CZ279903B6 - Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279903B6 CZ279903B6 CS912239A CS223991A CZ279903B6 CZ 279903 B6 CZ279903 B6 CZ 279903B6 CS 912239 A CS912239 A CS 912239A CS 223991 A CS223991 A CS 223991A CZ 279903 B6 CZ279903 B6 CZ 279903B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- radical
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- -1 nitro, cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGKDISJLDVGNOR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC(CCl)=CS1 YGKDISJLDVGNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HXFYXLLVIVSPLT-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=N1 HXFYXLLVIVSPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWPOVPBHOSLFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-9-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CNCCC1 FZWPOVPBHOSLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJCSNFYWZFGQR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1COCCO1 IMJCSNFYWZFGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOBUEZOYAQIMV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropylsulfanyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(SCCCCl)C=C1 QPOBUEZOYAQIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QFLPSIUFCCCRMI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methylpyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(CCl)=N1 QFLPSIUFCCCRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUFRWUPDSLKAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KOUFRWUPDSLKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YEKAWUWYBPHENB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2Cl)=N1 YEKAWUWYBPHENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQGVQGCBFVEIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorobenzimidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2Cl)=C1 CDQGVQGCBFVEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical class CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLXDGFQPZYLBJ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(4-fluorophenyl)sulfanylpropyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SCCCN1CCC2(OCCO2)CC1 DMLXDGFQPZYLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNJHSZVTQDMDA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(=N1)CC1(NC=CC=C1N)N Chemical compound CC1=CC=CC(=N1)CC1(NC=CC=C1N)N SQNJHSZVTQDMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEXKWWEEIPKPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC(C)=N1 PIEXKWWEEIPKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANAPOPSCUDRBRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC(C)=N1 ANAPOPSCUDRBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)CC1 QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N=C=S)CC1 LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLVUHLOOCYBG-UHFFFAOYSA-N eticyclidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(NCC)CCCCC1 IFYLVUHLOOCYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZORRJANIWSOF-UHFFFAOYSA-N n-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(CNC=2C(=CC=CN=2)[N+]([O-])=O)=N1 DLZORRJANIWSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky isomerní formy, kde -A.sup.1.n.=A.sup.2.n.-A.sup.3.n.=A.sup.4.n.- představuje dvojmocný zbytek vzorce (a-1 až (a-7) -CH=CH-CH=CH- (a-1), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-CH=CH- (a-2), -N=CH-N=CH- (a-6), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=N-CH=N- (a-7), -CH=CH-N=CH- (a-4), B představuje zbytek NR.sup.1.n., CH.sub.2.n., O, S, SO nebo SO.sub.2.n., kde R.sup.1 .n.představuje atom vodíku C.sub.1-4 .n.alkyl; R představuje zbytek vzorce (b-1) nebo (b-2), kde D je C.sub.1-4.n.alkandiyl; R.sup.2 .n.je C.sub.1-6.n.alkyl; a n je 0,1 nebo 2; L je vodík, C.sub.1-12.n.alkyl; C.sub.3-6.n.cykloalkyl; C.sub.3-6.n.alkenyl, popřípadě substituovaný arylem; C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl; C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl; arylkarbonyl; arylC.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl; nebo zbytek vzorce (c-1) až (c-4) -Alk-R.sup.3 ŕ
Description
Substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných thiazolylderivátú a substituovaných pyridinylderivátů, způsobu jejich výroby a antialergických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V US patentech č. 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569;
695 575; 4 588 722; 4 835 131; 4 897 401 a v EP-A-0 206 415 a 0 297 661 jsou popsány deriváty piperidinu, substituované benzimidazolem a imidazopyridinem, jakožto antihistaminika a antagonisty serotoninu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky izomerní formy, kde
představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce (a-1) až (a-7)
| -CH=CH-CH=CH- | (a-1) |
| “N=CH«CH=CH- | (a-2) |
| -CH=N-CH=CH- | (a-3) |
| “CH=CH~N=CH” | (a-4) |
| -CH=CH-CH=N- | (a-5) |
| -N=CH“N=CH- | (a-6) |
| -CH=N“CH=N- | (a-7) |
B představuje skupinu vzorce NH, CH2 nebo 0;
R představuje zbytek obecného vzorce (b-1) nebo (b-2)
-1= kde
D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1;
L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylskupinu, aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo zbytek obecného vzorce (c-1) až (c-3)
-Alk-R3 (c-1);
-Alk-Y-R4 (c-2);
-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3);
kde
R3 představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het;
R4 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;
R5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;
Y představuje kyslík, síru nebo skupinu NH;
Z a Z představuje nezávisle vždy kyslík, síru, nebo skupinu NH;
X představuje kyslík, síru nebo skupinu NH; a
Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry;
(ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve
-2CZ 279903 B6 zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, siru a dusík;
přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty, a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu nebo thioskupinu;
přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
*
Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R3, R4 nebo R5 představuje zbytek Het, může být zbytek Het zčásti nebo úplně nasycený nebo nenasycený. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž zbytek Het je zčásti nasycený nebo nenasycený, a je substituován hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou, mohou existovat v tautomerních formách. Tyto formy sice nejsou explicitně znázorněny ve shora uvedeném vzorci, nicméně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Ve shora uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom a jod; pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl; pod pojmem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí shora definované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku; pod pojmem alkyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku se rozumějí alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, definované shora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku; pod pojmem cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; pod pojmem alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako například 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl apod.; a pokud je alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku substituována na heteroatomu, pak je atom uhlíku této alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k tomuto heteroatomu, přednostně nasycený; pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí dvojmocné nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahuji 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a jejich rozvětvené izomery; pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí alkandiylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou definovány shora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto solné formy je možno účelně získat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce I ve formě bází působí příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, například kyseliny halogenvodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, etandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, metansulfonová, etansulfonová, benzensulfonová, 4-metylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Sůl je naopak možno převádět působením alkálie na volnou bázi.
Do rozsahu termínu adiční sůl s kyselinou spadají také hydráty a adiční formy s rozpouštědly, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat ve své struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z těchto chirálních center je možno označit stereochemickými deskriptory R a S.
Čisté stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat o sobě známými postupy. Diastereomery je možno oddělovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizací a chromatografickými technikami, například protiproudovou distribucí, kapalinovou chromatografií apod. Enantiomery je možno od sebe separovat o sobě známými způsoby štěpení, například selektivní krystalizaci jejich diastereomerních solí s chirálními kyselinami. Čisté stereochemicky izomerní’formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhají stereospecificky. Je-li požadován specifický stereoizomer, před
-4CZ 279903 B6 nostně se sloučenina syntetizuje stereoselektivními metodami přípravy. Při těchto metodách se s výhodou používá enantiomerně čistých výchozích látek. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Zbytek Het, definovaný výše, může být zvolen ze souboru, zahrnujícího pyridinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arálkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a karboxyskupinu; pyridinyloxidovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou; pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; pyrazinylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thienylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; furylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrrolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, arylskupinou nebo aralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a nitroskupinu; tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
1,3,4-thiadiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; 5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydrothiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskpinou s 1 až 6 atomy uhlíku; l,4-dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)~ pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu nebo 4,5-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylaminoskupinu s 1 až 6
-5CZ 279903 B6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; pyrrolidinylskupinu; piperidinylskupinu; morfolinylskupinu; thiomorfolinylskupinu; dioxanylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; indolylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinolinylskupinu,. popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinazolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinoxalinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem; 1,3-dioxo-lH-izoindol-2-(3H)-ylskupinu ; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,é-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinylskupinu a bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce (d-1) až (d-8)
(d—2)
-6CZ 279903 B6 kde
X1 a X2 nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru;
R nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku;
R11 nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
G1 je -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH-;
G2 je -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2~, -S-(CH2)3~, -S-CH=CH-CH=CH-O“, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- nebo -NH-N=CH-;
G3 je -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3“,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-,
-N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-;
G4 je -CH=CH-CH=CH-, -CH2~NH-(CH2)2~, -N=CH-CH=CH-,
-CH=N“CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N-CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-;
G5 je -CH=CH-CH=CH~, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-;
G6 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-;
přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku v benzenové části zbytků obecného vzorce (d-2) nebo (d-3), nebo jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích G1, G2, G3, G4, G5 nebo G6 může být nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, pokud je připojen k atomu uhlíku; nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo aralkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pokud je připojen k atomu dusíku; a aryl má shora uvedený význam.
Pojmu aryl se v definici R3, R4 a R5 používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až atomy uhlíku. V R6 se pojmu aryl používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem.
7CZ 279903 B6
Zvláštní podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž -A1=A2-A3=A4- je dvojmocný zbytek vzorce (a-l) nebo (a-2); další zvláštní podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde -A1=A2-A3=A4- je dvojmocný zbytek vzorce (a-3) až (a-5); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích (a-l) až (a-5) mohou být nezávisle nahrazeny alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami.
Zvláště zajímavými sloučeninami z kterékoliv ze shora uvedených skupin nebo podskupin jsou sloučeniny, v nichž B představuje skupinu NR2, O nebo CH2, a/nebo L znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce (c-1), (c-2), (c-3) nebo (c-4). Ze zvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce I, uvedených shora, jsou ještě zajímavější sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NH nebo CH2, a/nebo n znamená číslo 1 nebo 2 a/nebo R představuje zbytek vzorce (b-l-a), (b-l-b) nebo (b-2-a)
(b-2-a)
Přednostními sloučeninami jsou sloučeniny z kterékoliv ze shora uvedených skupin, v nichž -A1=A2-A3=A4- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-l) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích (a-l) nebo (a-2) mohou být nezávisle nahrazeny vždy alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; D představuje metylenskupinu, a/nebo L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce (c-1), kde R3 představuje arylskupinu nebo zbytek Het; zbytek vzorce (c-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo kyslík a R4 představuje arylskupinu nebo zbytek Het; nebo skupinu vzorce -Alk-NH-CO-Het (c-3-a); kde každý zbytek Het znamená pyridylskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrazinylskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinou; thienylskupinu; furylskupinu; thiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolylskpinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; oxazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinylskupinu;3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl
-8CZ 279903 B6 skupinu, popřípadě substituovanou až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; indolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinylskupinu; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu; 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinylskupinu nebo bicyklický heterocyklický zbytek vzorce (d-1) až (d-8), definovaný shora, kde R10 a R11 nezávisle představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ve zbytcích (d-2) a (d-3) znamená X1 kyslík;
a pod pojmem aryl se rozumí nesubstituovaná fenylskupina nebo fenylskupina, substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž tato arylskupina je popřípadě substituovaná ještě třetím substituentem, kterým může být halogen, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Z těchto přednostních sloučenin se ještě větší přednost dává těm, v nichž L představuje vodík, nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou ty z přednostních sloučenin, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-R3 (c-1), kde R3 představuje 4-metoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl; thienyl; thiazolyl, popřípadě substitovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 2,3-dihydro-2”Oxobenzimi-dazol-l-yl; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; thienyl; 2-oxo-2H-1-benzopyranyl; nebo R3 představuje zbytek obecného vzorce (d-l-a) nebo (d-4-a)
kde G1, G2 a R10 mají shora uvedený význam.
Ještě dalšími přednostními sloučeninami jsou ty zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, kde L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-Y-R4 (c-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo kyslík a R4 představuje thiazolyl, pyridyl, 1,3,4-thiadiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ami-9CZ 279903 B6 noskupinou, pyrimidinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou, 6-purinyl, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, ftalazinyl nebo 3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl.
Zvláště zajímavými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
Ί ? 3 4
-A -A -A —A - znamena dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH(a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2);
B představuje zbytek vzorce NH, CH2 nebo O; R představuje zbytek obecného vzorce (b-l-c), (b-l-d), (b-l-e) nebo (b-2-b)
R představuje alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1;
L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) nebo -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3);
Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje fenylskupinu, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek obecného vzorce kde
Y
R4
X
představuje zbytek vzorce -CH=CH~CH=CH-, -S~(CH2)3-,
-S-(CH2)2- nebo -S-CH=CH-, představuje kyslík nebo iminoskupinu;
představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyrimidinylskupinu;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; představuje iminoskupinu;
představuje kyslík a představuje kyslík.
-10CZ 279903 B6
Obzvláště zajímavými sloučeninami jsou ty ze zajímavých sloučenin obecného vzorce I, kde
B představuje iminoskupinu nebo metylenskupinu;
O
R představuje metylskupinu;
L představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R3 (c-l), -Alk-Y-R4 (c-2) nebo -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3);
Alk
představuje alkandiylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; představuje 4-metoxyfenylskupinu nebo zbytek obecného vzorce
kde
Y
R4 představuje -CH=CH-CH=CH-, -S-ÍCHg^-, nebo
-S-CH=CH~;
představuje kyslík nebo iminoskupinu a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-pyrimidinylskupinu.
Jinými obzvláště zajímavými sloučeninami ze shora uvedených zajímavých sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje imonoskupinu nebo metylenskupinu; R2 představuje metylskupinu; L představuje vodík, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, fenylmetylskupinu, hydroxyetylskupinu nebo aminoetylskupinu.
Výrazně zajímavými sloučeninami ze zvláště zajímavých sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje metylskupinu nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R3 (c-l),
Alk představuje 1,2-etandiylskupinu a
R3 představuje 4-metoxyfenylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
O kde
G2 představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-,
-S-(CH2)2- nebo -S-CH=CH-.
Pro zjednodušení strukturních vzorců některých ze sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu se v následujícím popisu používá pro označení imidazolové skupiny, kondenzované k benzenovému, pyridinovému nebo pyrimidinovému kruhu, symbolu Q.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce II s příslušně substituovaným diaminem obecného vzorce III.
(III) (I)
V tomto a v následujících reakčních schématech představuje W vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom nebo jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxyskupinu nebo arylthioskupinu, a X1 představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu.
Deriváty obecného vzorce II, kde B představuje metylenskupinu a W představuje halogen, je možno vytvářet in šitu například halogenací odpovídající karboxylové kyseliny thionylchloridem, chloridem fosforitým, fosforylchloridem, kyselinou polyfosforečnou a podobnými reakčními činidly. Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako například uhlovodíku, například benzenu, hexanu apod., éteru, například 1,1'-oxybisetanu, tetrahydrofuranu apod., ketonu, například 2-propanonu, 2-butanonu apod., alkoholu, například metanolu, etanolu, 2-propanolu, 1-butanolu apod., halogenovaném uhlovodíku, například trichlormetanu, dichlormetanu apod., organické kyselině, například kyselině octové, kyselině propanové apod., dipolárním aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimetylformamidu, Ν,Ν-dimetylacetamidu apod., nebo směsi takových rozpouštědel. V závislosti na druhu rozpouštědla a významu symbolu W může být vhodné přidávat k reakční směsi bázi, jak je to běžné v oboru N-alkylačních reakcí, a/nebo jodidovou sůl, jako jodid alkalického kovu. Reakční rychlost je možno povzbudit zvýšenou teplotou a mícháním.
12CZ 279903 B6
V některých případech může při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III vzniknout nejprve meziprodukt ΙΙ-a, který je možno následně cyklizovat na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I, a to bud' in šitu nebo po případné izolaci a přečištění.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získávat reakcí meziproduktů obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V o sobě známými substitučními reakčními postupy. V obecném vzorci IV a ve vzorcích uvedených dále představuje M vodík, pokud B neznamená metylenskupinu, nebo M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jako například lithium nebo hořčík, když B představuje metylenskupinu.
W-Q
(I) (IV)
Podobně lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět též reakcí meziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce VII, kde M má shora uvedený význam. V obecném vzorci VI a ve vzorcích uvedených dále představuje W1 vhodnou odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom apod., nebo sulfonyloxyskupinu, jako například metansulfonyloxyskupinu, 4-metylbenzensulfonyloxyskupinu apod.
M-B-Q (VII) (I)
Sloučeniny obecného vzorce I, pinu, které jsou dále označovány kde B představuje metylenskuobecným vzorcem I-a, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX, nebo alternativně reakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecného vzorce XI.
-13CZ 279903 B6
(VIII)
M-Q
----->
(IX)
ch2q
W1“CH2~ (XI) (X)
Reakce sloučeniny vzorce V, vzorce VII, ného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce XI se mohou je inertní například 1,4-dioxan, uhlovodík, Ν,Ν-dimetylacetamid, nitrobenzen, dimetylsulfoxid, 1-mety1-2-pyrrolidinon apod.; a když M znamená vodík, může se jako rozpouštědla také použít alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, například metanolu, etanolu, 1-butanolu apod., ketonu, například 2-propanonu, 4-metyl-2-pentanonu apod. V některých případech, zejména když B představuje heteroatom, může být účelné přidávat vhodnou bázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný apod., natriumhydrid, nebo organické báze, jako například Ν,Ν-dietyletanamin N-(1-metyletyl)-2-propanamin a/nebo jodidovou sůl, přednostně je možno povzbuzovat Vhodnou alternativu kde -B-M představuje tvoří mědi jsou shora obecného vzorce IV sloučeniny obecného vzorce VI sloučeniny obecného vzorce VIII vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce účelně provádět v rozpouštědle které vůči reakci, jako je například aromatický uhlovodík, benzen, metylbenzen, apod., éter, například 1,1'-oxybisetan, tetrahydrofuran apod., halogenovaný například trichlormetan apod., Ν,Ν-dimetylformamid, se se sloučeninou obecného sloučeninou obecného se sloučeninou obecX se sloučeninou jodid alkalického kovu. Rychlost reakce poněkud zvýšenými teplotami a k reakci meziproduktu obecného aminoskupinu -NH2, s reakčním činidlem mícháni a zahřívání reakčních složek v v rozpouštědle, které je inertní vůči uvedená rozpouštědla, zejména dipolárním například Ν,Ν-dimetylformamidu, Ν,Ν-dimetylacetamidu apod.
mícháním.
vzorce IV, obecného vzorce V přítomnosti kovové reakci, jako aprotickém rozpouštědle,
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -N-R1-, které jsou dále označovány obecným vzorcem I-b, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce XII s meziproduktem obecného vzorce VII, kde B-M představuje zbytek
-14CZ 279903 B6 vzorce -N-R^-H, který je dále označován obecným vzorcem VII-a,, o sobě známými postupy redukční N-alkylace.
| l-Ph \-(ch2) | R1-NH-Q | L—N N—Q | |
| (VII-a) | |||
| (XII) | (I-b) | ||
| Reakce sloučeniny | obecného vzorce | XII | se sloučeninou obecné- |
ho vzorce VH-a se může účelně provádět tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakcir v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Přednostně se keton obecného vzorce XII nechává nejprve reagovat s meziproduktem obecného vzorce VII-a za vzniku enaminu, který je popřípadě možno izolovat a dále čistit. V další fázi se tento enamin redukuje. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například metanol, etanol, 2-propanol apod., étery, například 1,4-dioxan apod., halogenované uhlovodíky, například trichlormetan apod., dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulf oxid apod., nebo směsi takových rozpouštědel. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů, například natriumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid apod. Alternativně je možno jako redukčního činidla použít vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí apod. Aby se zabránilo nežádoucímu přehydrogenování určitých funkčních skupin v réakčních činidlech a réakčních produktech, může být výhodné přidávat k reakční směsi vhodný katalyzátorový jed, jako je například thiofen apod.
Sloučeniny obecného vzore I-b, v nichž R1 představuje vodík, které je možno reprezentovat obecným vzorcem I-b-1, je možno vyrábět cyklodesulfurizační reakcí odpovídající thiomočoviny obecného vzorce ΙΙ-a, kde X1 představuje síru, kterou je možno reprezentovat obecným vzorcem II-a-1. Tato thiomočovina se může popřípadě tvořit in sítu kondenzací izothiokyanátu obecného vzorce XIII s diaminem obecného vzorce III.
Tato cyklodesulfurizační reakce se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným alkylhalogenidem, přednostně jodmetanem, ve vhodném organickém rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, například metanol, etanol, 2-propanol apod. Alternativně se tato cyklodesulfurizační reakce může také provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným oxidem nebo solí kovu, jako je například oxid nebo sůl dvojmocné rtuti nebo dvojmocného olova, například oxid rtuťnatý, chlorid rtuťnatý, octan rtuťnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý, ve vhodném rozpouštědle, o sobě známými postupy. V některých případech může být účelné přidat k reakční směsi malé množství síry. Jako cyklodesulfurizačních činidel se také může používat metandiimidů, zejména dicyklohexylkarbodiimidu.
15CZ 279903 B6
R
(II-a-1)
(I-b-1)
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N-alkylací meziproduktu obecného vzorce XV příslušným alkylačním činidlem obecného vzorce XIV
Tato N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, aromatický uhlovodík, například benzen, metylbenzen, dimetylbenzen apod., alkanol, například metanol, etanol, 1-butanol apod., keton, například 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon apod., éter, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisetan apod., dipolární aprotické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon apod., nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, se může používat přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid, natriumamid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý apod., nebo organické báze, jako je například amin, například N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin,4-metylmorfolin, pyridin apod. V některých případech se účelně přidává k reakční směsi jodidová sůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou a mícháním. Kromě toho může být výhodné provádět N-alkylaci pod atmosférou inertního plynu, jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku, která neobsahuje kyslík.
-16CZ 279903 B6
Alternativně se N-alkylační reakce může provádět o sobě známými reakčními postupy, využívajícími katalýzu fázového přenosu. Při tom se reakční složky míchají s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosférou, popsanou výše, v přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylafenylmetylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium- nebo tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam než vodík (v tomto případě se pro symbol L používá označení L1 a pro tyto sloučeniny označení I-d), je možno také připravit N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík, což je sloučenina, dále označovaná vzorcem I-e, za použití alkylačního činidla obecného vzorce XVI.
(I-e)
-W (XVI) se účelně které j sou
(I-d)
Tato N-alkylace N-alkylačními postupy, s přípravou sloučenin obecného vzorce I vzorce XIV a XV.
provádí o sobě známými popsány výše v souvislosti ze sloučenin obecného
Sloučeniny obecného vzorce I-d, kde L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zbytek vzorce (c-1), (c-2) nebo (c-3), který je reprezentovan vzorcem L Η-, a kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-1, je také možno připravovat redukční N-alkylací sloučenin obecného vzorce I-e vhodným ketonem nebo aldehydem obecného vzorce L2=0 (XVII), přičemž sloučenina L2=O představuje meziprodukt obecného vzorce L2H2, v němž jsou dva geminální atomy vodíku nahrazeny skupinou =0 a L je geminalni dvojmocný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnujícího cykloalkylidenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou zbytkem R3, alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R4Y- a alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R5-Z2-C(=X)-Z1-.
(I-e) + L2=0 (XVII)
Redukční
... ,,.π
N-alkylace
(i-d-i)
-17CZ 279903 B6
Tato redukční N-alkylace se účelně provádí postupy, popsanými shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I-b ze sloučenin obecného vzorce VII-a a XII, zejména postupy katalytické hydrogenace.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek vzorce (c-2) a R4 představuje arylskupinu nebo zbytek Het, kterýžto zbytek R4 je dále reprezentován symbolem R4“a a sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-2, je také možno připravovat alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (c-2) a R4 představuje vodík, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-3, s reakčním činidlem obecného vzorce XVIII.
R^a-W1
--—--(XVIII)
Podobně i sloučeniny obecného vzorce I-d-2 je možno připravovat působením reakčního činidla obecného vzorce XIX na sloučeninu obecného vzorce I-d-4.
| w- B—Q \-(ΟΗζ)η | R4~a_y„H | |||
| __________________________... ' \ | -B—-Q | |||
| (XIX) | IX-----Y — AIK“ | |||
| (I-d-4) | (I-d-2) | |||
| Alkylační reakce | sloučenin | obecného vzorce | I-d-3 a | XVIII |
a I-d-4 a XIX se účelně provádějí v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například aromatické uhlovodíky, například benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, ketony, například 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, étery, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisetan, tetrahydrofuran, a dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon apod. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, je možno přidávat vhodnou bázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, natriumhydrid nebo organické báze, například Ν,Ν-dietyletanamin nebo N“(l-metyletyl)-2-propanamin. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (c-3), Z1 znamená iminoskupinu, Z2 má·jiný význam než přímé vazby a X neznamená zbytek NR9, kteréžto zbytky Z2 a X jsou označovány symboly Z2~a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označová-18CZ 279903 B6 ny vzorcem I-d-5, je možno připravovat reakcí izokyanátu (X2=O) nebo izothiokyanátu (X2=S) obecného vzorce XXI s reakčním činidlem obecného vzorce XX.
R5_z2-a_H —---(XX)
(I-d-5)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (c-3), Z2 znamená iminoskupinu, Z1 nepředstavuje přímou vazbu a X nepředstavuje zbytek NR9, kteréžto zbytky Z1 a X jsou označovány symboly Z1_a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-6, je možno připravovat reakcí izokyanátu (X2=0) nebo izothiokyanátu (X2=S) obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.
X2
R^—~NH—C—-Z1~
R5-N=C=X2 (XXII) (I-d-6)
Reakce sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou XXI nebo sloučeniny XXII se sloučeninou I-d-7 se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například éter, například tetrahydrofuran apod., halogenovaný uhlovodík, například trichlormetan apod. Pro povzbuzení reakce se může použít zvýšené teploty.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (c-3), Z2 představuje přímou vazbu, Z1 má jiný význam > Q než význam prime vazby a X nepředstavuje zbytek NR, kterezto zbytky Zx a X jsou označeny symboly Zx”a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-8, je možno připravovat reakcí reakčního činidla obecného vzorce XXIII nebo jeho reaktivního funkčního derivátu se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.
-19CZ 279903 B6
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce I-d-7 se může obecně provádět o sobě známými postupy esterifikačních nebo amidačních reakcí. Tak například karboxylovou kyselinu je možno převést na reaktivní derivát, například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny, který se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce I-d-7. Sloučenina obecného vzorce XXIII a sloučenina obecného vzorce I-d-7 se také mohou nechat reagovat s vhodným reakčním činidlem, schopným tvořit amidy nebo estery, například Ν,Ν-metantertaylbis- (cyklohexaminem), 2-chlor-l-metylpyridiniumjodidem apod. Tyto reakce se nejúčelněji provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako je například éter, například tetrahydrofuran, halogenovaný uhlovodík, například dichlormetan a trichlormetan, a dipolární aprotické rozpouštědlo apod. Někdy může být vhodné přidávat bázi, jako například Ν,Ν-dietyletanamin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, substituovanou zbytkem L3, kde L3 představuje aryl, Het nebo zbytek vzorce R5-Z2-C(=X)-, kteréžto sloučeniny jsou označeny obecným vzorcem I-d-9, je také možno připravovat adiční reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e na příslušný alken obecného vzorce XXIV.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje 2-hydroxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce (c-4), které jsou označeny vzorcem I-d-10, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e s epoxidem obecného vzorce XXV, kde R12 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R^-O-CI^“.
20CZ 279903 Ββ
O
R12_^\ (XXV)
B—Q (I-d-10)
Reakce sloučeniny obecného vzorce I-e se sloučeninou obecného vzorce XXIV nebo XXV je možno provádět tak, že se reakční složky míchají a popřípadě zahřívají v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou například ketony, například 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, étery, například tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisetan, alkoholy, například metanol, etanol, 1-butanol, a dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3, R4 nebo R5 znamená zbytek Het je také možno připravovat o sobě známými postupy přípravy heterocyklických kruhových systémů nebo analogickými postupy. Mnohé z takových cyklizačních postupů jsou například popsány v US 4 695 575 a v citacích, uvedených v tomto patentu, zejména v US 4 335 127, 4 342 870 a 4 443 451.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou o obě známými postupy transformace funkčních skupin. Dále je uvedeno několik takových postupů. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyanosubstituent, je možno převádět na odpovídající aminy tak, že se výchozí kyanosloučeniny míchají a popřípadě zahřívají v prostředí, obsahujícím vodík, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například platina na aktivním uhlí, Raneyův nikl a podobné katalyzátory. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést metanol, etanol apod. Aminoskupiny je možno alkylovat nebo acylovat o sobě známými postupy, jako například N-alkylací, N-acylací, redukční N-alkylací a podobnými metodami. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující aminoskupinu, substituovanou arylmetylovým zbytkem, je možno hydrogenolyžovat tak, že se na výchozí sloučeninu působí vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí, platiny na aktivním uhlí, přednostně v alkoholickém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje metylskupinu nebo fenylmetylskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, reakcí metyl- nebo fenylmetylderivátu s alkoxykarbonylhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jako je například etylchlorformiát, ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, a v přítomnosti báze, jako Ν,Ν-dietyletanaminu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje fenylmetylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, o sobě známými postupy, jako katalytickou hydrogenaci nebo hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí, v závislosti na druhu zbytku L.
-21CZ 279903 B6
Při všech shora a dále uvedených preparativních postupech se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadě dále čistit postupy, obecně známými v tomto oboru.
Některé z meziproduktů a výchozích látek, použitých při shora uvedených přípravách, jsou známé sloučeniny, které je možno připravovat o sobě známými postupy přípravy těchto nebo podobných sloučenin. Některé výchozí látky a meziprodukty jsou nové. Dále jsou podrobněji popsány některé z použitelných způsobů přípravy.
Výchozí látky a meziprodukty obecných vzorců II, iv, VI, VIII, X, XII, XIII a XV je možno snadno připravovat postupy, které se podobají postupům, uvedeným například v US 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 a 4 897 401 a V EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.
Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravovat z aromatických výchozích sloučenin s vicinálními halogenovými a nitrosubstituenty (XXVII) reakcí s vhodným aminem obecného vzorce XXVI, po níž se provede o sobě známá redukce nitrosloučeniny na amin.
nh2-r
-(XXVI)
redukce —----(III) (XXVII)
Meziprodukty obecného vzorce V, VII, IX a XI je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce III o sobě známými postupy konverze aromatických látek s vicinálními aminoskupinami na benzimidazoly, imidazopyridiny a/nebo puriny.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy vykazují užitečné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména antialergicky a antihistaminicky účinné, což například prokazují výsledky zkoušek Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality, (Ochrana krys před lethalitou, indukovanou sloučeninou 48/80) zkouškou PCA (passiv čutané anaphylaxis) u krys; tyto dvě zkoušky jsou popsány v Drug Dev. Res., 5, 137 - 145 (1985). Dále je možno použít zkoušky Histamine-induced lethality test in Guinea Pigs (zkouška lethality morčat, indukovaná histaminem) a zkouškou Ascaris Allergy test in Dogs. Poslední dva testy jsou popsány v Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39 - 51 (1981).
Zajímavou vlastností sloučenin podle vynálezu je rychlost, s jakou se dostavuje účinek, a délka jeho trvání.
Díky antialergickým vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami velmi užitečné při léčení širokého spektra alergických chorob, jako je například aler-22CZ 279903 B6 gická rhinitida, alergická konjunktivitis, chronická kopřivka, alergické astma.
Sloučenin podle vynálezu se jako léčiv obvykle používá ve formě různých farmaceutických přípravků, přizpůsobených pro zvolený způsob podávání. Při přípravě těchto antialergických přípravků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebo podáváni ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravků pro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky je například možno připravovat za použití solného roztoku, roztoku glukózy, nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy jako nosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, v kterýchžto případech se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V případě přípravků, vhodných pro perkutánní podávání, obsahuje nosič obvykle činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podáváni na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků. Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy, nebo jako mazání. Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodných přípravků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I, než volné báze.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí oddělená jednotka, vhodná jako jednotka dávkování, které obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávkovači forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky a suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky.
Při léčení alergických chorob se teplokrevným živočichům podává antialergicky účinné množství sloučeniny obecného vzorce
I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Odborníci v tomto oboru mohou snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek, uvedených dále. Obvykle se za antialergicky účinné množství
-23CZ 279903 B6 považuje množství v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti .
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech praktického provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, pod díly se vždy rozumějí díly hmotnostní.
Příklady provedení vynálezu
A. příprava meziproduktů
Příklad 1
Ke směsi 15,5 dílu 2-chlor-lH-benzimidazolu a 235 dílů Ν,Ν-dimetylacetamidu se přidá 22 dílů 4-(chlormetyl)-2-metyl-thiazolmonohydrochloridu a 25,4 dílu uhličitanu sodného. Výsledná směs se 18 hod míchá při 75 °C a potom se nalije do vody. Produkt se extrahuje 4-metyl-2-pentanonem, extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu. Získá se 11,3 dílu (42,8 %) 2-chlor-l-/(2-metyl-4-thiazolyl)metyl/-lH-benzimidazolu (meziprodukt 1). Podobným způsobem se také připraví 2-chlor-l-/(6-metyl-2-pyridinyl)metyl/-lH-benzimidazol (meziprodukt 2).
Příklad 2 (a) K míchané a refluxující směsi 60 dílů 4-fluorbenzenthiolu, 93 dílů l-brom-3-chlorpropadu, 100 dílů etanolu a 45 dílů vody se přikape roztok 19 dílů hydroxidu sodného v 80 dílech vody. V míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu 8 hodin. Po ochlazení se organická vrstva oddělí a předestiluje za sníženého tlaku (1,7 x 103 Pa). Získají se 2 frakce, jednak 53 dílů (teplota varu 136 až 140 °C) a jednak 32 dílů (teplota varu 140 až 152 ’C) produktu. Celkový výtěžek činí 85 dílů l-/(3-chlorpropyl)thio/-4-fluorbenzenu (meziprodukt 3).
(b) Směs 67,5 dílu meziproduktu 3; 42,9 dílu 1,4-dioxa-7~azaspiro/4,5/dekanu, 47,7 dílu uhličitanu sodného, několik krystalů jodidu draselného a 2 400 dílů 4-metyl-2-pentanonu se 70 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se za horka přefiltruje, filtrát se promyje 1,1'-oxybisetanem a odpaří. Zbytek se trituruje ve 2,2'-oxybispropanu za chlazení na -20 °c. První frakce, 4,4 dílu produktu se odfiltruje. Odpařením matečného louhu se získá druhá frakce, 97 dílů produktu. Celkový výtěžek je 101,4 dílu l,4-dioxa-8-(3-((4-fluorfenyl)thio)propyl)-8-azaspiro/4,5/dekanu o teplotě tání 135,5 až 140 °C (meziprodukt 4).
-24CZ 279903 B6
Příklad 3 (a) Směs 2,44 dílu 6-metyl-2-pyridinmetanaminu, 3,2 dílu
2-chlor-3-nitropyridinu, 1,7 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 120 dílů etanolu se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se za horka přefiltruje přes křemelinu. Po ochlazení se odfiltruje sraženina, která se ve filtrátu vytvořila, a tato sraženina se vysuší. Získá se 2,5 dílu (51 %) 6-metyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmetanaminu o teplotě tání 131,7 °C (meziprodukt 5).
(b) Směs 55 dílů mrziproduktu 5; 2 dílů roztoku thiofenu v metanolu o koncentraci 4 % a 480 dílů metanolu se za normálního tlaku hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 3 dílů 5% platiny na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Získá se 47 dílů (99,7 %) N2-((6-metyl-2-pyridinyl)-metyl)-2,3-pyridindiaminu (meziprodukt 6).
(c) Směs 47 dílů etyl 4-izothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu, 47 dílů meziproduktu 6 a 900 dílů tetrahydrofuranu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Krystalizace se povzbudí přídavkem 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 78,5 dílu (83,5 %) etyl 4-((((2-(((6-metyl-2-pyridi-ny1)metyl)amino)-3-pyridinyl)amino)thioxometyl)amino)-l-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 176 °C (meziprodukt 7).
B. Příprava konečných sloučenin
Přiklad 4
K míchané směsi 45 dílů 2-((l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-metyl)-IH-benzimidazolu a 376 dílů Ν,Ν-dimetylformamidu se po částech přidá 12,2 dílu disperze natriumhydridu v minerálním oleji (60 %) a po půlhodinovém míchání roztok 28 dílů 2-(chlor-metyl)-6-metylpyridinmonohydrochloridu v určitém množství N,N-dimetylformamidu. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje přes noc. Přidá se etanol a reakční směs se nalije do vody. Produkt se extrahuje metylbenzenem, extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, metylenchlorid/metanol, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v acetonitrilu na etandioátovou sůl (1 : 5/2). Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se
27,8 dílu (29,2 %) l-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-2“((l-»(fenylmetyl)~4-piperidinyl)metyl)-lH-benzimidazoletandioátu (1 : 5/2) o teplotě tání 155,3 “C (sloučenina 48).
Příklad 5
K míchané směsi 36,7 dílu sloučeniny 48 a 267 dílů tetrahydrofuranu se přidá 15,68 dílu etylchlorformiátu. V míchání se pokračuje 6 hodin a potom se přidá 11,7 dílu N,N-dietyl-etanaminu.
Směs se míchá přes víkend a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormetaném, extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-25CZ 279903 B6 fií (silikagel, dichlormetan/metanol, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 15,65 dílu (44,3 %) etyl 4-((l-((6-metyl-2-pyridi-nyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)metyl)-l-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 159,7 °C (sloučenina 53).
Příklad 6
Směs 2,9 dílu etyl 4-((lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu, 1,8 dílu 4-(chlormetyl)-2-metylthiazol-monohydrochloridu, 2,12 dílu uhličitanu sodného a 45 dílů N,N-dimetylacetamidu se přes noc míchá při 70 °C. Reakční směs se vlije do vody a produkt se extrahuje 4-metyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,5 dílu (37,5 %) etyl 4-((1-(2-metyl-4-thiazolyl)metyl)-lH-benzimi-dazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 160 °C (sloučenina 12).
Příklad 7
Směs 25 dílů sloučeniny 12; 34 dílů hydroxidu draselného a 160 dílů 2-propanolu se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormetanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se ve 2-propanolu převede na trihydrochlorid. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 20 dílů (71,2 %) l-((2-metyl-4-thiazolyl)-metyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrochloridhemihydrátu o teplotě tání 206,4 °C (sloučenina 13).
Příklad 8
Směs 15 dílů sloučeniny 58 a 224 dílů kyseliny bromovodíkové (48%) se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklý roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 5 dílů (41,3 %) l-((4-metyl-2-thiazolyl)metyl-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (sloučenina 59) .
Příklad 9
Směs 2,3 dílu 6-(2-chloretyl)-7-metyl-5H-thiazolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onu; 3,3 dílu sloučeniny 13; 1,6 dílu uhličitanu sodného a 160 dílů 4-metyl-2-pentanonu se 48 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormetanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormetan/ (metanol + amoniak), 95 : 5); Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,64 dílu (31,6 %) 7-metyl-6-(2-(4-((1—((2-metyl-4-thiazo=
-26CZ 279903 B6 lyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino) -1-piperidinyl)-etyl)-5H-thiazolo/3, 2-a/pyrimidin-5-onu o teplotě tání 129,8 °C (sloučenina 18) .
Příklad 10
Směs 2,26 dílu 3-(2-chloretyl)-2-metyl-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidin-4-onu, 3,2 dílu sloučeniny 2, 1,06 dílu uhličitanu sodného a 45 dílů Ν,Ν-dimetylacetamidu se míchá přes noc při teplotě 70 °C. Reakční směs se nalije do vody. Sraženina se odfiltruje a povaří v metanolu. Produkt se za horka odfiltruje, přičemž se získá 2,1 dílu (41,5 %) 2-metyl-3-(2-(4-((3-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-l-piperidinyl)etyl)-4H-pyrido/l,2-a/pyridimin-4-onu o teplotě tání 233,1 °C (sloučenina 7).
Příklad 11
Následující reakce se provádí pod atmosférou dusíku. Ke směsi 7,5 dílu etyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu a 94 dílů Ν,Ν-dimetylformamidu se po částech přidá 2,1 dílu disperze natriumhydridu v minerálním oleji (50%). Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti a 20 minut při teplotě 40 °C a potom se k ní přikape roztok 11,3 dílu meziproduktu 1 v 94 dílech Ν,Ν-dimetylformamidu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Přidá se trochu etanolu a reakční směs se odpaří. Zbytek se vlije do směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormetan/metanol, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 13 dílů (75,5 %) etyl 4-((l-((2-metyl-4-thiazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)oxy)-l-piperidinkarboxylát (sloučenina 20) .
Příklad 12
Směs 4,5 dílu sloučeniny 13, 2 dílů polyoxymetylenu, 5 dílů octanu draselného a 120 dílů metanolu se za normálního tlaku hydrogenuje při 50 °C za přítomnosti jednoho dílu 10% palladia na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Směs se zalkanizuje uhličitanem sodným a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří a zbytek se převede na etandioátovou sůl (1 : 2) v metanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 3,7 dílu (70,9 %) N~(l-metyl-4-piperidinyl)-1-(2“metyl-4“thiazolyl)metyl)~ -lH-benzimidazol-2-aminetandioátu (1 ; 2) o teplotě tání 221,3 °C (sloučenina 16).
Příklad 13
Směs 78 dílů meziproduktu 7, 58,5 dílu oxidu rtuťnatého, jednoho dílu síry a 800 dílu etanolu se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu
27CZ 279903 B6 a filtrát se odpaří. Získá se 63,5 dílu (88,5 %) etyl 4-((3-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 1).
Příklad 14
Směsí 3,23 dílu sloučeniny 2 a 80 dílů metanolu se probublává 0,9 dílu oxiranu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, trichlormetan/metanol, 96 : 4). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,7 dílu (19 %) 4-((3-((6-metyl-2-pyridinyl)-metyl)-3H-imidazo/-
4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-l-piperidinetanolu o teplotě tání 152,0 °C (sloučenina 4).
Příklad 15
Směs 9 dílů sloučeniny 5, 11 dílů hydroxidu draselného a 120 dílů 2-propanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormetanem (2 x) a spojené extrakty se vysuší, přefiltruji a odpaří. Získá se 7,5 dílu (100 %) N-(l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl)-3-((6-metyl-2-pyridinyl)-metyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-aminu (sloučenina 8).
Příklad 16
Směs 1,2 dílů 2-chlorpyrimidinu, 3,7 dílu sloučeniny 8, 0,9 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 80 dílů etanolu se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi acetonitrilu a metanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší vakuovým sušením při teplotě 130 ’C přes noc. Získá se 1 díl (22,5 %)
3-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl-N-(l-(2-((pyrimidinyl)amino)etyl)-4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/-pyridin-2-aminu o teplotě tání 187,4 “C (sloučenina 9).
Všechny sloučeniny, uvedené v tabulkách 1, 2, 3, 4, a 5 se připraví způsoby, popsanými v příkladech 4 až 16, jak je to uvedeno ve sloupci 2 (Př. č.).
Tabulka 1
| Sloučenina č. | Př. č. | L |
| 1 | 13 | ch3-ch2-ooc |
| 2 | 7 | H- |
| 3 | 12 | ch3- |
| 4 | 14 | ho-(ch2)2- |
| 5 | 10 | ch3-ch2-ooc-nh-(ch2)2 |
| 6 | 10 | ch3o-c6h4-(ch2)2- |
| 7 | 10 | |
| 0 | ||
| θ | 15 | nh2-ch2-ch2- |
Fyzikální vlastnosti (teplota tání - sůl)
| 147,6 | •C/H2O(1:1/2) |
| 130,5 | °c |
| 152,0 | °c |
| 139,6 | ’C |
| 142,3 | °c |
| 233,1 | •c |
Tabulka 2
| Slouče- | Př. |
| nina č. | č. |
| 12 | 6 |
| 1 13 | | 7 |
| 14 | io |
| 15 | 10 |
| 16 | 12 |
| 17 | 9 |
| 18 | 9 |
| 19 | 9 |
| 20 | 11 1 |
| 21 | 7 |
| 22 | 9 |
| 23 | 9 |
| B | Fyzikální vlastnosti (teplota tání - sůl) |
| NH | 160 ’C |
| | NH | 206,4 “C/HC1 (1:3)/H2O | |
| 1 | (1:1/2)] |
| | NH | 201,6 °C/(COOH)2 (1:2) | |
| | NH | 228,5 'C/HC1 (1:2)/H2O | |
| NH | 221,3 °C/(COOH)2 (1:2) |
| NH | 185,4 °C |
| NH | 129,8 °C |
| NH | 186,1 °C |
| o | 1 |
| 0 | 127,7 ’C |
| 0 | 137,0 “C |
| 0 | 160,4 ’C |
| ch2 | 115,1 ’C | |
| ch2 | 125,0 °C | |
| ch2 | 155,9 °C |
| ch2 | 150,7 °C | |
| 29 | 9 | X(CH2)2-- | ch2 | 179,9 °C | |
| 0 |
-30CZ 279903 B6
Tabulka 3
| NH | |219,8 I | •c |
| NH | 1 |114,6 | ''C/^O |
| NH | 1103,1 | °c |
31~
Tabulka 4
| Sloučenina č. | Př. č. | L | B | Fyzikální vlastnosti (teplota tání - sůl) |
| 44 | 6 | ch3-ch2-ooc- | NH | 182,6 ’C |
161,0 °C/H2O (1:1/2)
225,3
206,6
155,3
| .ch3 | 1 1 | |
| '(CH^— | 1 NH i 1 1 | 131,9 |
| OOC- | 1 o | | - |
| ,ch3 | 1 o | 1 1 | 106,9 |
| (CHjh—- | 1 0 I | 1 | 144,0 |
| OOC- | 1 CH2| | 159,7 |
’C ’C °C
176,1
222,5
160,6 °C (E)-2-butendioát (
2-propanolát (1:1) °C (E)-2-butendioát ’C °C c/(cooh)2 °c/h2o °C
-32“
Tabulka 5
33CZ 279903 B6
C. Farmakologický příklad
Příklad 17
Užitečné antialergické a antihistaminické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je například možno demonstrovat zkouškou Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality (Ochrana krys před lethalitou, indukovanou sloučeninou 48/80), která je popsána v US 4 556 660. Sloučeniny obecného vzorce I byly při této zkoušce podávány krysám subkutánně a/nebo orálně. Hodnota ED5Q (mg/kg) u sloučenin 9, 16, 19, 23, 27, 28, 29, 55, 62, 69 a 70 činí 0,04 mg/kg.
Claims (6)
1. Substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderi váty obecného vzorce I (I) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomerní formy, kde
-A1=A2-A3=A4představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce (a-1) až (a-7)
-CH=CH-CH=CH· -N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-N=CH-N=CH-CH=N-CH=N(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7);
B představuje skupinu vzorce NH, CH2 nebo O;
R představuje zbytek obecného vzorce (b-1) nebo (b-2)
-34CZ 279903 B6 kde
D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1;
L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylskupinu, aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo zbytek obecného vzorce (c-1) až (c-3)
-Alk-R3 (c-1);
-Alk-Y-R4 (c-2);
-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3);
kde
O
R představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het;
R4 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;
R5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;
Y představuje kyslík, síru nebo skupinu NH;
Z1 a Z2 přestavuje nezávisle vždy kyslík, síru, nebo skupinu NH;
X představuje kyslík, síru nebo skupinu NH; a
Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyk- lický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry;
(ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je
-35CZ 279903 B6 kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu nebo thioskupinu;
přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
2. Thiazolyl- a Pyridinylderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
-A3-=A2-A3=A4- znamená dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH(a-1) nebo -N=CH-CH=CH~ (a-2),
B_ představuje zbytek vzorce NH, CH2 nebo O,
R představuje zbytek obecného vzorce (b-l-c), (b-l-d), (b-l-e) nebo (b-2-b)
-36CZ 279903 B6
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n představuje číslo 1,
L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) nebo -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3),
Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 představuje fenylskupinu, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek obecného vzorce kde
G2 představuje zbytek vzorce -CH-CH-CH-CH“, -S-(CH2)3-,
-S“(CH2)2- nebo -S-CH-CH-,
Y představuje kyslík nebo iminoskupinu,
R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyrimidinylskupinu,
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z1 představuje iminoskupinu,
Z2 představuje kyslík a
X představuje kyslík.
3. Thiazolyl“ a pyridinylderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
B představuje iminoskupinu nebo metylenskupinu,
R představuje metylskupinu,
L představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) nebo
-Alk“Z1C(=X)-Z2-R5 (c-3),
Alk představuje alkandiylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
-37CZ 279903 B6 představuje 4-metoxyfenylskupinu nebo zbytek obecného vzorce kde
G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3~, -S-(CH2)2- nebo
-S-CH=CH-,
Y představuje kyslík nebo iminoskupinu a
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
2-pyrimidinylskupinu.
4. Thiazolyl- a pyridinylderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
kde
G2 představuje
-S-(CH2)2~ :
zbytek nebo -S-CH=CH-.
vzorce
-CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, ačující se tím, nosič a jako účinnou složku
5. Antialergický přípravek, v y z n že obsahuje farmaceuticky vhodný antialergický účinné množství thiazolyl- nebo pyridinyIderivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Způsob výroby thiazolyl- a pyridinyIderivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) piperidin obecného vzorce IV, kde M představuje vodík, jestliže B má jiný význam než vodík, nebo kde M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jestliže
B znamená metylenskupinu, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce V, kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, podle rovnice
-38CZ 279903 B6 (IV) (V) (I) v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě v přítomnosti báze, nebo se (b) derivát 4-piperidinonu obecného vzorce XII podrobí redukční N-alkylaci za použití aminu obecného vzorce VII-a podle rovnice (XII) (VII-a) (I-b) za přítomnosti vhodného redukčního činidla a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučenin obecného vzorce I-b, nebo se (c) cyklodesulfurizuje thiomočovina obecného vzorce II-a-1 podle rovnice (II-a-1) (I-b-1) reakcí s oxidem nebo solí kovu v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě za přítomnosti malého množství síry, nebo se (d) N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce XV alkylačním činidlem obecného vzorce XIV, kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, podle rovnice
-39CZ 279903 B6
W1-R /XIV) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze a při zvýšené teplotě, nebo se (e) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje benzylskupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, podle rovnice
Cx_4alkoxyCOCl reakcí s alkylchlorformiátem lovém zbytku, za přítomnosti je inertní vůči této reakci, s 1 až 4 atomy uhlíku v alkybáze a v rozpouštědle, které nebo se (f) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, ve vodném kyselém nebo bazickém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e, podle rovnice (I-e) nebo se (g) N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e alkylačním činidlem obecného vzorce lA-W1 (XVI) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d
-40CZ 279903 B6 nebo se (h) sloučenina obecného vzorce I podrobí redukční N-alkylaci za použití aldehydu nebo ketonu obecného vzorce L2=0 (XVII), kde L představuje geitimalm dvojmocný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnujícího cykloalkylidenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R3-substituovanou alkylidenskpinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R4-Y-substituovanou alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R5-Z2-C(=X)-Z1-substituovanou alkylidenskupinu s 1 až
(XVII) (i-d-1) v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za přítomnosti redukčního činidla, nebo se (i) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, v zásaditém vodném prostředí, za vzniku sloučeniny, kde L představuje aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, podle rovnice
O
Cj^alkoxy—C2.4aÍkyl nebo se (j) alkyluje takto získaná sloučenina, kde L představuje aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, působením reakčního činidla obecného vzorce R4-a-w1, kde R4“a představuje arylskupinu nebo zbytek Het a W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
R4 -—NH—C2_4alkyl nebo se (k) sloučenina obecného vzorce I-e nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce XXV, kde R12 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce R6-O-CH2-, podle rovnice (XXV) (I-e) (I-d-10) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci;
a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I převádějí na své soli působením farmaceuticky vhodných kyselin nebo se naopak ze získaných solí uvolňují působením alkálie volné báze, a/nebo se připravují stereochemicky izomerní formy těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55432590A | 1990-07-19 | 1990-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223991A3 CS223991A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ279903B6 true CZ279903B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=24212925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912239A CZ279903B6 (cs) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0539420B1 (cs) |
| JP (1) | JP3085707B2 (cs) |
| KR (1) | KR100206723B1 (cs) |
| CN (1) | CN1037770C (cs) |
| AT (1) | ATE188477T1 (cs) |
| AU (1) | AU646280B2 (cs) |
| CA (1) | CA2086546A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279903B6 (cs) |
| DE (1) | DE69131895T2 (cs) |
| DK (1) | DK0539420T3 (cs) |
| ES (1) | ES2142802T3 (cs) |
| FI (1) | FI102753B (cs) |
| GR (1) | GR3032999T3 (cs) |
| HU (1) | HU221298B1 (cs) |
| IE (1) | IE912533A1 (cs) |
| IL (1) | IL98865A (cs) |
| MX (1) | MX9100307A (cs) |
| NO (1) | NO304791B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ238863A (cs) |
| PH (1) | PH31063A (cs) |
| PL (1) | PL170580B1 (cs) |
| PT (1) | PT98366B (cs) |
| RU (1) | RU2067978C1 (cs) |
| SK (1) | SK280690B6 (cs) |
| TW (1) | TW209217B (cs) |
| WO (1) | WO1992001697A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA915654B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| SK19122001A3 (sk) | 1999-06-28 | 2003-01-09 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu |
| CA2376781A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazoles and imidazopyridines as respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| PL200694B1 (pl) | 1999-06-28 | 2009-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
| CA2382919C (en) * | 1999-10-08 | 2008-12-09 | Gruenenthal Gmbh | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives |
| WO2004065380A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| RU2239637C1 (ru) * | 2003-07-17 | 2004-11-10 | Дж.Б.Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лтд. | Улучшенный способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1 метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7h-пиразол [4,3-d] пиримидин-7-она |
| RU2264814C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2005-11-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Антигистаминная фармацевтическая композиция |
| ES2340179T3 (es) * | 2004-05-12 | 2010-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas. |
| DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP3040334A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| CA3002540C (en) | 2015-01-06 | 2023-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor |
| JP6838744B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-03-03 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 |
| US12156866B2 (en) | 2018-06-06 | 2024-12-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4695575A (en) | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
| US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| DE3701863A1 (de) * | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Sender zur kohaerent optischen nachrichtenuebertragung |
| US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
-
1991
- 1991-07-05 NZ NZ238863A patent/NZ238863A/xx unknown
- 1991-07-09 EP EP91912667A patent/EP0539420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 WO PCT/EP1991/001292 patent/WO1992001697A1/en active IP Right Grant
- 1991-07-09 JP JP03511645A patent/JP3085707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-09 AT AT91912667T patent/ATE188477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 DK DK91912667T patent/DK0539420T3/da active
- 1991-07-09 PL PL91297612A patent/PL170580B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 DE DE69131895T patent/DE69131895T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-09 CA CA002086546A patent/CA2086546A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-09 KR KR1019930700122A patent/KR100206723B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-09 AU AU82093/91A patent/AU646280B2/en not_active Ceased
- 1991-07-09 RU RU9192016595A patent/RU2067978C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 ES ES91912667T patent/ES2142802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 HU HU9300096A patent/HU221298B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 PH PH42771A patent/PH31063A/en unknown
- 1991-07-17 IL IL9886591A patent/IL98865A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 CZ CS912239A patent/CZ279903B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 PT PT98366A patent/PT98366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 IE IE253391A patent/IE912533A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-18 ZA ZA915654A patent/ZA915654B/xx unknown
- 1991-07-18 SK SK2239-91A patent/SK280690B6/sk unknown
- 1991-07-19 CN CN91104906A patent/CN1037770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 MX MX9100307A patent/MX9100307A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-03 TW TW080106084A patent/TW209217B/zh active
-
1993
- 1993-01-15 NO NO924313A patent/NO304791B1/no unknown
- 1993-01-18 FI FI930199A patent/FI102753B/fi active
-
2000
- 2000-03-21 GR GR20000400699T patent/GR3032999T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279903B6 (cs) | Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi | |
| US4695575A (en) | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines | |
| DK169073B1 (da) | (4-piperidinylmethyl og -hetero)puriner, præparater indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling af disse purinforbindelser | |
| CZ279344B6 (cs) | Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi | |
| HU200338B (en) | Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU199837B (en) | Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| IE58388B1 (en) | 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives | |
| IE900068L (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| US4695569A (en) | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| EP0393738B1 (en) | Hydroxyalkylfuranyl derivatives | |
| US5360807A (en) | Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives | |
| US5278165A (en) | Oxazolyl imidazol[4,5-b]pyridin and pyrimidine compounds | |
| US4839374A (en) | 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines | |
| US4888426A (en) | 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine | |
| SI9111263A (sl) | Novi derivati oksazolila |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040718 |