НCj,IIf4-ОН-СбН4
    78С1 СНСН-СН2НC il, -ОН-С Н
    80SСН СИ 2НC llj4-OH-C il
    81S С1ЬС(СН,)2НCjHy2-СН,-С4Н4
    85SСН С СН,)2НC HjЗ-СР -СьН
    86CHjCHj-CH.i-CH 2НCj Hj . 3-CF,-CeH
    87CHrCHСН СН2НС Н,3-CF -CtH
    89. SСН СН2НCJ1,3-CF,-CbH
    90SCH.i-CHi2НСбН,З-СР -С Н
    92CHjCHj-CH -CHi 2 Н ,2-СН -С Н4 Бутендио- 0,00032
    нова -кислота
    Таблиц а4
    Д./ Шп,к л
    А УТГ .
    - у-Шг-Шг-( , о
    1
    ,.
    Аг Аг АРО TRY NOR ..ьи, TBV п
    нение XАI АгЛРО TRY KOR
    LILL : 1iIL1SCH CH 4Г-СбН5 40 0,16 40 ASCHrCH , 0,02 0,01 0,63
    113S CHj -CHjiF-C HjAF-C Hj 400,08 40ВS . CH,-CH 4F-C,Hj 0,220,110,78 3CHj-CHj CHj-CH,AF-CjH,4F-CjH5 400,04 40СCH,-CH, CHj-CHj4F-C(Hs 1,250,162,5
    114S CHj-CHj4F-C4H5AF-CjHj 400,04 40DS CH,-CH,4F-C,HjO,310,631,25
    CH CH4F-C6H54F-CjH5 400,OU 40ECH :CH CH CH4F-CjH5O,l6O,1O1,25
    Составитель В. Волкова Редактор И. Николайчук Техред И.ПоповичКорректор Л. Патай
    Заказ 1983/58Тираж 372Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб..д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    е 0,00071
    0,0025
    0,0013 0,0013
    0,0025
    0,0025
    0,00032 .сО,0025 0,0025 0,00071
SU833656351A 1982-11-01 1983-10-27 Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона SU1313349A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV920230A LV5045A3 (lv) 1982-11-01 1992-11-27 (1-piperidinilalkil)pirimidinona atvasinajumu iegusanas metode
LTRP368A LT2083B (lt) 1982-11-01 1993-02-26 (1-piperidinilalkil) pirimidinono dariniu gavimo budas

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43807982A 1982-11-01 1982-11-01
US06/517,612 US4485107A (en) 1982-11-01 1983-07-27 [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1313349A3 true SU1313349A3 (ru) 1987-05-23

Family

ID=27031541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833656351A SU1313349A3 (ru) 1982-11-01 1983-10-27 Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4485107A (ru)
EP (1) EP0110435B1 (ru)
KR (1) KR870000825B1 (ru)
AU (1) AU559176B2 (ru)
BG (2) BG51158A3 (ru)
CA (1) CA1211438A (ru)
CS (1) CS238396B2 (ru)
CY (1) CY1607A (ru)
DE (1) DE3378825D1 (ru)
DK (1) DK168919B1 (ru)
ES (1) ES8601965A1 (ru)
FI (1) FI77868C (ru)
GR (1) GR81277B (ru)
HK (1) HK52691A (ru)
IE (1) IE56180B1 (ru)
IL (1) IL70094A0 (ru)
IN (1) IN159576B (ru)
MA (1) MA19941A1 (ru)
NO (1) NO166133C (ru)
NZ (1) NZ205993A (ru)
PH (1) PH20483A (ru)
PT (1) PT77493B (ru)
RO (1) RO86698B (ru)
SG (1) SG46791G (ru)
SU (1) SU1313349A3 (ru)
ZW (1) ZW23283A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10899717B2 (en) 2018-02-28 2021-01-26 Japan Tobacco Inc. 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
RU2770061C2 (ru) * 2014-12-12 2022-04-14 Джапан Тобакко Инк. Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
PT729357E (pt) * 1993-11-19 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-bwenzazoles microencapsulados
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA72189C2 (ru) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
UA75051C2 (en) * 1999-09-03 2006-03-15 Syngenta Participations Ag Tetrahydropiridines as pesticides, a composition, a method for the preparation thereof and a method of controlling pests
AU2003206872A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Syngenta Participations Ag Derivatives of (1-benzyl-piperidine-4-yl)-diphenyl-methanol and their use as pesticide
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
AU2003296373A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
EP2420236B1 (en) 2007-04-13 2015-01-14 Southern Research Institute Terfenadine as anti-angiogenic agent
CN112724070B (zh) * 2021-01-08 2022-11-25 南京方生和医药科技有限公司 一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1252315A (ru) * 1969-06-05 1971-11-03
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
DE3000923A1 (de) * 1979-01-17 1980-07-31 Degussa Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
-Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М. Хими , 1968, с. 413. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770061C2 (ru) * 2014-12-12 2022-04-14 Джапан Тобакко Инк. Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
US10899717B2 (en) 2018-02-28 2021-01-26 Japan Tobacco Inc. 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK498483A (da) 1984-05-02
BG60538B2 (bg) 1995-07-28
FI77868B (fi) 1989-01-31
ZW23283A1 (en) 1985-05-22
IE832540L (en) 1984-05-01
ES526868A0 (es) 1985-11-01
IE56180B1 (en) 1991-05-08
PH20483A (en) 1987-01-16
CS766383A2 (en) 1984-12-14
IN159576B (ru) 1987-05-30
RO86698A (ro) 1985-04-17
MA19941A1 (fr) 1984-07-01
NO166133B (no) 1991-02-25
EP0110435A1 (en) 1984-06-13
CS238396B2 (en) 1985-11-13
GR81277B (ru) 1984-12-11
NO166133C (no) 1991-06-05
CA1211438A (en) 1986-09-16
PT77493A (en) 1983-11-01
FI77868C (fi) 1989-05-10
AU559176B2 (en) 1987-02-26
BG51158A3 (en) 1993-02-15
NO833956L (no) 1984-05-02
NZ205993A (en) 1986-06-11
PT77493B (en) 1986-05-28
DK168919B1 (da) 1994-07-11
SG46791G (en) 1991-07-26
EP0110435B1 (en) 1989-01-04
ES8601965A1 (es) 1985-11-01
DK498483D0 (da) 1983-10-31
KR870000825B1 (ko) 1987-04-23
KR850000462A (ko) 1985-02-27
CY1607A (en) 1992-04-03
AU2083483A (en) 1984-05-10
FI833995A (fi) 1984-05-02
US4485107A (en) 1984-11-27
IL70094A0 (en) 1984-01-31
DE3378825D1 (de) 1989-02-09
HK52691A (en) 1991-07-19
RO86698B (ro) 1985-05-02
FI833995A0 (fi) 1983-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1313349A3 (ru) Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона
SU1227109A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей
RU2007403C1 (ru) Способ получения пиразолпиридинового производного или его соли
JP5524071B2 (ja) 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
SU1068037A3 (ru) Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей
US6284757B1 (en) Pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives as 5HT1A ligands
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
US4686228A (en) Quinoline therapeutic agents
CA1225646A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
EP1417206B1 (en) Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
US4701459A (en) 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
PL136680B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one
JPS597703B2 (ja) ピリジン誘導体の製造方法
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
JP2013504536A (ja) 癌の処置のためのｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤としてのスルホンアミド類
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
US6057332A (en) Substituted 1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate compounds, their preparation and uses
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
RU2090565C1 (ru) Рацемические или оптически активные пергидро-1h-пиридо(1,2-а) пиразины или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
US4460594A (en) Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
JP4530597B2 (ja) アザインドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
EP0783503A1 (en) 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO 1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVES
US4689329A (en) 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
US4012373A (en) Pyrazolo[3',4'-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones
CA1175428A (en) Process for preparing imidazo /1,2-a/ quinoline derivatives