CS256366B2 - Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production - Google Patents

Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS256366B2
CS256366B2 CS812134A CS213481A CS256366B2 CS 256366 B2 CS256366 B2 CS 256366B2 CS 812134 A CS812134 A CS 812134A CS 213481 A CS213481 A CS 213481A CS 256366 B2 CS256366 B2 CS 256366B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
parts
piperidinyl
methyl
pyrido
pyrimidin
Prior art date
Application number
CS812134A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludo E J Kennis
Josephus C Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS256366B2 publication Critical patent/CS256366B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido£l,2-aJ-pyrimidin-4-onových derivátů.
V japonském Kokai č. 76 146-497 a v Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75 až 98 (1977) je popsána celá řada 4H-pyrido£lf2-aJ-pyrimidin-4-onových derivátů, které mají v poloze 3 aminoalkylovou skupinu, přičemž aminoskupina může tvořit část morfolinového, piperidinového nebo piperazinového zbytku. Tyto sloučeniny jsou působí na ústřední nervovou soustavu.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu zvláštními substituenty na piperidinovém kruhu a
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových . -pyrimidin-4-onových derivádů obecného vzorce I účinné jako kardiovaskulární látky a dále se odlišují od dříve známých sloučenin svou farmakologickou účinností.
i-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido £1,2-aJ-
kde
2
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
A znamená alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu v poloze 2, 3 nebo 4 piperidinového kruhu, znamená zbytek obecného vzorce
nebo zbytek -XAr, kde
X znamená zbytek vybraný ze skupiny ^>6 = 0, ^CHOH, -.X c»3,
Ar znamená fenyl, substituovaný fenyl, thienyl a pyridinyl, přičemž substituentem na fenylovém zbytku je atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyd o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl a hydroxylová skupina,
znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, a fenylovy zbytek nese 1 až 3 substituenty, jakož i adiční vyznačující se soli tím, těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
3
R , R , R a A mají svrchu uvedený význam a znamená reaktivní esterovou skupinu, například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde mají svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné base, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, načež se popřípadě převede takto získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž nebo \ p—| .
/%J
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty >
I jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku а X znamená skupiny = 0, látky, v nichž R znamená atom vodíku, X znamená skupinu = 0 a A znamená 1,2-ethylenový zbytek. Nejvýhodnější sloučeninou je 3-^2-(4-/4-fluorbenzyl/-l-piperidinyl)ethylJ-2-methyl-4H-pyrido £1,2-aJpyrimidin-4-on.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou basické a je tedy možno je převést na netoxické adiční soli s kyselinami působením příslušných kyselin, například anorganických kyseliny, jako jsou halogenované kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobně, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobně, organické kyseliny, například kyselina octová, propionová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropionová, 2-oxopropionová, propandikyselina, butandikyselina, (Z)-2-butandikyselina, (E)-2-butandikyselina, 2-hydroxybutandikyselina, 2,3-dihydroxybutandikyselina, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, benzoová, 3-fenyl-2-propenkyselina, kyselina alfa-hydroxybenzenoctová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfonová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroKybenzoová a podobně. Všechny tyto kyseliny spadají do oboru vynálezu.
Všechny soli je možno převést působením zásady zpět na volnou basi.
Reakci je možno provádět běžnou N-alkylací. S výhodou se reakce provádí v inertním orgaX nickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu jako methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu a podobně, aromatickém uhlovovodíku, například benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu a podobně, v etheru, například 1,4-dioxanu, 1,1'-oxybispropanu a podobně, v ketonu, jako 4-methyl-2-pentanonu, v Ν,Ν-dimethylformamidu, nitrobenzenu a podobně. Je možno užít přídavku base, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin к vazbě kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce. Jako promotoru je možno užít malé množství příslušného kodidu kovu, například jodidu draselného nebo sodného. Je možno užít vyšší teploty ke zvýšení reakční rychlosti, reakce se s výhodou provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno získat tak, že se převede hydroxylová funkce odpovídajících alkoholů vzorce IV na reaktivní odštěpitelnou skupinu, například reakcí alkoholů vzorce IV s thionylchloridem, sulfurylchloridem, pentabromidem fosforu, fosforylchloridem, methansulfonylchloridem, 4-methylbenzensulfonylchloridem a podobně.
tvorba reaktivního esteru
--— (II)
3 kde R , R , R a A mají svrchu uvedený význam.
Alkohol vzorce IV, který je výchozí látkou, je možno získat cyklizací příslušně substituovaného 2-aminopyridinu vzorce V
kde
2
R a R mají svrchu uvedený význam, s reakčním činidlem obecného vzorce VI
(VI) kde
mají svrchu uvedený význam a znamená odštěpitelnou skupinu, a
L
znamená atom vodíku nebo spolu tvoří přímou chemickou vazbu.
Meziprodukty ^žorce III je možno odvodit z meziproduktu vzorce VII odstraněním ochranné skupiny Z známým způsobem v závislosti na povaze této skupiny. V případě, že Z znamená například '4
fenylmethylový zbytek, odstraňuje se tento zbytek katalytickou hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, v případě, že Z znamená nižší alkoxykarbonyl, odstraňuje se tento zbytek hydrolýzou v kyselém prostředí.
odstranění (III) kde
R, X a Ar mají svrchu uvedený význam a znamená ochrannou skupinu.
V případě, že Z znamená fenylmethylový zbytek, může být výhodné tento zbytek předběžně převést na nižší alkoxykarbonylový zbytek známým způsobem a tento zbytek pak odstranit tak, jak bylo uvedeno svrchu.
Piperidiny obecného vzorce VII, které jsou výchozími látkami je možno připevnit známým způsobem v závislosti na povaze substituentu X.
Například v případě, že meziprodukty obecného vzorce VII, obsahují ve významu X skupinu ^CO, to jest sloučeniny obecného vzorce Vila, je možno získat tak, že se vychází z odpovídajícím způsobem substituovaného 4-piperidinonu obecného vzorce VIII a příslušného arylacetonitrilu obecného vzorce podle následujícího schématu:
R
(VIII)
ArCH2CN (IX) base
R
oxidace
katalytická hydrogenace
R
(Vila)
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců VIII а IX se provádí za míchání a popřípadě zahřívání ve vhodném rozpouštědle, inertním к reakčním složkám za přítomnosti base, například methanolátu sodíku a podobně. Katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce X za vzniku nitrilu vzorce XI se provádí v inertním rozpouštědle, například methanolu za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí a popřípadě za přítomnosti jedu pro tento katalyzátor, například thiofenu a podobně. Oxidace sloučeniny vzorce XI se provádí tak, jak bylo popsáno například v publikaci Journal of Organic Chemistry 40, 267 (1975) .
Meziprodukty vzorce Vila, v nichž R má odlišný význam od hydroxylové skupiny a je tedy možno jej vyjádřit R'a meziprodukty vzorce VIIa-1 je také možno získat redukcí příslušně substituovaného 4-piperidinylmagnesiumhalogenidu vzorce XII s příslušným nitrilem vzorce XIII s provedením Grignardovy reakce známým způsobem.
Mghalogen (XII)
ArCN (XIII)
(VIIa-1)
Meziprodukty vzorce III, v nichž X má odlišný význam od karboxylové skupiny, to jest sloučeniny vzorce Illb je možno odvodit od arylkarbonylpiperidinů vzorce lila.
Meziprodukty vzorce III, v nichž R znamená hydroxymethylový zbytek v poloze 4 piperidinového kruhu, to jest sloučeniny Illg, je možno odvodit od odpovídajících piperidinů, v nichž R znamená atom vodíku, to je st sloučenin vzorce IIIc.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají cenné farmakologické vlastnosti. Jsou to látky, které silně antagonizují serotonin a je tedy možno je užít к léčbě různých onemocnění, při nichž se serotonin uvolňuje. Účinnost svrchu uvedených látek, jako antagonistů serotoninu je zřejmá z výsledků následujících pokusů.
Pokus 1: Antagonismus proti účinku serotoninu na ocasní tepně krysy.
Ocasní tepny krysích samců o hmotnosti 210 až 235 g, chovaných po určitou dobu na lačno byly užity jako pokusný materiál. Z těchto tepen byly odebrány dva spirálovité proužky o délce 5 až 6 cm a šířce 2 mm a tyto proužky byly vertikálně upevněny v lázničce o obsahu 100 ml s obsahem okysličeného Krebs-Henseleitova roztoku. Submaximální kontrakce těchto proužků byly vyvolány přidáním 40 ng/ml serotoninu na 2 minuty, po každém přidání byl zachován interval 10 minut. Amplituda kontrakce byla měřena před podáním serotoninu a 5 minut po něm. Po vymytí serotoninu byla přidána třikrát účinná látka, aby bylo možno zjistit, zda kontrakce byly normalizovány.
V prvním sloupci tabulek 1 a 2 jsou uvedeny hodnoty Εϋ^θ v ng/ml pro sloučeniny obecného vzorce I při svrchu uvedeném pokusu. Hodnoty EDj-θ jsou minimální koncentrace látky, které snižují amplitudu kontrakce na alespoň 50 % normální hodnoty.
Pokus 2: Vliv na poškození žaludku
a) Poškození, vyvolané sloučeninou 48/80
Sloučenina 48/80 (směs oligomerů, získaná kondenzací 4-methoxy-N-methylbenzenethanaminu a formaldehydu) je látka, která uvolňuje aminy s účinkem na cévy, například histamin a serotonin z endogenních zdrojů. Krysy, jimž se injekčně podá sloučenina 48/80 mají změny krevního průtoku na různých místech. Jde o zmodrání uší do 5 minut po injekci, do 30 minut krysy umírají šokem, šoku je možno zabránit v případě, že se krysy předem ošetří klasickým Η 1 antagonistou.
V tomto případě však nejsou potlačeny vlivy na zvýšenou sekreci žaludeční šťávy, takže krysy ošetřené antagonistou á současně sloučeninou 48/80 mají většinou poškozenou žaludeční sliznici ve formě velkých hrubých červených skvrn, které odpovídají oblastem poškozených žláz. Celá řada známých antagonistů serotoninu, jako například methylsergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipemperon, spiperon, pizotifen a metergolin, úplně potlačí zmodrání uší i poškození žláz žaludku.
b) Metoda kmene Wistar o hmotnosti 220 až 250 g se udržují přes noc na lačno, voda se podává Pokusná látka se podává perorálně ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném-prostřeSamci normálně, dí. Po 1 hodině se všem krysám podkožně podá v dávce 2,5 mg/kg 5-^4-(difenylmethyl)-1- piperazinylmethylJ-l-methyl-lH-benzimidazol-2-methanol. Po 2 hodinách po perorálním podání zkoumané látky se podá sloučenina 48/80 v čerstvém roztoku ve vodě v koncentraci 0,25 mg/ml nitrožilně všem pokusným krysám v dávce 1 mg/kg. Po 4 hodinách po nitrožilní injekci sloučeniny 48/80 se krysy usmrtí oddělením hlavy a žaludek se vyjme. Žaludky se zkoumají na obsah a důkladně se vypláchnou. Makroskopické poškození se hodnotí 0 až +++, přičemž 0 znamená úplnou nepřítomnost viditelného poškození, nejvyšší hodnocení znamená červené hrubé skvrny na více než polovině žlázové oblasti.
Ve druhém sloupci tabulek 1 a 2 jsou uvedeny sloučeniny vzorce I v dávkách v mg/kg, v nichž u 50 % zkoumaných krys vůbec nedojde к poškození žaludku.
Sloučeniny v tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny pouze jako příklad, ostatní sloučeniny mají obdobný účinek.
Poškození žaludku
ED50 v mg/kg
H H -CH2-CH2 H C6H4‘4F 0,32 0,016
H 6-CH3 -CH2-CH2 H c6h4.4f <0,63 2,5
H H -CH2-CH2 OH C6H4.4F 0,31 2,5
H H -CH -CH H C6H5 0,63 0,63
H H -CH9-CH 2 2 H 2-thienyl 1,3 -
H H -CH2-CH2 CH3 C6H4-4F 0,63 0,16
H H -CH2-CH? H C6H4-2CH3 1,25 -
H 8-CH3 -CH2-CH2 H C6 H4.4f <2,5 0,04
H 7-C1 -CH2-CH2 H C6H4.4F 1,25 0,01
H 7“CH3 -CH2-CH2 H C6H4-4F 0,31 0,02
6 CH3 8-CH3 -CH2-CH2 H С6И4.4Г 0,16 0,02
Tabulka 1 - pokračování
R1 R2 Alk R Ar Ocasní tepna Poškození žaludku
ED50 V ng/ml ED50 v mg/
H H -CH2-CH2 CH3 H C6H4.4F 2,5
H 7-Br -CH2-CH2 H c 6K4.4F 0,31 <0,63
H H -CH2-CH2 -CH2OH C6H4-4F - <0,63
Tabulka 2
2
R R Ocasní tepna Poškození žaludku
ED^q v ng/ml ED50 v mg/kg
H H 0,14 0,08
H 8-CH 3 0,31 0,04
H 7_CH3 0,31 0,63
H 7-C1 0,63 0,63
6-CH3 8-CH 3 0,16 0,63
H 7-Br 0,31 1,25
H 6-ch3 0,08 0,16
Sloučeniny obecného vzorce I mohou úplné zabránit poškození, které je způsobeno příliš velkým uvolňováním serotoninu a rovněž blokují křeče průdušek a cév, tepen stejně jako žil, které jsou vyvolány serotoninem, v důsledku toho je možno tyto látky užít к léčbě žaludečních a střevních vředů, průduškových křečí, hemeroidů, křečových žil a podobně.
Svrchu uvedené sloučeniny je možno zpracovávat na vhodné lékové formy běžným způsobem. Farmaceutické přípravky při použití sloučenin podle vynálezu se připravují tak, že se účinné množství určité sloučeniny ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou jako aktivní složka smísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, přičemž nosičem může být nejrůznější látka v závislosti na požadovaném typu přípravku a cestě podání. Farmaceutické přípravky jsou určeny s výhodou pro podání perorální, rektální nebo parenterální. V případě, že se například připravuje farmaceutický prostředek pro perorální podání je možno užít jakékoli z běžných farmaceutických prostředí pro toto použití, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě perorálního podání, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky. Je možno užít také pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, kluzné látky, pojivá, činidla napomáhající rozpadu a podobně za vzniku prášku, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podání jsou nejvýhodnější formou pro perorální tablety a kapsle, v nichž se používá pevných nosičů. V případě parenterálního podání je nosičem obvykle sterilní voda, přestože je možno užít i další látky, například pomocné rozpouštědlo. Injekční roztoky je
25G366 například možno získat tak, že nosičem je roztok chloridu sodného, glukózy nebo směsi chloridu sodného a glukózy. Injekčně je možno aplikovat také suspenze, v tomto případě se užije kapalný nosič, činidlo napomáhající vzniku suspenze a podobně. V případe těchto farmaceutických prostředků jsou nejvýhodnější adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami vzhledem к zvýšené rozpustnosti ve vodě ve srovnání s volnou formou.
Farmaceutický přípravek obvykle obsahuje účinnou látku jako jednotlivou dávku. Jde o oddělenou dávku, vhodnou pro jednotlivé podání a obsahující předem stanovené množství účinné látky vypočítané tak, že vyvolává požadovaný léčebný účinek. Přikladeni těchto jednotek mohou být tablety, popřípadě povlékané nebo opatřené dělicími rýhami, kapsle, pilulky, prásky, tablety, injekční roztoky nebo suspenze, roztoky a podobně.
Přestože množství účinné látky pro jediné podání se může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na různých podmínkách, například na povaze a závažnosti onemocnění, užívá se obvykle dávek 0,005 až 1 mg účinné látky na 1 kg, s výhodou 0,01 až 0,5 mg/kg jedenkrát denně nebo opakovaně.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž jsou uvedeny typické farmaceutické přípravky s protikřečovým účinkem ve formě, vhodné pro systemické podání zvířatům i lidem.
Kapky pcS peroráiní podání.
fci.tr ů roztoku pro peroráiní podání ve formě kapek s obsahem 10 mg 3- [2-/4-(4-fluorbenzoy1)-1-piperidinyl/ethyl^-2-methyl-4H-pyrido pyrimidin-4-onu v 1 ml jako účinné látky je možno vyrobit z následující směsi:
účinná látka 5 00 g
kyselina 2-hydroxypropinová 0,5 litru
sodná sůl sacharinu 1 750 g
kakaová příchut 2,5 litru
čištěná voda 2,5 1 itru
polyethylenglykol do 50 litrů
Účinná látka se rozpustí ve 2-hydroxypropankyselině a 1,5 litrech polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po zchlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 litrů polyethylenglykolu a směs se důkladně promíchá. Pak se přidá sodná sůl sacharinu ve 2,5 litrech čištěné vody a za stálého míchání se přidá ještě kakaová příchut a zbytek polyethylenglykolu. Výsledný roztok se plní do vhodných nádobek.
Roztok pro peroráiní podání
Z následující směsi je možno získat 20 litrů roztoku pro peroráiní podání, který obsahuje v 1 čajové lžičce (5 ml) jako účinnou látku 20 mg 3-^2-(4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidiny1/ethy -2-methyl-4H-pyrido Г1,2-al pyrimidin-4-onu.
účinná látka 20g
2.3- dihydroxybutandikyselina 10g sodná sůl sacharinu 40g
1.2.3- propantriol 12litrů sorbitol 70% roztok 3litry methyl-4-hydroxybenzoát 9g propyl-4-hydroxybenzoát 1g malinová příchut 2ml angreštová příchut 2ml čištěná voda do 20 litrů
Methyl a propyl-4~hydroxybenzoáty se rozpustí ve 4 litrech vroucí čištěné vody. Ve litrech tohoto roztoku se rozpustí nejprve 2,3-dihydroxybutankyselina a pak účinná látka. Vzniklý roztok se smísí sa zbývající částí původního roztoku a přidá se 1,2,3-propantriol a roztok sorbitolu. Sodná sůl sacharinu se rozpustí v 0,5 litrech vody a přidá se malinová a angreŠtová příchuř. Roztoky se smísí, přidá se voda do výsledného objemu a roztok se plní do vhodných nádobek.
Kapsle
Z následující směsi je možno vyrobit 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje jako účinnou složku 20 mg 3-^2-/4-{4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl/ethyl]-2,4-methyl-4H-pyrido 0.,2-aJ pyrimidin-4-onu.
účinná látka 20 g
laurylsíran sodný 6 g
škrob 56 g
laktóza 56 g
koloidní kysličník křemičitý 0,8 g
stearan hořečnatý 1,2 g
Směs se připraví energickým promísením všech složek. Takto získaná výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Povlékané tablety
Z následující směsi je možno získat 10 000 lisovaných tablet, z nichž každá obsahuje jako účinnou složku 10 mg 3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl/ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-aJpyr.imidin-4-onu.
Jádro tablety účinná látka laktóza
100 g
570 g
200 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90) 10g mikrokrystalická celulóza (Avicel) 100g dodecylsíran sodný 5g hydrogenovaný rostlinný olej (Sterotex) 15g
Povlak methylcelulóza (Mcthocel 60 HG)10 g ethylcelulóza (Ethocel 22 cps)5 g
1,2,3~propantriol 2,5 ml polyethylenglykol 6 000 10g koncentrovaná suspenze barviva (Opaspray K-l-2 109) 30ml polyvinylpyrrolidon (Povidon) 5g oktadekanoát hořečnatý2,5 g z 3'
Příprava jádra tablety
Směs účinné látky, laktózy a škrobu se důkladně promísí a zvlhčí dodecylsíraném sodným a polyvinylpyrrolidonem přibližně ve. 200 ml vody. Vlhká směs se protlačí sítem, usuší a znovu se protlačí sítem. Pak se přidá hydrokrystalická celulóza a hydrogenovaný rostlinný olej. Vše se důkladně promísí a lisuje na tablety. .
Povlak .
К roztoku methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Přidá se 75 ml dichlormethanu a 1,2,3-propantrioi. Polyethylenglykol se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Oba roztoky se smísí, přidá se oktadekanoát horečnatý, polyvinylpyrrolidon a koncentrovaná suspenze barviva a takto získaná směs se homogenizuje.
Jádra tablet se povlékají takto získanou směsí v běžném zařízení.
Injekční roztok
Z následující směsi je možno získat 1 litr roztoku pro parenterální podání, roztok obsahuje jako účinnou látku v 1 ml 4 mg 3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethylJ-2-methyl-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidin-4-onu.
účinná látka 4 g
kyselina mléčná propylenglykol methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát čištěná voda do 4 g 0,05 g 1,8 g 0,2 g 1 litru
Methyl- a propy1-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v 0,5 litrech vroucí vody к injekčním účelům. Po zchlazení na 50 °C se přidá za stálého míchání kyselina mléčná, propylenglykol a účinná látka. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekční podání na 1 litr. Roztok· se pak sterilizuje filtrací (USP XVII str. 811) a plní se do sterilních nádobek.
Čípky
Z následující směsi je možno vyrobit 100 čípků, z nichž každý obsahuje jako účinnou složku 20 mg 3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethylJ-2-methyl-4H-pyrido^l,2-a] pyrimidin-4-onu.
Účinná látka 3 g
2,3-dihydroxybutandikyselina polyethylenglykol 400 povrchově aktivní činidlo (Spán) triglyceridy (Witepsol 555) do 3 g 2 5 ml 12 g 300 g
Účinná látka se rozpustí v roztoku 2,3-dihydroxybutandikyseliny v polyethylenglykolu 400. Povrchově aktivní činidlo a triglyceridy se roztaví společně. Jejich směs se vmíchá do svrchu uvedeného roztoku a takto vzniklá směs se vlije do formy na čípky při teplotě 37 až 38 °C.
Vzhledem к účinnosti svrchu uvedených sloučenin je zřejmé, že látky, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno užít к léčbě onemocnění, spojených s překrvením u teplokrevných živočichů systemickým podáváním těchto sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce I, meziproduktů obecného vzorce VII nebo adiční solí těchto látek s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska ve směsi s farmaceutickým nosičem.
Vynálezu bude osvětlen následujícími příklady. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní a všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
A) Výroba meziproduktů
Přikladl
К míchané směsi 80 dílů methoxidu sodíku a 160 dílů methanolu se postupně přidá 50 dílů
2-thiofenacetonitrilu a pak po kapkách 66 dílů 1-( fenylmethyl)-4-piperidinonu. Po skončeném přidávání se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání se směs zahřívá na tutéž teplotu ještě hodinu. Pak se reakční směs zchladí a odpaří. Odparek se destiluje v přístroji pro molekulární destilaci, čímž se získá jako odparek 70 dílů alfa-£l-(fenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2-thiofenacetonitrilu.
Obdobným způsQbem je jako výsledný produkt možno získat také 4-methyl-alfa-f1-(fenylmethyl) -4-piperidinyliden]benzenacetonitril· o teplotě tání 193,4 °C.
Příkl.ad 2
Směs 70 dílů alfa-£l-(fenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2-thiofenacetonitrilu v 800 dílech methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti, jako katalyzátoru se užije 10 dílů 10% palladia na aktivním uhlí. Jakmile se obsorbuje vypočítané množství vodíku, oddělí se katalyzátor filtrací a filtrát se odpaří, čímž se jako odparek získá 70 dílů 1-(fenylmethyl)-alfa-(2-thienyl)-4-piperidinacetonitrilu.
Při použití příslušných výchozích látek se jako odparek obdobným způsobem získá dl-alfa-(4-methylfenyl)-4-piperidinacetonitril.
Příklad 3
Ke směsi 74 dílů dl-alfa-(4-methylfenyl)-4-piperidinacetonitrilu, 95,4 dílů uhličitanu sodného, několika krystalů jodidu draselného v 1 840 dílech 4-methyl-2-pentanonu se po částech přidá 39,21 dílu chlormethylbenzenu. Po skončeném přidávání se výsledná směs míchá a zahřívá 24 hodin na teplotu varu pod -zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 400 dílů vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se uhličitanem draselným, zfiltruje a odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v 1,1'-oxybisethanu a roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík. Výsledná sraženina hydrochloridu se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 68 dílů dl-alfa-(4-methylfenyl)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinacetonitrilmonohydrochloridu o teplotě tání 212 až 213 °C.
Příklad 4
К míchané směsi 29,6 dílů 1-(fenylmethyl)-alfa-(2-thienyl)-4-piperidinacetonitrilu ve
100 dílech dimethylsulfoxidu se po částech přidají 4 díly 60% disperze hydridu sodíku. Po skončeném přidávání se směs míchá přes noc, načež se vlije do vody. Vysrážený produkt se oddělí filtrací a extrahuje se trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z 2,2'-oxybispropanu, Čímž se získá 10 dílůfl-(fenylmethyl)-4-piperidinylJ-(2-thienyl)methanonu o teplotě tání 100,5 °C. Výtěžek je 35 %.
Obdobným způsobem je možno získat také methanon o teplotě tání 83,9 °C.
(4-methylfenyl)-£1-(fenylmethyl)-4-piperidinylJPříklad 5
К 5 dílům hořčíku se přidá 2,18 dílu 1,2-dibromethanu a malé množství jodu к započetí reakce. Pak se po kapkách přidá roztok 28 dílů 4-chlor-l-methylpiperidinu ve 180 dílech tetrahydrofuranu, přičemž se směs zahřívá na 70 °C. Po zchlazení se po kapkách přidá roztok 14 dílů 3-methylbenzonitrilu v 90 dílech tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se směs ještě hodinu míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a vlije do roztoku 75 dílů chloridu amonného ve vodě. Produkt se extrahuje. 2,2'-oxybispropanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako olejovitý zbytek získá 35 dílů (3-methylfenyl)-(l-methyl-4-piperidinyl)methanonu.
Příklad 6
К 7 dílům hořčíku se po kapkách přidá roztok 50 dílů l-brom-2-methylbenzenu ve 140 dílech 1,1'-oxybisethanu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se míchá 15 minut při téže teplotě, Grignardův komplex se zchladí na 10 °C a po kapkách se přidá roztok 30 dílů l-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitrilu v 70 dílech 1,1'-oxybisethanu. Po skončeném přidávání se směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozloží přidáním roztoku 40 dílů chloridu amonného ve 400 dílech vody. Organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako olejovitý zbytek získá 31 dílů (2-methlyfenyl)-£1-(fenylmethyl)-4-pipe.
methanonu.
Obdobným způsobem se jako olejovitý zbytek získá (4-fluorfenyl)-I 4-methyl-l-(fenylmethyl)-
Příklad 7 * ‘
К míchanému a na 10 až 15 °C zchlazenému Grignardovu komplexu, předem připravenému z 13,5 dílů 4-chlor-l-methylpiperidinu a 2,4 dílů hořčíku v 68 dílech tetrahydrofuranu se po kapkách přidá roztok 10 dílů 4-brombenzonitrilu ve 22 dílech tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se směs ještě hodinu míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs rozloží přidáním 50 dílů chloridu amonného ve 250 dílech vody. Produkt se ex’trahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi trichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Odeberou se čisté frakce, rozpouštědlo se odpaří, Čímž se jako odparek získá 10 dílů (4-bromfenyl)-(1-methyl-4-piperidinyl)methanonu.
Příklad8
Směs 12 dílů ethyltrichlormethanu, 31 dílů (2-methylfenyl)-£1-(fenylmethyl)-4-piperidinylJmethanonu a 270 dílů dimethylbenzenu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Pak se reakční směs odpaří a odparek se rozpustí v trichlormethanu. Rozpouštědlo se vymyje roztokem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako olejovitý zbytek získá 20 dílů ethyl-4-(2-methylbenzoyl)-1-piperidinkarboxylátu.
Příklad 9
Postupuje se obdobným 2působem jako v příkladu 8 při použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek, čímž se získají následující výsledné produkty:
ethyl-4-(2-thienylkarbonyl)-1-piperidinkarboxylát, ethyl-4-(4-methylbenzoyl)-1-piperidinkarboxylát a ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-l-piperidinkarboxylát.
Přikladl 10
К míchanému roztoku 35 dílů (3-methylfeny1)-(l-methyl-4-piperidinyl)methanonu, 1 dílu uhličitanu sodného a 225 dílů dimethylbenzenu se po kapkách přidá 22 dílů ethyltrichlormethanu při teplotě 20 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 6 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří, čímž se jako olejovitý zbytek získá 12 dílů ethyl-4-(3-methylbenzoyl)-1-piperidinkarboxylátu.
Obdobným způsobem je možno jako odparek získat ethyl-4-(4-brombenzoyl)-1-piperidinkarboxylát .
Příklad 11
Směs 103 dílů ethyl-4-(4-methylbenzoyl)-1-piperidinkarboxylátu a 900 dílů roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě o koncentraci 48 % se míchá a zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se míchá a nechá zchladnout v ledové lázni. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje se vodou a míchá ve 2-propanonu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 91 dílů (4-methylfenyl)-(4-piperidinyl)methánonhydrobromidu o teplotě tání +300 °C.
Příklad 12,
Toutéž hydrolýzou jako v příkladu 11 je možno získat následující výsledné-produkty:
(3-methylfenyl)-(4-piperidinyl)methanonhydrobromid, (4-bromfenyl)-(4-piperidinyl) methanonhydrobromid, (2-methylfenyl)-(4-piperidinyl)methanonhydrobromid, (4-piperidinyl)-(2-thienyl)methanonhydrobromid a (4-fluorfenyl)-(4-methyl-4-piperidinyl)methanonhydrobromid.
Příklad 13
Směs 3,8 dílů 3-(2-chlorethyl)-2,8-dimethyl-4H-pyrido£l,2-aJ pyrimidin-4-onu, 3 díly
3-(4-piperidinyl)-lH-indolu, 10 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka zfiltruje přes prostředek Hyflo a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi trichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Cistě frakce se slijí a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi 2-propanolu, 2,2'-oxybispropanu a 4-methyl-2-pentanonu, čímž se získá
4,7 dílů 3-^2-/4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl/ethyl]-2,8-dimethyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-onu o teplotě tání 235,9 °C.
Příklad 14
Postupuje, se obdobným způsobem jako v příkladu 13 a užije se ekvivalentní množství příslušných výchozích látek, čímž se získají následující produkty:
3-^2-/4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl/ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido£l,2-aJ pyrimidin-4-on o teplotě tání 203,7 °C,
7-chlor-3-£2-/4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl/ethylJ-2-methyl-4H-pyrido£1,2-aJ pyrimidin-4-on, teplota tání 240,9 °C,
3-£2-/4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl/ethylJ-2,6,8-trimethyl-4H-pyrido £1,2-aj pyrimidin-4-on o teplotě tání 223,4 °C a
7-brom-3-£2-/4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl/ethyl]-2-methyl-4H-pyrido£l,2-aJ pyridin-4-on o teplotě tání 224,8 °C.
Příklad 15
Směs 4,8 dílů 3-(2-chlorethyl)-2,6-dimethyl-4H-pyrido £1,2-aJpyrimidin-4-onu, 4 dílů
3-(4-piperidinyl)-lH-indolu, 8,5 dílu uhličitanu sodného a 120 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc, přičemž se odstraňuje voda. Reakční směs se zchladí, přidá se voda a vysrážený produkt se oddělí filtrací. Pak se produkt rozpustí ve směsi trichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Roztok se zfiltruje silikagelem a filtrát se odpaří. Odparek se nechá krystalovat z 2-propanolu, čímž se ye výtěžku 31 % získá 2,5 dílů 3-£2-/4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl/ethylJ-2,6-dimethyl-4H-pyrido £1,2-aJpyrimidin-4-onu o teplotě tání 224,9 °C.
Příklad· 16
Postupuje-li se podle příkladu 15 a užije se ekvivalentní množství výchozích látek, získá se následující produkt: .
3-^2-/4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl/ethyl -2-methyl-4H-pyrido 1,2-a pyrimidin-4-on o teplotě tání 209,2 °C.
Příklad 17
Směs 155 dílů 1-fluor-3-methoxybenzenu, 75 dílů chloridu hlinitého a 650 dílů 1,2-dichlorethanu se míchá a po částech se přidá 113 dílů l-acetyl-4-piperidinkarbonylchloridu. Po skončeném přidávání se směs ještě jednou míchá při teplotě 40 až 50 °C. Pak se reakční směs vlije do směsi ledové drti a kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí kapalinovou chromatografií při vysokém tlaku na silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs trichlormethanu, hexanu a methanolu v objemovém poměru 47,5:47,5:5. První frakce A-isomeru se oddělí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá l-acetyl-4-(2-fluor-4-methoxybenzoyl)piperidin. Druhá frakce B-isomeru se odpaří, čímž se ve výtěžku 25 % získá 40 dílů l-acetyl-4-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)piperidinu.
Směs 40 dílů l-acetyl-4-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)piperidinu a 150 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hodiny. Pak se reakční směs zchladí. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje se 2-propanolem a usuší, čímž se ve výtěžku 87 % získá 29 dílů (4-fluor-2-hydroxyfenyl)-(4-piperidinyl)methanonhydrochloridu o teplotě tání +300 °C.
Příklad 18
К míchané směsi 4 dílů 60% disperze hydridu sodíku ve 180 dílech methylbenzenu se po kapkách přidá 12 dílů ethyl-3-oxobutanoátu při teplotě místnosti. Pak se přidá 1 díl Ν,Ν,Ν-tridecylmethanamoniumchloridu a směs se zahřeje na 40 °C, načež se přidá roztok 25 dílů [1-(3-chlorpropyl)-4-piperidinylJ-(4-fluorfenyl)methanonu ve 45 dílech methylbenzenu, přidávání má být pomalé. Směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě se míchá přes noc. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje přes prostředek Hyflo. Filtrát se odpaří, jako odparek se získá 24 dílů ethyl-alfa-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinpentanoátu.
B. Výroba výsledných látek
Příklad 19
Směs 5 dílů 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido£l,2-ajpyrimidin-4-onu, 4,9 dílů (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)methanonhydrochloridu, 5 dílů uhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 24 hodin. Reakční směs se zchladí, promyje se vodou a vrstvy se oddělí. Organická fáze se usuší, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs trichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92:8. Čisté frakce se slijí a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat, ze směsi ethanolu a 1,1'-oxybisethanu, čímž se získají 3 díly 3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethyl]-2-methyl-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin-4-onu o teplotě tání 139 °C.
Příklad 20
Postupuje-li se způsobem podle příkladu 19, je možno při použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek získat produkty, uvedené v následující tabulce: * 0 С — Ar
II О
R1 R2 R Ar Base nebo sůl Teplota tání
H H H C6Hr4CH3 base 139,3
H H H C6H4.3OCH3 base 153,6 .
H H H C6H4-3CF3 base 137,6
H H H C6H4.2OH base 155,3
H 6-CH 3 H C6H4-4F base 138,9
H H OH C6H4-4F 1/2 iC3H?OH.H20 161,5
Příklad 21
Směs 5,6 dílů 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido£l,2-aJ pyrimidin-4-onu, 6 dílů fenyl-(4-piperidinyl)methanonhydrobromidu, 8 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 24 hodin při použití přístroje pro oddělování vody. Pak se reakční směs za horka zfiltruje přes prostředek Hiflo a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs trichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Čisté frakce se slijí a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a 1,1'-oxybisethanu, čímž se získá 6 dílů 3-^2-(4-benzoyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-rtiethyl-4H-pyrido[j.,2-aJpyrimidin-4-onu o teplotě tání 122,2 °C.
Příklad 22
V případě, že se postupuje způsobem, uvedeným v příkladu 21 a užije se ekvivalentní množství příslušných výchozích látek, je možno získat produkty, jejichž složení a teplota tání jsou uvedeny v následující tabulce:
O
O
R1 R2 Alk R Ar Base nebo sůl Teplota tání °C
H H -CHg-CHg- H 2-thienyl base 144,1
H H -CH2-CH2- H C6H4’3CH3 base 123,5
H H -CHg-CHg- H C6H4.3CH3 2HC1.H2O + 300
H H -CHg-CHg- 4-CH3 C,H. ,4F 6 4 base 109,6
H H -CH2-CH 2- 4-CH3 C6 h 4.4F 2HC1.H2O 262,5
H H -CH2-CH 2- H C6H4’2CH3 base 115,5
H H -CHg-CHg- H C,H..4ВГ 6 4 base 157,8
H 8-CH3 -CH2-CH2- H G6 h 4.4F base 169,2
H 7-C1 -ch2-ch2- H C6 h 4.4F base 194,1
H 7_CH3 -CH2-CH2- H C6 H4.4F base 167
H H -CH2-CH2- H C,H..3F 6 4 base 136,2
6-CH 3 8‘CH3 -CH2-CH2- H CcH. . 4F 6 4 base 136,3
H H -CH--CH - 2 | H C6H4.4F base 157,5
CH3
H 7-Br -CH2-CH2- H C6H4-4F base 208,3
H H -CH2-CH2- H C6H3.2OH, 4F 2 HC1 + 300
P ř í к lad 23
Roztok 2 dílů 3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethyl]-2-methyl-4H-pyrido £1,2-aJpyrimidin-4-onu v 64 dílech 2-propanolu se za tepla okyselí 2-propanolem, nasyceným chlorovodíkem. Vzniklý hydrochlorid se nechá krystalizovat. Pak se odfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 85,5 % získají 2 díly 3-£2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/etyhl]-2-methyl-4H-pyrido fl, 2-a^J pyrimidin-4-ondihydrochloridu o teplotě tání +300 °C.
Obdobným způsobem je možno získat následující výsledné produkty:
3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethylJ-2-methyl-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-4-onsulfát (1:2) o teplotě tání 254,7 °C a
3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethylJ-2-methyl-4H-pyrido fl,2-aJ pyrimidin-4-onfosfát (1:2) o teplotě tání 243,8 °C.
Pří klad roztoku 2 dílů 3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethylJ-2-methyl-4Hmíchanému
К _
-pyridoQl·,2-a^pyrimidin-4-onu ve 32 dílech 2-propanolu se přidá roztok 0,59 dílu (Z)-2-butendikyseliny v 16 dílech 2-propanolu. Produkt se nechá krystalizovat, načež se odfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 82 % získá 2,1 dílu 3-£2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/éthylJ-2-methyl-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidin-4-on-(Z)-2-butendioátu (1:1) o teplotě tání 180,2 °C.
Obdobným způsobem je možno získat také následující výsledný produkt:
( + )-3-^2-/4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethyl]-2-me hyl-4H-pyrido[1,2-d]pyrimidin-4-on [r-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1:1) o. teplotě tání 155,3 °C.
Příklad 25
Způsobem, popsaným v příkladu 19 a 21 je možno při použití příslušných výchozích látek získat ještě následující sloučeniny:
3-^2-^4-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroxymethyl)-1-piperidinyl] ethyl]-2-methyl-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-4-ondichloridmonohydrát; teplota tání 215,5 °C;
3-^3-^4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] propyl]-2-methyl-4H-pyrido £1,2-a]pyrimidin-4-ondihydrochloridmonohydrát, teplota tání 217,8 °C;
8-dimethyl-4H-pyrido £1,2-a]pyrimidin3-^2-^4-(4.-fluorbenzoyl)-4-methyl-1-piperidinyl]ethyl]-2, -4-ondihydrochlorid, teplota tání 264,3 až 265,6 °C;
7-chloro-3-[^2-^4- (4-f luorbenzoyl) -4-methyl-l-piperidinyl] ethyl] ~2-methyl-4H-pyrido£l, 2-a] pyrimidin-4-on, teplota tání 148,6 °C;
2-methyl-3-^2-^4-(7-methy1-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl] ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 261,5 °C;
3-^2-^4-(2-fluoro-4-methoxybenzoyl)-l-piperidinyl]-etyhl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-4-on, teplota tání 109,1 °C;
cis-3-£2-[jl-(lH-indol-3-yl)-3-methyl-l-piperidinyl] ethyl]-2-methyl-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 211,7 °C;
3-^2-^4-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido^l,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 163,0 °C;
3-^2-^4-(4-hydroxybenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-me teplota tání 282,0 °C, a thyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-on
3-^2-^4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-4-on, teplota tání 198,8 °C;
3-^2-^4-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-4-onhemihydrát, teplota tání 160 °C (rozklad);
3-^2-^4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperidinyl] ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido^l,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 138,9 °C;
3-^2-^4- (4-hydroxybenzoyl) -1-piperidinyl] ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido£l, 2-a] pyrimidin-4teplota tání 248,0 °C;
on
7-brom-3-[^2- [4- (lH-indol-3-yl) -1-piperidinyl]ethyl] -2-methyl-4H-pyrido£l, 2-a] pyrimidin-4-ondihydrochlorid, teplota tání 227,9 až 234,2 °C;
3-^.2- [j4- (lH-indol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl]-2,8-dimethyl-4H-pyrido£l, 2-a] pyrimidin-4-ondihydrochlorid, teplota tání 282,7 °C;
3-^2-^4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl] ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ondihydrochlorid, teplota tání 250,1 až 259,4 °C;
3-^2-(^4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-4H-pyrido £1,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání
160,7 °C;
(Z)-3-^2-^4-[j4-f luorfenyl)hydroxyimino me thylj-l -piper idinyl] ethyl]-2-methyl-4 H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on, teplota tání 225,0 °C;
2-methyl-3- 3-pyridinylkarbonyl -1-piperidinyl] ethylJ-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-
-4-on, teplota táhí 169,9 °C;
3-[\~[\- (4-fluorbenzoylj-l-piperidinyl]butyl]-2-methyl-4H-pyrido £1,2-aJpyrimidin-4-on, teplota tání 141,1 °C;
3-^2-^4- £>- (4-fluorfenyl) -1,3-dioxolan-2-ylJ-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido £1,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 131,2 °C;
3-[2<4-[( 4-fluorfenyl)hydroxymethyl]-1-piperidinyl] ethyl]-2-methyl-4H-pyrido£l, 2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 136,0 °C;
alfa-(4-fluorfenyl)-1-^2,(2-methyl-4-oxo-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-3-yl ethyl]-4-piperidinmethanolacetát(ester), teplota tání 141,0 °C;
3~f2-£4-^(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-2-niethyl-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání 106,3 °C.

Claims (2)

1. Způsob výroby nových tú obecného vzorce I
3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-4-onových derivá- (I) kde
1 2
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
A znamená alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu v poloze 2, 3 nebo 4 piperidinového kruhu, znamená zbytek obecného vzorce íť nebo zbytek -XAr, kde
X znamená zbytek vybraný ze skupiny >6 = 0, >CHOH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu
CH
О, znamená atom vodíku, o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu,
Ar znamená fenyl, substituovaný fenyl, thienyl a pyridinyl, přičemž substituentem na fenylovém zbytku je atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku,·trifluormethyl a hydroxylóvá skupina a fenylový zbytek nese 1 až 3 substituenty, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II (II) kde
12 3
R , R , R a A mají svrchu uvedený význam a znamená reaktivní esterovou skupinu, například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
R (III) kde mají svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné base, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, načež se popřípadě převede takto získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce III, v němž R má význam, uvedený v bodu 1 s výjimkou hydroxymethylové skupiny a Q má význam, uvedený v bodu 1 s výjimkou případu, kdy R znamená hydroxyskupinu nebo Ar znamená fenyl substituovaný hydroxyskupinou.
CS812134A 1980-03-28 1981-03-24 Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production CS256366B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13484580A 1980-03-28 1980-03-28
US06/191,632 US4342870A (en) 1980-03-28 1980-09-29 Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS256366B2 true CS256366B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=26832744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS812134A CS256366B2 (en) 1980-03-28 1981-03-24 Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4342870A (cs)
EP (1) EP0037265B1 (cs)
AU (1) AU537700B2 (cs)
BG (1) BG36199A3 (cs)
CA (1) CA1163994A (cs)
CS (1) CS256366B2 (cs)
DE (1) DE3168433D1 (cs)
DK (1) DK159390C (cs)
ES (1) ES8300763A1 (cs)
FI (1) FI71737C (cs)
GR (1) GR72488B (cs)
HU (1) HU187329B (cs)
IE (1) IE51319B1 (cs)
IL (1) IL62494A (cs)
MA (1) MA19107A1 (cs)
NO (1) NO156752C (cs)
NZ (1) NZ196522A (cs)
PH (1) PH16530A (cs)
PT (1) PT72740B (cs)
RO (1) RO82508A (cs)
SU (1) SU1068037A3 (cs)
YU (1) YU43010B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
ATE146077T1 (de) * 1986-09-22 1996-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin-antagonisten zur behandlung von wunden
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5153206A (en) * 1988-12-02 1992-10-06 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
AU5660190A (en) * 1989-03-23 1990-10-22 Mallinckrodt, Inc. Radioactive iodine- or bromine labelled piperidine compound as well as method of preparing same and composition comprising said compound
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
KR100269756B1 (ko) * 1992-02-13 2000-10-16 슈테펜엘.네스비트 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives)
ES2159526T3 (es) 1992-07-13 2001-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de 4-(3-benzofuranil)piperidinilo y 4-(3-benzotienil)piperidinilo y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK0729357T3 (da) * 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
AU2003288017A1 (en) * 2002-11-13 2004-06-03 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
EP2252608A4 (en) 2008-02-29 2012-10-03 Vm Discovery Inc METHOD FOR TREATING PAIN SYNDROME AND OTHER SUFFERING
CN119528903A (zh) * 2012-02-10 2025-02-28 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
CN104302181B (zh) 2012-03-01 2017-09-15 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
WO2013142236A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN105143197A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 Vm医药有限责任公司 新的晶体形式
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
KR102488323B1 (ko) 2015-12-10 2023-01-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료 또는 개선을 위한 조성물
EA201991309A1 (ru) 2016-11-28 2019-11-29 Способы модуляции сплайсинга рнк
BR112019025740A2 (pt) 2017-06-05 2020-06-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para tratar a doença de huntington
JP2020523365A (ja) 2017-06-14 2020-08-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｒｎａスプライシングを改変する方法
CA3067592A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
KR20210005559A (ko) 2018-03-27 2021-01-14 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료 화합물
EP4434990A1 (en) 2018-06-27 2024-09-25 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814345B8 (en) 2018-06-27 2024-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412094A (en) * 1967-06-21 1968-11-19 Searle & Co 5-alkyl-2-amino-4-azido-6-phenylpyrimidines and congeners
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
JPS5146497A (en) * 1974-10-19 1976-04-20 Masato Aiura Hobuban
JPS525795A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydro pyridopyrimidinone derivatives
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom

Also Published As

Publication number Publication date
GR72488B (cs) 1983-11-14
PH16530A (en) 1983-11-10
ES500814A0 (es) 1982-11-01
AU6842981A (en) 1981-10-01
MA19107A1 (fr) 1981-10-01
PT72740A (en) 1981-04-01
NZ196522A (en) 1985-10-11
RO82508B (ro) 1983-08-30
DK159390C (da) 1991-03-04
EP0037265A1 (en) 1981-10-07
DK159390B (da) 1990-10-08
FI71737B (fi) 1986-10-31
BG36199A3 (en) 1984-09-14
EP0037265B1 (en) 1985-01-23
AU537700B2 (en) 1984-07-05
DK138281A (da) 1981-09-29
PT72740B (en) 1982-11-16
NO156752B (no) 1987-08-10
HU187329B (en) 1985-12-28
NO156752C (no) 1987-11-18
US4342870A (en) 1982-08-03
FI71737C (fi) 1987-02-09
SU1068037A3 (ru) 1984-01-15
IE810706L (en) 1981-09-28
IE51319B1 (en) 1986-12-10
NO811058L (no) 1981-09-29
IL62494A (en) 1984-08-31
YU43010B (en) 1989-02-28
ES8300763A1 (es) 1982-11-01
YU81081A (en) 1983-12-31
CA1163994A (en) 1984-03-20
DE3168433D1 (de) 1985-03-07
FI810956L (fi) 1981-09-29
IL62494A0 (en) 1981-05-20
RO82508A (ro) 1983-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS256366B2 (en) Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production
EP0110435B1 (en) Novel ((bis(aryl)methylene)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinones
EP0196132B1 (en) 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
EP0070053B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
EP0453042B1 (en) Novel 2,9-disubstituted-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-ones
CZ279903B6 (cs) Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi
EP0184258B1 (en) Novel derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
EP0037713A1 (en) Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2H-benzimidazol-2-one derivatives
JPH0215550B2 (cs)
CZ297220B6 (cs) Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy
US4665075A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
HU195793B (en) Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance
JPH0433797B2 (cs)
JPH0480913B2 (cs)
CZ280767B6 (cs) 1,2-benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi