CN1037770C - 制备取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)所示的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构体具有抗过敏性质。含有它们的组合物和治疗患有过敏性疾病的温血动物的方法。式(Ⅰ)中各基团的定义如说明书中所述。
Description
在US-4,556,660、4,634,704、4,695,569、4,695,575、4,588,722、4,835,161和4,897,401以及EP-A-0,206,415和0,297,661中，公开了一些作为抗组胺药和5-羟色胺拮抗剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶衍生物。
本发明涉及新的式(I)所示的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构形式，
式中-A1＝A2-A3＝A4-为下列各式所示的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)，-N＝CH-CH＝CH- (a-2)，-CH＝N-CH＝CH- (a-3)，-CH＝CH-N＝CH- (a-4)，-CH＝CH-CH＝N- (a-5)，-N＝CH-N=CH- (a-6)或-CH＝N-CH＝N- (a-7)；其中所述基团(a-1)至(a-7)中的一个或两个氢原子可以分别独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或三氟甲基置换；
B代表NR1、CH2、O、S、SO或SO2，其中R1为氢或C1-4烷基；
R为下列各式基团，
式中D为C1-4链烷二基；
R2为C1-6烷基；
n为0、1或2；
L为氢；C1-12烷基；C3-6环烷基；由芳基任意取代的C3-6链烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；芳基羰基；芳基C1-6烷氧羰基；或下列各式基团：
-A1k-R3 (c-1)；
-Alk-Y-R4 (c-2)；
-A1k-Z1-C(＝X)-Z2-R5 (c-3)；或
-CH2-CHOH-CH2-O-R6 (c-4)；其中
R3代表氰基、芳基或Het；
R4代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；
R5代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；
R6代表芳基或萘基；
Y代表O、S、NR7；所述R7是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
Z1和Z2各自独立地代表O、S、NR8或直接键；所述R6是氢或C1-6烷基；
X代表O、S或NR9；所述R9是氢、C1-6烷基或氰基；
每一个AlK独立地是C1-6链烷二基；
每个Het代表：
(i)含有1、2、3或4个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，前提是不能有多于2个氧和/或硫原子存在于该杂环中；
(ii)含有1或2个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环通过2个碳原子或者1个碳原子和1个氮原子与一个任意取代的5或6员环稠合，在被稠合环的其余部分只含有碳原子；或者
(iii)含有1或2个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环通过2个碳原子或者1个碳原子和1个氮原子与一个任意取代的5或6员杂环稠合，在被稠合环的其余部分含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子；其中，属于单环系的Het可任意被最多4个取代基取代；而属于双环系的Het可任意被最多6个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羟基、巯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、芳基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、氧代或硫代；
每一个芳基是由1、2或3个取代基任意取代的苯基，所述取代基分别独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
在其中R3、R4或R5是Het的式(I)化合物中，所述Het可以是部分或完全饱和的，或者是不饱和的。式中Het是部分饱和或不饱和的并且该Het由羟基、巯基或氨基取代的式(I)化合物也可以以其互变异构体形式存在。尽管前文没有明确指出，但这些形式也应属于本发明的范畴。
在前述定义中所采用的卤素一般指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基意指含有1至4，个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基；C4-6烷基意前文限定的C1-4烷基和其含有5或6个碳原子的高级同系物；C1-12烷基意指前文限定的C1-4烷基和其含有5-12个碳原子的高级同系物；C3-6环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C3-6链烯基意指含有一个双键并含有3-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；并且，当C3-6链烯基取代在杂原子上时，那么与所述杂原子相连的所述C3-6链烯基碳原子最好是饱和的；C1-4链烷二基意指含有1-4，个碳原子的直链和支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和它们的支链异构体；C1-6链烷二基意指前文限定的C1-4链烷二基和其含有5或6个碳原子的高级同系物，例如，1，5-亚戊基、1，6-亚己基和它们的支链异构体。
前文所述的可药用的酸加成盐包括式(I)化合物能形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐。采用下述方法可方便地制得所述盐：用适当的下述无机酸或有机酸处理碱形式的式(I)化合物，所述无机酸的例子有：氢卤酸例如盐酸、氢溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸的例子有：乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，用碱处理也可以将盐转化为游离碱。
术语酸加成盐也包括式(I)化合物能形成的水合物和溶剂加合物，例如，水合物、醇化物等等。
本发明化合物在其结构中可含有几个不对称碳原子。这些手性中心中的每一个都可由立体化学描述符R和S表示。
采用本技术领域公知的方法可以得到式(I)化合物的纯立体化学异构体。采用物理方法，例如，选择结晶和层析技术(例如，逆流分配、液相色谱等)可以分离非对映异构体；采用本技术领域公知的拆分方法，例如，对它们与手性酸形成的非对映异构盐进行选择性结晶，可以分离对映异构体，由相应起始物的纯立体化学异构体也可以制得纯的立体化学异构体，其前提是：所述反应应具有立体专一性。优选的方法是，如果希望得到专一的立体异构体，则应采用立体选择性制备方法合成所述化合物。这些方法最好采用对映异构纯的起始原料。式(I)化合物的立体化学异构体显然也应属于本发明的范畴。
具体地讲，前文限定的Het可以选自：吡啶基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自：卤素、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、羟基、C1-6烷基羰基氧基、芳基C1-6烷基和羧基；氧化吡啶基、它可任意地由硝基取代；嘧啶基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自：卤素、氨基、C1-6烷基氨基、芳基C1-6烷基氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、和芳基C1-6烷基；哒嗪基，它可任意地由C1-6烷基或卤素取代；吡嗪基，它可任意地由卤素、氨基或C1-6烷基取代；噻吩基，它可任意地由卤素或C1-6烷基取代；呋喃基，它可任意地由卤素或C1-6烷基取代；吡咯基，它可任意地由C1-6烷基取代；噻唑基，它可任意地由C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基或芳基C1-6烷基取代；咪唑基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C1-6烷基、芳基C1-6烷基和硝基；四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1，3，4-噻二唑基，它可任意地由C1-6烷基或氨基取代；5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪-2-基，它可任意地由C1-6烷基取代；4，5-二氢噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；噁唑基、它可任意地由C1-6烷基取代；4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1，4-二氢-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基，它可任意地由C1-6烷基取代；3，4-二氢-4-氧代嘧啶基或4，5-二氢-4-氧代嘧啶基，所述两个基团都可任意地由最多3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基；2，3-二氢-3-氧代哒嗪基；2-氧代-3-噁唑烷基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；硫代吗啉基；二噁烷基，它可任意地由C1-6烷基取代；吲哚基，它可任意地由羟基或C1-6烷基取代；喹啉基，它可任意地由羟基或C1-6烷基取代；喹唑啉基，它可任意地由羟基或C1-6烷基取代；喹喔啉基，它可任意地由C1-6烷基取代；2，3-二氮杂萘基，它可任意地由卤素取代；1，3-二氧代-1H-异吲哚-2(3H)-基；2，3-二氢-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基，这两个基团都可任意地由C1-6烷基或卤素取代；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基，该二基团都可任意地由C1-6烷基取代；3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任意地由C1-6烷基取代；6-嘌呤基和
下列各式的双环杂环基团 
其中
X1和X2分别独立为O或S；
每个R10独立为氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；
每个R11独立为氢、C1-6烷基、羟基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素或C1-6烷氧羰基C1-6烷基；G1为CH＝CH-CH＝CH-；-S-CH＝CH-或-N＝CH-NH-；G2为CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-：G3为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-S-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，
-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，
-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-；G4为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-；G5为-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，
-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-；G6为-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-；其中，在式(d-2)或(d-3)基团的苯部分中的1个或2个氢原子或者在所述基团G1、G2、G3、G4、G5或G6中的1个或2个氢原子，当其与碳原子相连时，则可以被C1-5烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或卤素置换；或者当连接于氮原子时，则可被C1-5烷基、C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基置换；而芳基的定义如前文所述。
在R3、R4和R5的定义中所用的芳基特别是指由卤素、C1-6烷基、羟基或C4-6烷氧基任意取代的苯基；而在R6的定义中所用的芳基特别是指由卤素任意取代的苯基。
在式(I)化合物中一小类特别的化合物包括式中-A1＝A2-A3＝A4-是式(a-1)或(a-2)二价基的式(I)化合物；另一小类特别的化合物包括式中-A1＝A2-A3＝A4-是式(a-3)至(a-5)的二价基团的那些式(I)化合物；其中，在所述基团(a-1)至(a-5)中1个或2个氢原子可以分别独立地被C1-6烷氧基或羟基置换。
特别有意义的化合物是前述各类或各小类中任意一项中的那些化合物，其中B是NR2、O或CH2；和/或L是氢、C1-6烷基、C1-5烷基羰基、C1-6烷氧羰基或式(c-1)、(c-2)、(c-3)或(c-4)基团。
更特别有意义的化合物是特别有意义的化合物中的下述式(I)化合物，式中B是NH或CH2；和/或n是1或2；和/或R是下列各式基团：
优选的化合物是上文所定义的各类化合物中的任何化合物，其中，-A1＝A2-A3＝A4-是式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二价基团；其甲，在所述(a-1)或(a-2)基团中的1或2个氢原子可分别独立地被C1-6烷氧基或羟基置换；D是CH2；和/或L是氢；C1-6烷基；式(c-1)基团，式中，R3是芳基或Het；式(c-2)基团，式中Y是NH或O，和R4是芳基或Het；或式-Alk-NH-CO-Het(c-3-a)基团；其中各Het是吡啶基，它可任意地由氨基或C1-a烷基取代；嘧啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代；吡嗪基，它可任意地由氨基取代；噻吩基；呋喃基；噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；咪唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1，3，4-噻二唑基，它可任意地由C1-6烷基或氨基取代；噁唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1，4-二氢-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基；3，4-二氢-4-氧代嘧啶基，该基团可任意地由最多3个选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基的取代基取代；2-氧代-3-噁唑烷基；吲哚基，它可任意地由C1-6烷基取代；2，3-二氮杂萘基；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基；3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任意地由C1-6烷基取代；6-嘌呤基，或如前文所述的式(d-1)至(d-8)的双环杂环基团，其中，R10和R11分别独立地为氢或C1-6烷基，并且，在(d-2)和(d-3)基团中，X1是O，和
各芳基是未取代的苯基；由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；并且进一步可任意由第三个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
更加优选的化合物是式中L是氢或C1-3烷基的上述优选化合物。
进一步更优选的化合物是优选化合物中这样一些化合物，其中L是式-Alk-R3(c-1)基团，其中，R3是4-甲氧基苯基；4-羟基苯基；噻吩基；任意地由C1-6烷基取代的噻唑基；噁唑基；任意地由C1-6烷基取代的4，5-二氢-1H-四唑基；2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基；1，4-二氢-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基；噻吩基；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基或R3是下式基团
式中G1、G2和R10的定义如前文所述。
其它进一步更加优选的化合物是优选化合物中这样一些化合物，其中，L是式-Alk-Y-R4(c-2)基团，其中Y是NH或O，而R4是噻唑基、吡啶基、任意地由C1-6烷基或氨基取代的1，3，4-噻二唑基、任意地由氨基取代的嘧啶基、6-嘌呤基、3，4-二氢-4-氧代-嘧啶基、2，3-二氮杂萘基或3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基。
本发明中令人感兴趣的化合物是式(I)化合物中这样一些化合物，其中-A1＝A2-A3＝A4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二价基团；B代表NH、CH2或O；R代表下列各式基团
R2代表C1-4烷基；n为1；L代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或式-Alk-R3(c-1)、-Alk-Y-R4(c-2)或-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(c-3)基团；Alk代表C1-4链烷二基；R3代表苯基、C1-4烷氧苯基或下式基团：式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-、-S(CH2)3-、-S(CH2)2-或-S-CH＝CH-；Y代表O或NH；R4代表氢、C1-4烷基或嘧啶基；R5代表C1-4烷基；Z1代表NH；Z2代表O；X代表O。
特别令人感兴趣的化合物是令人感兴趣的化合物中这样一些化合物，其中B代表NH或CH2；R2代表甲基；L代表C1-4烷基或式-Alk-R3(c-1)、-Alk-Y-R4(c-2)或-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(c-3)基团；Alk代表C2-4链烷二基；R3为4-甲氧基苯基或下式基团：
式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-、-S(CH2)3-、-S(CH2)2-或-S-CH＝CH-；Y代表O或NH；R4代表C1-4烷基或2-嘧啶基。
其它特别令人感兴趣的化合物是令人感兴趣的化合物中这样一些化合物，其中B代表NH或CH2；R2代表甲基；L代表氢、C1-4烷氧基羰基、苯基甲基、羟基乙基或氨基乙基。
最令人感兴趣的化合物是特别令人感兴趣的化合物中这样一些化合物，其中L代表甲基或式-Alk-R3(c-1)基团；Alk代表1，2-乙二基；R3代表4-甲氧基苯基或下式基团：
式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-、-S(CH2)3-、-S(CH2)2-或-S-CH＝CH-。
在下文制备论述中，为了简化某些化合物和中间体的结构表示，含有与苯、吡啶或嘧啶环稠合的咪唑基的部分在下文中用符号Q表示。
通常使式(II)中间体与式(III)的适当取代的二胺反应即可制得式(I)化合物。
在这一反应及下文反应式中，W代表适当的活性离去基团，例如，卤素如氯、溴或碘；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；芳氧基或芳硫基；而X1代表O、S或NH。
通过例如用亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯、多聚磷酸等试剂将相应的羧酸卤化，即可直接制得式中B是CH2、W是卤素的式(II) 衍生物。(II)与(III)的反应可在适宜的反应惰性溶剂中进行，所述溶剂的例子有：烃类，如，苯、己烷等；醚，如，乙醚、四氢呋喃等；酮类，如，丙酮、丁酮等；醇类，如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；卤代烃类，如，三氯甲烷、二氯甲烷等；有机酸类，例如，乙酸、丙酸等；偶极非质子性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；或者是这些溶剂的混合物。根据溶剂和W的性质，在反应混合物中加入碱(例如，在本技术领域中进行N-烷化反应时通常采用的碱)和/或碘盐，例如，碱金属碘化物，可能是适当的。较高的温度和搅拌可提高反应速率。
在某些情况下，(II)与(III)的反应可以先得到式(II-a)中间体，然后，可以就地或者，如有必要，经分离纯化后将式(II-a)中间体环化成所期式(I)化合物。
按照技术上已知的取代反应方法，由式(IV)中间体与式(V)中间体反应，也可以制得式(I)化合物。在(IV)及下文中，当B不是CH2时M是氢，或当B代表CH2时，M代表碱金属或碱土金属，例如，锂或镁。
类似地，由式(VI)中间体与式(VII)中间体(其中M的定义如前文所述)反应，也可以制得式(I)化合物。在式(VI)及下文中，W1代表适当的离去基团，例如，卤素，如，氯、溴等；或磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。
由式(VIII)中间体与式(IX)中间反应，或者由式(X)中间体与式(XI)中间体反应，也可以制得式中B是CH2的式(I)化合物，该化合物由式(I-a)表示。
(IV)、(VI)、(VIII)以及(X)分别与(V)、(VII)、(IX)以及(XI)的反应可方便地在适宜的反应惰性溶剂中进行，所述溶剂的例子有：芳烃类，例如，苯、甲苯等；醚，例如，1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等；卤代烃类，例如，三氯甲烷等；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；硝基苯；二甲亚砜；1-甲基-2-吡咯烷酮等；并且，当M是氢时，所述溶剂也可以是C1-6链烷醇，例如，甲醇、乙醇、正丁醇等；酮类，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等。在某些情况下，特别当B是杂原子时，加入适宜的碱和/或碘盐，可能是有利的。所述碱有，例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如，Na2CO3、NaHCO3等；氢化钠；或有机碱类，例如，三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺；碘盐最好是碱金属碘化物。稍高的温度和搅拌可以提高反应速度。就式中-B-M代表NH2的式(IV)中间体与式(V)试剂的反应而言，另一方便的方法包括在诸如前文所述的反应惰性溶剂，特别是偶极非质子性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等中，在金属铜存在下搅拌并加热反应物。
按照技术上已知的还原性N-烷化方法，由式(XII)中间体与式中B-M是-NR1-H的式(VII)中间体(由式(VII-a)表示)反应，也可以制得式中B是-NR1的式(I)化合物(由式(I-b)表示)。
在适宜的反应惰性溶剂中使反应物与适宜的还原剂混合即可方便地完成(XII)与(VII-a)的反应。最好是先由式(XII)酮与式(VII-a)中间体反应形成烯胺，根据需要可以将该烯胺分离并进一步纯化，然后将其还原。适宜的溶剂是例如水、C1-6链烷醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇等；醚类，例如，1，4-二噁烷等；卤代烃类，例如，氯仿等；偶极非质子性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；或者是上述溶剂的混合物。适宜的还原剂是，例如，金属或复合金属氢化物，如：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等。另外，也可以采用在适宜催化剂存在下的氢作为还原剂，所述催化剂的例子是：钯-炭、铂-炭等。为了防止反应物和反应产物的某些官能团发生不希望的进一步氢化，在反应混合物中加入适宜的催化毒物，例如，噻酚等，可能是有利的。
通过适宜的式中X1是S的式(II-a)硫脲(由式(II-a-1)代表之)的环化脱硫反应，也可制得式中R1是H的式(I-b)化合物(由式(I-b-1)代表该化合物)，所述式(II-a-1)化合物可由式(XIII)异硫氰酸酯与式(III)二胺缩合而就地制得。
在适宜的反应惰性有机溶剂中，通过(II-a-1)与适宜的卤代烷(最好是碘甲烷)反应，即可完成前述环化脱硫反应。所述的溶剂的例子是C1-6链烷醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇等。另外，按照技术上已知的方法，在适宜的溶剂中，由(II-a-1)与适宜的金属氧化物或盐反应，也可以完成所述的环化脱硫反应。所述金属氧化物或盐的例子有：Hg(II)或Pb(II)氧化物或盐，例如，HgO、HgCl2、Hg(OAc)2、PbO或Pb(OAc)2。在某些情况下，给反应混合物补充少量的硫，可能是适当的。另外，可以采用碳化二亚胺类，特别是二环己基碳化二亚胺作为环化脱硫剂。
采用适宜的式(XIV)烷化剂将式(XV)中间体N-烷化，也可以制得式(I)化合物。
所说N-烷化反应可在反应恃性溶剂中方便地进行，所述溶剂的例子有：水；芳烃，例如，苯、甲苯、二甲苯等；醇，例如，甲醇、乙醇、正丁醇等；酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚，例如，四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚等；偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等；或者是上述溶剂的混合物。可以通过加入适宜的碱来吸收在该反应过程中释放出的酸，所述适宜的碱的例子有：碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐、氢化物、氮化物、氢氧化物或氧化物，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙等；或者是有机碱，例如，胺，如，三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉、吡啶等。在某些情况下，加入碘盐，最好是碱金属碘化物，是适宜的。稍高的温度和搅拌可以提高反应速率。另外，在惰性气氛中，例如，在无氧氩气或氮气中进行上述N-烷化反应，可能是有利的。
另外，采用本技术领域公知的相转移催化反应条件可以进行所说的N-烷化反应。所述条件包括：在适宜的相转移催化剂存在下，将反应物与适宜的碱一起搅拌，并且，可任意地在如前所述的惰性气氛中进行该反应，所述相转移催化剂的例子有：三烷基苄基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基鏻的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等类似的催化剂。
用式(XVI)烷化剂将式中L是氢的式(I)化合物(由式(I-e)表示之)N-烷化，也可以制得式中L不是氢(所说L由L1表示)的式(I)化合物(由式(I-d)表示)。
按照前文由(XIV)和(XV)制备(I)时所述的技术上已知的N-烷化方法可方便地进行该N-烷化反应。
通过(I-e)与适宜的式L2＝O(XVII)酮或醛的还原性N-烷化反应，也可以制得式中L是C3-6环烷基、C1-12烷基、式(c-1)、(c-2)或(c-3)基团(所说基团由L2H-表示)的式(I)化合物(由式(I-d-1)表示)，其中，所述L2＝O是其中两个偕氢原子被＝O置换的式L2H2中间体，L2是偕二价基，包括：C3-6环亚烷基、C1-12亚烷基、R3-C1-6亚烷基、R4-Y-C1-6亚烷基和R5-Z2-(C＝X)-Z1-C1-6亚烷基。
按照前文所述由式(VII-a)和(XII)制备式(I-b)化合物的方法，更具体地讲是采用催化氢化方法，可以方便地完成所述还原性N-烷化反应。
用式(XVIII)试剂将由式(I-d-3)代表的其中L是式(c-2)基团，而R4是氢的式(I)化合物烷化，也可以制得由式(I-d-2)代表的其中L是式(c-2)基团、R4是芳基或Het(由R4-a代表该R4)的式(I)化合物。
类似地，用式(XIX)试剂处理式(I-d-4)化合物，也可以制得式(I-d-2)化合物。
在惰性有机溶剂中可以方便地进行(I-d-3)与(XVIII)以及(I-d-4)与(XIX)的烷化反应。所述有机溶剂的例子有：芳烃，例如，苯、甲苯、二甲苯；酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮；醚，例如，1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃；偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；二甲亚砜；硝基苯；1-甲基-2-吡咯烷酮；等等。可以通过加入适宜的碱来吸收在该反应过程中释放出的酸，所说碱的例子有：碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠或有机碱如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，稍高的温度可以提高反应速度。
由式(XXI)异氰酸酯(X2＝O)或异硫氰酸酯(X2＝S′)与式(XX)试剂反应，可以制得式中L是式(c-3)基团，Z1是NH，Z2不是直接键，X不是NR9(所说Z2和X由Z2-a和X2表示)的式(I)化合物(由式(I-d-5)表示该化合物)。
由式(XXII)异氰酸酯(X2＝O)或异硫氰酸酯(X2＝S)与式(I-d-7)化合物反应，可以制得式中L是式(c-3)基团，Z2是NH、Z1不是直接键、X不是NR9(所说Z1和X由Z1-a和X2表示)的式(I)化合物(用式(I-d-6)表示该化合物)。
(XX)与(XXI)、或者(XXII)与(I-d-7)的反应一般可在适宜的反应惰性溶剂中进行。所述溶剂的例子有：醚，例如，四氢呋喃等；卤化烃，例如，氯仿等。较高的温度有利于提高反应速度。
由式(XXIII)试剂或其活性官能团衍生物与式(I-d-7)化合物反应，可以制得式中L是式(c-3)基团，Z2是直接键，Z1不是直接键和X不是NR9(所说Z1和X由Z1-a和X2表示)的式(I)化合物(由(I-d-8)表示该化合物)。
一般，按照技术上已知的酯化或酰胺化方法即可进行(XXIII)与(I-d-7)的反应。例如，可将羧酸转化为活性衍生物，如：酸酐或酰卤，然后使之与(I-d-7)反应；或者，使(XXII)和(I-d-7)与能形成酰胺或酯的适当试剂(例如，二环己基碳化二亚胺、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等)一起反应。该反应在下述适宜溶剂中进行最为方便：醚，例如，四氢呋喃；卤化烃，例如，二氯甲烷、氯仿；偶极非质子性溶剂等。加入碱(例如，三乙胺等)是有利的。
由式(I-e)化合物对适宜的式(XXIV)烯加成，也可以制得式中L是式L3-C2-6亚烷基(所说L3是芳基、Het或式R5-Z2-C(＝X)-基团)的式(I)化合物(由式(I-d-9)表示之)。
由式(I-e)化合物与式中R12是氢、C1-4烷基或R6-O-CH2-基团的式(XXV)环氧化物反应，可以制得式中L是2-羟基-C2-6烷基或式(c-4)基团的式(I)化合物(用式(I-d-10)表示之)。
在反应惰性溶剂中搅拌，并且，根据需要加热反应物，即可分别进行(I-e)与(XXIV)和(XXV)的反应。所述溶剂的例子有：酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮；醚，例如，四氢呋喃、乙醚；醇，例如，甲醇、乙醇、正丁醇；偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
采用技术上已知的用于制备杂环体系的方法或采用类似的方法，也可以制得式中R3、R4或R5是Het的式(I)化合物。在例如美国专利US-4,695,575和该专利引用的对比文献，特别是US-4,335,127、4,342,870和4,443,451中介绍了大量的这类环化方法。
按照技术上已知的官能团转换方法，也可将式(I)化合物彼此转化。这类方法的一些实例列举如下。通过在适宜的催化剂存在下，在含氢介质中搅拌，并根据需要加热起始氰基化合物，可以将含有氰基取代基的式(I)化合物转化为相应的胺类。所说催化剂的例子有：铂-炭、阮内镍等催化剂。适宜的溶剂是，例如，甲醇、乙醇等。采用技术上已知的方法，例如，N-烷化、N-酰化，还原性N-烷化等方法，可以将氨基烷化或酰化。在适宜催化剂(如：钯-炭、铂-炭等)存在下，最好在醇性介质中，用氢处理起始化合物可以将含有芳甲基取代基取代的氨基的式(I)化合物氢解。在适宜的反应惰性溶剂中、在碱(如：三乙胺)存在下，使相应的甲基或苄基衍生物与C1-6烷氧羰基卤(例如：氯甲酸乙酯)反应，可以将式中L是甲基或苄基的式(I)化合物转化为式中L是C1-6烷氧羰基的式(I)化合物。根据L的性质，采用技术上已知的方法，例如，催化氢化法或酸性或碱性介质中水解，由式中L是苄基或C1-6烷氧羰基的式(I)化合物可以制得式中L是氢的式(I)化合物。
在所有前述及下文的制备中，反应产物可以从反应混合物中分离，并且，如有必要。还可按本技术领域公知的方法进一步纯化之。
在前述制备中，一些中间体和起始原料是已知化合物，按照技术上已知的该化合物或类似的化合物的制备方法可以制得这些化合物，其他的则是新化合物。在下文中将更加详细地描述众多的这类制备方法。
按类似于下述列举文献所述的方法，可以方便地制得起始原料，例如，式(II)、(IV)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)和(XII)中间体。这些文献是：US-4,219,559；4,556,660；4,634,704；4,695,569；4,695,575；4,588,722；4,835,161和4,897,401；以及EP-A-0,206,415；0,282,133；0,297,661和0,307,014。
由带有邻位卤素和硝基取代基的芳族起始原料(XXVII)与适宜的式(XXVI)胺反应，然后进行技术上已知的硝基至氨基的还原反应，可以制得式(III)中间体。
然后，按技术上已知的方法将带有邻氨基的芳族产物转化为苯并咪唑、咪唑并吡啶和/或嘌呤，这样，由式(III)中间体可以制备式(V)、(VII)、(IX)和(XI)中间体。
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构体具有有用的药理学性质。更具体地讲，它们是有效的抗过敏和抗组胺化合物，通过例如从下述试验所得的结果可清楚地证实这一活性：在<DrugDev.Res.，5.137-145(1985)>中描述的“保护大鼠免于化合物48/80的致死作用试验”、“大鼠的PCA(被动性皮肤过敏)试验”以及在<Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251.39-51(1981)>中描述的“用豚鼠进行的组胺致死试验”和“用狗进行的蛔虫过敏试验”。
本发明化合物的令人感兴趣的特征是其作用迅速发生和其有利的持续时间。
就它们的抗过敏作用而言，式(I)化合物和它们的酸加成盐在治疗下述各种各样的过敏性疾病中是十分有用的，例如，过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、过敏性哮喘等。
考虑到目的化合物的有用的抗过敏性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的抗过敏组合物，可把有效量的呈碱或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单一剂型，在此种情况下，显然采用的是固体载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分，虽然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以促进皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式给药，如作为皮用膏药(斑贴)、点剂(Spat on)或软膏剂。由于式(I)化合物的酸加成盐比相应的碱形式的水溶解度大，显然上述酸加成盐更适于制备水性组合物。
由于易于服用和剂量均一，所以把上述药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为单位剂量的物理分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括刻痕片和包衣片)、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。
本发明还涉及治疗患有所说过敏性疾病的温血动物的方法，即，给所述温血动物服用抗过敏有效量的式(I)化合物或其可药用的酸加成盐。
熟悉治疗温血动物过敏性疾病的人员根据下文所述试验结果可以很容易地确定有效量。一般预期，抗过敏有效量为约0.001mg/kg至约20mg/kg体重，更加优选的是约0.01mg/kg至约5mg/kg体重。
下列实施例用于从各个方面解释本发明而不是限制本发明的范围。除非另有说明，其中所有的份数均以重量计。实验部分A.中间体的制备：实施例1
向15.5份2-氯-1H-苯并咪唑和235份N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入22份4-(氯甲基)-2-甲基噻唑单盐酸盐和25.4份碳酸钠。将整个混合物在75℃下搅拌18小时，然后倒入水中。用4-甲基-2-戊酮提取产物，将提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用异丙醚进行结晶，得到11.3份(42.8％)2-氯-1-C(2-甲基-4-噻唑)甲基〕-1H-苯并咪唑(中间体1)。似相似的方法，还制得2-氯-1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-1H-苯并咪唑(中间体2)。实施例2a)在搅拌和回流下，向60份4-氟苯硫酚、93份1-溴-3-氯丙烷、100份乙醇和45份水的混合物中滴加19份氢氧化钠在80份水中的溶液。在回流温度下继续搅拌8小时。冷却后，分出有机层，减压(1.7×103Pa)蒸馏，得到两部分产物，分别是53份(bp.136-140℃)和32份(bp.140-152℃)。总收率：85份1-〔(3-氯丙基)硫基〕-4-氟苯(中间体3)。b)将67.5份中间体3、42.9份1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷、47.7份碳酸钠、数粒碘化钾晶体和2400份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌70小时。将反应混合物趁热过滤，滤液用乙醚洗涤后，进行蒸发。 在-20℃下冷却的同时，将残留物用异丙醚研制。过滤后得到第一部分4.4份产物。蒸发母液，得到第二部分97份产物。总收率：101.4份1，4-二氧杂-8-〔3-〔(4-氟苯基)硫基〕丙基〕-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷；mp.135.5-140℃(中间体4)。实施例3a)将2.44份6-甲基-2-吡啶甲胺、3.2份2-氯-3-硝基吡啶1.7份碳酸氢钠和120份乙醇的混合物在回流温度下搅拌3小时。通过硅藻土将反应混合物趁热过滤。冷却后，滤出在滤液中形成的沉淀物，干燥，得到2.5份(51％)6-甲基-N-(3-硝基-2-吡啶基)-2-吡啶甲胺，mp.131.7℃(中间体5)。b)在常压和50℃下，用3份5％的铂/炭催化剂对由55份中间体5、2份噻吩在甲醇中的溶液(4％)和480份甲醇组成的混合物进行氢化。计算量的氢被吸收后，通过硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得到47份(99.7％)N2-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-2，3-吡啶二胺(中间体6)。c)将47份4-异硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯、47份中间体6和900份四氢呋喃的混合物在室温下搅拌过夜。加入异丙醚以促进结晶。滤出产物，干燥，得到78.5份(83.5％)4-〔〔〔〔2-〔〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯，mp.176℃(中间体7)。B.最终化合物的制备实施例4
在搅拌下，向45份2-〔〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑和376份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中分批加入12.2份氢化钠在矿物油中的分散体(60％)，搅拌1/2小时后，加入28份2-(氯甲基)-6-甲基吡啶单盐酸盐在一些N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下继续搅拌过夜。加入乙醇后，将反应混合物倒入水中。用甲苯提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物通过柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗剂，在乙腈中将残留物转化成乙二醇盐(1∶5/2)。滤出产物，干燥，得到27.8份(29.2％)1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-2-〔〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐(1∶5/2)；mp.155.3℃(化合物48)。实施例5
在搅拌下，向36.7份化合物48和267份四氢呋喃的混合物中加入15.68份氯甲酸乙酯。继续搅拌6小时，然后加入11.7份三乙胺。搅拌两天左右后，蒸发反应混合物，并将残留物溶于水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物通过柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到15.65份(44.％)4-〔〔1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯；mp.159.7℃(化合物53)。实施例6
将2.9份4-〔(1H-苯并咪唑-2-基)氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯、1.8份4-(氯甲基)-2-甲基噻唑单盐酸盐、2.12份碳酸钠和45份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用4-甲基-2-戊酮提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到1.5份(37.5％)4-〔〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯；mp.160℃(化合物12)。实施例7
将25份化合物12、34份氢氧化钾和160份异丙醇的混合物在回流温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，残留物溶于水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发，在异丙醇中将残留物转化成三盐酸盐。滤出产物，干燥，得到20份(71.2％)1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐半水合物；mp.206.4℃(化合物13)。实施例8
将15份化合物58和224份48％的氢溴酸的混合物回流3小时。蒸发反应混合物，将残留物溶于水中。用氢氧化钠溶液碱化后，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈结晶，得到5份(41.3％)1-〔(4-甲基-2-噻唑基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物59)。实施例9
将2.3份6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮、3.3份化合物13、1.6份碳酸钠和160份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌48小时。蒸发反应混合物，残留物溶于水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到1.64份(31.6％)7-甲基-6-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮；mp.129.8℃(化合物18)。实施例10
将2.26份3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮、3.2份化合物、1.06份碳酸钠和45份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中。 滤出沉淀，在甲醇中煮沸。趁热滤出产物，得到2.1份(41.5％)2-甲基-3-〔2-〔4-〔〔3-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮；mp.233.1℃(化合物7)。实施例11
在氮气氛下进行下述反应。向7.5份4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中分批加入2.1份氢化钠在矿物油中的分散体(50％)。在室温下搅拌1小时并在40℃搅拌20分钟后，滴加11.3份中间体1在94份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下继续搅拌过夜。加入一些乙醇后，蒸发反应混合物。残留物倒入冰水中，用二氯甲烷对整个混合物进行提取。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 90∶10)纯化，蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到13份(75.5％)4-〔〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氧基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物20)。实施例12
在常压和50℃下，用1份钯/炭催化剂(10％)对由4.5份化合物13、2份聚甲醛、5份乙酸钾和120份甲醇组成的混合物进行氢化。计算量的氢被吸收后，通过硅藻土滤出催化剂。蒸发滤液，残留物溶于水中，用碳酸钠碱化后，用氯仿提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，在甲醇中将残留物转化成乙二醇盐(1∶2)。滤出产物，干燥，得到3.7份(70.9％)N-(1-甲基-4-哌啶基)-1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸盐(1∶2)；mp.221.3℃(化合物16)。实施例13
将78份中间体7、58.5份氧化汞(II)、1份硫和800份乙醇的混合物在回流温度下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液，得到63.5份(88.5％)4-〔〔3-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b 〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物1)。实施例14
在搅拌下，向3.23份化合物2和80份甲醇的混合物中鼓入0.9份环氧乙烷。在室温下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，残留物通过柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH 96∶4)纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到0.7份(19％)4-〔〔3-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶乙醇；mp.152.0℃(化合物4)。实施例15
将9份化合物5、11份氢氧化钾和120份异丙醇的混合物在回流温度下搅拌4小时。蒸发反应混合物，残留物溶于水中。用二氯甲烷提取产物(2X)，将合并后的提取液干燥、过滤并蒸发，得到7.5份(100％)N-〔1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基〕-3-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺(化合物8)。实施例16
将1.2份2-氯嘧啶、3.7份化合物8、0.9份碳酸氢钠和80份乙醇的混合物在回流温度下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物用乙腈和甲醇的混合物进行结晶。滤出产物，于130℃下真空干燥过夜，得到1份(22.5％)3-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-N-〔1-〔2-〔(2-嘧啶基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺；mp.187.4℃(化合物9)。
表1、2、3、4和5中所列的所有化合物都是按照如在第2栏(实施例号)中所指明的实施例4-16所述的制备方法制备的。
表1
表2
表3
表4 
表5
C.药理学实施例实施例17
式(I)化合物的有用的抗过敏和抗组胺性质可以用例如在US-4,556,660中所述的“保护大鼠免于化合物48/80诱发的死亡作用”试验来说明。将式(I)化合物通过皮下给予大鼠和/或使大鼠口服，发现化合物9、16、19、23、27、28、29、55、62、69和70的ED50-值(mg/kg)为0.04mg/kg。
Claims (4)
1.制备式(I)所示的化合物或其可药用的酸加成盐或立体化学异构形式的方法，
式中-A1＝A2-A3＝A4-为下列各式所示的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)，或-N＝CH-CH＝CH- (a-2)，B代表NH、CH2或O；R为下列各式基团，
式中D为C1-4链烷二基；
R2为C1-6烷基；
n为1；
L为氢；C1-12烷基；C1-6烷氧羰基；或下列各式基团：
-Alk-R3 (c-1)；
-Alk-Y-R4 (c-2)；或
-AIk-ZI-C(＝X)-Z2-R5(c-3)；其中
R3代表Het或芳基；
R4代表氢、C1-6烷基、Het或芳基；
R5代表氢、C1-6烷基、Het或芳基；
Y代表O或NH；
Z1和Z2各自独立地代表O或NH；
X代表O、S或NH；
每个Alk独立地是C1-6链烷二基；
各Het是：吡啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代；嘧啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代；吡嗪基，它可任意地由氨基取代；噻吩基；呋喃基；噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；咪唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1，3，4-噻二唑基，它可任意地由C1-6烷基或氨基取代；噁唑基，它可任意地由C1-5烷基取代；4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1，4-二氢-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基；3，4-二氢-4-氧代嘧啶基，该基团可任意地由最多3个选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基的取代基取代；2-氧代-3-噁唑烷基；吲哚基，它可任意地由C1-6烷基取代；2，3-二氮杂萘基；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基；3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任意地由C1-6烷基取代；6-嘌呤基；或下式的双环杂环基团其中
R11为氢或C1-6烷基；以及G2为-CH＝CH-CH＝CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-或-S-CH＝CH-；各芳基是任选地被1、2或3个分别独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；所述方法的特征在于：a)在反应惰性溶剂中，任意地在碱存在下，使式(IV)哌啶与其中W代表活性离去基团的式(V)试剂反应，其中式(IV)中，当B不是CH2时，M为氢；或当B为CH2时，M代表碱金属或碱土金属，
b)在反应惰性溶剂中，在合适的还原剂存在下，使式(XII)的4-哌啶酮衍生物与式(VII-a)的胺进行还原性N-烷化反应，由此得到式(I-b)化合物，c)在反应惰性溶剂中，任意地在少量硫存在下，使式(II-a-1)的硫脲与金属氧化物或盐进行环化脱硫反应，
d)在反应惰性溶剂中、在碱存在下并在升高的温度下，使式(XV)中间体与其中W代表活性离去基团的式(XIV)烷化剂进行N-烷化反应，
e)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，通过与氯甲酸C1-4烷基酯反应，将其中L代表苄基的式(I)化合物转化成其中L代表C1-4烷氧羰基的化合物，f)在酸性或碱性水介质中，将其中L代表C1-4烷氧羰基的式(I)化合物水解；得到式(I-e)化合物，
g)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，使式(I-e)化合物与式L1-W1(XVI)烷化剂进行N-烷化反应，由此得到下式化合物，
h)在反应惰性溶剂中，在还原剂存在下，使式(I)化合物与式L2＝o(XVII)的醛或酮进行还原性N-烷化反应，其中式(XVII)中，L2代表偕二价基，包括C3-6环亚烷基、C1-12亚烷基、R3-C1-6亚烷基、R4-Y-C1-6亚烷基或R5-Z2-C(＝X)-Z1-C1-6亚烷基，
i)在碱性水介质中水解其中L代表C1-4烷氧羰基氨基C2-4烷基的式(I)化合物，由此得到其中L代表氨基C2-4烷基的化合物，j)使上述所得到的其中L代表氨基C2-4烷基的化合物与其中R4-a代表芳基或Het而W1代表活性离去基团的式R4-a-W1试剂进行烷化化反应，由此得到下式化合物，k)在反应惰性溶剂中，使式(I-e)化合物与其中R12代表氢、C1-4烷基或R6-O-CH2-的式(XXV)环氧化物反应，然后，如果需要的话，通过与可药用的酸处理，将式(I)化合物转化成盐形式；或反过来，用碱处理，把盐形式转化成游离碱形式；和/或制备其立体化学异构体。
2.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物中，-A1＝A2-A3＝A4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二价基团；B代表NH、CH2或O；R代表下列各式基团：
R2代表C1-4烷基；n为1；L代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或式-Alk-R3(c-1)、-Alk-Y-R4(c-2)或-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(c-3)基团；Alk代表C1-4链烷二基；R3代表苯基、C1-4烷氧基苯基或下式基团式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-、-S-(CH2)2-、-S(CH2)2-或-S-CH＝CH-；Y代表O或NH；R4代表氢、C1-4烷基或嘧啶基；R5代表C1-4烷基；Z1代表NH；Z2代表O；X代表O。
3.根据权利要求1的方法，其中在式(I)化合物中，B代表NH或CH2；R2代表甲基；L代表C1-4烷基或式-Alk-R3(c-1)、-Alk-Y-R4(c-2)或-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(c-3)基团；Alk代表C2-4链烷二基；R3代表4-甲氧基苯基或下式基团：式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-、-S(CH2)3-、-S(CH2)2-、-S-CH＝CH-；Y代表O或NH；R4代表C1-4烷基或2-嘧啶基。
4.根据权利要求1的方法，其中在式(I)化合物中，L代表甲基或式-Alk-R3(c-1)基团；Alk代表1，2-乙二基；R3代表4-甲氧基苯基或下式基团：
式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-、-S(OH2)3-、-S(CH2)2-或-S-CH＝CH-。
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| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
| EP3040334A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
| EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0206415A2 (en) * | 1985-06-24 | 1986-12-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-Piperidinylmethyl and -hetero)purines |
| EP0297661A1 (en) * | 1987-07-01 | 1989-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines |
| US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| DE3701863A1 (de) * | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Sender zur kohaerent optischen nachrichtenuebertragung |
| US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP0206415A2 (en) * | 1985-06-24 | 1986-12-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-Piperidinylmethyl and -hetero)purines |
| US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| EP0297661A1 (en) * | 1987-07-01 | 1989-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines |
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