DK159390B

DK159390B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater

Info

Publication number: DK159390B
Application number: DK138281A
Authority: DK
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1981-03-26
Publication date: 1990-10-08
Also published as: PT72740A; ES8300763A1; RO82508B; DK159390C; DE3168433D1; NO811058L; NZ196522A; HU187329B; NO156752B; YU43010B; AU537700B2; IE810706L; FI71737B; GR72488B; DK138281A; RO82508A; PT72740B; MA19107A1; CS256366B2; ES500814A0

Description

j DK 159390B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-[(l-piperidinyl)alkyl]-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on-derivater, der er kraftige serotonin-antagonister. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kende-5 tegnende del anførte.

I Japanese Kokai nr. 76-146497 og i Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977) beskrives en række 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-deri-vater, som i 3-stillingen bærer en aminoalkyl substituent, hvori amino-gruppen kan være en del af en morpholino-, piperidino- eller piperazin-10 ring. Nævnte forbindelser angives at være nyttige cardiovaskulære midler og hypotensive midler og at have indvirkning på centralnervesystemet.

De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger fra de kendte forbindelser ved tilstedeværelsen af bestemte sub-stituenter på piperidinringen og ved deres farmakologiske virkninger.

15 Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles 3-[(l-piperidinyl)- alkyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater med den almene formel W»v'3 20 “k"\ZXo ® K2 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 1 2 25 R og R uafhængigt betegner hydrogen, lavere al kyl eller halogen, o R betegner hydrogen eller lavere al kyl,

Alk betegner en lavere alkylengruppe, R betegner hydrogen, lavere al kyl, hydroxy eller hydroxymethyl, og Q betegner en gruppe med formlen -X-Ar (a), hvori X betegner >C=0, 30 0-| >CH-0H, >CH-0-C-CH3, >CH2, >C=N-0H eller >{

0 VJ

og Ar betegner phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen, 35 lavere al kyl eller methoxy, eller en gruppe med formlen

DK 159390 B

' 2 NH

5 O-*4 <w hvori 4 10 R betegner hydrogen eller lavere al kyl.

Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket "halogen" generisk for fluor, chlor, brom og iod; udtrykket "lavere al kyl" omfatter ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som fx methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethyl -15 ethyl, propyl, butyl, pentyl og hexyl; "lavere alkylen" som anvendt i definitionen af Alk omfatter ligekædede og forgrenede mættede alkylen-grupper med fra 1 til 4 carbonatomer.

Foretrukne forbindelser med formel (I) er sådanne, hvori R betegner hydrogen. Særligt foretrukne er forbindelser, hvori R betegner hydrogen, 20 og Q betegner -X-Ar, hvor X er =C=0 eller o-i /

>C

\ o-l 25 Specielt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori R betegner hydrogen, X betegner =C=0, og Alk betegner et 1,2-ethandiylradikal. Den mest foretrukne forbindelse er 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.

Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan som 30 følge heraf omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditionssal tformer ved behandling med passende syrer som fx uorganiske syrer, såsom hydrohalogenidsyre, fx saltsyre, brombrintesyre samt svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, eller organiske syrer som fx eddikesyre, propionsyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropionsyre, 2-oxo-35 propionsyre, propandisyre, butandionsyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy- 1,2,3-propantricarboxylsyre, benzoesyre, 3-phenyl-2-propensyre, a-hydroxybenzeneddikesyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzen

DK 159390B

3 sul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexansulfamidsyre, 2-hydroxy-benzoesyre og 4-amino-2-hydroxybenzoesyre.

Ved fremgangsmådevariant a) fremstilles forbindelserne med formel (I) ved omsætning af en passende reaktionsdygtig forbindelse med formlen 5 (II) med en passende substitueret piperidin med formlen (III). I den 12 3 reaktionsdygtige forbindelse (II) er R , R , R og Alk som tidligere beskrevet, og W betegner en reaktionsdygtig gruppe såsom fx halogen, især chlor, brom eller i od, eller en sulfonyloxygruppe, fx methyl -sulfonyloxy og 4-methylphenyl-sulfonyloxy. I piperidinen med formlen 10 (III) er R og Q som tidligere beskrevet.

r1 + hiPvR M-alkylerlng , (fl

i5 a v_y \Q

(U) (ΙΠ) 20 Denne omsætning udføres i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel som fx en lavere alkanol, fx methanol, ethanol, propanol og butanol, et aromatisk carbonhydrid, fx benzen, methylbenzen og di methyl benzen, en ether, fx 1,4-dioxan og Ι,Γ-oxybis-propan, en keton, fx 4-methyl-2-pentanon, Ν,Ν-dimethylformamid og nitro-benzen.

25 Tilsætning af en passende base som fx et alkalimetal- eller jordal kalimetalcarbonat eller hydrogencarbonat anvendes til opsamling af syren, som frigøres under reaktionsforløbet. En lille smule af et passende metaliodid, fx natrium-eller kaliumiodid kan til-sættes som reaktionsfremmende middel. Noget forhøjede temperaturer er passende for 30 at øge reaktionshastigheden, og reaktionen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens til bagesval ingstemperatur.

Ved fremgangsmåde variant b) fremstilles forbindelserne med formel (I) ved ringslutning af en passende substitueret 2-aminopyridin (IV) med et passende ringsluttende middel med formel (V). Kendte 35 fremgangsmåder til fremstilling af 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oner er f.eks. beskrevet i fx J. Heterocyclic Chem. 16, 137-144 (1979). R*, R^, R , Alk, X, R og Ar i reagenserne (IV) og (V) er som tidligere beskrevet, mens L betegner en passende fraspaltelig gruppe, som fx ' 4

DK 159390 B

lavere alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(lavere al kyl)-amino.

5 ,0 O cfT ._v P i 3 X 2 + 3 il |SL , /NyR _ CJ, -J Y f X ^Λ/"

. (v) ycs Ην^~· a1*-n X

(IV) / O W\-X-Ar (I, 10

Ringslutningsreaktionen ifølge opfindelsen udføres ved, at man omrører reaktanterne med hinanden, i nærværelse af et passende, for reaktionen inert opløsningsmiddel som fx et al i fati sk, al icykl i sk eller 15 aromatisk carbonhydrid, fx hexan, cyclohexan og benzen, pyridin og N,N-dimethyl formamid. Forhøjede temperaturer kan anvendes for at forøge reaktionshastigheden. Det foretrækkes i nogle tilfælde at foretage omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Forbindelserne med formel (I), hvori X betegner en gruppe 20 =CH-0-C(0)-CH3, hvilke forbindelser betegnes med formlen (I-d), fremstilles ifølge fremgangsmådevariant c)i) ud fra de tilsvarende alkoholer (I-b) ved acylering af sidstnævnte med eddikesyre, acetylhal ogenider eller eddikesyreanhydrid.

25 13 0 acylering 3· - λτ β ' || (I-b) ► / "Λ.

R VCH-Ar s \_yj

R

30 (I-<i)

Forbindelserne med formel (I), hvori R betegner en hydroxymethyl-gruppe i piperidinringens 4-stilling, (I-f), fremstilles ifølge fremgangsmådevariant c)i i) ved omsætning af en forbindelse med formel (I), 35 hvori R er hydrogen, (I-g), med formaldehyd eller en polymer deraf, paraformaldehyd.

5

DK 159390 B

ίίζκΐ.'-γ - R O \_/ X-Ar paraformaldehyd (I-g)

5 R1 -T

R2 o \_/x-Ar (I-f) 10 Hydroxymethyleringsreaktionen udføres ved omrøring og opvarmning af udgangsforbindelsen (I-g) i et passende polært opløsningsmiddel som fx pyridin eller methanol, i nærværelse af en passende base. Passende baser er fx methanaminiumhydroxider, fx Ν,Ν,Ν,-trimethylbenzenmethanaminium-hydroxid.

15 Visse af mellemprodukterne og udgangsmaterialerne, der er anvendt i de foran beskrevne præparater er kendte forbindelser, andre kan fremstilles på måder, der i og for sig er kendt til fremstilling af lignende forbindelser, og nogle er hidtil ukendte og deres fremstilling vil følgelig blive beskrevet i det følgende.

20 Mellemprodukterne med formel (II) kan fremstilles ud fra de tilsvarende alkoholer (IX) ved omdannelse af hydroxylfunktionen til en reaktionsdygtig fraspaltelig gruppe, fx ved at omsætte alkoholerne (IX) med thionylchlorid, sulfurylchlorid, phosphorpentabromid, phosphorylchlorid, methansulfonylchlorid, 4-methylbenzensulfonylchlorid.

25 R1 3

reaktiv esterdannelse O

30 (IX)

Alkoholerne (IX), der her er anvendt som udgangsmaterialer, kan fremstilles ved ringslutning af en passende substitueret 2-aminopyri-din (IV) med et reagens med formlen 35

DK 159390 B

6 0 1 i

O ^C-L

·> il ^ r3-c-ch (X) 5 ^Alk-OR6 9 6 hvori R , Alk og L er som tidligere beskrevet, og R er hydrogen, eller R® og L tilsammen danner en direkte binding.

10 Denne ringslutning kan udføres ved at følge den samme fremgangsmåde, som tidligere er beskrevet for fremstillingen af (I) ved at gå ud fra (IV) og (V).

Mellemprodukterne med formel (III) kan afledes fra et mellemprodukt med formlen (XI) ved eliminering af den beskyttende Z-gruppe på i og for 15 sig kendt måde, afhængigt af arten af Z. Fx kan elimineringen, hvis Z er en phenylmethylgruppe, udføres ved en katalytisk hydrogenolysereaktion i nærværelse af en passende katalysator, fx palladium-på-trækul, eller hvis Z er en lavere alkoxycarbonylgruppe, kan elimineringen udføres ved hydrolyse i surt medium.

20 *

n R eliminering af Z

z-n~V _m

25 ^>Q

Hvis Z er en phenylmethyl gruppe, kan det være en fordel forud at omdanne denne phenylmethyl gruppe til en lavere alkoxycarbonylgruppe på i og for sig kendt måde og derefter eliminere denne lavere al kyloxy- 30 carbonyl gruppe som foran beskrevet.

De som udgangsmaterialer anvendte piperidiner (XI) kan fremstilles på i og for sig kendt måde, afhængigt af arten af Q.

Fx kan mellemprodukterne med formel (XI), hvori Q er -CO-Ar, (XI-a), fremstilles ved at gå ud fra en passende substitueret 4- 35 piperidinon (XII) og en passende arylacetonitril (XIII) som illustreret i nedenstående reaktionsskema.

DK 159390 B

7

_ CN

Z.Ø=Or ArCHjCN faa5e _ Z-K^Vc-Ar 5 {xn) (xm) (xrv)

CN _ O

katalytisk hydrogenering. ^ -N ^CH-Ar oxidering ^ ^-C~~Ar~ 10 (XV) (Xl-a)

Denne omsætning af (XII) med (XIII) kan udføres ved omrøring og 15 om ønsket opvarmning af reaktanterne med hinanden i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel i nærværelse af en passende base, fx natriummethanolat. Den katalytiske hydrogenering af (XIV), som giver nitrilet (XV), kan udføres i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, fx methanol, i nærværelse af en passende katalysator, fx 20 palladium-på-trækul, og om ønsket i nærværelse af en katalysatorgift, fx thiophen.

Oxidationen af (XV) kan udføres ved at følge i og for sig kendte oxideringsfremgangsmåder som fx beskrevet i Journal of Organic Chemistry 40, 267 (1975).

25 Mellemprodukterne med formel (ΧΙ-a), hvori R er forskellig fra hydroxy, idet R repræsenteres ved R' og mellemprodukterne ved formlen (XI-a-1), kan også fremstilles ved omsætning af et passende substitueret 4-piperidinylmagnesiumhalogenid (XVI) med et passende nitril (XVII), idet man følger kendte Grignard-reaktionsmetoder.

30

O

Z-N~^Mghalo + ArCN -_ 35 (XVI) (XVH) (XI-a-1)

DK 159390 B

8

Mellemprodukterne med formel (III), hvori X er forskellig fra CO, (Ill-b), kan afledes fra de tilsvarende arylcarbonylpiperidiner, (Ill-a), idet man følger de samme fremgangsmåder, som ovenfor er beskrevet for fremstilling af forbindelserne (I-b), (I-d) og (I-e), idet 5 man går ud fra (I-c).

Mellemprodukterne med formel (III), hvori R betegner en hydroxy-methylgruppe i piperidinringens 4-stilling, (ΙΙΙ-d), kan afledes fra de tilsvarende piperidiner, hvori R er hydrogen, (III-c), idet man følger samme fremgangsmåde som beskrevet i det foregående for frem-10 stilling af (I-f), idet man går ud fra (I-g).

Mellemprodukterne med formel (V) kan generelt fremstilles ved at omsætte en passende keto-ester eller et keto-amid (XVIII) med en passende substitueret piperidin (XIX), idet man følger i og for sig kendte alkyleringsmetoder. Piperidinen (XIX) kan fremstilles ved 15 N-al kylering af en passende substitueret piperidin (XX) med et passende reagens (XXI), hvori W' har samme betydning som U, forudsat at W' er lettere fraspaltelig end W.

20 f \P' N-alkylering Γ~~\ψ W-Alk-W * HN YX-Ar_W-Alk-N YX-Ar (XXI) (XX) (XIX) o o 25 (XIX) f K^-å-CI^-C-L C-alkyle ring (V) (xvin)"

Mellemprodukterne med formel (VI) kan fremstilles ved at omsætte 30 en passende reaktionsdygtig ester (II) med en passende substitueret piperidin (XXII), idet man følger den samme fremgangsmåde som tidligere beskrevet for fremstillingen af (I), idet man går ud fra (II) og (III).

Q N-alkylering . /γ-\ P----- [ (ΧΧΠ)

DK 159390B

9

Mellemprodukterne med formel (VII) kan fremstilles ved N-alkylering af en piperidin (XXIII) med en passende reaktionsdygtig ester med formel (II), idet man følger standard N-al kyleringsmetoder.

5 (Π) + HØgH N-alkylering.

10 (ΧΧΠΙ)

Piperidinerne (XXIII), som heri er anvendt som udgangsmaterialer, er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 858.101 og kan fremstilles ved kondensation af benzoyl hal ogenid med en passende substitueret pyridin 15 (XXIV) og en passende substitueret lH-indol (XXV), påfølgende reduktion af den således opnåede dihydro-pyridin (XXVI), fx ved katalytisk hydrogenering af sidstnævnte i nærværelse af en passende katalysator som fx palladium-på-trækul, og hydrolysering af benzoylderivatet (XXVII) i alkalisk medium.

20 10

DK 159390 B

O / H

C6Hg-C- halogen τ (XXIV) (XXV) kondensationsreaktion q *i 5 R' R (XXVI) reduktion r O p

II — R

C 6H5 "C * \ yA^T^K

*4 RS (XXVH) i hydrolyse r (XXL II)

DK 159390 B

11

Forbindelserne med formel (I), mellemprodukterne med formel (VII) og deres farmaceutisk aktive syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber. De er meget kraftige serotonin-antagonister og kan som sådanne anvendes til behandling af en lang række sygdomme, hvori 5 serotoninfrigørelse er af dominerende betydning.

Styrken af de omhandlede forbindelser som serotonin-antagonister fremgår klart af de i de følgende tests opnåede resultater, hvor den antagonistiske aktivitet af forbindelserne (I) på virkningen af serotonin er blevet undersøgt.

10

Test 1

Antagonistisk aktivitet på virkningen af serotonin på rottens caudal-arterie

Caudal arterier fra hanrotter (210-235 g) efter faste anvendes i 15 testen. To spiralformede strimler af en længde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm opnås fra hver arterie og fastgøres lodret i et 100 ml organ--bad indeholdende en oxygeneret Krebs-Henseleit-opløsning. Submaksimale kontraktioner af arteriestrimlerne frembringes ved tilsætning af enkeltdoser af serotonin (40 ng/ml) til organ-badet i to minutter, hver gang 20 med et interval på ti minutter. Kontraktionens amplitude måles før og fem minutter efter tilsætning af medikamentet. Efter udvaskning tilsættes agonisten igen tre gange for at se, om kontraktionen genoprettes og normaliseres.

Den første kolonne i tabel I og II viser EDgQ-værdierne i ng/ml 25 for et antal forbindelser med formel (I) og mellemprodukterne (VII) i ovennævnte test. I denne forbindelse er EDgQ-værdierne de minimale koncentrationer af de pågældende medikamenter, som reducerer amplituden af kontraktionen til mindst 50% af dens normale værdi.

30 Test 2

Virkninger ved gastrisk læsion-tests.

a. Læsioner induceret af forbindelse 48/80:

Forbindelse 48/80 (en blanding af oligomere opnået ved konden-35 sation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd) er en kraftig frigører af vasoaktive aminer fra endogene kilder som fx histamin og serotonin. Rotter, der er injiceret med forbindelse 48/80, udviser konsistente forandringer i blodstrømning i forskellige vasko-

12 DK 159390B

lære lejer: cyanosis af ørerne og ekstremiteterne er fremtrædende inden for 5 minutter efter injektion af forbindelsen; rotterne dør af chock inden for 30 minutter. Choket efterfulgt af død kan undgås, såfremt rotterne forbehandles med en klassisk Hl-antagonist. De 5 stimulatoriske virkninger på gastrisk sekretion undertrykkes imidlertid ikke, således at rotter, som er behandlet med forbindelse 48/80 og beskyttet mod chok ved en Hl-antagonist, kan udvise alle tegn på intensiv gastrisk kirtel aktivitet, idet grov autopsi viser udspilede maver med abnormt indhold samt ru, klarrøde pletter over hele mucosa, 10 svarende til områder med ødelagte kirtler. Et antal kendte serotonin--antagonister, som fx methysergid, cyproheptadin, cinanserin-, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin, hindrer fuldstændigt cyanosis af ører og ekstremiteter samt læsionerne i mavens glandulære område samt den abnorme gastriske udspiling.

15 b. Metode:

Hanrotter af indavlet Wistar-stamme, der vejer 220-250 g, suites natten over med vand tilgængeligt ad libitum. Testforbindelserne administreres oralt som en opløsning eller som en suspension i et vandigt 20 medium. En kontrolrotte eller en "blind"-rotte modtager testforbindelsen. En time senere administreres 5-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinylmethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-methanol subkutant til alle rotter i en dosis på 2,5 mg/kg. To timer efter den orale administrering af testforbindelsen injiceres forbindelsen 48/80 (frisk opløst 25 i vand i en koncentration på 0,25 mg/ml) intravenøst i alle rotter (dosis: 1 mg/kg) bortset fra "blind"-rotterne. Fire timer efter den intravenøse injektion af forbindelse 48/80 halshugges rotterne, og maverne fjernes. Dernæst inspiceres maverne for udspiling og indhold (blod, fluidum, føde), og skylles grundigt. De makroskopiske læsioner 30 evalueres fra 0 til +++, idet 0 svarer til fuldstændigt fravær af synlige læsioner, og den højeste evaluering svarer til rødlige, ru pletter, der dækker mere end halvdelen af det glandulære område.

Den anden kolonne i tabel I og II viser for et antal af forbindelserne med (I) og mellemprodukterne (VII) de doser (i mg/kg 1 egerns-35 vægt), ved hvilke udspil ingen af maven samt læsionerne i mavens glandulære område mangler fuldstændigt hos 50% af de testede rotter (ED5q-værdier).

De i tabel I og II anførte forbindelser tjener til at belyse de 13

DK 1S9390B

værdifulde farmakologiske egenskaber af alle forbindelser med formel (I) og alle mellemprodukterne med formel (VII).

DK 159390 B

14 O) \ σ> i

0 £ I

'in ·- I CD

m /λ 00 CO i __i «3 9 r- oO CO 'ί i- CM IM COCO,1; -J οιηΐΛω ν- o o o o ld *· J' ' 0 • ^ ' OO'-1

O LU O CM CM O , O I O O O O CM V V

ro ti Di ro c "ro ~ "3 SojSr-CO CO LD LO LO ^ CO r- 3 S ' η (D CO M - <M CO r- 00 ro lj - o ^^''Ονι ^ UUJOVOOOi-Vr-OO I o * . i 7 17 7 iZ co 7 7 iZ iZ ll iZ ll μ· ^ t w 'i w ^ : o XXXXX^XXXXX ΧΙ ,-Ψ £_ rncDCOCOCD^-CDCOCDCOCD CD CD ; · < UUUUUXUUUUO uu ^

J- CD EC

< u -o'0 ^=° i fS s CO x i X X U tr.

co ^ al XXO XUXXXXXX X i æ = 5 υ <_____—

\ / 1 I I I I - I „II

\ _/ CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM CO cm cm I

/=\_ XXXXXXXXXXXXXX .cn

4 V:o uuuuuuuuuu u-u cj u -.E

NS' cmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcm cm cm i /\ v 31 χχχΧΧΧΧΧΧΧ XX:cn / \ ^ UUUUUUUUUUU U U .1« \v )V < Y , , I I I I I 1 I I I I ly ~Si ' ^---

CO CO CO CO

X X - X X c- ro u u u u u co _ a

°q: XcflXXjXXoor^r^ooX Γ'- X

___J ____[Τ' i 1

i CO

1 X

; . X x x X XXXXXUX XXK

: i ! «> ro

_q -J--=!=—=---- "C

ro t- i

DK 159390 B

15 co

CO

C p sj- o S ^ 'w ^ /2 vvxipvv, ® S oo'srrocopoin tovo / ni -i o ° ° “ ® ~ o - P — -:---··'·· ΖΓ ** i. c u ro < _ $_ co J*1 WN ro c

SS

ϋ ϋ ro *“

./ "2 2 -TO" τ- r- OO CD J- OO

\_/ ^ t— 00 OO CD τ- OO O

/ '· ·\ ro a ' \_Uuj o o o o o o o 1 2 ^0__ æcawwffi.Ka? 00 00 00 ' 00

~ ^ X X _ X s- X

& u U ϋ U CO u t\J i i i i i i OL Xcot^r^cor^-cDffi co

X

u '‘"cé XXXXcdXX«

CVJ

ro xi ro

H

DK 159390B

16

Tabel 3

Ved den ovenfor under test 2 anførte biologiske afprøvning opnåedes endvidere følgende resultater 5

Forbindelse R1 R2 R3 Alk X Ar ED50-værdi nr. mg/kg 10 Eks. 27 CH3 H CH3 -(CH2)2- >C=N-0H 4-F-CgH4 0,08 1. forbind. CH3 H CH3 -(CH2)4~ >C=0 4-F-CgH4 0,63 2. forbind.

0“ 15 3. forbind. CH3 H CH3 -(CH2)2- >é 4-F-CgH4 °’04 0-1 4. forbind. CH3 H CH3 -(CH2)2~ -CH0H 4-F-c6H4 0,63 20 Eks. 28 Η Η H -(CH2)2- -CHg- 4-F-cgH4 0,005 0

Eks. 29 CH3 Η H -(CH2)2- -CH-0-C-CH3 4-F-CgH4 0,63 25

DK 159390B

17

Forbindelserne med formel (I) og mellemprodukterne med formel (VII) forhindrer fuldstændigt de læsioner, som forårsages af forøget serotonin-frigørelse, og de blokerer endvidere de serotonininducerede kontraktioner af bronkialt væv og af blodkararterier samt vener, og de 5 omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til behandling af gastrointestinal ulcus, bronkiale spasmer, hæmorroider, åreknuder og lignende sygdomme, der alle forårsages af kongestion.

Som følge af de omhandlede forbindelsers værdifulde anti-kongestive egenskaber kan de formuleres på forskellige farmaceutiske former til 10 administreringsformål. Til fremstilling af farmaceutiske præparater kombineres den effektive kongestive mængde af den særlige forbindelse på base- eller syreadditionssalt-form som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform.

15 Disse farmaceutiske præparater er hensigtsmæssigt på enhedsdosisform egnet fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Fx kan til fremstilling af præparaterne på oral dosisform ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som fx vand, glykoler, olier, alkoholer og lignende, i tilfælde af orale flydende 20 præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. Som følge af tabletters og kapslers lette administrering udgør disse de mest fordelagtige orale 25 enhedsdosisformer, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren idet mindste for størstedelens vedkommende sædvanligvis omfatte sterilt vand, idet dog andre bestanddele, fx for at lette opløselighed, kan tilsættes. Injicerbare opløsninger kan fx fremstilles, hvori bæreren 30 omfatter saltopløsning, glykoseopløsning eller en blanding af saltog glykoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere og suspensionsmidler. Syreadditionssalte af (I) og (VII) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform natur-35 ligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater. Det er særligt fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og doseringens ensartethed. Med enhedsdosisform menes her fysisk diskrete enheder, der er

DK 159390B

18 egnede som enhedsdoser, hvor hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestandel, som er beregnet til at give den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder overtrukne 5 tabletter og tabletter med kærv), kapsler, piller pulverpakninger, oblatkapsler, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefuldportioner, spiseskefuldportioner samt multipler deraf.

Selv om mængden af den aktive bestanddel, som skal administreres, kan variere inden for vide grænser i afhængighed af den særlige til -10 stand, der skal behandles, vil doser på fra ca. 0,005 til ca. 1 mg aktiv bestanddel pr. kg legemsvægt, og især fra ca. 0,01 til ca. 0,5 mg pr. kg legemsvægt administreret på én gang eller gentagne gange, i almindelighed være tilfredsstillende.

De følgende præparater eksemplificerer typiske anti-konvulsive 15 farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, der er egnede til systemisk administrering til dyr og mennesker.

Orale dråber

Den følgende forskrift giver 50 1 af en oral dråbeopløsning om-20 fattende 10 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2'-a]pyrimidin-4-on som den aktive bestanddel (A.I.) pr. ml.

A.I. 500 g 2-hydroxypropionsyre 0,5 1 25 natriumsaccharin 1750 g kakaosmagsstof 2,5 1 renset vand 2,5 1 polyethylenglycol q.s. ad 50 1 30 A.I. opløses i 2-hydroxypropionsyren og 1,5 1 af polyethylen-glycolen ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsættes 35 1 polyethylenglycol, og blandingen omrøres grundigt. Dernæst tilsættes en opløsning af natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand, og under omrøring tilsættes kakaosmagsstoffet og polyethylenglycol q.s. ad volumen. Den 35 resulterende opløsning fyldes på egnede beholdere.

DK 159390B

19

Oral opløsning

Den følgende forskrift giver 20 1 af en oral opløsning omfattende 20 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on som den aktive bestanddel (A.I.) pr. teskefuld (5 5 ml).

A.I. 20 g 2,3-dihydroxybutandionsyre 10 g natriumsaccharin 40 g 10 1,2,3-propantriol 12 1 sorbitol 70% opløsning 3 1 methyl-4-hydroxybenzoat 9 g propyl-4-hydroxybenzoat 1 g hindbæressens 2 ml 15 stikkelsbæressens 2 ml renset vand q.s. ad 50 1.

Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløses i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløses først 2,3-dihydroxybutandionsyren 20 og derefter A.I. Den sidstnævnte opløsning forenes med den resterende del af den første opløsning og 1,2,3-propantriolen og sorbitol opløsningen tilsættes. Natriumsaccharinet opløses i 0,5 1 vand, og hindbær-og stikkelsbæressenserne tilsættes. Sidstnævnte opløsning forenes med den første, vand tilsættes q.s. ad volumen, og den resulterende 25 opløsning fyldes på egnede beholdere.

Kapsler

Den følgende forskrift giver 1000 kapsler hver omfattende 20 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2,4-methyl-4H-pyrido-30 [l,2-a]pyrimidin-4-on som den aktive bestanddel (A.I.) A.I. 20 g natriumlaurylsul fat 6 g stivelse 56 g 35 1 aktose 56 g kolloid siliciumdioxid 0,8 g magnesiumstearat 1,2 g

DK 159390B

20

Præparatet fremstilles ved kraftig sammenrøring af bestanddelene.

Den resulterende blanding fyldes derefter på egnede hårde gelatinekapsler.

5 Filmovertrukne tabletter 10.000 pressede tabletter, der hver som aktiv bestanddel indeholder 10 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on fremstilles på grundlag af følgende forskrift: Tabletkerne: 10 A.I. 100 g 1 aktose 570 g stivelse 200 g polyvinyl pyrrol idon (Kollidon-K90) 10 g mi krokrystal li nsk cellulose (Avicel) 100 g 15 natriumdodecylsul fat 5 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex) 15 g

Overtræk: methyl cellulose (Methocel 60 HG) 10 g 20 ethylcel lulose (Ethocel 22 cps) 5 g 1,2,3-propantriol 2,5 ml polyethylenglycol 6000 10 g koncentreret farvesuspension (Opaspray K-l-2109) 30 ml 25 polyvinyl pyrrol idon (Povidone) 5 g magnesiumoctadecanoat 2,5 g

Fremstilling af tabletkerne:

En blanding af A.I., 1 aktosen og stivelsen blandes grundigt og 30 befugtes derefter med en opløsning af natriumdodecylsulfatet og polyvinyl pyrrol i donen i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtes, tørres og sigtes igen. Dernæst tilsættes den mikrokrystallinske cellulose og den hydrogenerede vegetabilske olie. Det hele blandes grundigt og presses til tabletter.

Overtræk:

Til en opløsning af methyl cellul osen i 75 ml denatureret ethanol sættes en opløsning af ethyl cellul osen i 150 ml dichlormethan. Dernæst 35

DK 159390 B

21 tilsættes 75 ml dichlormethan og 1,2,3-propantriolen. Polyethylen-glycolen smeltes og opløses i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sættes til den første, og der tilsættes dernæst magnesiumoctadecanoatet, polyvinylpyrrolidonen og den koncentrerede farvesuspension, hvorefter 5 det hele homogeniseres.

Tabletkernerne overtrækkes med den således opnåede blanding i et overtrækn i ngs apparat.

Injicerbar opløsning: 10 Den følgende forskrift giver 1 1 af en parenteral opløsning om fattende 4 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl--4H~pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som aktiv bestanddel pr ml.

A.I. 4 g 15 mælkesyre 4 g propylenglycol 0,05 g methyl-4-hydroxybenzoat 1,8 g propyl-4-hydroxybenzoat 0,2 g renset vand q.s. ad 1 1 20

Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløses i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilføjes mælkesyren, propylenglycolen og A.I. under omrøring. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og suppleres med vand til injektion q.s. ad volumen. Opløs-25 ningen steriliseres ved filtrering (U.S.P. XVII, p. 811) og fyldes på sterile beholdere.

Suppositorier: 100 suppositorier, der hver indeholder 20 mg 3-[2-[4-(4-fluor-30 benzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-py.rido[l,2-a]pyrimidin-4-on som den aktive bestanddel, fremstilles på grundlag af følgende forskrift: A.I. 3 g 35 2,3-dihydrobutandionsyre 3 g polyethylenglycol 25 ml overfladeaktivt middel (Span) 12 g triglycerider (Witepsol 555) q.s. ad 300 mg

DK 159390B

22 A.I. opløses i en opløsning af 2,3-dihydroxybutandionsyren i polyethylenglycolen 400. Det overfladeaktive middel og triglyceriderne smeltes sammen. Den sidstnævnte blanding blandes godt med den førstnævnte. Den således opnåede blanding hældes i forme ved en temperatur på 5 37-38°C til dannelse af suppositorier.

Som følge af de omhandlede forbindelsers anti-kongestive aktivitet kan de anvendes ved behandling af kongestive sygdomme hos varmblodede dyr og mennesker ved systemisk administrering af en effektiv anti-kongestiv mængde af forbindelsen med formel (I) eller af et mel-10 lemprodukt med formel (VII) eller af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i blanding med en farmaceutisk bærer.

De efterfølgende eksempler tjener til at belyse den foreliggende opfindelse. Medmindre åndet er anført, er alle dele på vægtbasis og alle 15 temperaturer i grader Celcius.

A. Fremstilling af mellemprodukter

Eksempel 1 20 Til en omrørt blanding af 80 dele natriummethoxid og 160 dele methanol sættes successivt 50 dele 2-thiophenacetonitril og derefter dråbevis 66 dele l-(phenylmethyl)-4-piperidinon. Efter fuldførelse af dette opvarmes det hele til tilbagesvaling, og omrøring fortsættes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles og ind-25 dampes. Remanensen destilleres i et molekyldestillationsapparat , hvilket giver ca. 70 dele a-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2-thiophen-acetonitril som remanens.

På lignende måde fremstilles: 30 4-methyl-or-[1-(phenylmethyl)-4-pi peri di nyli den]benzenacetoni tri 1; smp. 193,4°C.

Eksempel 2

En blanding af 70 dele α-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2-35 thiophenacetonitril i 800 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele palladium-på-trækul 10% katalysator.

Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes, hvilket giver 70 dele 1-(phenylmethyl)-

DK 159390 B

23 a-(2-thienyl)-4-piperidinacetonitril som remanens.

På lignende måde fremstilles: dl-a-(4-methylphenyl)-4-piperidinacetonitril som remanens.

5 Eksempel 3

Til en blanding af 74 dele dl-a-(4-methylphenyl)-4-piperidinaceto-nitril, 95,4 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller af kali umi odid i 1840 dele 4-methyl-2-pentanon sættes portionsvis 39,21 dele (chlor-methyl)benzen. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres det hele 10 og tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og 400 dele vand tilsættes. Det organiske lag fraskilles, tørres over kaliumcarbonat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i Ι,Γ-oxybisethan, og luftformig hydrogenchlorid indføres i opløsningen.

Det bundfældede hydrochloridsalt frafiltreres og tørres, hvilket giver 15 68 dele dl-a-(4“methylphenyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinacetonitril, monohydrochlorid; smp. 212-213eC.

Eksempel 4

Til en omrørt blanding af 29,6 dele l-(phenylmethyl)-a-2-thienyl)-20 4-piperidinacetonitril i 100 dele dimethyl sul foxid sættes portionsvis 4 dele 60% natriumhydriddispersion. Efter fuldførelse fortsættes omrøring natten over. Reaktionsblandingen hældes i vand. Det bundfældede produkt frafiltreres og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2,-oxybispropan, 25 hvilket giver 10 dele (35%) [l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-(2-thienyl)-methanon; smp. 100,5°C.

På lignende måde fremstilles: (4-methylphenyl)-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methanon; smp.

30 83,9eC.

Eksempel 5

Til 5 dele magnesium sættes 2,18 dele 1,2-dibromethan og en lille mængde iod til igangsætning af omsætningen. Derefter tilsættes dråbe-35 vis en opløsening af 28 dele 4-chlor-1-methylpiperidin i 180 dele tetra-hydrofuran, medens blandingen opvarmes til 70°C. Efter afkøling tilsættes dråbevis en opløsning af 14 dele 3-methylbenzonitril i 90 dele tetrahydrofuran. Efter fuldførelse fortsættes omrøring i 1 time ved

24 DK 159390 B

tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i en opløsning af 75 dele ammoniumchlorid i vand. Produktet ekstraheres roed 2,2,-oxybispropan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver 35 dele (3-methylphenyl)-(l-methyl-4-5 piperidinyl)methanon som en olieagtig remanens.

Eksempel 6

Til 7 dele magnesium sættes dråbevis en opløsning af 50 dele 1-brom-2-methylbenzen i 140 dele Ι,Γ-oxybisethan, således at blandingen 10 bringes til tilbagesvaling. Det hele omrøres i 15 minutter under tilbagesvaling. Grignard-komplekset afkøles til 10eC, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 30 dele l-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonitril i 70 dele Ι,Γ-oxybisethan. Efter fuldførelse fortsættes omrøringen i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen dekomponeres med en 15 opløsning af 40 dele ammoniumchlorid i 400 dele vand. Den organiske fase fraskilles, tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 31 dele (2-methylphenyl)-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methanon som en olieagtig remanens.

20 På lignende måde fremstilles: (4-fluorphenyl)-[4-methyl-1-(phenylmethyl)-4-pi peridinyl]methanon som en olieagtig remanens.

Eksempel 7 25 Til et omrørt og afkølet (10-15eC) Grignard-kompleks, som forud er blevet fremstillet ved at gå ud fra 13,5 dele 4-chlor-l-methyl pi peri -din og 2,4 dele magnesium i 68 dele tetrahydrofuran, sættes.dråbevis en opløsning af 10 dele 4-brombenzonitril i 22 dele tetrahydrofuran.

Efter fuldførelse fortsættes omrøringen i 1 time ved til bagesval ings-30 temperatur. Reaktionsblandingen dekomponeres ved, at den hældes i en blanding af 50 dele ammoniumchlorid i 250 dele vand. Produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes.

Remanensen renses ved søjlekromatografi på sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som 35 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet af-dampes, hvilket giver 10 dele (4-bromphenyl)-(rmethyl-4-piperidinyl)-methanon som en remanens.

DK 159390 B

CO

Eksempel 8

En blanding af 12 dele ethylcarbonchloridat, 31 dele (2-methyl-phenyl)-[l-(phenylmethyl)-4-pieridinyl]methanon og 270 dele dimethyl-benzen omrøres og tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen afdampes, 5 og remanensen opløses i trichlormethan. Opløsningen vaskes med fortyndet saltsyreopløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 20 dele ethyl-4-(2-methyl benzoyl)- l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.

10 Eksempel 9

Ved at følge den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles følgende: ethyl -4-(2-thi enylcarbonyl)-1-p i peri di ncarboxylat som remanens; 15 ethyl-4-(4-methylbenzoyl)-l-piperidincarboxylat som remanens, og ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-l-piperidincarboxylat som remanens.

Eksempel 10 20 Til en omrørt blanding af 35 dele (3-methylphenyl)-(l-methyl-4-piperidinyl)methanon, 1 del natriumcarbonat og 225 dele dimethyl benzen sættes dråbevis 22 dele ethylcarbonchloridat ved 20°C. Efter fuldførelse fortsættes omrøringen i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til opnåelse af 12 dele ethyl-4-(3-methyl-25 benzoyl)-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.

På lignende måde fremstilles: ethyl-4-(4-brombenzoyl)-l-piperidincarboxylat som en remanens.

30 Eksempel 11

En blanding af 103 dele ethyl-4-(4-methylbenzoyl)-l-piperidincarboxylat og 900 dele af en 48% brombrintesyreopløsning i vand omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen omrøres og får lov til at afkøles i isbad. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand 35 og omrøres i 2-propanon til opnåelse af 91 dele (86%) (4-methylphenyl)-(4-piperidinyl)methanon,hydrobromid; smp. +300°C.

26

DK 159390 B

Eksempel 12

Under anvendelse af samme hydrolysemetode som beskrevet i eksempel 11 fremstilles endvidere: (3-methyl phenyl)-(4-pi peri di nylJmethanon,hydrobromi d; 5 (4-bromphenyl)-(4-pi peridi nyl)methanon, hydrobromi d; (2-methyl phenyl)-(4-piperidinylJmethanon,hydrobromid; (4-piperidinyl)-(2-thi enylJmethanon,hydrobromid, og (4-fluorphenyl)-(4-methyl-4-piperidinyl)methanon,hydrobromid.

10 Eksempel 13

En blanding af 3,8 dele 3-(2-chlorethyl)-2,8-dimethyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on, 3 dele 3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 10 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 20 timer. Reaktionsblandingen filtreres varm 15 over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silikagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanol, 2,2'-oxybispropan og 4-methyl-2-20 pentanon, hvilket giver 4,7 dele 3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2,8-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a3pyrimidin-4-on; smp. 235,9°C.

Eksempel 14

Under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde og 25 ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 3-Ε2-Γ4-(ΙΗ-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp. 203,7eC; 7-chlor-3-[2-[4-(ΙΗ-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-30 pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp. 240,9eC; 3-[2-[4-(ΙΗ-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,6,8-trimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,* smp. 223,4eC, og 7-brom-3-[2-[4-(ΙΗ-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp. 224,8°C.

35

DK 159390B

27

Eksempel 15

En blanding af 4,8 dele 3-(2-chlorethyl)-2,6-dimethyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on, 4 dele 3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 8,5 dele natriumcarbonat og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbage-5 svales natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøles, der tilsættes vand, og det udfældede produkt fra-filtreres. Det opløses i en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen). Opløsningen filtreres over silikagel, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol til opnåelse 10 af 2,5 dele (31%) 3-£2-[4-(IH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-2,6-di- . methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp. 224,9°C.

Eksempel 16

Under anvendelse af den i eksempel 15 beskrevne fremgangsmåde og 15 ækvivalente mængder passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp. 209,2“C.

Eksempel 17 20 En blanding af 155 dele l-fluor-3-methoxybenzen, 75 dele aluminium-chlorid og 650 dele 1,2-dichlorethan omrøres, og 113 dele 1-acetyl-4--piperidincarbonylchlorid tilsættes portionsvis. Når dette er sket, fortsættes omrøringen i 1 time ved 40-50°C. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af knust is og saltsyre. Produktet ekstraheres med 25 methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved højtryks-væskekromatografi over silikagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (47,5:47,5:5 efter volumen) som elueringsmiddel. Den første fraktion (A-isomer) opsamles, og elueringsmidlet afdampes til opnåelse af 1-acetyl-4-(2-fluor-4-30 methoxybenzoyl)piperidin. Den anden fraktion (B-isomer) opsamles, og elueringsmidlet afdampes til opnåelse af 40 dele (25%) l-acetyl-4-(4-f1uor-2-hydroxybenzoyl)piperidin.

En blanding af 40 dele l-acetyl-4-(4-fluor-2-hydroxy-benzoyl)pipe-ridin og 150 dele af en 6N saltsyreopløsning omrøres og tilbagesvales 35 i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles. Det udfældede produkt frafil-treres, vaskes med 2-propanon og tørres, hvilket giver 29 dele (87%) (4-fluor-2-hydroxyphenyl)-(4-piperidinyl)methanon,hydrochlorid; smp.

+ 300°C.

DK 159390 B

28

Eksempel 18

Til en omrørt blanding af 4 dele af en 60% natriumhydriddispersion i 180 dele methyl benzen sættes dråbevis 12 dele ethyl-3-oxobutanoat ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 1 del Ν,Ν,Ν-tridecylmethanam-5 moniumchlorid, og det hele opvarmes til 40*C. Ved denne temperatur tilsættes langsomt en opløsning af 25 dele [l-(3-chlorpropyl)-4-piperi-dinyl]-(4-fluorphenyl)methanon i 45 dele methyl benzen. Det hele opvarmes til tilbagesvaling, og omrøringen fortsættes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen køles til stuetemperatur og 10 filtreres over Hyflo. Filtratet inddampes til opnåelse af 24 dele ethyl-a-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinpentanoat som en remanens.

B. Fremstilling af slutprodukter 15 Eksempel 19

En blanding af 5 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido-[l,2- a]pyrimidin-4-on, 4,9 dele (4-fluorphenyl)-(4-piperidinyl)methanon-hydrochlorid, 5 dele natriumcarbonat og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes 20 med vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over si li kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (92:8 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og eluerings-midlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og 25 Ι,Γ-oxybisethan, hvilket giver 3 dele 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp. 139eC.

Eksempel 20

Under anvendelse af den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde og 30 ækvivalente mængder passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 35 RO u

O

DK 159390B

29

R Ar Base- eller Smp °C

saltform 5 Η Η H C6H4-4CH3 base 139,3 HH H C6H4.40CH3 base 153,6 HH H C6H4*3CF3 base 137,6 HH H C6H4.20H base 155,3 H 6-CH3 H C6H4-4F base 138,9 10 Η H OH c6H4*4F iiCgHyOH.HgO 161,5

Eksempel 21 15 En blanding af 5,6 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on, 6 dele phenyl(4-piperidinyl)-methanon,hydrobromid, 8 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2--pentanon omrøres og tilbagesvales i 24 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen filtreres varm over Hyflo, og fi 1 -20 tratet inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over sili kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og Ι,Γ-oxybisethan til opnåelse af 6 dele 3-[2-(4-benzoyl-l-25 -piperidinyl)ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; smp.

122,2eC.

På tilsvarende måde fremstilledes: 2-methyl-3-[2-[4-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 261,5°C, og 30 3-[2-[4-(4-methoxybenzoyl)~l-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 138,9°C.

Eksempel 22 35 Under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde og ækvivalente mængder passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere:

DK 159390B

30 ‘tvY“- Λ TC^Y^AUc-N V-C-Ar r2 o n—' o 1 2 R R Alk R Ar base- eller smp.

saltform °C

Η H -CH2-CH2- H 2-thienyl base 144,1 Η H -CH2-CH2- H C6H4.3CH3 base 123,5 Η H -CH2-CH2- H CgH4.3CH3 2HCI.H20 +300 Η H -CH0-CH0- 4-CH- C-H..4F base 109,6 2 2 3 6 4 Η H -CH2-CH2- 4-CH3 CgH4.4F 2HCI.H20 262,5 Η H -CH0-ChL- H CcH„.2CH0 base 115,5 Η H -CH2-CH2- H CgH4.4Br base 157,8 H 8-CH3 -CH2-CH2- H CgH4.4F base 169,2 H 7-CI -CH2-CH2- H CgH4.4F base 194,1 H 7-CH0 -CH0-CH,,- H CcH,.4F base 167 Η H -CH2-CH2- H CgH4.3F base 136,2 6"CH3 8 ch3 -CH2-CH2- H CgH4.4F base 136,3 Η H -CHp-CH- H C6H4-4F base 157,5 ch3 H 7-Br -CH0-CH0- H C-H..4F base 208,3 2 2 6 4 Η H -CH2-CH2- H CgH3.20H,4F 2 HCI +300

DK 159390B

31

Eksempel 23

En blanding af 7,9 dele 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 3 dele paraformaldehyd, 2 dele 40% Ν,Ν,Ν-trimethylbenzenmethanaminium-hydroxidopløsning i 5 methanol og 100 dele pyridin omrøres week-endén over ved 60-70eC. Reaktionsblandingen afdampes, og remanensen omrøres i vand. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over si li kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen overføres til hydrochloridsaltform i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra ethanol, hvilket giver 1,7 dele (16,5%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-(hydroxymethyl)- 1- piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,dihydro-15 chlorid,monohydrat; smp. 215,5°C.

Eksempel 24

En opløsning af 2 dele 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 64 dele 2-propanol 20 syrnes varm med 2-propanol mættet med hydrogenchlorid. Det dannede hydrochloridsalt får lov til at krystallisere. Det frafiltreres og tørres til opnåelse af 2 dele (85,5%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid; smp. +300*C.

25 På tilsvarende måde fremstilles endvidere: 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on-sulfat (1:2); smp. 254,7°C og 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-30 [l,2-a]pyrimidin-4-on-phosphat (1:2); smp. 243,8eC.

Eksempel 25

Til en omrørt opløsning af 2 dele 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 32 dele 2-35 propanol sættes en opløsning af 0,59 dele (Z)-2-butendisyre i 16 dele 2- propanol. Produktet får lov til at krystallisere. Det frafiltreres og tørres til opnåelse af 2,1 dele (82%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperi-dinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on (Z)-2-butendioat

DK 159390B

32 (1:1); snip. 180,2eC.

På tilsvarende måde fremstilles endvidere: (+)-3-[2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-5 -pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-[R-(R ,R )]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1); smp. 155,3eC.

Eksempel 26

En blanding af 24 dele ethyl-α-acetyl-4-(4-f1uorbenzoyl)-Ι-ΙΟ piperidinpentanoat, 30 dele 2-pyridinamin og 6 dele polyphosphorsyre omrøres og opvarmes til 160eC; en voldsom reaktion finder sted (temperaturen stiger til 210eC). Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over i en 2N natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med tri-chlormethan under omrøring. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, fil-15 treres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silikagel, idet der som elueringsmiddel anvendes en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen), mættet med ammoniak. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes.

Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol.

20 Saltet frafiltreres og krystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 4,2 dele 3-[3-[4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-2-methylpyrido[l,2-a3pyrimidin-4(3H)-on,dihydrochlorid,monohydrat; smp. 217,8eC.

Eksempel 27 25 Under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes endvidere: (Z)-3-[2-[4-[(4-fluorphenyl)(hydroxymino)methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 225,0°C, 3-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-pi peridinyl]ethyl 3 -30 2-methyl-4H-pyrido[l,2-a[pyrimidin-4-on, smp. 131,2°C, 3-[2-[4-[(4-f1uorphenyl)hydroxymethyl 3 -1-p i peri d i ny13 ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 136,0°C og 3-[2-[4-[(4-fluorphenyl)methyl3-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a3pyrimidin-4-on, smp. 106,3°C.

35

DK 159390B

33

Eksempel 28

Under anvendelse af den i eksempel 26 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-pi peridinyl ]fithyl]-4H-pyrido[l,2-5 a]pyrimidin-4-on, smp. 160,7°C.

Eksempel 29

Til en omrørt blanding af 3,4 dele 3-[2-[4-[(4-fluorphenyl)-hydroxymethyl]-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-10 4-on, 1,85 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 26 dele dichlormethan sat-, tes 1,25 dele eddikesyreanhydrid. Den opnåede blanding omrørtes natten over ved stuetemperatur. Vand tilsattes og opløsningen behandledes med ammoniak. Lagene separeredes. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silica-15 gel under eluering med en blanding af trichlermethan og methanol (97:3 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,3 dele (61%) a-(4-fluorphenyl)-l-[2-(2-methyl-4-oxo-4H-20 pyri do[1,2-a]pyri mi di n-3-yl)ethyl]-4-pi peri di nmethanolacetat(ester), smp. 141,0°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-[(l-piperidinyl)-alkylJ-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater med formlen 10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 1

2 R og R uafhængigt betegner hydrogen, lavere al kyl eller halogen, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, Alk betegner en lavere alkylengruppe, 15. betegner hydrogen, lavere al kyl, hydroxy eller hydroxymethyl, og Q betegner en gruppe med formlen -X-Ar (a), hvor X er >C=0, >CH-0H, ft >CH-0-C-CH3, >C»2, >C=N-0H eller S 0- 20 og Ar betegner phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen, lavere al kyl eller methoxy, eller en gruppe med formlen 25 ^\^-Γ (b) \7 r4 30 hvori 4 R betegner hydrogen eller lavere al kyl, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen : ^ " DK 159390B 35 hvori 12

3 R , R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, og W betegner en reaktiv gruppe, fortrinsvis halogen eller sulfonyloxy, med en forbindelse med formlen 5 •OC 10 hvori R og Q har den ovenfor angivne betydning, idet omsætningen udføres i et passende reaktions-inert organisk opløs-15 ningsmiddel tilsat en passende base og fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, eller b) ringslutter en forbindelse med formlen 20 (IV) h2>^N hvori 1 2 R og R har den ovenfor angivne betydning, 25 med en forbindelse med formlen o r3-c-ch" / \jR (v) ^ Alk-N X 30 ^ -x“Ar hvori 3 R , Alk, R og -X-Ar har den ovenfor angivne betydning, og L betegner en passende fraspaltelig gruppe, fortrinsvis lavere alkyloxy, hydroxy, 35 halogen, amino, mono- eller di-(lavere alkyl)amino, idet ringslutningsreaktionen udføres ved at forbindelserne omrøres med hinanden i nærvær af et passende reaktions-inert opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur, hvorefter man, om nødvendigt DK 159390 B 36 c)i) acylerer en forbindelse med formlen i _3 oh 5 ^ΑΑγ <i-b> 10 hvori 12 3 R , R , R , Alk, R og Ar har den ovenfor angivne betydning, til fremstilling af en forbindelse med formlen o ti 15 1 3 O-C-CH I I il /“Λ/ CH"Ar d-d) , W *0^ Alk-N X R π N—Z' R o 20 hvori 12 3 R , R , R , Alk, R og Ar har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis under anvendelse af eddikesyre, acetyl halogenider eller eddikesyreanhydrid, eller c)i i) omsætter en forbindelse med formlen 25 ;£ί;Αχ, 30 hvori 12 3 R , R , R , Alk og -X-Ar har den ovenfor angivne betydning, med formaldehyd eller en polymer deraf, paraformaldehyd, til fremstil-35 ling af en forbindelse med formlen DK 159390 B 37 1. r3 Ύ°Υ T /"VVH d-£> L. N — Alk-N X 2 />^ >r \_t -X-Ar 5. x O hvori 12 3 R , R , R , Alk og -X-Ar har den ovenfor angivne betydning, 10 idet denne hydroxymethyleringsreaktion udføres ved at omrøre og opvarme . udgangsforbindelsen (I-g) i et passende polært opløsningsmiddel i nærvær af en passende base, hvorefter man, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,a) KENDETEGNET ved, at man omsætter 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med (4-fluor-phenyl)-(4-piperidinyl)-methanon,hydrochlorid til fremstilling af 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2- a]pyrimidin-4-on og, om ønsket, omdanner dette produkt til et farmaceu-20 tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25 30 35