CN1043640C - 制备噁唑基衍生物的方法 - Google Patents

制备噁唑基衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1043640C
CN1043640C CN91104902A CN91104902A CN1043640C CN 1043640 C CN1043640 C CN 1043640C CN 91104902 A CN91104902 A CN 91104902A CN 91104902 A CN91104902 A CN 91104902A CN 1043640 C CN1043640 C CN 1043640C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
randomly
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN91104902A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1058215A (zh
Inventor
F·E·扬森斯
F·M·索门
A·C·J·迪耶克斯
L·P·库曼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1058215A publication Critical patent/CN1058215A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1043640C publication Critical patent/CN1043640C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

式(Ⅰ)所示的唑衍生物及其可药用酸加成盐和其立体化学异构体具有抗过敏活性。含有该化合物的组合物和治疗温血动物过敏性疾病的方法。式中各基团定义如说明书中所述。

Description

制备噁唑基衍生物的方法
本发明属于药物化学领域。本发明是关于一些新的噁唑基衍生物，它们的制备方法以及它们的药物用途。
在US-4,556,660、4,634,704、4,695,569、4,695,575、4,588,722、4,835,161和4,897,401以及EP-0,206,415和0,297,661中，公开了一些作为抗组胺药和作为5-羟色胺拮抗剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶衍生物。
本发明涉及新的下式(Ⅰ)所示的噁唑基衍生物及其可药用的加成盐和立体化学异构体
Figure C9110490200141
式中-A1=A2-A3=A4-代表下列各式所示的二价基团：-CH=CH-CH=CH-   (a-1),-N=CH-CH=CH-    (a-2),-CH=N-CH=CH-    (a-3),-CH=CH-N=CH-    (a-4),-CH=CH-CH=N-    (a-5),-N=CH-N=CH-     (a-6)-CH=N-CH=N-     (a-7)；或其中，在所说基团(a-1)至(a-7)中的一个或两个氢原子可分别独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或三氟甲基置换；
R代表氢或C1-4烷基；
R1代表氢、C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
m是1或2；
D代表C1-4亚烷基；
B代表NR2、CH2、O、S、SO或SO2，其中R2是氢或C1-4烷基；
n是0、1或2；
L代表氢；C1-12烷基；C3-6环烷基；由芳基任意取代的C3-6链烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基羰基；芳基C1-6烷氧基羰基；或者是下列各式基团：
-Alk-R3                (b-1)；
-Alk-Y-R4              (b-2)；
-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5    (b-3)；或
-CH2-CHOH-CH2-O-R6     (b-4)；其中
R3代表氰基、芳基或Het；
R4代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；
R5代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；
R6代表芳基或萘基；
Y代表O、S、NR7；所述R7是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
Z1和Z2各自独立地代表O、S、NR8或直接键；所述R8是氢或C1-6烷基；
X代表O、S或NR9； 所述R0是氢、C1-6烷基或氰基；
每一个Alk独立地是C1-6亚烷基；
每个Het代表：
(1)含有1、2、3或4个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，前提是：不能有多于2个氧和/或硫厚子存在于该杂环中；
(2)含有1或2个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环通过2个碳原子或者1个碳原子和1个氮原子与一个任意取代的5或6员环稠合，在被稠合环的其余部分只含有碳原子；或者
(3)含有1或2个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环通过2个碳原子或者1个碳原子和1个氮原子与一个任意取代的5或6员杂环稠合，在被稠合环的其余部分含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子；其中，属于单环系的Het可任意被最多4个取代基取代；而属于双环系的Het可任意被最多6个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基，羟基、巯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、芳基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、氧代或硫代；
每一个芳基是由1、2或3个取代基任意取代的苯基，所述取代基分别独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
在其中R3、R4或R5是Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可以是部分或完全饱和的，或者是不饱和的。式中Het是部分饱和或不饱和的并且该Het由羟基、巯基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物也可以以其互变异构体形式存在。尽管前文没有明确指出，但这些形式也应属于本发明的范畴。
在前述定义中所采用的卤素一般指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基意指含有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1、1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基；C1-6烷基意前文限定的C1-4烷基和其含有5或6个碳原子的高级同系物；C1-12烷基意指前文限定的C1-4烷基和其含有5-12个碳原子的高级同系物；C3-6环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C3-6链烯基意指含有一个双链并含有3-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；并且，当C3-6链烯基取代于杂原子上时，那么与所述杂原子相连的所述C3-6链烯基碳原子最好是饱和的；C1-4亚烷基意指含有1-4个碳原子的直链和支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、1,2-亚乙基、1,3亚丙基、1,4-亚丁基和它们的支链异构体；C1-6亚烷基意指前文限定的C1-4亚烷基和其含有5或6个碳原子的高级同系物，例如，1,5-亚戊基、1,6-亚己基和它们的支链异构体。
前文所述的可药用的加成盐包括式Ⅰ化合物能形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐。采用下述方法可方便地制得所述盐：用适当的下述无机酸或有机酸处理碱形式的式(Ⅰ)化合物，所述无机酸的例子有：氢卤酸例如盐酸、氢溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸的例子有：乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，用碱处理也可以将盐转化为游离碱。
以类似的方法，可以将具有酸性的式(Ⅰ)化合物转化成相应的有治疗活性的无毒的碱加成盐。这类碱加成盐的实例是，例如，钠盐、钾盐、钙盐，以及与药物上可接受胺形成的盐，所述胺的例子是：氨、烷基胺类、苄星、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸类，例如，精氨酸、赖氨酸。
术语酸加成盐也包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶剂加成物，例如，水合物，醇化物等等。
本发明化合物在其结构中可含有几个不对称碳原子。这些手性中心中的每一个都可由立体化学描述符R和S表示。
采用本技术领域公知的方法可以得到式(Ⅰ)化合物的纯立体化学异构体。采用物理方法，例如，选择结晶和层析技术(例如，逆流分配、液相色谱等)可以分离非对映异构体，采用本技术领域公知的拆分方法，例如，对它们与手性酸形成的非对映异构盐进行选择性结晶，可以分离对映异构体。由相应起始物的纯立体化学异构体也可以制得纯的立体化学异构体，其前提是：所述反应应具有立体专一性。优选的方法是，如果希望得到专一的立体异构体，则应采用立体选择性制备方法合成所述化合物。这些方法最好采用对映异构纯的起始原料。式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体显然也应属于本发明的范畴。
具体地讲，前文限定的Het可以选自：吡啶基、它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自：卤素、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、羟基、C1-6烷基羰基氧基、芳基C1-6烷基和羧基；氧化吡啶基，它可任意地由硝基取代；嘧啶基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自：卤素、氨基、C1-6烷基氨基、芳基C1-6烷基氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和芳基C1-6烷基；哒嗪基，它可任意地由C1-6烷基或卤素取代；吡嗪基，它可任意地由卤素、氨基或C1-6烷基取代；噻吩基，它可任意地由卤素或C1-6烷基取代；呋喃基，它可任意地由卤素或C1-6烷基取代；吡咯基，它可任意地由C1-6烷基取代；噻唑基，它可任意地由C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基或芳基C1-6烷基取代；咪唑基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C1-6烷基、芳基C1-6烷基和硝基；四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1,3,4-噻二唑基它可任意地由C1-6烷基或氨基取代；5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-基，它可任意地由C1-6烷基取代；4,5-二氢噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；噁唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；4,5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1,4-二氢-2,4-二氧代-3(2H)-嘧啶基，它可任意地由C1-6烷基取代；1,4-二氢-4-氧代嘧啶基、3,4-二氢-4-氧代嘧啶基或4,5-二氢-4-氧代嘧啶基，所述基团可任意地由最多3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基；2,3-二氢-3-氧代哒嗪基，它可任意地由C1-4烷基取代；2-(氨基或C1-4烷基氨基)-3,4-二氢-3,6-二甲基-4-氧代嘧啶-5-基；2-氧代-3-噁唑烷基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；硫代吗啉基；二噁烷基，它可任意由C1-6烷基取代；吲哚基，它可任意地由羟基或C1-6烷基取代；喹啉基，它可任意地由羟基或C1-6烷基取代；喹唑啉基，它可任意地由羟基或C1-6烷基取代；喹喔啉基，它可任意地由C1-6烷基取代；2,3-二氮杂萘基，它可任意地由卤素取代；1,3-二氧代-1H-异吲哚-2(3H)-基；2,3-二氢-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基，这两个基团都可任意地由C1-6烷基或卤素取代；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基，该二基团都可任意地由C1-6烷基取代；3,7-二氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤7-基，它可任意地由C1-6烷基取代；6-嘌呤基和
下列各式的双环杂环基团
Figure C9110490200201
其中
X1和X2分别独立为O或S；
每个R10独立为氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基G1-6烷基或C1-6烷氧羰基；
每个R11独立为氢、C1-6烷基、羟基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素或C1-6烷氧羰基C1-6烷基；
G1是CH=H-CH=H-；-S-CH=CH-或-N=CH-NH-；
G2是-CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-,-S-(CH2)2-,-S-(CH2)3-,-S-CH=CH-,
-CH=CH-O-,-NH-(CH2)2-,-NH-(CH2)3-,-NH-CH=CH-,-NH-N=CH-CH2-,
-NH-CH=N-或-NH-N=CH-；
G3是-CH=CH-CH=CH-,-CH2-NH-(CH2)2-,-S-CH=CH-,-S-(CH2)3-,
-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,
-N=CH-N=CH-或-CH=N-CH=N-；
G4是-CH=CH-CH=CH-,-CH2-NH-(CH2)2-,-N=CH-CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-
-CH=N-CH=N-；
G5是-CH=CH-CH=CH-,-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-或-CH=N-CH=N-；
G6是-CH=CH-CH=CH-,-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-
-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-或-CH=N-CH=N-；其中，在式(C-2)或(C-3)基团的苯部分中的1个或2个氢原子或者在所述基团G1、G2、G3、G4、G5或G6中的1个或2个氢原子，当其与碳原子相连时，则可以被C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或卤素置换；或者当连接于氮原子时，则可被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基置换；而芳基的定义如前文所述。
在R3、R4和R5的定义中所用的芳基特别是指由卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基任意取代的苯基；而在R6的定义中所用的芳基特别是指由卤素任意取代的苯基。
重要的化合物是式中R代表氢、m是1、R1代表氢或C1-6烷基的那些式(Ⅰ)化合物。
在式(Ⅰ)化合物中一小类重要的化合物包括式中-A1=A2-A3=A4-是式(a-1)或(a-2)二价基团的式(Ⅰ)化合物；另一小类重要的化合物包括式中-A1=A2-A3=A4-是式(a-3)至(a-5)的二价基团的那些式(Ⅰ)化合物；其中，在所述基团(a-1)至(a-5)中1个或2个氢原子可以分别独立地被C1-6烷氧基或羟基置换。
更重要的化合物是前述各类或各小类中任意一项中的那些化合物，其中B是NR2、O或CH2；和/或L是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)基团。
极为重要的化合物是更重要的化合物中的下述式(Ⅰ)化合物，式中B是NH或CH2；和/或n是1或2；和/或残基
Figure C9110490200221
(2-或4-C1-4烷基-1,3-噁唑-5-基)C1-4烷基；(2-或5-C1-4烷基-1,3-噁唑-4-基)C1-4烷基；(4-或5-C1-4烷基-1,3-噁唑-2-基)C1-4烷基；1,3-噁唑-2-基；1,3-噁唑-4-基；1,3-噁唑-5-基；(2-或4-羟甲基-1,3-噁唑-5-基)C1-4烷基；(2-或5-羟甲基-1,3-噁唑-4-基)C1-4烷基；(4-或5-羟甲基-1,3-噁唑-2-基)C1-4烷基；(2,4-二(C1-4烷基)-1,3-噁唑-5-基)C1-4烷基；(2,5-二(C1-4烷基)-1,3-噁唑-4-基)C1-4烷基或(4,5-二(C1-4烷基)-1,3-噁唑-2-基)C1-4烷基。
本发明中的有意义的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，式中：-A1=A2-A3=A4-代表式-CH=CH-CH=CH-(a-1)或-N=CH-CH=CH-(a-2)的二价基团，其中在所说(a-1)基团中的1个氢原子可以被卤素、C1-6烷氧基或羟基置换；R代表氢或甲基；R1代表氢、甲基或羟甲基；m是1或2；D代表CH2；B代表NH,NCH2、CH2、O、S或SO；n是0、1或2；L代表氢；C1-4烷基；环己基；丙烯基；3-苯基丙烯基；C1-4烷氧羰基；或下列各式基团
-Alk-R3               (b-1)；
-Alk-Y-R4             (b-2)；
-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5   (b-3)；或
-CH2-CHOH-CH2-O-R6    (b-4)；其中每-个Alk独立地代表C1-4亚烷基；R3代表苯基、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、吡啶基、噻吩基、2-甲基-5-噁唑基、4,5-二氢-4-乙基-5-氧代-1H-四唑基；2,3-二氢-6-甲基-3-氧代哒嗪基、2-氧代-3-噁唑烷基、2-(氨基或甲氨基)-3,4-二氢-3,6-二甲基-4-氧代-5-嘧啶基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃基、3,7-二氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，2,3-二氢-2-氧代-1-苯并咪唑基或下式基团
Figure C9110490200241
式中G2代表-CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-,-S-(CH2)2-,-S-(CH2)3-,-S-CH=CH-,-N(CH2)3,-N=C(CH3)-CH2-,-N(CH3)-N=C(CH3)-；-N(CH3)-CH=CH-或CH=C(CH3)-O-；Y代表NH、O或S；R4代表氢、C1-4烷基、卤代苯基、吡啶基，卤代吡啶基、嘧啶基、1,4-二氢-2,4-二氧代-3(2H)-嘧啶基、1,4-二氢-4-氧代嘧啶基、哒嗪基、卤代哒嗪基、1-甲基咪唑基、噻唑基、2-氨基-1,3,4-噻二唑基，6-嘌呤基或咪唑并〔4,5-c〕吡啶基；Z1和Z2各自独立代表O、NH或直接键；X代表O或S；R5代表氢、C1-4烷基、氨基苯基、C1-4烷基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、氨基吡嗪基、1-甲基吡咯基、呋喃基或1-甲基吲哚基；和R6代表苯基。
更加有意义的化合物是上述有意义的化合物中的下述那些化合物，式中-A1=A2-A3=A4-代表式-CH=CH-CH=CH-(a-1)或-N=CH-CH=CH-(a-2)的二价基团；R代表氢；噁唑基部分具有下列各式结构；
Figure C9110490200251
B代表NH、S或CH2；n是1；L代表氢、C1-4烷基，羟基C1-4烷基、丙烯基、3-苯基丙烯基或下列各式基团：-Alk-R3             (b-1)；-Alk-Y-R4           (b-2)；-Alk-NH-C(=O)-R5-a  (b-3-a)；或-Alk-C(=O)-Z2-R5-b  (b-3-b)；其中每-个Alk独立代表C1-3亚烷基；R3代表苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、吡啶基、噻吩基、4,5-二氢-4-乙基-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃基、2-(氨基或甲氨基)-3,4-二氢-3,6-二甲基-4-氧代-5-嘧啶基，6-嘌呤基或下式基团式中G2代表-CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-,-S-(CH2)2-,-S-(CH2)3-,-S-CH=CH-或-N(CH3)-N=C(CH3)-CH2-；Y代表NH或O；R4代表嘧啶基、5-氨基-1,3,4-噻二唑基，哒嗪基、咪唑并〔4,5-c〕吡啶基或1,4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基；R5-a代表氨基吡嗪基或呋喃基；Z2代表O；和R5-b代表氢。
优选的化合物是上文所定义的各类化合物中的任何化合物，其中，-A1=A2-A3=A4-是式-CH=CH-CH=CH-(a-1)或-N=CH-CH=CH-(a-2)的二价基团；其中，在所述(a-1)或(a-2)基团中的1或2个氢原子可分别独立地被卤素、C1-6烷氧基或羟基置换；D是CH2；而连接于D的噁唑基具有下式结构：
Figure C9110490200261
和/或L是氢；C1-6烷基；式(b-1)基团，式中，R3是芳基或Het；式(b-2)基团，式中Y是NH或O，和R4是芳基或Het；或式-Alk-NH-CO-Het(b-3-a)基团；其中各Het是吡啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代；嘧啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代；吡嗪基，它可任意地由氨基取代；噻吩基；呋喃基；噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；咪唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1,3,4-噻二唑基，它可任意地由C1-6烷基或氨基取代噁唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；4,5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代；1,4-二氢-2,4-二氧代-3(2H)-嘧啶基；3,4-二氢-4-氧代嘧啶基，该基团可任意地由最多3个选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基的取代基取代；2-氧代-3-噁唑烷基；吲哚基，它可任意地由C1-6烷基取代；2,3-二氮杂萘基；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基；3,7-二氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任意地由C1-6烷基取代；6-嘌呤基，或如前文所述的式(C-1)至(C-8)的双环杂环基团，其中，R10和R11分别独立地为氢或C1-6烷基，并且，在(C-2)和(C-3)基团中，X1是O，和
各芳基是未取代的苯基；由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；并且进一步可任意由第三个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
更加优选的化合物是式中L是氢或C1-8烷基的上述优选化合物。
其它更优选的化合物是下述优选化合物，式中L是式-Alk-R3(b-1)基团，其中，R3是4-甲氧基苯基；4-羟基苯基；噻吩基；任意地由C1-6烷基取代的噻唑基；噁唑基；任意地由C1-6烷基取代的4,5-二氢-1H-四唑基；2,3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基；1,4-二氢-2,4-二氧代-3(2H)-嘧啶基；噻吩基；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基或R3是下式基团
Figure C9110490200271
或
Figure C9110490200272
式中G1、G2和R10的定义如前文所述。
另有其它更加优选的化合物是那些优选化合物，式中，L是式-Alk-Y-R4(b-2)基团，其中Y是NH或O，而R4是噻唑基、吡啶基、任意地由C1-6烷基或氨基取代的1,3,4-噻二唑基、任意地由氨基取代的嘧啶基、6-嘌呤基、3,4-二氢-4-氧代-嘧啶基、2,3-二氮杂萘基或3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-基。
最优选的化合物是1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺，及其溶剂化物和可药用的加成盐。
在下文制备论述中，为了简化某些化合物和中间体的结构表示，含有稠合于苯、吡啶或嘧啶环的咪唑基的部分在下文中用符号Q表示
Figure C9110490200281
-般使式(Ⅱ)中间体与适当取代的式(Ⅲ)二胺反应即可制得式(Ⅰ)化合物。
Figure C9110490200282
在这-反应及下文反应式中，W代表适当的活性离去基团，例如，卤素如氯、溴或碘；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；芳氧基或芳硫基；而X1代表O、S或NH。
通过例如用亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯、多聚磷酸等试剂将相应的羧酸卤化，即可直接制得式中B是CH2、W是卤素的式(Ⅱ)衍生物。(Ⅱ)与(Ⅲ)的反应可在适宜的反应惰性溶剂中进行，所述溶剂的例子有：烃类，如，苯、己烷等；醚，如乙醚、四氢呋喃等；酮类，如，丙酮、2-丁酮等；醇类，如，甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等；卤代烃类，如，三氯甲烷、二氯甲烷等；有机酸类，例如，乙酸、丙酸等；非质子极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；或者是上述溶剂的混合物。根据溶剂和W的性质，在反应混合物中加入碱(例如，在本技术领域中进行N-烷化反应时通常采用的碱)和/或碘盐，例如，碱金属碘化物，可能是适当的。较高的温度和搅拌可提高反应速率。
在某些情况下，(Ⅱ)与(Ⅲ)反应可以先得到式(Ⅱ-a)中间体，然后可以就地或者，如有必要经分离纯化后将式(Ⅱ-a)中间体环化成所期式(Ⅰ)化合物。
Figure C9110490200291
按照技术上已知的取代反应方法，由式(Ⅳ)中间体与式(Ⅴ)中间体反应，也可以制得式(Ⅰ)化合物。在(Ⅳ)及下文中，当B不是CH2时M是氢；或当B代表CH2时，M代表碱金属或碱土金属，例如，锂或镁。
Figure C9110490200292
类似地，由式(Ⅵ)中间体与式(Ⅶ)中间体(其中M的定义如前文所述)反应，也可以制得式(Ⅰ)化合物。在式(Ⅵ)及下文中，W1代表适宜的离去基团，例如，卤素如，氯、溴等；或磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。
由式(Ⅷ)中间体与式(Ⅸ)中间体反应，或者由式(Ⅹ)中间体与式(Ⅺ)中间体反应，也可以制得式中B是CH2的式(Ⅰ)化合物，该化合物由式(Ⅰ-a)表示。
Figure C9110490200302
(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)以及(Ⅹ)分别与(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)以及(Ⅺ)的反应在适宜的反应惰性溶剂中可方便地进行，所述溶剂的例子有：芳香烃类，例如，苯、甲苯等；醚，例如，1,4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等；卤代烃类，例如，氯仿等；N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺；硝基苯；二甲亚砜；1-甲基-2-吡咯烷酮等；并且，当M是氢时，所述溶剂也可以是C1-6链烷醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮类，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等。在某些情况下，特别当B是杂原子时，加入适宜的碱和/或碘盐，可能是有利的，所述碱有，例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如，Na2CO3、NaHCO3等；氢化钠；或有机碱类，例如，三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺；碘盐最好是碱金属碘化物。稍高的温度和搅拌可以提高反应速度。就式中-B-M代表NH2的式(Ⅳ)中间体与式(Ⅴ)试剂反应而言，另一方便的方法包括：在诸如前文所述的反应惰性溶剂，特别是非质子极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等中，在金属铜存在下搅拌并加热反应物。
按照技术上已知的还原性N-烷化方法，由式(Ⅻ)中间体与式中B-M是-NR2-H的式(Ⅶ)中间体(由式(Ⅶ-a)表示)反应，也可以制得式中B是-NR2的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-b)表示)。
Figure C9110490200311
在适宜的反应惰性溶剂中使反应物与适宜的还原剂混合即可方便地完成(Ⅻ)与(Ⅶ-a)的反应。最好是先由式(Ⅻ)酮与式(Ⅶ-a)中间体反应形成烯胺，根据需要可以将该烯胺分离并进一步纯化，然后将其还原。适宜的溶剂是例如水；C1-6链烷醇，例如，甲醇、乙醇、2-丙酵等；醚类，例如，1,4-二噁烷等；卤代烃类，例如，氯仿等；非质子性极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；或者是上述溶剂的混合物。适宜的还原剂是，例如，金属或复合金属氢化物，如：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等。另外，也可以采用在适宜催化剂存在下的氢作为还原剂，所述催化剂的例子是：钯-炭、铂-炭等。为了防止反应物和反应产物的某些官能团发生不希望的进一步氢化，在反应混合物中加入适宜的催化毒物，例如，噻酚等，可能是有利的。
通过适宜的式中X1是S的式(Ⅱ-a)硫脲(由式(Ⅱ-a-1)代表之)的环化脱硫反应，也可制得式中R2是H的式(Ⅰ-b)化合物(由式(Ⅰ-b-1)代表该化合物)，所述式(Ⅱ-a-1)化合物可由式(ⅩⅢ)异硫氰酸酯与式(Ⅲ)二胺缩合而就地制得。
在适宜的反应惰性有机溶剂中，通过(Ⅱ-a-1)与适宜的卤代烷(最好是碘甲烷)反应，即可完成前述环化脱硫反应。所述的溶剂的例子是C1-6链烷醇，例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等。另外，按照技术上已知的方法，在适宜的溶剂中，由(Ⅱ-a-1)与适宜的金属氧化物或盐反应，也可以完成所述的环化脱硫反应。所述金属氧化物或盐的例子有：Hg(Ⅱ)或Pb(Ⅱ)氧化物或盐，例如，HgO、HgCl2、Hg(OAc)2、PbO或Pb(OAc)2。在某些情况下，给反应混合物补充少量的硫，可能是适当的。另外，可以采用碳化二亚胺类，特别是二环己基碳化二亚胺作为环化脱硫剂。
Figure C9110490200321
采用适宜的式(ⅩⅣ)烷化剂将式(ⅩⅤ)中间体N-烷化，也可以制得式(Ⅰ)化合物。
Figure C9110490200331
所说N-烷化反应可在反应惰性溶剂中方便地进行，所述溶剂的例子有：水；芳烃，例如，苯、甲苯、二甲苯等；醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醚等；偶极非质子溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等；或者是上述溶剂的混合物。可以通过加入适宜的碱来吸收在该反应过程中释放出的酸，所述适宜的碱的例子有：碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐、氢化物、氨化物、氢氧化物或氧化物，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙等；或者是有机碱，例如，胺，如，三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉、吡啶等。在某些情况下，加入碘盐，最好是碱金属碘化物，是适宜的。稍高的温度和搅拌可以提高反应速率。另外，在惰性气氛中，例如。在无氧氩气或氮气中进行上述N-烷化反应，可能是有利的。
另外，采用本技术领域公知的相转移催化反应条件可以进行所说的N-烷化反应。所述条件包括：在适宜的相转移催化剂存在下，将反应物与适宜的碱一起搅拌，并且，可任意地在如前所述的惰性气氛中进行该反应，所述相转移催化剂的例子有：三烷基苄基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基鏻的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等类似的催化剂。
用式(ⅩⅥ)烷化剂将式中L是氢的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-e)表示之)N-烷化，也可以制得式中L不是氢(所说L由L1表示)的由(Ⅰ-d)表示的式(Ⅰ)化合物。
按照前文由(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)制备(Ⅰ)时所述的技术上已知的N-烷化方法可方便地进行该烷化反应。
通过(Ⅰ-e)与适宜的式L2=O(ⅩⅦ)酮或醛的还原性N-烷化反应，也可以制得式中L是C3-6环烷基、C1-12烷基、式(b-1)、(b-2)或(b-3)基团(所说基团由L2-H-表示)的由式(Ⅰ-d-1)表示的式(Ⅰ)化合物，其中，所述L2=O是其中两个偕氢原子被=O置换的式L2H2中间体，L2是偕二价基，包括C3-6环亚烷基、C1-12亚烷基、R3-C1-6亚烷基、R4-Y-C1-6亚烷基和R5-Z2-C(=X)-Z1-C1-6亚烷基。按照前文所述由式(Ⅵ-a)和(Ⅻ)制备式(Ⅰ-b)化合物的方法，更具体地讲是采用催化氢化法，可以方便地完成所述还原性N-烷化反应。
用式(ⅩⅧ)试剂将由式(Ⅰ-d-3)代表的其中L是式(b-2)基团，而R4是氢的式(Ⅰ)化合物烷化，也可以制得由式(Ⅰ-d-2)代表的其中L是式(b-2)基团、R4是芳基或Het(由R4-a代表R4)的式(Ⅰ)化合物。
类似地，用式(ⅩⅨ)试剂处理式(Ⅰ-d-4)化合物，也可以制得式(Ⅰ-d-2)化合物
Figure C9110490200352
在惰性有机溶剂中可以方便地进行(Ⅰ-d-3)与(ⅩⅧ)以及(Ⅰ-d-4)与(ⅩⅨ)的烷化反应。所述有机溶剂的例子有：芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯；酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮；醚，例如，1,4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃；偶极非质子溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺；N,N-2甲基乙酰胺；二甲亚砜；硝基苯；1-甲基-2-吡咯烷酮；等等。可以通过加入适宜的碱来吸收在该反应过程中释放出的酸，所说碱的例子有：碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠或有机碱如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。稍高的温度可以提高反应速度。
由式(ⅩⅪ)异氰酸酯(X2=O)或异硫氰酸酯(X2=S)与式(ⅩⅩ)试剂反应，可以制得式中L是式( b-3)基团，Z1是NH,Z2不是直接键，X不是NR9(所说Z2和X由Z2-a和X2表示)的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-d-5)表示该化合物)。
由式(ⅩⅫ)异氰酸酯(X2=O)或异硫氰酸酯(X2=S)与式(Ⅰ-d-7)化合物反应，可以制得式中L是式(b-3)基团，Z2是NH、Z1不是直接键、X不是NR9(所说Z1和X由Z1-a和X2表示)的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-d-6)表示该化合物)。
(ⅩⅩ)与(ⅩⅪ)、或者(ⅩⅪ)与(Ⅰ-d-7)的反应一般可在适宜的反应惰性溶剂中进行。所述溶剂的例子有：醚，例如，四氢呋喃等；卤代烃，例如，氯仿等。较高的温度有利于提高反应速度。
由式(ⅩⅩⅢ)试剂或其活性官能团衍生物与式(Ⅰ-d-7)化合物反应，可以制得式中L是式(b-3)基团，Z2是直接键。Z1不是直接键和X不是NR9(所说Z1和X由Z1-a和X2表示)的式(Ⅰ)化合物(由(Ⅰ-d-8)表示该化合物)。
Figure C9110490200371
一般按照技术上已知的酯化或酰胺化方法即可进行(ⅩⅩⅢ)与(Ⅰ-d-7)的反应。例如，可将羧酸转化为反应活性衍生物，如：酸酐或酰卤，然后使之与(Ⅰ-d-7)反应；或者，使(ⅩⅩⅢ)和(Ⅰ-d-7)与能形成酰胺或酯的试剂(例如，二环己基碳化二亚胺、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等)一起反应，该反应在下述适宜溶剂中进行最为有利：醚，例如，四氢呋喃，卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，偶极非质子溶剂，等。加入碱(例如，三乙胺等)是有利的。
由式(Ⅰ-e)化合物对适宜的式(ⅩⅩⅣ)烯的加成反应，也可以制得式中L是式L3-C2-6亚烷基(所说L3是芳基、Het或式R5-Z2-C(=X)-基团)的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-d-9)表示之)。
由式(Ⅰ-e)化合物与式中R12是氧、C1-4烷基或R6-O-CH2-基团的式(ⅩⅩⅤ)环氧化物反应，可以制得式中L是2-羟基-C2-6烷基或式(b-4)基团的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-d-10)表示之)。
Figure C9110490200382
在反应惰性溶剂中，加热，并且，根据需要搅拌反应物，即可分别进行(Ⅰ-e)与(ⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅤ)的反应。所述溶剂的例子有：酮，例如，丙酮，4-甲基-2-戊酮；醚，例如，四氢呋喃、乙醚；醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇；偶极非质子溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
采用技术上已知的用于制备杂环体系的方法或采用类似的方法，也可以制得式中R3、R4或R5是Het的式(Ⅰ)化合物。在例如美国专利US-4,695,575和该专利引用的对比文献，具体为US-4,335,127；4,342,870和4,443,451中介绍了大量的这类环化方法。
按照技术上已知的官能团转换方法，也可将式(Ⅰ)化合物彼此转化。这类方法的一些实例列举如下。通过在适宜的催化剂存在下，在含氢介质中搅拌，并根据需要加热起始氰基化物，可以将含有氰基取代基的式(Ⅰ)化合物转化为相应的胺类。所说催化剂的例子有：铂-炭、阮内镍等催化剂。适宜的溶剂是，例如，甲醇、乙醇等。采用技术上已知的方法，例如，N-烷化、N-酰化，还原性N-烷化等方法，可以将氨基烷化或酰化。在适宜催化剂(如：钯-炭、铂-炭等)存在下，优选在醇性介质中，用氢处理起始化合物可以将含有芳甲基取代的氨基的式(Ⅰ)化合物氢解。在适宜的反应惰性溶剂中，在碱(如：三乙胺)存在下，使相应的甲基或苄基衍生物与C1-6烷氧基羰基卤(例如：氯甲酸乙酯)反应，可以将式中L是甲基或苄基的式(Ⅰ)化合物转化为式中L是C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物。根据L的性质，采用技术上已知的方法，例如，催化氢化法或酸性或碱性介质中水解，由式中L是苄基或C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可以制得式中L是氢的式(Ⅰ)化合物。
在所有前述及下文的制备中，反应产物可以从反应混合物中分离，并且，如有必要，还可按本技术领域公知的方法进一步纯化之。
在前述制备中一些中间体和起始原料是已知化合物，按照技术上已知的该化合物或类似化合物的制备方法可以制得这些化合物，其他的则是新化合物，在下文中将更加详细地描述众多的这类制备方法。
按类似于下述列举文献所述的方法，可以方便地制得起始原料，例如，式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅤ)中间体。这些文献是：US-4,219,559；4,556,660；4,634,704；4,695,569；4,695,575；4,588,722；4,835,161和4,897,401；以及EP-A-0,206,415；0,282,133；0,297,661和0,307,014。
由带有邻位卤素和硝基取代基的芳族起始原料(ⅩⅩⅦ)与适宜的式(ⅩⅩⅥ)胺反应，然后进行技术上已知的硝基至氨基的还原反应，可以制得式(Ⅲ)中间体。
Figure C9110490200401
然后，按技术上已知的方法将带有邻氨基的芳族产物转化为苯并咪唑、咪唑并吡啶和/或嘌呤、这样，由式(Ⅲ)中间体可以制备式(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)中间体。
式(Ⅰ)化合物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构体具有有用的药理学性质。更具体地讲，它们是有效的抗过敏和抗组胺化合物，通过例如从下述试验所得的结果可清楚地证实这一活性：在<Drug Dev.Res.,5,137-I45(1985)>中描述的“保护大鼠免于化合物48/80的致死作用试验”、“大鼠的PCA(被动性皮肤过敏)试验”以及在<Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251,39-51(1981)>中描述的”用豚鼠进行的组胺致死试验”和“用狗进行的蛔虫过敏试验”。
本发明的优越之处在于它们具有广谱的抗过敏作用，通过前述各种试验所得的优良结果可以证实这一点。式(Ⅰ)化合物的第二个优点是，它们还具有一种吸引人的药理学性质，即，适用于抗过敏治疗中不断变化的情况。更具体地讲，它们作用迅速，并且，特别有意义的是其作用持续时间，既不短，也不长。
就它们的抗过敏作用而言，式(Ⅰ)化合物和它们的酸加成盐在治疗下述各种各样的过敏性疾病中是十分有用的，例如，过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、过敏性哮喘等。
考虑到目的化合物的有用的抗过敏性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的抗过敏组合物，可把有效量的呈碱或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特别适于口服、直肠给药。经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单一剂型，其中，显然要采用固体载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分，虽然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以促进皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式给药，如作为度用膏药(斑贴)、点剂(spot-on)或软膏剂。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成盐比相应的碱形式的水溶解度大，显然上述酸加成盐更适于制备水性组合物。
由于易于服用和剂量均一，所以把上述药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为单位剂量的物理分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括刻痕片和包衣片)、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。
本发明还涉及治疗患有所说过敏性疾病的温血动物的方法，即，给所述温血动物服用抗过敏有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的酸加成盐。
熟悉治疗温血动物过敏性疾病的人员根据下文所述试验结果可以很容易地确定有效量。一般预期，抗过敏有效量为约0.001mg/kg至约20mg/kg体重，更加优选的是约0.01mg/kg至约5mg/kg体重。
下列实施例用于从各个方面解释本发明而不是限制本发明的范围。除非另有说明，其中所有的份数均以重量计。
实验部分：
A、中间体的制备实施例1
a)向25.4份2-钾-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮在141份N,N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加22份5-(溴甲基)-2-甲基噁唑在141份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物蒸发，残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物在乙腈中结晶两次，得到24.2份(79.9％)2-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(中间体1)。
b)将12份中间体1和100ml 7N盐酸的混合物在回流温度下搅拌4小时后，再在室温下搅拌18小时，将该反应混合物过滤、浓缩滤液，用少许水稀释残留物，用NaOH碱化。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤、并蒸发，得到4.3份(76.7％)2-甲基-5-噁唑甲胺(中间体2)。
c)向5.95份2-氯-3-硝基吡啶、79份乙醇和4.3份中间体2的混合物中加入3.78份碳酸氧钠。在回流温度下搅拌6小时后，将该反应混合物蒸发。残留物在二氯甲烷和水之间分配，分离有机层，干燥、过滤、蒸发。残留物与甲苯共蒸发，得到8.4份(95.6％)N-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-3-硝基-2-吡啶胺(中间体3)。
d)将8.4份中间体3、2份噻吩甲醇溶液(4％)和198份甲醇的混合物在2份钯-炭(10％)催化剂存在下于常压、室温下氢化。吸收了计算量的氢气后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到7.6份(100％)N2-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-2,3-吡啶二胺(中间体4)。
e)将7.64份中间体4、165份四氢呋喃、8.04份4-异硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯和94份N,N-二甲基甲酰胺的混合物在50℃搅拌20小时，将该反应混合物直接用于下一步合成。理论收率：15.7份(100％)4-〔〔〔〔2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体5)。
按类似的方法还制备了：4-〔〔〔〔4-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体6)，4-〔〔〔〔4-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-5-嘧啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体7)，和4-〔〔〔〔3-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-4-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体8)。实施例2
a)在氮气氛下，向795份无水四氯甲烷、40.1份N-溴代琥珀酰亚胺和少许过氧苯甲酰的混合物中加入25份2,4,5-三甲基噁唑。将整个混合物在回流温度下搅拌1小时。在冰/盐浴中冷却后，将反应混合物过滤，蒸发滤液，得到42.7份(99.9％)5-(溴甲基)-2,4-二甲基噁唑(中间体9)。
b)向在423份N,N-二甲酰基甲酰胺中的43份中间体9的混合物中分次加入二(甲酰基)氨基钠。在50℃搅拌1小时，并在室温下搅拌18小时后，将反应混合物蒸发，得到41份(100％)N-〔(2,4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-甲酰基甲酰胺(中间体10)。
c)将41份中间体10、152份浓盐酸和395份乙醇的混合物在回流温度下搅拌1小时，并在室温下搅拌18小时，将该反应混合物过滤，用乙酵洗涤沉淀。合并滤液，蒸发，将残留物置于冰-水中。用NaOH(水溶液)碱化，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤、蒸发，得到28份(98.6％)2,4-二甲基-5-噁唑甲胺(中间体11)。
d)将28份中间体11、395份乙醇、37.7份2-氯-3-硝基吡啶和23.85份碳酸钠的混合物在回流温度下搅拌6小时，将该反应混合物蒸发，将残留物置于水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物经柱层析纯化(HPLC；硅胶；己烷/CH3COOC2H5 60∶40)。蒸发所期级份中的洗脱剂，得到27份(48.3％)N-〔(2,4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-3-硝基-2-吡啶胺(中间体12)。
e)将26.5份中间体12、3份4％噻吩甲醇溶液和316份甲醇的混合物在4份5％铂-炭催化剂存在下于常压、室温下进行氢化。吸收了计算量的氢气后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到21.8份(100％)N2-〔(2,4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-2,3-吡啶二胺(中间体13)。实施例3
向33.63份1-氨基-4-甲氧基-2-硝基苯在282份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入21.2份碳酸钠和35.2份5-溴甲基-2-甲基噁唑在94份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将整个反应物在70℃搅拌20小时，然后蒸发，残留物溶于水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物用石油醚结晶，滤出产物，干燥，得到30份(57.0％)N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-甲基-5-噁唑甲胺(中间体14)。
按实施例1(d)和(e)的方法，将中间体14转化为4-〔〔〔〔5-甲氧基-2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕苯基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体15)。实施例4
a)在搅拌着的412份二环己基碳化二亚胺和2225份四氢呋喃的混合物中滴加1092份二硫化碳，冷却至-10℃后，分次加入228份1-甲基-4-哌啶胺。将整个反应物在室温下搅拌1小时，然后蒸发。残留物用异丙醚重结晶，滤出产物，干燥，得到416.6份(100％)4-异硫氰酸根合-1-甲基哌啶(中间体16)。
b)向28份中间体11在395份乙醇中的混合物中加入37.7份2-氯-3-硝基吡啶和23.85份碳酸钠。在回流温度下搅拌6小时后，将反应混合物蒸发。将残留物置于水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤，然后蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷/CH3COOC2H5 60∶40)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到27份(48.3％)N-〔(2,5-二甲基-4-噁唑基)甲基〕-3-硝基-2-吡啶胺(中间体17)。
按照实施例1(d)和(e)的方法，将中间体17转化为：N-〔2-〔〔(2,5-二甲基-4-噁唑基)甲基〕氯基〕-3-吡啶基〕-N′-(1-甲基-4-哌啶基)硫脲(中间体18)。
以类似的方法还制备了：
N-〔4-甲氧基-2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕苯基〕-N′-(1-甲基-4-哌啶基)硫脲(中间体19)和N-〔4-氟-2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕苯基〕-N′-(1-甲基-4-哌啶基)硫脲(中间体20)。实施例5
a)于氮气氛下，向6.2份5-甲基-2-噁唑羧酸乙酯和191份无水四氯化碳的混合物中，加入7.1份N-溴代琥珀酰亚胺和少许过氧苯甲酰。将整个反应物在回流温度下搅拌1小时，冷却后，将反应混合物过滤，蒸发滤液，得到11份(100％)5-(溴甲基)-2-噁唑羧酸乙酯(中间体21)。
b)向11.52份4-〔(1H-苯并咪唑-2-基)氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯和235份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中分次加入1.92份氢化钠在矿物油中的分散体(50％)，搅拌0.5小时后，在冰浴冷却的同时，滴加11份中间体21在47份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将整个反应物搅拌18小时，同时使之缓慢地温热至室温。将反应混合物蒸发，残留物在水和4-甲基-2-戊酮之间分配，干燥有机层，过滤，蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物依次用异丙醚和乙腈结晶，滤出产物，干燥，得到10份(56.6％)4-〔〔1-〔〔2-(乙氧羰基)-5-噁唑基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯；m.p.132.1℃(中间体22)。
以类似的方法还制得了：
4-〔〔1-〔〔2-(乙氧羰基)-5-噁唑基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯；m.p.199.8℃(中间体23)。实施例6
a)向38.1份2-氯-1H-苯并咪唑和235份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入44份5-溴甲基-2-甲基噁唑，26.5份碳酸钠和数粒碘化钾晶粒。于70℃搅拌18小时后，将该反应混合物蒸发，残留物在水和二氯甲烷之间分配，分出有机层，干燥、过滤，并蒸发。残留物用异丙醚(2X)结晶，得到9.01份(14.6％)产物。合并母液，蒸发，又得到10.23份(16.5％)产物，总共得到19.24份(31.1％)2-氯-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑；m.p.101.0℃(中间体24)。
b)将14.73份中间体24,5.03份硫脲和79份乙醇的混合物在回流温度下搅拌4小时，将该反应混合物蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶，滤出产物，干燥，得到19.33份(99.0％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-硫酚；m.p.153.3℃(中间体25)。实施例7
向18.5份2,5-二甲基-4-噁唑甲醇在200份氯仿中的溶液中滴加21.1份亚硫酰氯，于室温下搅拌2小时后，将反应混合物蒸发，残留物与甲苯-起共蒸发，得到26.4份(100％)4-(氯甲基)-2,5-二甲基噁唑盐酸盐(中间体26)。实施例8
a)在搅拌着的2.5份硼氢化钠和37份1,2-二甲氧基乙烷的混合物中加入2.82份氯化锂，1小时后，滴加15.5份2-甲基-4-噁唑羧酸乙酯，在95℃继续搅拌10小时，并在室温下搅拌18小时，加入乙酸乙酯和少许水，将整个反应物倒入120份冰水中，用15份盐酸酸化。分离水层，依次地用异丙醚提取，用NaOH碱化，并用二氯甲烷提取。将后一提取液干燥，过滤，蒸发。将残留物蒸馏(133Pa,75℃)，得到3.7份(32.7％)2-甲基-4-噁唑甲醇(中间体27)。
b)向3.7份中间体27在133份二氯甲烷中的溶液中加入4.1份三乙胺，并且在冰冷却下滴加4.14份甲磺酰氯。继续搅拌冷却2小时，在室温下用水稀释该反应混合物。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物与甲苯一起共蒸发，得到5份(79.2％)2-甲基-4-噁唑甲醇甲磺酸酯(中间体28)。
以类似的方法还制得了：
5-甲基-2-噁唑甲醇甲磺酸酯(中间体29)和
5-甲基-4-噁唑甲醇甲磺酸酯(中间体30)。
B、最终化合物的制备实施例9
将23份5-(溴甲基)-2-甲基噁唑、57.6份4-〔(1H-苯并咪唑-2-基)氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯、26.5份碳酸钠和470份N,N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃搅拌18小时。将该反应混合物倒入水中，然后用4-甲基-2-戊酮提取。用水洗涤提取液，干燥、过滤、蒸发。在乙腈中搅拌残留物，滤出沉淀，并将滤液蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH 90∶10)，蒸发掉所期级份中的洗脱剂，得到6份(11.2％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物2)。实施例10
在氮气氛下，向26份2-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑在282份N,N-二甲基基甲酰胺中的溶液中加入4.8份氢化钠矿物油分散体(50％)，搅拌1小时后，在用冰浴冷却(＜20℃)的同时，分次加入15份5-(溴甲基)-2-甲基噁唑在47份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将整个反应物搅拌18小时，并使其温热至室温。分离油层，弃去。将N,N-二甲基甲酰胺层倒入水中，用4-甲基-2-戊酮提取整个混合物(3X)。合并提取液，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 90∶10)，蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物依次用异丙醚和乙腈结晶，得到14.31份(42.0％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-2-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑；m.p.108.6℃(化合物1)。实施例11
将15.7份中间体(5)、94份N,N-二甲基甲酰胺、10.2份氧化汞(Ⅱ)和少许硫的混合物在75℃搅拌3小时，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用N,N-二甲基甲酰胺漂洗硅藻土，直到无色为止。合并滤液，蒸发，残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH90∶10)，蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到5.5份(38.2％)4-〔〔3-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物94)。实施例12
向21.8份中间体(13)在235份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入21.4份4-异硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯，在50℃搅拌20小时后，加入27.1份氧化汞(Ⅱ)和少许硫。在75℃继续搅拌3.5小时后，使该反应混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发。残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥、过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH,95∶5)。蒸除所期级份中的洗脱剂，残留物依次用异丙醚和乙腈结晶，滤出产物并干燥后，得到16.62份(41.7％)4-〔〔3-〔(2,4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物153)。实施例13
在氮气氛下，向12.97份4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯在705份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入3.6份氢化钠矿物油分散体(50％)。将整个反应物在室温下搅拌0.5小时，再在40℃搅拌0.5小时，冷却后，加入18.6份中间体24，同时将温度保持在20℃以下。继续搅拌18小时，将反应混合物蒸发，使残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥、过滤，并蒸发。在甲醇中用活性炭处理残留物，经过滤后将滤液蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH,98∶2)，蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到23.5份(81.5％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氧〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物63)。实施例14
a)在氮气氛下进行下述反应。向8.8份中间体(25)在188份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.92份氢化钠在矿物油中的分散体(50％)，于室温下搅拌1.5小时后，加入13.33份1-〔(4-甲苯基)磺酰基〕-4-哌啶醇甲磺酸酯。将整个反应物搅拌18小时，然后蒸发。残留物在水和二氯甲烷之间分配，分出有机层，干燥、过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH,98∶2)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到12.4份(71.4％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕硫〕-1-〔(4-甲苯基)磺酰基〕哌啶(中间体31)。
b)将10份中间体(31)和149份氢溴酸(48％)的混合物在回流温度下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物置于水中。将整个反应物用NaOH水溶液碱化，然后用二氯甲烷提取之。将提取液干燥、过滤、蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90∶10)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，并将残留物在丙酮中转化为环己基氨基磺酸盐(1∶2)滤出该盐，干燥得到8.85份(53.7％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-2-(4-哌啶硫基)-1H-苯并咪唑环己基氨基磺酸盐(1∶2)；m.p.147.8℃(化合物85)。实施例15
a)在氮气氛下，向4.7份中间体(23)和89份四氢呋喃的混合物中加入3.5ml浓度为2M的硼氢化锂的四氢呋喃溶液。将整个反应物在回流温度下搅拌10小时，然后在室温下搅拌24小时。用冰冷却后，加入乙酸乙酯和一些水。分离有机层，干燥、过滤，蒸发。残留物依次用异丙醚和乙腈结晶，得到0.92份(21.5％)4-〔〔1-〔〔2-(羟甲基)-5-噁唑基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(化合物141)；m.p.132.3℃。
b)将8.3份化合物(141)、133份用HCl饱和的2-丙醇和13.4份甲醇的混合物回流1.5小时。将该反应混合物蒸发，残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到6.1份(72.0％)5-〔(2-(4-哌啶基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-噁唑甲醇三盐酸盐半水合物；m.p.279.5℃(化合物146)。
c)将3.4份1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯、5.2份化合物(146)、3.2份碳酸钠、数粒碘化钾晶粒和160份4-甲基-2-戊酮的混合物回流反应48小时，将该反应混合物蒸发，并将残留物置于水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤、蒸发。残留物用乙腈结晶，得到1.24份(19.9％)5-〔〔2-〔〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-噁唑甲醇单水合物；m.p.130.7℃(化合物147)。实施例16
将6份化合物(2)、10.22份氢氧化钾和66.3份2-丙醇的混合物在回流温度搅拌6小时，然后在室温下搅拌18小时。将该反应混合物蒸发，残留物与水一起共蒸发，然后在少量水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3),85∶15)，蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物用乙腈(2X)结晶，得到2.21份(45.4％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺；m.p.227.2℃(化合物3)。实施例17
将3.1份化合物(3),1份聚甲醛、2份4％的噻吩甲醇溶液和119份甲醇的混合物，在2份铂-炭催化剂(5％)存在下于常压、常温下氢化。吸收了计算量的氢气后，滤除催化剂，蒸发滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95∶5)。蒸除所期级份中的洗脱剂，残留物经乙腈结晶，滤出产物，干燥，得到0.82份(24.5％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺半水合物；m.p.78.2℃(化合物9)。实施例18
将2.6份6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3.2-a〕嘧啶-5-酮单盐酸盐、3.1份化合物(5)、2.1份碳酸钠和160份4-甲基-2-戊酮回流18小时。将反应混合物蒸发，并将残留物置于水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸除所期级份中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶，滤出产物，干燥，得到1.34份(26.7％)7-甲基-6-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-5H-噻唑并〔3,2-a〕嘧啶-5-酮；m.p.173.8℃(化合物14)。实施例19
a)在搅拌着的11.0份化合物(5),6.0份三乙胺和122份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中滴加3.6份氯乙腈在19份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，于室温下继续搅拌36小时，将该反应混合物倒入饱和的氯化钠溶液中，用乙酸乙酯和4-甲基-2-戊酮(1∶1)的混合物提取整个反应液，分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在2-丙酵中将残留物转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)，得到13.75份(72.9％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶乙腈(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)；m.p.189.6℃(化合物18)。
b)将10份化合物(18)和237份用NH3饱和的甲醇的混合物，在3份阮内镍存在下于常压和室温下进行氢化。吸收了计算量的氢气后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到9.6份(90.5％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶乙胺(化合物19)。
c)将1.1份2-氯嘧啶，3.2份化合物(19)、1.7份碳酸氢钠和119份乙醇的混合物在回流温度下搅拌20小时。冷却后，将反应物经硅藻土过滤。将滤液蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2-96∶4)。蒸除所期级份中的洗脱剂，并在乙醇中将残留物转化为乙二酸盐(1∶2)，该盐经乙醇重结晶，得到2.7份(49.1％)N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-嘧啶胺乙二酸盐(1∶2)；m.p.173.7℃(化合物20)。实施例20
将2.2份2-乙烯基吡啶、3.1份化合物(3)和81份1-丁醇的混合物在回流温度下搅拌44小时。冷却后，将反应混合物蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)。蒸除所期级份中的洗脱剂，将残留物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。该盐依次用4-甲基-2-戊酮和乙醇的混合物和2-丙醇重结晶，得到1.1份(20.6％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-〔1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；m.p.184.6℃(化合物21)。实施例21
a)在不断鼓入环氧乙烷气泡的情况下将6.2份化合物(3)和119份甲醇的混合物搅拌15分钟，然后继续搅拌3小时，在此期间再继续鼓入环氧乙烷15分钟。将该反应混合物蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，在2-丙醇中将残留物转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。该盐依次用2-丙醇与乙醇的混合物和2-丙醇重结晶，得到4.06份(31.3％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶乙醇(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)2-丙醇化物(1∶1)；m.p.201.2℃(化合物36)。
b)在氮气氛和搅拌下，向3.6份化合物(36)、1.2份2-〔二(2-羟乙基)氨基〕乙醇和106.4份二氯甲烷的混合物中，滴加1.3份甲磺酰氯在26.6份二氯甲烷中的溶液。于室温下继续搅拌18小时。用水洗涤该反应混合物(2X)，干燥、过滤、蒸发，得到3.6份(100％)2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基甲磺酸酯(中间体32)。
c)将1.1份1-甲基-1H-咪唑-2-硫酚、3.5份中间体(32)、1.4份碳酸钾和119份丙酮的混合物在回流温度下搅拌12小时，将该反应混合物蒸发，残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥、过滤、蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。蒸除所期级份中的洗脱剂，将残留物在乙醇中转化为乙二酸盐(1∶3)。该盐经乙醇重结晶，得到1.0份(17.1％)N-〔1-〔2-〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫〕乙基〕-4-哌啶基〕-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸盐(1∶3)半水合物；m.p.195.2℃(化合物68)。实施例22
将0.7份异氰酸甲酯、3.5份化合物(30)和134份四氢呋喃的混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物经乙腈结晶，滤出产物，干燥，得到2.8份(68.0％)N-甲基-N′-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕脲；m.p.203.4℃(化合物31)。实施例23
在搅拌着的2.1份3-氨基-2-吡嗪羧酸、2.8份2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和266份二氯甲烷的混合物中加入1.5份三乙胺，15分钟后，加入4.6份化合物(30)。于室温下继续搅拌1小时。用水洗涤该反应混合物，干燥，过滤并蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物经乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到1.79份(24.2％)3-氨基-N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-吡嗪甲酰胺单水合物；m.p.134.2℃(化合物42)。实施例24
将2.3份1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氯、3.5份化合物(30),3份三乙胺和298份氯仿的混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤该反应混合物，干燥，过滤，并蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，残留物用异丙醚结晶，滤出产物，干燥，得到0.61份(11.9％)1-甲基-N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1H-引哚-2-甲酰胺；m.p.104℃(化合物65)。实施例25
在搅拌和加热(60℃)下，向1.6份2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮和37.6份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加3.5份化合物(30)在28.2份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。在60℃继续搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时，将该反应混合物倒入水中，用4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的(1∶1)混合物提取产物(3X)。合并提取液，用氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH2OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，并将残留物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)，得到4.4份(62.3％)2-氨基-N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕苯甲酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；m.p,219.6℃(化合物57)。实施例26
a)在氮气氛、搅拌和冷却(-10℃)条件下，向18份二硫化碳、6.2份二环己基碳化二亚胺和134份四氢呋喃的混合物中加入10.5份化合物(30)在少许四氢呋喃中的溶液。将整个反应物温热至室温，再搅拌1小时，将该反应混合物蒸发，得到12份(100％)N-〔1-(2-异硫氰酸根合乙基)-4-哌啶基〕-1-〔(2--甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体33)。
b)将3.3份3,4-吡啶二胺、12份中间体(33)和134份四氢呋喃的混合物回流18小时，将此反应混合物直接用于下一步合成。理论得量：15.2份(100％)N-(4-氨基-3-吡啶基)-N′-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕硫脲(中间体34)。
c)将15份中间体(34)、10.7份氧化汞(Ⅱ)、少许硫和134份四氢呋喃的混合物回流3小时，将该反应混合物通过热的硅藻土进行热过滤，蒸发滤液。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸除所期级份中的洗脱剂，残留物经异丙醚结晶，滤出产物，干燥，得到0.54份(3.74％)N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-胺半水合物；m.p.181.8℃(化合物83)。实施例27
在搅拌并冷却(-70℃)下，向16.5份三溴化硼和66.5份二氯甲烷中的混合物中，滴加6.1份化合物(13)在133份二氯甲烷中的溶液。于室温下搅拌2小时后，将该反应混合物倒入NaHCO3(水溶液)中，将整个混合物蒸发，残留物置于甲醇和二氯甲烷(10∶90)的混合物中。该混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，残留物经柱层析纯化两次(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸撕期级份中的洗脱剂，残留物经乙腈结晶，滤出产物，干燥，得到4.2份(73.3％)4-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕苯酚半水合物；m.p.212.8℃(化合物(47)。实施例28
将5.8份化合物(163)和149份氢溴酸(48％)的混合物在回流温度下搅拌1小时。冷却后，将该反应混合物过滤，蒸发滤液，残留物与甲苯一起共蒸发，然后在丙酮中研磨残留物，得到4.8份(53.2％)4-〔2-〔4-〔〔1-〔(2,5-二甲基-4-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕苯酚三氢溴酸盐倍半水合物；m.p.＞280℃(分解)(化合物165)。实施例29
在2份钯-炭催化剂(10％)存在下，于常压、室温下，将5.3份化合物(70),1份噻吩的甲醇溶液(4％)、2份氧化钙和119份甲醇的混合物进行氢化。吸收了计算量的氢气后，滤除催化剂，蒸发滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸除所期级份中的洗脱剂，将残留物在丙酮中转化为环己基氨基磺酸盐(1∶2)。滤出产物，干燥，得到5.0份(63.3％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-〔1-〔2-(2-吡啶基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-胺环己基氨基磺酸盐(1∶2)；m.p.212.3℃(化合物71)。实施例30
向5.4份化合物(89)中加入0.52份氢氧化钠在100份水中的溶液。在40℃搅拌3小时后，加入1.27份浓HCl。用氯仿提取整个反应物，弃去有机层，蒸发水层，残留物置于氯仿中，将该溶液干燥、过滤、蒸发。将残留物在2-丙醇中转化为环己基氨基磺酸盐(1∶2)。滤出产物，干燥，得到0.92份(9.5％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶丙酸环己基氨基磺酸盐(1∶2)；m.p.182.5℃(化合物91)。实施例31
在氮气氛下，向2.5份化合物(9)和70.5份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.384份氢化钠在矿物油中的分散体(50％)，在室温下搅拌0.5小时，再在40℃搅拌0.5小时，然后加入1.14份碘甲烷。在室温下继续搅拌18小时，加入一些乙醇，将整个反应物蒸发，残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，将残留物在2-丙醇中转化为乙二酸盐(1∶2)。滤出产物，干燥，得到0.92份(23.0％)N-甲基-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸盐(1∶2)；m.p.149.7℃(化合物54)。实施例32
a)向3.3份化合物(8 5)在133份二氯甲烷中的溶液中加入2.18份二(1,1-二甲基乙氧基)甲酸酐。于室温下搅拌2小时后，用水稀释该反应混合物，分离有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到3.4份(79.3％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕硫〕-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯(化合物86)
b)在冷却(冰/盐浴)下，向3.4份化合物(86)在133二氧甲烷中的溶液中，加入1.38份3-氯过苯甲酸。将整个反应物在冷却下搅拌1.5小时，然后使其升至室温。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该反应混合物，然后干燥，过滤，蒸发，得到4.1份(100)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕亚磺酰基〕-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯(化合物87)。实施例33
a)在2份钯-炭催化剂(10％)存在下，于常压和50℃下，将14.2份化合物(3)、2份噻吩的甲醇溶液(4％)、5份聚甲醛和198份甲醇的混合物进行氢化。吸收了计算量的氢气后，滤除催化剂，蒸发滤液。残留物在二氯甲烷和稀氨水之间分配，分离有机层，干燥、过滤、蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，在丙酮和乙酵的混合物中，通过加入HCl饱和过的2-丙醇，将残留物转化为三盐酸盐。滤出该盐，干燥，得到12.3份(56.8％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)- H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物；m.p.177.1℃(化合物24)。
b)将3份化合物(9)和3份〔R-(R*,R*)〕-2,3-二羟基-1,4-丁二酸各自分别在119份和23.7份乙腈中煮沸。合并两个混合物，放置结晶，滤出产物，干燥，得到4.53份(77.5％)(+)-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺〔R-(R*,R*)〕-2,3-二羟基丁二酸盐(1∶2)半水合物；m.p.155.9℃；〔α〕D 20=+14.76°(c=1％，在甲醇中)(化合物26)。
c)在搅拌和回流条件下，向3份化合物(9)、39.5份乙醇和79份丙酮的混合物中分次加入4.5份环己基氨基磺酸，继续搅拌，并将整个反应物冷却下放置结晶。滤出产物，经2-丙醇重结晶，得到3.1份(49.7％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺环己基氨基磺酸盐(1∶2)半水合物；m.p.199.5℃(化合物33)。
d)向热(40℃)的5.04份2-羟基-1,2,3-丙三羧酸在39份2-丙醇中的溶液中加入2.6份化合物(9)在156份2-丙醇中的溶液。滤出沉淀，于室温下减压干燥，然后在156份2-丙醇中搅拌之。继之，将固体置于156份2-丙醇中，加入1份2-羟基-1,2,3-丙三酸在2-丙醇中的溶液，滤出生成的盐，在156份2-丙醇中搅拌，得到2.95份(49.2％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺半水合物2-丙醇化物(2∶1)2-羟基-1,2,3-丙三羧酸盐(1∶2)；m.p.85.2℃(化合物51)。
e)将0.294份化合物(9)用乙腈和水的(9∶1)混合物结晶，滤出产物，干燥，得到0.193份(56.2％)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺三水合物；m.p.94.5℃(化合物84)。实施例34
向13份化合物(1)在266份二氯甲烷中的溶液中滴加5.45份氯甲酸乙酯和5.7份三乙胺。将整个反应物搅拌回流17小时，用水洗涤反应物，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 90∶10)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到11份(8 9.9％)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物4)。实施例35
将17份(顺式+反式)-4-氨基-3-甲基-1-哌啶羧酸甲酯、25份中间体(24)和7份铜的混合物在150℃搅拌6小时。冷却后，将反应混合物置于二氯甲烷中，整个反应物经硅藻土过滤，用稀氧氧化钠和水洗涤滤液，干燥、过滤、蒸发。残留物经柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)。蒸掉所期级份中的洗脱剂，得到15.6份(40.7％)(±)(顺式+反式)-3-甲基-4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸甲酯(化合物143)。
按照实施例13-35所述方法(见实施例号一栏)制得了表1至5列出的所有化合物。
表1
Figure C9110490200652
Figure C9110490200661
Figure C9110490200691
Figure C9110490200711
化合物号 实施例号 -A1=A2-A3=A4-     L 物理数据
 949596  111617 -N=CH-CH=CH--N=CH-CH=CH--N=CH-CH=CH-     CH3-CH2-O-CO-HCH3 mp.122.5℃/1/2H2Omp.141.6℃
Figure C9110490200721
Figure C9110490200731
*:(E)-2-丁烯二酸盐表3
Figure C9110490200741
 化合物号  实施例号   R  n    Rar    R1          L 物理数据
 129130131132133134135136137138139140141142  15a101617101617111116172815a11   HHHHHHHHHHHHHH  10002221111111     HHHHHHH6-CH3O-5-CH3O-5-CH3O-5-CH3O-5-HO-H6-F  CH2OHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH2OHCH3     CH3CH2O-CO-CH3CH2O-CO-HCH3CH3CH2OCO-HCH3CH3CH3CH2O-CO-HCH3CH3(CH3)3CO-CO-CH3 mp.178.4℃mp.133.4℃mp.188.1℃/2(COOH)2mp.217.4℃/1/2C2H5OH2(COOH)2mp.125.4℃/HCl1/2H2O2(COOH)2mp.197.7℃/2(COOH)2mp.152.4℃mp.199.2℃/1/2H2O2*mp.187.4℃/2**mp.131.9℃/H2Omp.132.3℃mp.204.6℃/5/2*
 化合物号   实施例号     R  n    Rar    R1             L 物理数据
 143144145146147148    3514b1715b15c17    CH3CH3CH3HHH  111111     HHHHHH   CH3CH3CH3CH2OHCH2OHCH2OH          CH3O-CO-HCH3H4-CH3O-C6H4-(CH2)2-CH3 (cis+trans)(cis+trans)mp.163.0℃/(cis+trans)/2**mp.279.5℃/3HCl 1/2H2Omp.130.7℃/H2Omp.118.5℃/H2O
*(E)-2-丁烯二酸盐**环己基氨基磺酸盐
表4
Figure C9110490200751
   化合物号   实施例号    A1               L 物理数据
   149150151152153154155156157    1014b17181214b171828    CHCHCHCHNNNNN     CH3CH2O-CO-HCH34-CH3O-C6H4-(CH2)2-CH3CH2O-CO-HCH34-CH3O-C6H4-(CH2)2-4-HO-C6H4-(CH2)2- mp.147.8℃mp.174.9℃/1/2H2Omp.125.9℃mp.138.8℃/1/2H2Omp.132.6℃mp.162.9℃mp.114.8℃/H2Omp.112.7℃/H2Omp.143.2℃/H2O
表5
Figure C9110490200761
 化合物号  实施例号  A1   R1-a   R1-b             L 物理数据
 158159160161162163164165166167168   111015b1010181728101617  NCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3HHH   CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3HHH            CH3(CH3)3CO-CO-HCH3CH34-CH3O-C6H4-(CH2)2-CH34-HO-C6H4-(CH2)2-CH3-CH2-O-CO-H-CH3 mp.173.2℃/2*mp.208.5℃/2*mp.183.4℃/1/2H2O/3/2*CH3CH(OH)CH3/3/2*mp.i/3.4℃/1/2H2O2*mp.183.9℃/C2H5OH3/2*mp.＞280℃/3HBr3/2H2O
*:(E)-2-丁烯二酸盐
C、药理学实施例实施例9
式(Ⅰ)化合物的有用的抗过敏和抗组胺性质可以通过例如美国专利US-4,556,660中所述的“保护大鼠免于化合物48/80诱发的死亡作用”试验证实。式(Ⅰ)化合物经皮下和/或口服给大鼠服用。已发现化合物3、9、12、15、15、16或17的ED50值(mg/g)范围是0.01mg/kg至0.04mg/kg。

Claims (1)

1、制备下式(Ⅰ)化合物、其可药用加成盐或其立体化学异构体的相似方法：
Figure C9110490200021
式中-A1=A2-A3=A4-代表下列各式所示的二价基团：
-CH=CH-CH=CH-   (a-1),
-N=CH-CH=CH-    (a-2),
-CH=N-CH=CH-    (a-3),
-CH=CH-N=CH-    (a-4),
-CH=CH-CH=N-    (a-5),
-N=CH-N=CH-     (a-6)或
-CH=N-CH=N-     (a-7)；其中，在所说基团(a-1)至(a-7)中的一个或两个氢原子可分别独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或三氟甲基置换；
R代表氢或C1-4烷基；
R1代表氢、C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
m是1或2；
D代表C1-4亚烷基；
B代表NR2、CH2、O、S、SO或SO2，其中R2是氢或C1-4烷基；
n是0、1或2；
L代表氢；C1-12烷基；C3-6环烷基；由芳基任意取代的C3-6链烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基羰基；芳基C1-6烷氧基羰基；或者是下列各式基团：
-Alk-R3               (b-1)；
-Alk-Y-R4             (b-2)；
-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5   (b-3)；或
-CH2-CHOH-CH2-O-R6    (b-4)；其中
R3代表氰基、芳基或Het；
R4代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；
R5代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；
R6代表芳基；
Y代表O、S、NR7；所述R7是氢；
Z1和Z2各自独立地代表O、S、NR8或直接键；所述R8是氢或C1-6烷基；
X代表O、S或NR9；所述R9是氢、C1-6烷基或氰基；
每一个Alk独立地是C1-6亚烷基；
每个Het可以选自：吡啶基，它任选地被一个或两个彼此独立地选自卤素、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、羟基、C1-6烷基羰基氧基、芳基C1-6烷基和羧基的取代基取代；吡啶基氧化物，它任选地被硝基取代；嘧啶基，它任选地被一个或两个彼此独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基氨基、芳基C1-6烷基氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和芳基C1-6烷基的取代基取代；哒嗪基，它任选地被C1-6烷基或卤素取代；吡嗪基，它任选地被卤素、氨基或C1-6烷基取代；噻吩基，它任选地被卤素或C1-6烷基取代；呋喃基，它任选地被卤素或C1-6烷基取代；吡咯基，它任选地被C1-6烷基取代；噻唑基，它任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基或芳基C1-6烷基取代；咪唑基，它任选地被一个或两个彼此独立地选自C1-6烷基、芳基C1-6烷基和硝基的取代基取代；四唑基，它任选地被C1-6烷基取代；1,3,4-噻二唑基，它任选地被C1-6烷基或氨基取代；5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-基，它任选地被C1-6烷基取代；4,5-二氢噻唑基，它任选地被C1-6烷基取代；噁唑基，它任选地被C1-6烷基取代；4,5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，它任选地被C1-6烷基取代；1,4-二氢-2,4-二氧代-3(2H)-嘧啶基，它任选地被C1-6烷基取代；1,4-二氢-4-氧代嘧啶基、3,4-二氢-4-氧代嘧啶基或4,5-二氢-4-氧代嘧啶基，所述这些基团任选地被最多三个选自C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基的取代基取代；2,3-二氢-3-氧代哒嗪基，它任选地被C1-4烷基取代；2-(氨基-或C1-4烷基氨基)-3,4-二氢-3,6-二甲基-4-氧代嘧啶-5-基；2-氧代-3-噁唑烷基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；硫代吗林基；二噁烷基，它任选地被C1-6烷基取代；吲哚基，它任选地被羟基或C1-6烷基取代；喹啉基，它任选地被羟基或C1-6烷基取代；喹唑啉基，它任选地被羟基或C1-6烷基取代；喹喔啉基，它任选地被C1-6烷基取代；2,3-二氮杂萘基，它任选地被卤素取代；1,3-二氧代-1H-异氮茚-2(3H)-基；2,3-二氢-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基，此二基团都可任选地被C1-6烷基或卤素取代；2-氧代-2H-1-苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基，此二基团都可任选地被C1-6烷基取代；3,7-二氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任选地被C1-6烷基取代；6-嘌呤基；以及下列各式的二环杂环体系：
Figure C9110490200051
式中X1和X2各自独立地为O或S；各R10独立地为氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷
基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；各R11独立地为氢、C1-6烷基、羟基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷
硫基、卤素或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；G1是-CH=CH-CH=CH-；-S-CH=CH-或-N=CH-NH-；G2是-CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-,-S-(CH2)2-,-S-(CH2)3-,-S-CH=CH-,
-CH=CH-O-,-NH-(CH2)2-,-NH-(CH2)3-,-NH-CH=CH-,-NH-N=CH-CH2-,
-NH-CH=N-或-NH-N=CH-；G3是-CH=CH-CH=CH-,-CH2-NH-(CH2)2-,-S-CH=CH-,-S-(CH2)3-,
-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,
-N=CH-N=CH-或-CH=N-CH=N-；G4是-CH=CH-CH=CH-,-CH2-NH-(CH2)2-,-N=CH-CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-或
-CH=N-CH=N-；G5是-CH=CH-CH=CH-,-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-,
-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-或-CH=N-CH=N-；G6是-CH=CH-CH=CH-,-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-,
-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-或-CH=N-CH=N-；其中在式(c-2)或(c-3)基团中的苯部分中的一个或两个氢原子或在所述基团G1、G2、G3、G4、G5或G6中的一个或两个氢原子当与碳原子连接时可以被C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或卤素替换或者当与氮原子连接时可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基C1-6烷基替换；并且各芳基是任选地被1、2或3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基；所述方法的特征在于：
a)在反应惰性溶剂中使式(Ⅱ)中间体与式(Ⅲ)的取代二胺反应，式(Ⅱ)中，W代表活性离去基团，X1代表O、S或NH，由此制得式(Ⅰ)化合物，或者任选地得到式(Ⅱ-a)化合物
Figure C9110490200071
在反应惰性溶剂中，用卤代烷、金属氧化物或金属盐处理(Ⅱ-a)，可使之环化成式(Ⅰ)化合物；
b)在反应惰性溶剂中，任选地在碱存在下，使式(Ⅳ)中间体与下式中间体反应式中W代表活性离去基团，式中，当B不是CH2时，M是氢；或者，当B是CH2时，M代表碱金属或碱土金属；
c)在反应惰性溶剂中，任选地在碱存在下，使式(Ⅵ)中间体与式(Ⅶ)中间体反应，
Figure C9110490200081
式中W1代表活性离去基团，式中M和B的含义如在式(Ⅳ)中所限定；
d)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，用式(ⅩⅣ)烷化剂将式(ⅩⅤ)中间体N-烷化，
Figure C9110490200083
式中W1代表活性离去基团，
e)用氯甲酸C1-6烷基酯处理，将式中L代表苄基的式(Ⅰ)化合物转化为式中L代表C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物；
f)在酸性或碱性水介质中，将式中L代表C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物水解，由此制得式(Ⅰ-e)化合物，
Figure C9110490200091
g)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，用其中L1如对L所限定但不是氢的式L1-W1(ⅩⅥ)烷化剂将式(Ⅰ-e)化合物N-烷化，由此得到式(Ⅰ-d)化合物
h)在反应惰性溶剂中，在氢和氢化催化剂存在下，用式L2=O(ⅩⅦ)试剂对式(Ⅰ-e)化合物进行还原性N-烷化，在式L2=O(ⅩⅦ)中，L2代表包括C3-6环亚烷基、C1-12亚烷基、R3-C1-6亚烷基、R4-Y-C1-6亚烷基或R5-Z2-C(=X)-Z1-C1-6亚烷基在内的偕二价基团，由此制得式(Ⅰ-d-1)化合物，
Figure C9110490200093
i)在反应惰性溶剂中，任选地在碱存在下，用其中R4-8是芳基或Het的式R4-a-W1(ⅩⅧ)试剂将式(Ⅰ-d-3)化合物烷化，
Figure C9110490200101
由此制得式(Ⅰ-d-2)化合物
j)在反应惰性溶剂中，任选地在碱存在下，用式(Ⅰ-d-4)化合物将式R4-a-Y-H(ⅩⅨ)中间体烷化，
Figure C9110490200103
由此制得式(Ⅰ-d-2)化合物
Figure C9110490200111
k)在反应惰性溶剂中，使式(Ⅰ-d-7)化合物与式中Z2代表O或S的式R5-N=C=Z2(ⅩⅫ)试剂反应，
Figure C9110490200112
由此制得式(Ⅰ-d-6)化合物
Figure C9110490200113
式中Z1-a的定义如上对Z1的定义，但不是直接键；
l)在反应情性溶剂中，使式(Ⅰ-d-7)化合物与式R5-C(=X2)-OH(ⅩⅩⅢ)试剂或其活性衍生物反应，由此制得式(Ⅰ-d-8)化合物
Figure C9110490200121
m)在反应惰性溶剂中，使式(Ⅰ-e)化合物与其中L3代表芳基、Het或式R5-Z2-(C=X)-的式L3-C2-6链烯二基-H(ⅩⅩⅣ)的链烯反应，由此制得式(Ⅰ-d-9)化合物，
Figure C9110490200122
n)在反应惰性溶剂中，由式(Ⅰ-e)化合物与式(ⅩⅩⅤ)环氧化物反应
Figure C9110490200123
式中R12代表氢、C1-4烷基或式R6-O-CH2-基团，由此制得式(Ⅰ-d-10)化合物并且，根据需要，按照本领域公知的官能团转换反应将式(Ⅰ)化合物相互转化；此外，如有必要，通过用酸或碱处理，将式(Ⅰ)化合物转化为具有治疗活性的无毒的加成盐形式，或反之，分别用碱或酸处理，将盐转化为游离碱或酸；和/或制备其立体化学异构体。
CN91104902A 1990-07-19 1991-07-19 制备噁唑基衍生物的方法 Expired - Fee Related CN1043640C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55432690A 1990-07-19 1990-07-19
US554,326 1990-07-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1058215A CN1058215A (zh) 1992-01-29
CN1043640C true CN1043640C (zh) 1999-06-16

Family

ID=24212929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91104902A Expired - Fee Related CN1043640C (zh) 1990-07-19 1991-07-19 制备噁唑基衍生物的方法

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0539421B1 (zh)
JP (1) JP3070951B2 (zh)
KR (1) KR100190299B1 (zh)
CN (1) CN1043640C (zh)
AP (1) AP267A (zh)
AT (1) ATE171449T1 (zh)
AU (1) AU644202B2 (zh)
BG (1) BG61342B1 (zh)
CA (1) CA2086545A1 (zh)
CZ (1) CZ279344B6 (zh)
DE (1) DE69130255T2 (zh)
ES (1) ES2121784T3 (zh)
FI (1) FI930198A (zh)
HU (1) HUT64340A (zh)
IE (1) IE912532A1 (zh)
IL (1) IL98864A (zh)
MA (1) MA22226A1 (zh)
MX (1) MX9100312A (zh)
MY (1) MY107973A (zh)
NO (1) NO300459B1 (zh)
NZ (1) NZ238864A (zh)
PL (1) PL169361B1 (zh)
PT (1) PT98365B (zh)
RO (1) RO111768B1 (zh)
RU (1) RU2059636C1 (zh)
SK (1) SK278133B6 (zh)
TN (1) TNSN91062A1 (zh)
TW (1) TW235964B (zh)
WO (1) WO1992001687A1 (zh)
YU (1) YU126391A (zh)
ZA (1) ZA915653B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3258293A (en) * 1992-01-09 1993-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic piperazinyl derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
ATE258928T1 (de) 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
SK18952001A3 (sk) 1999-06-28 2002-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
SG122814A1 (en) 1999-06-28 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AR046971A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
DE602004031555D1 (de) 2003-12-18 2011-04-07 Little Island Co Cork 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
AR046771A1 (es) 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
TWI377511B (en) 2008-12-05 2012-11-21 Ind Tech Res Inst Flame detecting method and system
CN104098609B (zh) * 2014-07-28 2016-08-17 陕西科技大学 含二茂铁的咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、制备方法及其应用
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
JP3070951B2 (ja) 2000-07-31
CZ279344B6 (cs) 1995-04-12
RO111768B1 (ro) 1997-01-30
HUT64340A (en) 1993-12-28
JPH05508839A (ja) 1993-12-09
EP0539421A1 (en) 1993-05-05
MX9100312A (es) 1992-02-28
IL98864A0 (en) 1992-07-15
AU644202B2 (en) 1993-12-02
MA22226A1 (fr) 1992-04-01
BG97314A (bg) 1994-01-24
ZA915653B (en) 1993-03-31
PL169361B1 (pl) 1996-07-31
ATE171449T1 (de) 1998-10-15
PT98365A (pt) 1992-05-29
IE912532A1 (en) 1992-01-29
EP0539421B1 (en) 1998-09-23
PL297611A1 (zh) 1992-07-13
TNSN91062A1 (fr) 1992-10-25
CN1058215A (zh) 1992-01-29
TW235964B (zh) 1994-12-11
IL98864A (en) 1995-12-08
CS224091A3 (en) 1992-02-19
PT98365B (pt) 1999-01-29
AU8214191A (en) 1992-02-18
AP9100298A0 (en) 1991-07-31
BG61342B1 (en) 1997-06-30
MY107973A (en) 1996-07-15
KR100190299B1 (ko) 1999-06-01
YU126391A (sh) 1994-06-10
NO930156D0 (no) 1993-01-18
DE69130255T2 (de) 1999-04-08
DE69130255D1 (de) 1998-10-29
FI930198A0 (fi) 1993-01-18
NO300459B1 (no) 1997-06-02
WO1992001687A1 (en) 1992-02-06
NZ238864A (en) 1993-08-26
ES2121784T3 (es) 1998-12-16
FI930198A (fi) 1993-01-18
RU2059636C1 (ru) 1996-05-10
CA2086545A1 (en) 1992-01-20
NO930156L (no) 1993-01-18
SK278133B6 (en) 1996-02-07
HU9300097D0 (en) 1993-04-28
AP267A (en) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1043640C (zh) 制备噁唑基衍生物的方法
CN1070368C (zh) 含咪唑并[2,1－b][3]苯并吖庚因衍生物的药物组合物的制备方法
CN1038936C (zh) 甲酰胺衍生物的制备方法
CN1022566C (zh) 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法
CN1034865C (zh) 2-氨基嘧啶酮的制备方法
CN1117744C (zh) 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物
JP3967766B2 (ja) Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP4913061B2 (ja) Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
US8551982B2 (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
CN1037770C (zh) 制备取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物的方法
AU2005299852B2 (en) CGRP receptor antagonists
CN1026588C (zh) 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1729192A (zh) ( 1－苄基－4－甲基哌啶－3－基)－甲基胺的旋光拆分及其用于制备作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并[2 , 3－d ]嘧啶衍生物的应用
CN1323307A (zh) 1h－咪唑并吡啶衍生物
CN1914180A (zh) 作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物
CN1346358A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法
CN1259951A (zh) 新化合物
JP2008533147A (ja) Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
CN1278819A (zh) 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
CN1066733C (zh) 1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物
JP2009533440A (ja) Ｃｇｒｐ拮抗薬塩
JP2008515895A (ja) Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2013542261A (ja) ピペリジノンカルボキサミドインダンｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
CN1044099A (zh) 2-氨基嘧啶酮衍生物
CN1117090C (zh) 作为速激肽拮抗剂的n－酰基－2－取代的－4－(苯并咪唑基或咪唑并吡啶基取代的残基)哌啶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee