SU1068037A3 - Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1068037A3
SU1068037A3 SU813261927A SU3261927A SU1068037A3 SU 1068037 A3 SU1068037 A3 SU 1068037A3 SU 813261927 A SU813261927 A SU 813261927A SU 3261927 A SU3261927 A SU 3261927A SU 1068037 A3 SU1068037 A3 SU 1068037A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
parts
pyrido
piperidinyl
pyrimidin
lower alkyl
Prior art date
Application number
SU813261927A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдмон Жозефин Кеннис Людо
Каролюс Мертенс Жозефюс
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1068037A3 publication Critical patent/SU1068037A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Способ получени  проиэводных 3-

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиридо (1,2-а)пиримидин-4-она, обладающих ценными свойствами антагонистов серотонина , которые могут найти применение в медицине.
Известна реакци  алкилировани  ад-шнов 3-галоид-4Н-пиридо( 1,2-а)пиримидин-4-онами с образованием соответствующих 3-аминопроизводных flJ.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных пиридо(1,2-а )пиримидин 4-она, обладающих ценными фармакологическими свойствами,
Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4-она общей форму-лы
где R - водород, .низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла; R и независимо друг от друга водород, низший алкил илигалоид}
водород или низший алкил; ASk алкилен с 1-4 атомами углерода;
Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двум  за- - местител ми из числа галоида , оксигруппы, низшего алкил а или алкоксила, тиенил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных;, солей производное 4Н пирид6(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы
(II)
К
где R - R и Alk. - указанные значени ;
НоК - хлор, бром, или йод, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы
г-л
СУ (III) о
где R и Лг - указанные значени ,
в присутствии -основани  в инертном
органическом растворителе предпочтительно при кип чении с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или кислотно-аддиптивнойсоли .
Предпочтительно получение 3-{2-/4-/4- f 4-фторбензоил )-1-пиперидинил/этил -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а}пиримидин-4-она и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей из 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Нпиридо (1,2-а)пиримидин-4-она и гидрохлорида (4-фторфенил ; (4-пипериди- НИЛ)метанона.
Используемый термин галоид включает фтор, хлор, бром и йод, низший алкил - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.
В качестве фармацевтически приемле1 5ых солей соединений (1 могут быть использованы соли таких неорганических кислот, как хлористоводородна , бромистоводородна , серна , азотна , фосфорна ; таких органических кислот, как уксусна , пропионова , молочна , гликолева ,- пировиноградна , малонова ,  нтарна , малеинова , фумарова ,  блочна , винна , лимонна , бензойна , корична , салицилова , метансульфонова , h-толуолсульфонова , циклогексансульфаминова , 4-амино-2-оксибензойна .
В качестве инертного органического растворител  может быть использован низший алканол такой, как метанол, этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород такой , как бензол, метилбензол, диметилбензол; простой Эфир такой, как 1,4-диоксан ,1,1 -оксибиспропан; кетон такой, как 4-метил-2-пентанол; Н,И-диметилформамид, нитробензол и им подобные соединени .
Б процессе взаимодействи  в качестве оснйвани  могут быть использованы , например, карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла, или кислого карбоната . Небольшое количество соответствующего иодида металла, например иодида натри  или иодида кали , может быть добавлено в качестве уокоритал  реакции.
Некоторые из используемых исходных продуктов  вл ютс  известными соединени ми, другие могут бытьполучены- в соответствии с известными методами- получени  аналогичных соединений .
Промежуточные продукты формулы ( могут быть получены путем замещени  гидроксильной группы соответствующи спиртов 1У на галоид, например, в результате реакции спиртов (IX-) с тионилхлоридом, сульфурилхлоридом.
пентабромидом фосфора, фосфорилхлоридом
Спирты 1У, используемле в качестве исходных продуктов ,могут быть получены путем циклизации соответствующего 2-аминопиридина У с соединением (У1)о
3 ХК-с-сш .. Alk-oK
где R3, Alk и L имеют указанные значени , а R представл ет собой водород или и L, влитые вместе, образуют св зь.
Соединени , характеризуемые формулой (1 I и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные, соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они  вл ютс  очень эффективными антагонистами серотонина и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, которые вызваны избыточным выделением серотонина . Активность соединений формулы (1 ) как антагонистов серотонина подтверждаетс  результатами, полученными в следующих тестах.
Тест 1. Антагонистическа  активность по отношению к серотонину на каудальной (хвостовидной ) артерии у крыс.
В опыте используют каудальные артерии , вз тые у самцов весом 210 235 г. Две спиральные полоски длиной 5-6 см и шириной 2 мм получают из каждой артерии, закрепл ют вертикально в ванне емкостью 100 мл и заполненной- оксигенированным раствором Крепса-Хензелейта (Krebc-Henseleit) . Субмаксимальные сокращени  артериальных полосок вызывают путем добаилени  доз серотонина (40 нг на мл ) в ванну в течение 2 мин и с интервалом 10 мин после каждого добавлени . .Амплитуда сокращений.измер етс  до и 5 мин после добавлени  препарата. После отмывки от серотонина трижды добавл ют исследуемый антагонист с тем, чтобы проверить сохранилось или нормализовалось сокращение. В таблице показана величина ЕД go в нг/мл дл  р да соединений, характеризуемых формулой (1I и промежуточных соединений (УП ) в указанном выше опыте. Значение ЕД до обозначает минимальные концентрации препаратов которые снижают амплитуду сокращений на 50% по отношению к нормальному значению.
Тест 2. Эффективноств при желудочных заболевани х. Соединение. 48/80, представл ющее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси- -метилбензолэтанамина и формальдегида, представл ет собой потенциальный агент, обеспечивающий освобождение вазоактивных аминов таких, как например , гистамин и серотонин из эндо0 генных источников. У крыс, которым ввод т соединение 48/80, наблюдаютс  значительные изменени  в крови в различных сосудистых сло х, цианоз (синюха ) ушей и конечностей наблю5 даетс  в течение 5 мин после инъекции соединени . Крысы погибают от шока спуст  30 мин. Шок с последующим смертельным исходом можно избежать , если крысам предварительно . ввести классический Hi антагонист.
0 Однако стимулирующий эффект на желудочную секрецию не подавл етс . Таким образом, крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от
г шока Hi антагонистом, могут иметь все признаки интенсивной активности желудочной железы: значительна  очевидна  аутопси , обнаруживаема  по вздутию живота и сильным  рко-красным п тйам на всей слизистой обо почке, соответствующим участкам разрушенных желез. Р д известных серотониновых антагонистов, таких как, например, метисергид, ципрогептадин; цикасерин, пипамперон,
5 спиперон, пизотифен, метерголин пол . ностью преп тствуют цианозу (синюхе) ушей и конечностей, также как и заболевани м, св занным с железами живота и анормальным вздутием жи0 вота.
Самцы крыс породы Вистар (Wistar ), рожденные от родителей, состо щих в родстве между собой, весом ,220-250 г выдерживают без пищи в
5 течение 16 ч, воду получают без ог .раничени . Испытуемые соединени  ввод т в виде раствора или суспензии . Контрольна  крыса и чиста  крыса получают испытуемое соедине0 ние. Спуст  час 5-/4-(дифенилметил )пиперазинилметил/-1-метил-1Н-бензимидаэол-2-метанол ввод т подкожно всем крыС:ам в количестве 2,5 мг/кг. Спуст  2 ч после орального введени 
испытуемого соединени  ввод т соединение 48/80 (непосредственно перед введением растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл ) внутривенно, всем крысам (доза 1 мг/кг|, за ис0 ключением чистых крыс. Спуст  4 ч после внутривенной инъекции соединени  48/80 крысы обезглавливают, извлекают желудки. Далее желудки исследуют на разбухание и содержимое
5 (кровь, жидкость, пища) и тщательно
промывают. Микроскопические пор.ажени  оценивают по шкале от О до ++-I-, при этом О соответствует полно1«1у отсутствию видимых поражений и наиболее высока  оценка соответствует красным сильным п тнам, покрывающим более половины поверхности железы.
Втора  половина таблицы относитс  к соединени м, характеризуемым формулой (II и промежуточным соединени м , характеризуемым формулой.( УП ) и,доэг1М (в мг/кг J, при которых вздутие живота так же, как и заболевани  в области желудочной железы, полностью отсутствуют у 50% исследуемых крыс.
Соединени , характеризуемые формулой (1j, полностью преп тствуют поражению органов или тканей, которое вызываетс  избыточным выделением серотонина; они также блокируют вызваниыес. серотонином сокращени  бронх11альных тканей и кровеносных
сосудов (артерий и вен/ и, следовательно , соединени  могут быть использованы дл  лечени  гастроинтестинальных  зв, бронхиального спазма, геморро  и подобных заболеваний, которые вызваны гиперемией.
А. Псшучение промежуточных продуктов .
Пример 1. К перемешиваемой смеси 80 ч. метилата натри  и 160 ч.
метанола добавл ют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по капл м 66 ч, 1-(фенилметил7-4-пиперидинона. После завершени  добавлени  полученную смесь кип т т при перемешивании
в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждают и упаривают, Остаток перегон ют, получают 70 ч ot-/l- {фенилметил /-4-пиперидинилиден/-2-тиофенацтэтонитрила . Аналогичным
образом получают 4-метил-с.-/1-( фенил1 .1етил J-4-пиперидинилиден/бензола- цетонитрил.
Пример 2. Смесь 70 ч. d-„/ (фенилметил )-4-пиперидинилиден/ 2 тиофенацетонитрила и 800 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре в присутствии 10 ч. 10% кат-ализато .ра - .паллади  на активированном угле. После.поглошенй  рассчитанного количества водорода катализатор от jФи ьтровывают и фильтрат упаривают. в результате получают 70 ч. 1-(фени метил) (2-тиенил) -4-пиперидинацетонитрила . Ангалогичним способом получают (4-метилфенил -4-пиперидинацетонитрил . Пример З.К смеси 74 ч ди-Ы- (4-метИлфенил)-4-пиперидинацетон рила, 95,4 ч. карбоната натри , нескольких кристаллов иодида кали  и 1840 ч. 4-метил-2-пентанона добавл ют порци ми 39,21 ч. ( хлорметил/бензола . После окончани  добавлени  полученную смесь кип т т при переме шивании в течение 24 ч. Реакционную смесь далее охлаждают и к ней добав л ют 400 ч. воды. Органический слой отдел ют, сушат карбонатом кали , фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в простом эфире и полученный- раствор насыщают газообразным хлористым водсэродом. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильт ровывают и сушат, получают 68 ч ди-ot- (4-метилфенил -1-(фенилметил) -4-пиперидинацетонитрила гидрохлорида с т. пл. 212-213°С. Пример 4. к перемешиваемой смеси 29,6 ч , 1-(фенилметил -о(-(2-тиенил )-4-пиперидинацетонитрила и 100 ч.диметилсульфоксида добавл ют порци ми 4 4,60% гидрида натри . После завершени  добавлени  перемешивание продолжают в течение ноч.и. Реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок продукт отфильровывают и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Остаток кристаллизуют из иэопропилового эфира, получают 10 ч. (35%) /1-(фенилметил )-4-пиперидинил-/ ( 2-тиенил |метанона ст.. пл. 100,5 °С. Аналогичным образом подучают (4-метилфенилУ-1-(фенилметил l-4-пиперидинил/метанонс т.пл. С3,9 °С. Пример 5. К 5 ч. магни  добавл ют 2,18 ч. 1,2-дибромэтана . и несколько кристаллов иода.Далее добавл ют по капл м раствор 28 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина в 130 ч. тетрагидрофурана, при этом реакцион ную смесь нагревают до 70 °С. После охлаждени добавл ют по капл м раствор 14 ч. 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагидрофурана. После за вершени  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при кип чении. Реакционную смесь охлаж дают и выливают в раствор 75 ч. хл рида аммони  в воде. Продукт экстр гируют диизопропиловым эфиром. Экс тракт промывают водой, сушат, филь руют и упаривают, получают 35 ч. -З-метилфенил ) 1,1-метил-4-пипериди НИЛ)метанона в виде маслообразной жидкости. Пример 6. К7ч. магни  до- . бавл ют по капл м раствор 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в 140 ч,простого эфира и полученную смесь кип т т при перемешивании в течение 15 мин. Реактив Гринь ра охлаждают до и добавл ют по капл м к раствору 30 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинилкарбонитрила в 70 ч. простого эфира. После завершени  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь подвергают разложению раствором 40 ч. хлорида аммони  в 400 ч. воды.Органическую фазу отдел ют, сушат, фильтруют . и упаривают, получают 31 ч. (2-метилфенил J/1-(фенилметил j-4-пиперидинил/метанона в виде маслообразной жидкости. Аналогичным способом получают ( 4-фторфенил /4-метил-1- (.фенилметил -4-пиперидинил/метанон в виде маслообразной жидкости. Пример 7. К перемешиваемому и охлаждаемому до 10-15 ° С реактиву Гринь ра, полученному из 13,5 ч. 4гхлор-1-меТилпиперидина и 2,4 ч. магни  в 68 ч. тетрагидрофурана, добавл ют по капл м раствор 10 ч. 4-бромбензонитрила в 22 ч.тетрагидрофурана. После завершени  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при температуре дефлегмировани  Полученную реакционную смесь подвергают разложению, вливанием ее в раствор 50 ч, хлорида аммони  в 250 ч. воды. Полученный продукт экстрагируют- метилбензолом . Экстракт сушат, фильт- руют и упаривают. Полученный остаг ток хроматографируют на колонке с силикагелем ,с использованием в качестве элюента смеси из трихлорметана и метанола (95/5 об.ч./. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 10 ч, (4-5ромфенил/-(1-метил-4-пиперидинил )метанона. Пример 8. Смесь 12 ч. этилкарбохлорида , 31 ч. (2-метилфенил)-/1- (фенилметил )-4-пиперидинил/метанона и 270 ч. диметилбензола при перемешивании кип т т в течение 4 ч, Дс1лее реакционную смесь упаривают, остаток;раствор ют в хлороформе. Полученный раствор промывают разбавленной сол ной кислотой. Органи 1ескую фазу отдел ют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 20 ч. этил-4- (2-метилбензол l-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости. Пример 9. По методике примера 8, использу  мол рные количества соответствующих исходных материалов, получают: этил-4-(2-тиенилкарбонил)-l-пипepидинкapбoкcилaт этил 4-{4-метилбензоил )-1-пиперидинкарбоксилат} этил 4-(4-фторбенэоил )-4-метил-1-пиперидинкарбоксилат .
Пример 10. к перемешиваемой смеси 35 ч. ( З-метилфенил М1-метил-4-пиперидинил метанона , 1 ч карбоната натри  и 225 ч, диметилбензоилд добавл ют по капл м 22 ч. этилкарбохлорида при температуре 20 ° С. После завершени  добавлени  кип т т при перемешивании в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривают , получают 12 ч. этил 4-(3-метилбензоил )-1-пипрридинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости.
Аналогичным образом получают ; этил-4-{4-бромбензоил -1-пиперидинкарбоксил ate.
Пример 11. Смесь 103 ч. этил-4-(4-метилбензоилJ-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч.. 48% раствора бромистоводородной кислоты
перемешивают и кип т т в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при охлаждении в лед ной ванне. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, получают 91 ч. (86%) (4-метилфенил (4-пиперидинил)метанон гидробромида ст. пл. 300 °С.
П р и м е р 12. Аналогично примеру 11 получают: (З-метилфенил) U-пиперидинил/меташэн гидробромид; {4-бромфинил) (4-пиперидинил)метанон гидробромид; (2-метилфенил I (4-пиперидинил ) метанон гидробромид; (4-пиперидинил )(2-тиенил метанон гидробр МИД} (4-фторфенилУ (4-метил-4-пиперидинил метанон гидробромид.
Пример 13. К смеси 155 ч. 1-фтор-З-метоксибензола, 75 ч. хлорида алюмини  и 650 ч. 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавл ют порци ми 118 ч. 1-ацетил-4-пиперидинкарбонилхлорида . После завершени  добавлени  перемешивание продолжгиот в течение 1 ч при 40-50 С. Полученную реакционную смесь выливают в смесь из толченого льда и сол ной кислоты, затем экстрагируют толуолом, Экстрё1кт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке путем жидкостного хроматографировани  при высоком давлении на силикагелё с использованием в качестве элюента смеси хлороформа, (Гексана и метанола (47,5:47,5:5 объемных. Полученную фракцию (Аизомер ) собирают и элюент упаривают , получают 1-ацетил-4-(2-фтор-4-метоксибензоил/пиперидин . Вторую фракцию (в-изомер ) собирают и элюент упаривают, получают 40 ч. (25%) 1-ацетил-2- (4-фтор-2-оксибензоил) пиперидина .
Смесь 40 ч. 1-ацетил 2-(4-фтор-2-оксибензоил ) пиперидина и 150 ч. 6 Н сол ной кислоты перемешивают и кип т т в течение 3 ч, затем охлаждают . Выпавший в осадок продукт отфильтровывают , промывают ацетоном и сушат, получают 29 ч, .87%) (4-фтор-2-оксифенил/ (4-пиперидинил/ме танона гидрохлорида, т.пл. .
П р и м е р 14. К перемешиваемой смеси 4 ч. 60% гидрида натри  и .180 ч. толуола добавл ют по капл м 12 ч. этил-3-оксобутаноата при комнатирй температуре. Далее добавл ют 1 ч. к, N, Н-тридецилметиламмони  хлорида и смесь нагревают до .40 °С. При этом температуре медленно добавл ют 25 ч. /1-(3-хлорпропил/-4-пиперидинил/ (4-хлорфенил)метанона в 45 ч. толуола. Полученную смесь нагревают до кипени  и перемети в , ние продолжают при кип чении в течение ночи. Реакционную смесь -охлажДЕ1ЮТ до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают 24 ч. этил-о(-ацетил-4( 4-фторбензоил J-1-пиперидинпентаноата.
Б. Получение целевых соединений (1
Пример 15. Смесь 5 ч. 3-(2-хлорэтил }-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/примидин-4-она ,4,9 ч. (4-фторфенил/ (4-пиперидинил |метанона гидрохлорида , 5 ч. карбоната натри  и 160 ч. 4-метил-2-пентанона кип т т при перемешивании в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают, пpo ывaют водой и слои раздел ют. Органическую фазу сушат, фильтруют и и упаривают. Остаток очищают путем хроматографировани  на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси из хлороформа и метанола (92:8 объемных J, Чистые фракции собирают и элюеНт упаривают, рстаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают 3 части 3- 2-/4-4-фторбензоил -1-пиперидинил/этил .-2-метил-4Н-пирйдо/1 ,2-а/пиримидин,-4-сна с т.пл, 130
Пример 16. Аналогично примеру 20, примен   эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают
тч
СьН4-4СНз
н
н н н н н он
н . С Н -400113
СеН.зсРз . н н
SH. 20Н
СьН4
6-СН, Сб«4н Пример 17. Смесь 5 ч, .3- (2-хлорэтил )-2-метил-4Н-пиридо/1,2 -а/пиримидин-4-она, 6 ч, фенил (4-пиперидинил )метанона гидробромида, 8 ч. карбоната натри , 0,1 ч. иодида кали  и 240 ч, 4-метил-2-пентанона при перемешивании кип т т в- те чение 24 ч с использованием водного сепаратора. Полученную реакционную фильтруют . в гор чем виде и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с испольСН ,-СНп-К
&
Основание
Основание
1/2 C,.H2O зованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (90:10 объемных/ . Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают б ч. 3-/2-(.4-бензоил-1-пиперидинил )этил/#2-метил-4Н-пиридо/1 ,2-а/пиримидин-4-она с т.пл, 122,2 °С. Пример 18. Использу  методику примера 16 и примен   эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают
Продолжение таблицы

Claims (2)

1. Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин~4-она общер формулы . · .
где R - водород, низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла;
R1 и R2 - независимо друг от друга водород, низший алкил или галоид;
R3 - водород или низший алкил;
Aik - q - С,-алкилен;
Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида, оксигруппы,· низшего алкила или алкоксида, тиенил или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддаптивных солей, от л ичаюцийся тем, что·производ ное 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы
R 3 и о
Aik - указанные значения;
Hal - хлор, бром, или иод, подвергают взаимодействию с производным, пиперидина общей формулы- где R и Аг - указанные значения, в присутствии основания в инертном органическом растворителе предпочтительно при кипячении с последующим выделением' целевого продукта в виде основания или кислотно--аддативной соли.
2. Способ получения по π. 1 3-[2/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил /этил]-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных· солей, отли.чающийся тем, что 3-{2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-он-подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 4-фторфенил (4-пиперидинил)метанола с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Приоритет: по при эн а к а м:
28.03.80 при R,R1-R3, Aik -всё значения;
Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида, низшего алкила или алКоксила, тиенил.
29.09.80 при Аг - фенил, замещенный 1 или 2 оксигруппами.
SU ,.1068037
SU813261927A 1980-03-28 1981-03-24 Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей SU1068037A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13484580A 1980-03-28 1980-03-28
US06/191,632 US4342870A (en) 1980-03-28 1980-09-29 Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1068037A3 true SU1068037A3 (ru) 1984-01-15

Family

ID=26832744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813261927A SU1068037A3 (ru) 1980-03-28 1981-03-24 Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4342870A (ru)
EP (1) EP0037265B1 (ru)
AU (1) AU537700B2 (ru)
BG (1) BG36199A3 (ru)
CA (1) CA1163994A (ru)
CS (1) CS256366B2 (ru)
DE (1) DE3168433D1 (ru)
DK (1) DK159390C (ru)
ES (1) ES500814A0 (ru)
FI (1) FI71737C (ru)
GR (1) GR72488B (ru)
HU (1) HU187329B (ru)
IE (1) IE51319B1 (ru)
IL (1) IL62494A (ru)
MA (1) MA19107A1 (ru)
NO (1) NO156752C (ru)
NZ (1) NZ196522A (ru)
PH (1) PH16530A (ru)
PT (1) PT72740B (ru)
RO (1) RO82508A (ru)
SU (1) SU1068037A3 (ru)
YU (1) YU43010B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
JPH04504263A (ja) * 1989-03-23 1992-07-30 マリンクロッド・インコーポレイテッド 放射性沃素又は臭素標識ピペリジン化合物、並びに上記化合物の及び上記化合物を含む組成物の製法
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
PT626968E (pt) * 1992-02-13 2002-03-28 Merrell Pharma Inc Derivados de piperidinilo tiaciclicos
AU669196B2 (en) 1992-07-13 1996-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl and 4-(3-benzothienyl)piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK282231B6 (sk) 1993-11-19 2001-12-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
CN100390146C (zh) * 2002-11-13 2008-05-28 斯索恩有限公司 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
CN101970427A (zh) 2008-02-29 2011-02-09 Vm生物医药公司 治疗疼痛症状及其它失调的方法
EP3406252B1 (en) 2012-02-10 2020-05-13 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
EA029155B1 (ru) 2012-03-01 2018-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
CN104470909B (zh) 2012-03-23 2018-04-24 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
CN105143197A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 Vm医药有限责任公司 新的晶体形式
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
EP4249472A3 (en) 2015-05-30 2023-12-13 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
MX2021001091A (es) 2015-12-10 2022-04-26 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para usarse en el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad de huntington.
EA201991309A1 (ru) 2016-11-28 2019-11-29 Способы модуляции сплайсинга рнк
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
JP2020523365A (ja) 2017-06-14 2020-08-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｒｎａスプライシングを改変する方法
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CA3094703A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814357B1 (en) 2018-06-27 2024-05-01 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412094A (en) * 1967-06-21 1968-11-19 Searle & Co 5-alkyl-2-amino-4-azido-6-phenylpyrimidines and congeners
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
JPS5146497A (en) * 1974-10-19 1976-04-20 Masato Aiura Hobuban
JPS525795A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydro pyridopyrimidinone derivatives
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. За вка JP 146-497, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1976; *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8300763A1 (es) 1982-11-01
IE51319B1 (en) 1986-12-10
IL62494A0 (en) 1981-05-20
RO82508B (ro) 1983-08-30
CS256366B2 (en) 1988-04-15
NZ196522A (en) 1985-10-11
AU537700B2 (en) 1984-07-05
US4342870A (en) 1982-08-03
GR72488B (ru) 1983-11-14
DK159390B (da) 1990-10-08
FI71737C (fi) 1987-02-09
PT72740A (en) 1981-04-01
BG36199A3 (en) 1984-09-14
YU43010B (en) 1989-02-28
IE810706L (en) 1981-09-28
PT72740B (en) 1982-11-16
FI810956L (fi) 1981-09-29
DK159390C (da) 1991-03-04
IL62494A (en) 1984-08-31
AU6842981A (en) 1981-10-01
DE3168433D1 (de) 1985-03-07
FI71737B (fi) 1986-10-31
MA19107A1 (fr) 1981-10-01
RO82508A (ro) 1983-09-26
NO811058L (no) 1981-09-29
YU81081A (en) 1983-12-31
ES500814A0 (es) 1982-11-01
NO156752C (no) 1987-11-18
CA1163994A (en) 1984-03-20
PH16530A (en) 1983-11-10
DK138281A (da) 1981-09-29
HU187329B (en) 1985-12-28
EP0037265A1 (en) 1981-10-07
EP0037265B1 (en) 1985-01-23
NO156752B (no) 1987-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1068037A3 (ru) Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
US5731322A (en) Octahydro-1H-pyrrolo 3,2-g!and 2,3-g!isoquinoline derivatives
WO1990007926A1 (en) 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
EP1560582A2 (en) AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
KR20080058456A (ko) 비만, 정신 질환 및 신경 질환의 치료를 위한테트라히드로피롤로[3,2-ｃ]피리딘-4-온 유도체의 제조 및용도
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
NO861897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
SU1093251A3 (ru) Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
KR20200014893A (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 효능제
KR101650776B1 (ko) 벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법과 용도
CA3078164C (en) Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
JP2519734B2 (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
JPH0660172B2 (ja) 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DK165878B (da) 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling
CN111386270B (zh) 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的经取代氮杂环
EA040024B1 (ru) Полициклические амиды в качестве положительных аллостерических модуляторов мускариновых рецепторов м1
US4996205A (en) Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines
US4914103A (en) Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines
EP1151993A1 (en) Cyclic amine derivatives and uses thereof