RO111768B1 - Derivati de oxazolil si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de oxazolil și la procedee pentru prepararea acestora, compuși care prezintă un spectru larg antialergic, destinați în tratamentul unei game largi de boli alergice, cum ar fi, de exemplu, rinitele alergice, conjunctivitele alergice, urticaria cronică, astmul alergic ș.a.

Sunt cunoscuți derivați de piperidină substituiți cu imidazopiridine și benzimidazol ca antagoniști ai serotoninei și ca antihistaminici (US 4556660; 4695575; 4588722; 4835161; 4897401 și EP 206415 , 297661)

Invenția lărgește gama derivaților de oxazolil cu proprietăți farmacologice superioare, cu compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale

sau săruri de adiție acceptabile farmaceutic sau izomeri stereochimici ai acestora, în care -A¹=A²-A³=A⁴ - reprezintă un radical bivalent având formula : (a-1) -CH=CHCH=CH-; (a-2) -N=CH-CH=CH-; (a-3) -CH=NCH=CH-; (a-4) -CH=CH-N=CH-; (a-5) -CH=CHCH=N-; (a-6) -N=CH-N=CH- sau (a-7) CH=N-CH=N-, în care unul sau doi atomi de hidrogen din radicalii (a-1) ... (a-7) pot fi, independent, înlocuiți cu halo, alchil alchiloxi C143, hidroxi sau trifluorometil; R reprezintă hidrogen sau alchil C^; R¹ reprezintă hidrogen, alchil C1O sau hidroxialchil C.^; m este 1 sau 2; D reprezintă alcandiil C^; B reprezintă NR², CH2, O, S, SO sau S02, în care R² este hidrogen sau alchil C^; n este O, 1 sau 2; L reprezintă hidrogen, alchil cicloalchil 03Έ, alchenil 0₃_θ, eventual substituit cu arii, alchil C₁₄₃ carbonil, alchiloxi C₁₄₃ carbonil, arilcarbonil, arilalchiloxi C_1O carbonil sau un radical cu formula (b-1) -Alk-R³ ; (b-2) -Alk-YR⁴; (b-3) -Alk-Z¹-C(=X)-Z²R⁵ sau -CH2-CHOHCH2-O-R^b (b-4); în care R³ reprezintă cian, arii sau Het; R⁴ reprezintă hidrogen, arii, Het sau alchil C^, eventual, substituit cu arii sau Het; R⁵ reprezintă hidrogen, arii, Het sau alchil C1O, eventual substituit arii sau Het; R^B reprezintă arii sau naftalenil; Y reprezintă O, S, NR⁷; R⁷ fiind hidrogen, alchil 01Έ sau alchil carbonil; Z¹ și Z² reprezintă fiecare, independent O, S, NR⁸ sau o legătură simplă; R⁸ fiind hidrogen sau alchil 01Έ; X reprezintă O, S sau NR⁹ ; R⁹ fiind hidrogen, alchil sau cian; fiecare Alk fiind independent alcandiil 0_1Έ; fiecare Het reprezintă (i) un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, eventual, substituit, conținând 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi aleși dintre O, S și N, cu condiția ca să nu fie prezenți mai mult de doi atomi de oxigen și/ sau sulf; (ii) un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, eventual, substituit, conținând 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S și N, fiind condensat cu un ciclu de 5 sau 6 atomi, eventual, substituit prin 2 atomi de carbon sau 1 atom de carbon și unul de azot, conținând în restul inelului condensat numai atomi de carbon sau (iii) un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, eventual, substituit, conținând 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S și N, fiind condensat cu un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, prin 2 atomi de carbon sau 1 atom de carbon și 1 atom de azot, restul de ciclu condensat conținând 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S și N; în care Het fiind un sistem monociclic poate fi eventual substituit cu până la 4 substituenți și în care Het fiind un sistem biciclic poate fi, eventual, substituit cu până la 6 substituenți aleși dintre halo, amino, mono- și d/țalchil C/ ₆)amino, arilalchil C_1Oamino, nitro, cian, aminocarbonil, alchil ϋ_1Έ, alchiloxi C^, alchiltio ϋ_1Έ, alchiloxi! carbonil, alchiloxi C_1O, alchil C_1O , alchiloxi carbonilalchil C_{v 6}, hidroxi, mercapto, hidroxialchil C_1O, alchil carboniloxi, arii, arilalchil C^, carboxil, alchil C-i-g aminocarbonilamino, arilaminoRO 111768 Bl carbonilamino, oxo sau tio; fiecare arii este fenil eventual substituit cu 1, 2 sau 3 substituenți, ales fiecare, independent, dintre halo, hidroxi, nitro, cian, trifluorometil, alchil C^, alchiloxi C^, alchiltio C_1O, ercapto, amino, mono- și d/[alchil C^jamino, carboxil, alchiloxi C_1Ocarbonil și alchil gCarbonil.

Invenția consta și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I prin reacția unui intermediar cu formula generală II :

(li) în care W¹ reprezintă o grupă scindabilă, X¹ reprezintă O, S sau NH, R, L, B și n prezintă semnificațiile sus-menționate, cu o diamină substituită cu formula generală III :

(III) în care A¹, A², A³, A⁴, R¹, D și m au semnificațiile sus-menționate, într-un solvent inert, obținându-se un compus cu formula I sau, eventual, un compus cu formula ll-a care poate fi ciclizat la un compus cu formula I prin tratare cu o halogenură de alchil, un oxid metalic sau o sare metalică, într-un solvent inert.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin reracția unui intermediar cu formula generală IV :

(IV) în care M este hidrogen când B este altul decât CH₂ sau M reprezintă un metal alcalin sau alcalino-pământos când B reprezintă CH₂, iar L, R și n au semnificațiile susmenținate, cu un intermediar cu formula

D

în care substituenții au semnificațiile susmenționate, iar W reprezintă o grupă scindabilă, într-un solvent inert, eventual, în prezența unei baze.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin reacția unui intermediar cu formula VI :

D

(ll-a) în care W¹ reprezintă o grupă scindabilă, cu un intermediar cu formula VII :

RO 111768 Bl

apos acid sau bazic, cu formarea unui compus cu formula (l-e) :

(Vil) în care Μ, B, A¹, A^s, A³, A⁴, D, R, m au semnificațiile definite mai sus, într-un solvent inert, eventual în prezența unei baze.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că, un intermediar cu formula generală XV :

(XV) este N-alchilat cu un reactiv de alchilare cu formula XIV :

în care W¹ reprezintă o grupă scindabilă, iar L, R, B, A¹, A², A³, A⁴, D și R¹ au semnificațiile sus-menționate, într-un solvent inert, în prezența unei baze.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula I în care L reprezintă benzii se transformă într-un compus cu formula I în care L reprezintă alchiloxi Ο_1Έ carbonil, ceilalți substituenți având semnificațiile sus-menționate, prin tratare cu un alchil C_1O - cloroformiat.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula I în care L reprezintă alchiloxi

C.^ carbonil se hidrolizează, într-un mediu (l-e) în care substituenții prezintă semnificațiile definite mai sus.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin N-alchilarea unui compus cu formula l-e cu un reactiv de alchilare cu formula L¹ - W¹ (XVI) în care L¹ este definit ca L, dar altul decât hidrogen, W¹ este o grupă scindabilă, într-un solvent inert, în prezența unei baze, cu formarea unui compus cu formula (l-d) :

(W) în care substituenții prezintă semnificațiile definite mai sus.

Invențai constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula l-e este N-alchilat reductiv cu un reactiv cu formula L² = O (XVII), în care L² reprezintă un radical bivalent geminal conținând cicloalchiliden CM, alchiliden C,.^, R³-alchiliden Ο1Έ, R⁴-Y-alchiliden sau R⁵Z²-C(=X)-Z¹-alchiliden C^, într-un solvent inert, în prezență de hidrogen și catalizator de hidrogenare, cu formarea unui compus cu formula (l-d-1) :

d-d-1)

RO 111768 Bl în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

Invenția constă, de asemenea, într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula (l-d-3) :

este alchilat cu un reactiv cu formula FT^-W¹ (XVIII), în care R^4a este arii sau Het, într-un solvent inert, eventual, în prezența unei baze, cu formarea unui compus cu formula

în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin alchilarea unui intermediar cu formula R^-Y-H (XIX) cu un com-

formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula (l-d-7) :

reacționează cu un reactiv cu formula R⁵N=C=Z² (XXII), în care Z² reprezintă 0 sau S, într-un solvent inert, cu formarea unui compus cu formula (l-d-6) :

în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula (l-d-7) reacționează cu un reactiv cu formula R⁵ - C(=X)-OH (XXIII) sau cu un derivat al acestuia, într-un solvent inert, cu formarea unui compus cu formula (l-d-8) :

(l-d-8) în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin aceea că un compus cu formula (l-e) reacționează cu o alchenă cu formula L³-alchendiil C₂^H (XXIV), în care L³ reprezintă arii, Het sau un radical cu formula R⁵-Z²-C(=X)-, într-un solvent cu formarea unui compus cu formula (l-d-2), într-un solvent inert, eventual, în prezența unei baze.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu

RO 111768 Bl inert, cu formarea unui compus cu formula

în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, prin reacția unui compus cu formula (l-e) cu un epoxid cu formula XXV:

.-A (XXV) în care R¹² reprezintă hidrogen, alchil sau un radical cu formula R⁶-O-CH₂-, într-un solvent inert, cu formarea unui compus cu

în care substituenții au semnificațiile definite mai sus și, dacă se dorește, se transformă compușii cu formula I în altul prin transformarea grupelor funcționale și ulterior, eventual, se transformă compușii cu formula I în săruri de adiție netoxice și active teraputic, prin tratare cu un acid sau o bază; sau, invers, prin transformarea sărurilor în baza liberă sau în forma acidă prin tratare cu o bază sau respectiv cu un acid și/sau se prepară formele stereoizomere ale acestor compuși.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți farmacologice superioare.

în compușii cu formula generală I, conform invenției, în care R³, R⁴ sau R⁵ este Het, respectivul Het poate fi parțial sau complet saturat sau nesaturat. Compușii cu formula generală I în care Het este parțial saturat sau nesaturat și este substituit cu hidroxi, mercapto sau amino, pot exista în forme tautomere.

Asemenea forme, deși nu sunt indicate în mod explicit, intră în cadrul prezentei invenții.

Halo reprezintă denumirea generică pentru fluor, clor, brom sau iod; alchil reprezintă radicali hidrocarbonați cu catenă saturată, liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon ca, de exemplu, metil, etil, propil, 1-metiletil, 1,1-dimetil-etil, 1-metilpropil, 2-metilpropil; alchil C_1O reprezintă radicalii alchil definiți anterior și omologii superiori, având 5 sau 6 atomi de carbon; alchil reprezintă radicalii alchil C₁₄ definiți anterior și omologii superiori, având de la 5 la 12 atomi de carbon; cicloalchil C_3Î este denumirea generică pentru ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil; alchenil 0_3Έ definește radicalii hidrocarbonați cu catenă liniară sau ramificată, conținând o dublă legătură, având de la 3 la 6 atomi de carbon, cum ar fi 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil și alții; și când alchenil C_3Î este substituit la un heteroatom, atunci atomul de carbon al alchenilului legat la respectivul heteroatom este de preferință saturat; alcandiil definește radicalii hidrocarbonați cu catenă saturată, liniară sau ramificată, bivalenți, având de la 1 la 4 atomi de carbon, de exemplu, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil cât și izomerii ramificați ai acestora; alcandiil 0_1Έ definește radicalii alcandiil prezentați anterior și omologii superiori ai acestora, având 5 sau 6 atomi de carbon, de exemplu, 1,5-pentandiil, 1,6-hexandiil și izomerii ramificați ai acestora.

Sărurile acceptabile farmaceutic, menționate anterior, cuprind sărurile de adiție ci acizii, netoxice și active terapeutic pe care compușii cu formula I sunt capabili să le formeze. Aceste săruri pot fi obținute prin tratarea formelor de bază ale compușilor cu formula I cu acizii adecvați, cum

RO 111768 Bl ar fi acizii anorganici ca acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic și alții; sau acizi organici, cum ar fi, de exemplu, acizii acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (ZJ-2butandioic, (E)-2-butandioic, 2-hidroxibutandioic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1,2,

3- propantricarboxilic, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, 4-metilbenzensulfonic, ciclohexansulfamic, 2-hidroxibenzoic,

4- amino-2-hidroxibenzoic și ații. Sarea poate fi transformată în forma de bază liberă prin tratare cu alcalii.

Compușii cu formula generală I având proprietăți acide pot fi transformați în mod asemănător în sărurile bazice de adiție, netoxice și active terapeutic. Exemple de săruri de adiție bazice sunt cele de sodiu, potasiu, calciu cât și cele obținute cu amine acceptabile farmaceutic cum ar fi amoniacul, alchilaminele, benzatina, N-metil-Dglucamina, hidrabamina, aminoacizii ca arginina sau lizina.

Termenul de săruri de adiție acide cuprinde și hidrații și formele de adiție cu solventul pe care compușii cu formula I sunt capabili să le formeze. Exemple de asemenea forme sunt: hidrații, alcoolații etc.

Compușii, conform invenției, pot avea câțiva atomi de carbon asimetrici în structura lor. Fiecare dintre acești centri chiralici poate fi indicat prin simbolul stereochimic R și S.

Formele stereoizomere pure ale compușilor cu formula generală I pot fi obținute prin aplicarea procedeelor cunoscute în domeniu.Diastereoizomerii pot fi separați prin metode fizice cum ar fi cristalizarea selectivă și metodele cromatografice, de exemplu, distribuția în contracurent, cromatografia lichidă și altele și enantiomerii pot fi separați unul de celălalt prin metodele cunoscute în domeniu, de exemplu, prin cristalizare selectivă a sărurilor diastereoizomere cu acizi chiralici. Formele stereoizomerice pure pot fi obținute pornind de la izomerii stereo puri ai materiilor prime cu condiția ca reacția să decurgă stereospecific. De preferat, dacă se dorește un anumit stereoizomer, respectivul compus se va sintetiza prin metode stereoselective de preparare. Aceste metode vor utiliza ca materii prime enantiomerii puri. Formele stereoizomere ale compușilor cu formula generală I sunt incluse în cadrul prezentei invenții.

în particular, radicalul Het definit anterior, poate fi ales dintre piridinil, eventual, substituit cu unul sau doi substituenți, fiecare ales dintre halo, amino, mono- și difalchil C^Jamino, arii C^lchilamino, nitro, cian, aminocarbonil, alchil Ο_1Έ, alchiloxi ϋ_1Έ, alchiltio C alchiloxiC ₆carbonil, hidroxi, alchil C_1O carboniloxi, arilalchil C_1O și carboxil; piridiniloxid, eventual, substituit cu nitro; pirimidinil, eventual, substituit cu unul sau doi substituenți, fiecare ales dintre halo, amino, alchil C^amino, arilalchilC_1Oamino, hidroxi, alchil C-i-e, alchiloxi Ο_1Έ, alchiltio și arilalchil C,. ₆; piridazinil, eventual, substituit cu alchil sau halo; pirazinil, eventual, substituit cu halo, amino sau alchil C_1O; tienil, eventual, substituit cu halo sau alchil C^; furanil, eventual, substituit cu halo sau alchil 0_1Έ; pirolil, eventual, substituit vcu alchil C^; tiazolil, eventual, substituit cu alchil Ο_1Έ, alchiloxi carbonil, arii sau arilalchil C^; imidazolil, eventual, substituit cu unul sau doi substituenți, fiecare ales dintre alchil C_1O, arilalchil și nitro; tetrazolil, eventual substituit cu alchil C_1O; 1,3,4-tiadiazolil, eventual substituit cu alchil și amino; 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazinil-2, eventual substituit cu alchil C_1O ; 4,5-dihidrotiazolil, eventual, substituit cu alchil ; oxazolil, eventual, substituit cu alchil C^; 4,5-dihidro-5oxo-1 H-tetrazolil, eventual, substituit cu alchil 0_1Έ; 1,4-dihidro-2,4-3(2H)-pirimidinil, eventual, substituit cu alchil 0_1Έ; 1,4-dihidro-4oxopirimidinil, 3,4-dihidro-4-oxopirimidinil sau

4,5-dihidro-4-oxopirimidinil, respectivii radicali fiind eventual substituiți cu până la 3 substituenți aleși dintre alchil 0_1Έ, amino, alchil -aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalchil- amino și alchil amino; 2,3-dihidro-3-oxopiridazinil, eventual, substituit cu alchil C^; 2-(amino- sau alchil amino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4oxopirimidinil-5; 2-oxo-3-oxazolidinil; pirolidinil; piperidinil; morfolinil; tiomorfolinil; dioxanil, eventual, substituit cu alchil C₁₄₅; indolil, eventual, substituit cu hidroxi sau alchil C_1O; chinolinil, eventual, substituit cu hidroxi sau alchil C_1O; chinazolinil substituit

RO 111768 Bl cu hidroxi sau alchil C_1O , chinoxalinil, eventual, substituit cu alchil ; ftalazinil, eventual, substituit cu halo, 1,3-dioxo-1 Hizoindol-2(3H)-il; 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinil și 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil, ambii 5 fiind eventual substituiți cu alchil sau halo; 2-oxo-2H-1-benzopiranil și 4-oxo-4H-1benzopiranil, ambii fiind, eventual, substituiți cu alchil 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6dioxo-IH-purinil-7, eventual, substituit cu 10 alchil C^; 6-purinil și un radical heterociclic biciclic având formula :

_R10

(c-1) (c-2)

(c-5)

R

(c-7)

O (c-4)

(C-6)

R¹⁰

(C-8) în care X¹ și X² sunt fiecare, independent, O 20 sau S; fiecare R^1D este, independent hidrogen, alchil C-i-g, arilalchil C1O, alchiloxi Ο1Έ, alchil C^, hidroxialchil sau alchiloxi C^carbonil; fiecare R¹¹ este, independent, hidrogen, alchil Ο1Έ, hidroxi, mercapto, al- 25 chiloxi C-j-g, alchiltio C_1O, halo sau alchiloxi C_{v 6}-carbonilalchil C_1O; G¹ este-CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- sau -N=CH-NH-; G² este -CH=CHCH=CH-, -(CH2)4-, -STCH2)2-, -S-(CH2)3, -SCH=CH-,-CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, 30 -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH -NH-CH=N-, sau -NH-N=CH-; G³ este -CH=CH-CH=CH-, CH2-NH-(CH₂]₂-, -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CHN=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- sau - 35

CH=N-CH=N-; G⁴ este -CH=CH-CH=CH-, CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N=CH-CH=CH-, -CH=NCH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, N=CH-N=CH-, sau -CH=N-CH=N-;

G⁵ este -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH, -CH=CHCH=N-, -N=CH-N=CH- sau -CH=N-CH=N-; G⁶ este -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CHCH=N-, -N=CH-N=CH- sau -CH=N-CH=N-; în care unul sau doi atomi de ahidrogen din partea benzenicăa radicalilor cu formulele (c2) sau (c-3) sau unul sau doi atomi de hidrogen din radicalii G¹, G², G³, G⁴, G⁵ sau G⁶ pot fi înlocuiți cu alchil ϋ_1Έ, alchiltio Ο_1Έ, alchiloxi sau halo, când sunt legați de un atom de carbon; sau un alchil C_1O, alchiloxi C_1O carbonil sau arilalchil C ^când sunt legați la un atom de azot; și arilul este cel definit anterior.

Arii, după cum s-a definit în R³, R⁴ și R⁵ este fenil, eventual, substituit cu halo, alchil ϋ_1Έ, hidroxi sau alchiloxi ϋ_1Έ; arilul definit în R⁶ este fenil, eventual, substituit cu halo.

Anumiți compuși sunt cei cu formula generală I în care R reprezintă hidrogen; m este 1 sau R¹ reprezintă hidrogen sau alchil

O subgrupă specială a compușilor cu formula I este cea în care -A¹=A²-A³=A⁴ este un radical bivalent cu formula (a-1) sau (a-2); o altă subgrupă de compuși cu formula I este cea în care -A¹=A² - A³=A⁴ - este un radical bivalent având formula (a-3) ... (a5); în care unul sau doi atomi de hidrogen din respectivii radicali (a-1) ... (a-5) pot fi, independent, înlocuiți cu alchil sau hidroxi.

Mai speciali sunt acei compuși din oricare dintre grupele menționate sau subgrupe și în care B este NR², O sau CH₂; și/sau L este hidrogen, alchil C^, alchil carbonil, alchiloxi C₁₄₃- carbonil sau un radical cu formula (b-1), (b-2), (b-3) sau (b4).

Și mai speciali sunt acei compuși cu formula I în care B este NH sau CH₂; și/sau n este 1 sau 2; și/sau fragmentul

-D—f Ύ—(R¹)m

---N

RO 111768 Bl este (2-sau 4-alchil -1,3-oxazolil-5)alchil C_M; (2-sau 5-alchil C ,3 oxazolil-4)alchil C^; (4- sau 5-alchil C_M-1,3- oxazolil-2)alchil

1,3-oxazolil-2; 1,3-oxazolil-4; 1,3-oxazolil-5; (2- sau 4-hidroximetil-1,3-oxazolil-5) alchil C_1ul; (2-sau 5-hidroximetiH ,3-oxazolil-

4) alchil C_M; (4-sau 5-hidroximetil-1,3-oxazolil-2)alchil C^; (2,4-di(alchil C^)-1,3-oxazoliF

5) alchil C_1Jt; (2,5-di(alchil C_M)-1,3-oxazolil-

4)alchil sau (4,5-di(alchil C^J-1,3oxazolil-2)alchil C₁₄.

Compușii interesați, conform prezentei invenții, sunt acei compuși cu formula generală I în care -A¹=A²-A³=A⁴-, reprezintă un radical bivalent având formula -CH=CHCH=CH- (a-1) sau -N=CH-CH=CH- (a-2), în care un atom de hidrogen în respectivul radical (a-1 ) poate fi înlocuit cu halo, alchiloxi C-,-θ sau hidroxi; R reprezintă hidrogen sau metil; R¹ reprezintă hidrogen, metil sau hidroximetil; m este 1 sau 2; D reprezintă CH2; B reprezintă NH, NCH3, CH2, □, S sau SO; n este O, 1 sau 2; reprezintă hidrogen; alchil C^; ciclohexil; propenil; 3-fenilpropenil; alchiloxi C^-carbonil sau un radical cu formula ; (b-1) -Alk-R³ ; (b-2) -Alk- Y-R⁴; (b-3) -Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ sau (b-4) -CH2-CH0H-CH₂□-R⁶ în care fiecare Alk reprezintă, independent, alcandiil C,^; F? reprezintă fenil, hidroxifenil, alchiloxi C^ fenil, 3,4,5-trimetoxi-fenil, piridinil, tienil, 2-metil-5-oxazolil,

4.5- dihidro-4-etil-5-oxo-1 H-tetrazolil, 2,3-dihidro-6-metil-3-oxopiridazinil, 2-oxo-3-oxazolidinil, 2-(amino sau metilamino)-3,4-dihidro-

3.6- dimetil-4-oxo-5-pirimidinil, 2-oxo-2H-1benzopiranil, 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1 H-purinil-7, 2,3-dihidro-2-oxo-1-benzimidazolil sau un radical cu formula

o (c-4-a) în care G² reprezintă -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)₄-, -S-(CH_p)₂-, -S-(CH₂)₃ -S-CH=CH-, N(CH₂)₃-, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N=C(CH₃)-; -N(CH₃)-CH=CH- sau -CH=C(CH₃)-O-; Y reprezintă NH, O sau S; R⁴ reprezintă hidrogen, alchil C^, halofenil, piridinil, halopiridinil, pirimidinil, 1,4-dihidro-22,4-dioxo-3(2H) -pirimidinil, 1,4-dihidro-4-oxopirimidinil, piri16 dazinil, halopiridazinil, 1-metilimidazolil, tiazolil, 2-amino-1,3,4-tiadiazolil, 6-purinil sau imidazo (4,5-c) piridinil; Z¹ și Z² fiecare, independent, reprezintă O, NH sau o legătură directă; X reprezintă O sau S; R⁵ reprezintă hidrogen, alchil C₁₄, aminofenil, alchil C^ fenil, piridinil, aminopiridinil, aminopirazinil, 1 -metilpirolil, furanil sau 1-metilindolil; și R⁶reprezintă fenil.

Compuși interesând, în mod special, sunt acei compuși în care -A¹=A²-A³=A⁴ reprezintă un radical bivalent având formula (a-1) -CH=CH-CH=CH- sau (a-2) -N=CHCH=CH-, R reprezintă hidrogen; restul oxazolil are formula

B reprezintă NH, S sau CH₂; n este 1; L reprezintă hidrogen, alchil C^, hidroxialchil C^, propenil, 3-fenilpropenil sau un radical cu formula (b-1) -Alk-R³; (b-2) -Alk-Y-R⁴; (b-3a) -Alk-NH-C(=O)-R^ sau (b-3-b) -Alk-C^OJ-Z²R⁵⁴⁵; în care fiecare Alk reprezintă, independent, alcandiil C_1<3; R³ reprezintă fenil, 4metoxi-fenil, 4-hidroxifenil, piridinil, tienil,

4,5-dihidro-4-etil-5-oxo-1 H-tetrazolil, 2-oxo2H-1-benzopiranil, 2-(amino sau metilamino)-

3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-5-pirimidinil, 6purinil sau un radical cu formula

o (c-4-a) în care G² reprezintă -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH- sau

-N(CH₃)-N=C(CH₃)-; Y reprezintă NH sau O;

R⁴ reprezintă pirimidinil, 5-amino-1,3,4tiadiazolil, piridazinil, imidazo(4,5-c)piridinil sau 1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil; R⁵* reprezintă aminopirazinil sau furanil; Z² reprezintă

RO 111768 Bl

Q și R^5_b reprezintă hidrogen.

Compușii preferați sunt oricare dintre grupele definite mai sus, în care -A¹=A²A³=A⁴- este un radical bivalent cu formula CH=CH-CH=CH- (a-1) sau -N=CH-CH=CH- (a- 5

2]; în care unul sau doi atomi de hidrogen din respectivii radicali (a-1) sau (a-2) pot fiecare, indpendent, să fie înlocuit cu halo, alchiloxi C_1O sau hidroxi; D este CH₂ și radicalul oxazolil legat la D are formula 10

și/sau L este hidrogen; alchil C^; un radical cu formula (b-1) în care R³ este arii sau Het; 15 un radical cu formula (b-2) în care Y este NH sau O și R⁴ este arii sau Het; sau un radical cu formula -Alk-NH-CO-Het (b-3-a), în care fiecare Het este piridinil, eventual, substituit cu amino sau alchil C_1O; pirimidinil, 20 eventual, substituit cu amino sau alchil C^, eventual, substituit cu amino; tienil; furanil; tiazolil; eventual, substituit cu alchil C^; imidazolil, eventual, substituit cu alchil C^; tetrazolil, eventual, substituit cu alchil C^; 25

1.3.4- tiadiazolil, eventual, substituit cu alchil C_3Î sau amino; oxazolil, eventual, substituit cu alchil Ο_1Έ; 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolil, eventual, substituit cu alchil C^; 1,4-dihidro-

2.4- dioxo-3(2H)-pirimidinil; 3,4-dihidro-4-oxo- 30 pirimidinil, eventual substituit cu până la 3 substituenți aleși dintre alchil , amino și alchil amino; 2-oxo-3-oxazolidinil; indolil, eventual, substituit cu alchil ; ftalazinil; 2-oxo-2H-1-benzopiranil; 3,7-dihidro-1,3-di- 35 metil-2,6-dioxo-1H-purinil-7, eventual, substituit cu alchil C^; 6-purinil sau un radical heterociclic biciclic cu formula (c-1) ... (c-8) definit anterior, în care R¹⁰ și R¹¹ sunt fiecare, independent, hidrogen sau alchil Ο1Έ 40 și în radicalii (c-2) și (c-3), X¹ este O și fiecare arii este fenil nesubstituit; fenil substituit cu 1 sau 2 substituenți fiecare ales, independent, dintre halo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometil, alchil Ο1Έ și, eventual, 45 substituit vu un al treilea substituent ales dintre halo, alchil C_1O sau alchiloxi C^.

Mai preferați sunt acei compuși în care L este hidrogen sau alchil C^.

Compușii și mai preferați sunt acei 50 compuși în care L este un radical cu formula

-Alk-R³ (b-1) în care R³ este 4-metoxifenil; 4hidroxifenil; tienil; tiazolil, eventual substituit cu alchil C^; oxazolil; 4,5-dihidro-1 Htetrazolil, eventual, substituit cu alchil

C₁₄₃; 2,3-dihidro-2-oxobenzilimidazoliH; 1,4dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinil; tienil; 2oxo-2H-1-benzopiranil sau R³ este un radical cu formula :

R10

(c-1-a) (c-4-a) în care G¹, G^s și R¹⁰ sunt definiți anterior.

Alți compuși și mai preferați sunt acei compuși în care L este un radical cu formula -Alk-Y-R⁴ (b-2) în care Y este NH sau O și R⁴ este tiazolil, piridinil, 1,3,4-tiadiazolil, eventual, substituit cu alchil Ο_1Έ sau amino, pirimidinil, eventual substituit cu amino, 6purinil, 3,4-dihidro-4-oxopirimidinil, ftalazinil sau 3H-imidazo(4,5-c)piridinil-2.

Cel mai preferat compus este 1 -/(2metil·5-oxazolil)metil/-l\l-(1-meti^4-piperidinil)1 H-benzimidazol-2-amino, produșii de solvatare și sărurile de adiție acceptabile farmaceutic.

Pentru a simplifica reprezentarea structurală a unor compuși și intermediari în schemele de preparare care urmează, fragmentul conținând grupa imidazol condensată cu benzen, piridină sau pirimidină va fi notată prin simbolul Q.

Compușii cu formula I pot fi preparați, așa cum s-a arătat mai sus, în general, prin reacția unui intermediar cu formula II cu o diamină substituită cu formula III :

di) (Hi)

RO 111768 Bl în aceasta și în următoarea schemă de reacție, W reprezintă o grupă reactivă scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halo, cum ar fi cloro, bromo sau iodo; alchiloxi C_1O; alchiltio C_1O, ariloxi sau ariltio și X¹ reprezintă □, S sau NH.

Derivații cu formula II în care B este CH₂ și W este halo, pot fi obținuți in situ, de exemplu, prin halogenarea acizilor carboxilici corespunzători cu clorură de tionil, triclorură de fosfor, clorură de fosforil, acid fosforic și alții. Reacția dintre compușii cu formula II cu cei cu formula III poate fi condusă într-un solvent inert, de exemplu, o hidrocarbură ca benzen, hexan etc; un eter, de exemplu 1,1oxibisetan, tetrahidrofuran ș.a.; o cetonă, de exemplu 2-propanonă, 2-butanonă ș.a.; un alcool, de exemplu, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol ș.a.; o hidrocarbură halogenată cum ar fi triclormetanul, diclormetanul ș.a.; un acid organic ca acidul acetic, acidul propanoic ș.a.; un solvent aprotic dipolar, de exemplu N,N-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă ș.a.; sau un amestec de asemenea solvenți. în funcție de natura solventului și de W se poate adăuga la amestecul de reacție o bază, așa cum se obișnuiește în reacțiile de N-alchilare și/sau o iodură a unui metal alcalin. Viteza de reacție poate fi mărită prin ridicarea temperaturii și prin agitare.

în anumite cazuri, reacția dintre compușii cu formula II cu compușii cu formula III poate duce la formarea unui intermediar cu formula ll-a, care ulterior poate fi ciclizat la compusul dorit cu formula I, fie in situ fie, dacă se dorește, după izolare și purificare.

Λ

procedee de substituție cunoscute. în compușii cu formula IV, M este hidrogen când B este altul decât CH₂ sau M reprezintă un metal alcalin sau alcalinopământos, cum ar fi de exemplu, litiu sau magneziu, când B reprezintă CH₂.

în mod similar, compușii cu formula I pot fi preparați prin reacția unui intermediar cu formula VI cu unul cu formula VII, în care M a fost definit anterior. în formula VI, W¹ reprezintă o grupă scindabilă cum ar fi, de exemplu, halo ca cloro, bromo ș.a.sau o grupă sulfoniloxi cum ar fi metansulfoniloxi, 4-metilbenzensulfoniloxi ș.a.

Compușii cu formula I în care B este -CH₂-, respectivii compuși fiind reprezentați prin formula l-a, pot fi preparați și prin reacția unui intermediar cu formula VIII cu un intermediar cu formula IX sau prin reacția unui intermediar cu formula X cu un interemdiar cu formula XI.

Reacțiile compușilor cu formula IV,

VI, VIII și IX cu compușii cu formulele V, VII,

IX și respectiv XI, pot fi efectuate într-un solvent inert cum ar fi o hidrocarbură aromatică ca benzen, metilbenzen ș.a., un eter, (ii) (Hi)

Compușii cu formula I pot fi preparați și prin reacția unui intermediar cu formula IV cu un intermediar cu formula V prin

RO 111768 Bl ca, de exemplu, 1,4-dioxan, 1,1'-oxibisetan, tetrahidrofuran ș.a., o hidrocarbură halogenată ca triclormetanul ș.a., N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrobenzenul, dimetilsulfoxidul, 1 -metil-2-pirolidinonă ș.a. și când M este hidrogen, respectivul solvent poate fi alcanol de exemplu, metanol, etanol 1-butanol ș a., o cetonă cum ar fi 2-propanona, 4-metil-2-pentanona ș.a. în anumite cazuri, în special când B este un heteroatom, se preferă adiția unei baze adecvate, cum ar fi carbonatul unui metal alcalin sau un carbonat acid, de exemplu, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu ș.a. hidrură de sodiu sau o bază organică cum ar fi Ν,Ν-dietilenamina sau N(1-metiletil]-2-propanamina și/sau adiția unei ioduri, de preferință, a unei ioduri alcaline. Viteza de reacție poate fi mărită prin ridicarea temperaturii și prin agitare.

alternativă convenabilă pentru reacția intermediarului cu formula IV în care -BM reprezintă -NH₃ cu reactivi cu formula V constă în agitarea și încălzirea reactanților în prezența cuprului metalic, într-un solvent inert, cum s-a descris anterior, de exemplu, N, N-dimetilformamidă, N, N-dimetilacetamidă ș.a.

Compușii cu formula generală I în care B este -NR²-, respectivii compuși fiind reprezentați prin formula l-b, pot fi preparați și prin reacția unui intermediar cu formula XII cu un intermediar cu formula VII în care B-M reprezintă un radical -NR² -H, respectivul intermediar fiind reprezentat prin formula Vll-a, urmând procedeele de Nalchilare reductivă cunoscute.

formula Vll-a cu formarea unei enamine care, eventual, poate fi izolată și purificată, după care urmează reducerea respectivei enamine. Solvenții adecvați sunt de exemplu apa, alcanolii C^, etanolul, 2-propanolul ș.a., eterii ca, de exemplu, 1,4-dioxan ș.a., hidrocarburile halogenate, de exemplu triclormetanul ș.a., solvenți aprotici dipolari, de exemplu, N,N-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida, dimetilsulfoxidul ș.a. sau amestecuri de asemenea solvenți. Reducători adecvați sunt hidrurile complexe ca, de exemplu, borohidrura de sodiu, cianoborohidrura de sodiu, hidrură de litiu și aluminiu ș.a Se poate folosi și hidrogenul, în prezență de catalizatori metalici, cum ar fi paladiul depus pe cărbune, platină depusă pe cărbune ș.a. Pentru a preveni hidrogenarea anumitor grupe funcționale din reactanți și din produșii de reacție este avantajos să se adauge un agent de otrăvire potrivit pentru catalizator, cum ar fi tiofenul sau alții asemănători.

Compușii cu formula l-b în care R² este H, respectivii compuși fiind reprezentați prin formula l-b-1 pot fi, de asemenea, preparați prin reacția de ciclodesulfurizare a unei tiouree adecvate cu formula ll-a, în care X¹ este S, respectiva tiouree fiind reprezentată prin formula ll-a-1, care se poate forma in situ, prin condensarea unui izotiocianat cu formula XIII cu o diamină cu formula III.

Reacția de ciclodesulfurizare poate fi efectuată prin reacția compusului ll-a-1 cu o halogenură de alchil, de preferință iodmetan, într-un solvent organic inert cum ar fi alcanol C_1O, de preferință, metanol, etanol, 2-propanol ș.a. Reacția de ciclodesulfurare mai poate fi efectuată prin reacția compusului cu formula ll-a-1 cu un oxid metalic sau cu o sare cum ar fi sarea sau oxidul de Hg(ll) sau Pb(ll), de exemplu HgO, HgCI₂, Hg(0Ac)₂, PbO sau Pb(OAc)_a, într-un solvent adecvat, urmând procedeele cunoscute. în anumite cazuri, se poate suplimenta amestecul de reacție cu o cantitate mică de sulf. Ca agenți de ciclodesulfurare se pot folosi și metandiimidele.în special diciclohexilcarboiimida.

Reacția compușilor cu formula XII cu compușii cu formula Vll-a poate fi efectuată, în mod convenabil, prin amestecarea reactanților într-un solvent inert adecvat, cu un reducător. De preferință, cetona cu formula

XII este reacționată cu intermediarul cu

RO 111768 Bl

L--

(ll-a-1)

(l-b-1)

Compușii cu formula (I) pot fi preparați și prin N-alchilarea unui intermediar cu formula (XV) cu un reactiv de alchilare cu formula (XIV)

Reacția de N-alchilare poate fi efec- 30 tuată într-un solvent inert cum ar fi, de exemplu, apa, o hidrocarbură aromatică, de exemplu, benzen, metilbenzen, dimetilbenzen ș.a., un alcool ca metanol, 1-butanol ș.a, o cetonă 2-propanona, 4-metil-2-pentanona 35 ș.a, un eter cum ar fi tetrahidrofuranul, 1,4dioxan, 1,T-oxibisetan ș.a., un solvent aprotic dipolar, de exemplu, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamidă, nitrobenzen, 1 -metil-2-pirolidonă s.a sau un amestec de 40 asemenea solvenți. Se poate efectua adăugarea unei baze adecvate cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau alcalino-pământos, bicarbonat, alcoxid, hidrură, amidă, hidroxid sau oxid, de 45 exemplu, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, carbonat de potasiu, metoxid de sodiu, etoxid de sodiu, terț-butoxid de potasiu, hidrură de sodiu, amidă de sodiu, hidroxid de sodiu, carbonat de calciu, oxid 50 de calciu ș.a sau o bază organică cum ar fi o amină ca, de exemplu, N,N-dietiletanamina, N-(metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridină ș.a, pentru a prelua acidul eliberat în timpul reacției. în unele cazuri se preferă adăugarea unei ioduri, cum ar fi iodură a unui metal alcalin. Viteza de reacție poate fi mărită prin ridicarea temperaturii și prin agitare. în plus, poate fi avantajos să se efectueze N-alchilarea în atmosferă inertă, de exemplu, în argon sau azot, fără oxigen.

Ca alternativă, reacția de N-alchilare poate fi efectuată prin aplicarea condițiilor cunoscute pentru reacțiile de transfer de fază. Asemenea condiții cuprind agitarea reactanților cu o bază adecvată și eventual sub atmosferă inertă, cum s-a descris anterior, în prezența unui catalizator de transfer de fază adecvat, cum ar fi de exemplu, halogenură de trialchilfenilmetanamoniu, tetraalchilamoniu, tetraalchilfos

RO 111768 Bl (XVII), L² =0 fiind un intermediar cu formula

L²-H₂, în care doi atomi de hidrogen pereche sunt înlocuiți cu =0 și L² este un radical bivalent conținând cicloalchiliden C_3Î, alchiliden

Ci.₁₂, R³-alchiliden C^, R⁴-Y-alchiliden si R⁵-Z²-C(=X)-Z¹ -alchiliden C^.

foniu, tetraarilfosfoniu, sulfat acid etc.

Compușii cu formula I în care L este altul decât hidrogen, L fiind reprezentat prin L¹ și respectivii compuși fiind reprezentați cu formula l-d pot fi preparați prin N-alchilarea 5 compusului cu formula I în care L este hidrogen, compusul fiind reprezentat prin l-e, cu un reactiv de alchilare cu formula XVI :

R R

(l-e) (W)

N-alchilarea este efectuată în mod 20 convenabil prin procedeele cunoscute de Nalchilare, așa cum s-a prezentat anterior pentru prepararea compușilor cu formula I din compușii cu formulele XIV și XV.

Compușii cu formula l-d în care L 25 este cicloalchil C_3Î, alchil C,.^, un radical cu formula (b-1), (b-2) sau (b-3), respectivii radicali fiind reprezentați prin radicalul L²-Hși respectivii compuși prin formula l-d-1 pot fi, de asemenea, preparați prin reacția de N- 30 alchilare reductivă a compușilor cu formula l-e cu o cetonă sau aldehidă cu formula L²=0

N-alchilarea reductivă poate fi convenabil efectuată urmând procedeele descrise anterior pentru prepararea compușilor cu formula l-b din compușii cu formulele Vll-a și XII, în special, urmând procedeele de hidrogenare catalitică.

Așa cum s-a arătat mai înainte, compușii cu formula I în care L este un radical cu formula (b-2) și R⁴ este arii sau Het, R⁴ fiind reprezenta prin R⁴^ și compușii prin formula l-d-2 pot fi, de asemenea, preparați prin alchilarea unui compus cu formula I în care L este un radical cu formula (b-2) și R⁴ este hidrogen, respectivul compus fiind reprezentat prin formula l-d-3, cu un reactiv cu formula XVIII.

Reacțiile de alchilare ale compușilor 40 cu formulele l-d-3 cu XVIII și l-d-4 cu XIX pot fi conduse, în mod convenabil, într-un solvent organic inert cum ar fi, de exemplu, o hidrocarbură aromatică, ca de exemplu, benzen, metilbenzen, o cetonă ca 2-pro- 45 panona, 4-metil-2-pentanona, un eter ca

1,4-dioxan, 1,1'-oxibisetan, tetrahidrofuran și un solvent aprotic dipolar, cum ar fi N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, nitrobenzenul, 1-metil-2- 50 pirolidinona ș.a. Adăugarea unei baze cum ar fi un carbonat al unui metal alcalin sau un bicarbonat, hidrură de sodiu sau o bază organică ca, de exemplu, N,N-dietiletanamina sau N-i1-metiletil)-2-propanamina, poate fi necesară pentru neutralizarea acidului eliberat în timpul reacției. Viteza de reacție poate fi mărită prin ridicarea temperaturii.

Compușii cu formula generală I în care L este un radical cu formula (b-3), Z¹ este NH, Z² este altceva decât o legătură directă și X este altul decât NR⁹, respectivul

Z² și X fiind reprezentat prin Z^{2 3} și X² și respectivii compuși prin l-d-5, pot fi preparați

RO 111768 Bl prin reacția unui izocianat (X²=O) sau reactiv cu formula XX. izotiocianat (X²=S) cu formula XXI cu un

Compușii cu formula I în care L este un radical cu formula (b-3), Z² este NH, Z¹ este altceva decât o legătură directă și X este altul decât NR⁹, respectivii Z¹ și X fiind reprezentați prin Z^1_a și X² și respectivii compuși prin l-d-6, pot fi preparați prin reacția unui izocianat (X²=O) sau izotiocianat (X²=S) cu formula XXII cu un compus cu formula l-d-7.

Reacția compușilor cu formulele XX 20 cu XXI sau XXII cu l-d-7 poate fi efectuată într-un solvent inert, cum ar fi, de exemplu, un eter ca tetrahidrofuran ș.a., o hidrocarbură halogenată, de exemplu, triclormetan ș.a. Viteza de reacție poate fi 25 mărită prin ridicarea temperaturii.

Compușii cu formula I în care L este un radical cu formula (b-3), Z² este o legătură directă, Z¹ este altceva decât o legătură directă și X este altul decât NR⁹, respectivii Z¹ și X fiind reprezentați prin Z¹® și X², respetivii compuși fiind reprezentați prin l-d-8, pot fi preparați prin reacția unui reactant cu formula XXIII sau cu un derivat funcțional al acestuia cu un compus cu formula l-d-7.

Reacția compusului cu formula XXIII 40 cu l-d-7 poate fi, în general, condusă prin procedeele cunoscute de esterificare sau de amidare.De exemplu, acidul carboxilic poate fi transformat într-un derivat reactiv, de exemplu, o anhidridă sau o halogenură de 45 acid carboxilic, care ulterior este reacționatcu l-d-7 sau prin reacția compusului cu formula XXIII cu l-d-7 cu un reactiv adecvat, capabil să formeze amide sau esteri, de exemplu, Ν,Ν-metantetrailbis (ciclohexamină), iodură de 2-cloro-1-metilpiridiniu s.a. Aceste reacții pot fi efectuate în solvenți adecvați, cum ar fi, de exemplu, un eter ca tetrahidrofuran, o hidrocarbură halogenată, de exemplu, diclormetan, triclormetan, un solvent aprotic dipolar ș.a. Este benefică adăugarea unei baze cum ar fi N,N-dietil

RO 111768 Bl etanamina ș.a.

Compușii cu formula I în care L este un radical cu formula L³-alcandiil C_2O, în care

L³ este arii, Het sau un radical cu formula

R⁵-Z²-C(=X)- și respectivii compuși fiind reprezentați prin formula l-d-9, pot fi, de asemenea, preparați prin reacția de adiție a unui compus cu formula l-e cu o alchenă cu formula >0<IV :

Compușii cu formula I în care L este 2-hidroxialchil C_2O sau un radical cu formula (b-4), respectivii compuși fiind reprezentați prin formula l-d-10, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula l-e cu un epoxid cu formula XXV, în care R¹² este hidrogen, alchil C^ sau un radical R⁶-0CH₂.

Reacția compușilor cu formulele l-e 30 cu XXIV și respectiv XXV poate fi efectuată prin agitare și dacă se dorește, încălzirea reactanților într-un solvent inert cum ar fi, de exemplu, o cetonă ca 2-propanona, 4metil-2-pentanona, un eter, de exemplu, 35 tetrahidrofuran, 1 ,T-oxibisetan, un alcool cum ar fi metanol, etanol, 1-butanol, un solvent aprotic dipolar, de exemplu, N,Ndimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă ș.a.

Compușii cu formula generală I în 40 care R³, R⁴ sau R⁵ sunt Het, pot fi, de asemenea, preparați prin procedee cunoscute pentru prepararea sistemelor heterociclice sau prin metode analoge (v. US 4695575; 4335127; 4342870; 45

4443451).

Compușii cu formula generală I pot fi transformați unul în altul prin procedeele cunoscute de transformare a grupelor funcționale. Câteva exemple de asemenea 50 procedee sunt citate aici.

Compușii cu formula generală I conținând un substituent ciano poate fi transformat în amina corespunzătoare prin agitare și dacă se dorește și prin încălzirea compușilor ciano într-un mediu conținând hidrogen, în prezența unui catalizator adecvat cum ar fi, de exemplu platina, platina pe cărbune, Nichel-Raney ș.a Solvenți potriviți sunt metanolul, etanolul ș.a. Grupele amino pot fi alchilate sau acilate prin procedee cunoscute cum ar fi N-alchilarea, N-acilarea, N-alchilarea reductivă și alte asemenea metode.

Compușii cu formula generală I conținând o grupă amino substituită cu un radical arilmetil pot fi supuși hidrogenolizei acestei grupe prin tratare cu hidrogen, în prezența unui catalizator adecvat, cum ar fi platina pe cărbune, paladiu pe cărbune ș.a., de preferință, într-un mediu alcoolic.

Compușii cu formula generală I în care L este metil sau fenilmetil pot fi transformați în compușii cu formula generală I în care L este o grupă alchiloxi C_1O carbonil,

RO 111768 Bl prin reacția derivatului metil sau fenilmetil cu halogenuri de alchiloxi carbonil, cum ar fi, de exemplu, cloroformiat de etil, într-un solvent inert și în prezența unei baze cum ar fi Ν,Ν-dietiletanamina. 5

Compușii cu formula generală I în care L este hidrogen pot fi obținuți din compușii cu formula generală I în care L este fenilmetil sau alchiloxi carbonil, urmând procedeele cunoscute, cum ar fi 10 hidrogenarea sau hidrogenoliza, într-un mediu alcalin sau acid, în funcție de natura lui L.

în toate procedeele de preparare anterioare cât și în cele care urmează, 15 produșii de reacție pot fi separați din amestecul de reacție și dacă este necesar, purificați în continuare, conform metodologiilor cunoscute în domeniu.

Anumiți intermediari și materii prime 20 din procedeele de preparare descrise sunt compuși cunoscuți, care pot fi preparați conform metodelor și procedeelor cunoscute pentru prepararea respectivilor compuși sau a compușilor similari, iar alți compuși sunt noi. Astfel de procedee de preparare vor fi descrise în detaliu.

Materiile prime cum ar fi intermediarii cu formulele II, IV, VI, VII, X, XII, XIII și XV pot fi preparați conform procedeelor cunoscute (US 4219559; 4556660; 4634704; 4695569; 4695575;

4835161, 4897401; EP 206415;

282133; 297661; 307014]

Intermediarii cu formula III pot fi preparați dintr-o materie primă aromatică cu substituenții vicinali halo și nitro (XXVII), prin reacție cu o amină cu formula XXVI, urmată de reducerea grupei nitro la amino.

(XXVII)

Intermediarii cu formula V, VII, IX și 30 XI pot fi preparați din intermediarii cu formula III, urmând procedeele cunoscute de transformare a produșilor aromatici cu grupe amino vicinale în benzimidazoli, imidazopiridine și/sau purine. 35 în continuare, se prezintă mai multe exemple de realizare a compușilor conform prezentei invenții .

A. Prepararea intermediarilor.

Exemplul 1. a/ La o suspensie de 40

25,4 g 2-potasiu -1 H-izoindol-1,3(2H)-dionă în 141 g Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă, în picături, o soluție formată din 22 g 5(bromometil)-2-metiloxazol în 141 g Ν,Νdimetilformamidă. După agitare, timp de 18 45 h, la temperatura camerei, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul este extras cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din acetonitril în 2 fracții, obținându-se 24,2 g (79,9%) 2-/(2metil-5-oxazolil)metil)/-1 H-izoindol-1,3(2H) dionă (intermediarul 1).

b/. Un amestec format din 12 g intermediar 1 și 100 ml soluție de acid clorhidric 7N se agită timp de 4 h, la temperatura de reflux și timp de 18 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se filtrează și filtratul se concentrează. Reziduul se diluează cu apă și se alcalinizează cu NaOH. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 4,3 g (76,7%) 2-metil-5-oxazolmetanamină (intermediarul 2).

c/. La un amestec format din 5,95 g 2-cloro-3-nitropiridină, 79 g etanol și 4,3 g intermediar 2 se adaugă 3,78 g bicarbonat de sodiu. După agitare, timp de 6 h, la temperatura de reflux, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul este extras cu diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este co-evaporat din metilbenzen, obținându-se 8,4 g (95,6%) N-/(2-metiL5RO 111768 Bl oxazolil)metil/-3-nitro-2-piridinamină (intermediar 3).

d/. Un amestec format din 8,4 g intermediar 3,2 g soluție de tiofen în metanol 4% și 198 g metanol se hidrogenează la presiune normală și la temperatura camerei, în prezența a 2 g catalizator paladiu pe cărbune 10%. După ce se consumă cantitatea calculată de hidrogen, se filtrează catalizatorul și filtratul se evaporă, obținându-se 7,6 g (100%) N²-/(2-metil-5-oxazolil)metil/-2,3piridindiamină (intermediar 4).

e/. Un amestec format din 7,64 g intermediar 4, 165 g tetrahidrofuran, 8,04 g etil 4-izotiocianat-1-piperidincarboxilat și 95 g Ν,Ν-dimetilformamidă se agită, timp de 20 h, la 50°C. Amestecul de reacție se utilizează ca atare în continuare. Randament teoretic 15,7 g (100%) 4-///(2-//(2-metil-5-oxazolil) metil/amino/-3-piridinil/amino/ tioxometil/amino-1 -piperidincarboxilat de etil (intermediar 5).

în mod similar se pot prepara următorii intermediari :

4-////4-//(2-metil-5-oxazolil) metil/amino/-3-piridinil/amino/tioxometil/amino/-1-piperidincarboxilat de etil (intermediar 6);

4-////4-//(2-metil-5-oxazolil) metil/amino(5-pirimidinil/-amino/ tioxometil/amino/-1 -piperidincarboxilat de etil (intermediar 7)

4-////3-//(2-metil-5-oxazolil) metil/amino-4-piridinil/ amino/ tioxometil/amino/-1-piperidincarboxilat de etil (intermediar 8).

Exemplul 2. a/. La un amestec format din 795 g tetraclormetan uscat, 40,1 g N-bromsuccinimidă și câteva g de peroxid de benzoil se adaugă 25 g 2,4,5trimetiloxazol, sub atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de 1 h, la temperatura de reflux. După răcire într-o baie de gheață și sare, amestecul de reacție se filtrează și filtratul se evaporă, obținându-se 42,7 g (99,9%) 5-bromometil)-2,4-dimetiloxazol (intermediar 9).

b/. La un amestec format din 43 g intermediar 9 în 423 g N,N-dimetilformamidă, se adaugă, în porțiuni, 23,75 g

N-formil-N-sodiuformamidă. După agitare timp de 1 h la 50°C și 18 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se evaporă, obținându-se 41 g N-/(2,4dimetil-5-oxazolil)metil/-N-formilformamidă (intermediar 10).

c/. Un amestec format din 41 g intermediar 10, 152 g acid clorhidric concentrat și 395 g etanol se agită timp de 1 h la temperatura de reflux și 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se filtrează și precipitatul se spală cu etanol. Filtratele reunite se evaporă și reziduul este preluat în baie de gheață. După alcalinizare cu soluție apoasă de NaOH, produsul se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 28 g (98,6%)

2,4-dimetil-5-oxazolmetanamină (intermediar 11).

d/. Un amestec format din 28 g intermediar 11,395 g etanol, 37,7 g 2cloro-3-nitropiridină și 23,85 g carbonat de sodiu se agită timp de 6 h, la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul este preluat cu apă. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (HPLC) cu silicagel (hexan/acetat de etil 60:40). Eluentul fracției dorite este evaporat obținându-se 27 g (48,3%) N-/2,4-dimetil-5-oxazolil) metil/-3-nitro-2-piridinamină (intermediar 12).

e/. UN amestec format din 26,5 g intermediar 12, 3 g soluție de tiofen în metanol 4% și 316 g metanol se hidrogenează la presiune normală și la temperatura camerei în prezența a 4 g de catalizator de platină pe cărbune 5%. După consumarea cantității calculate de hidrogen, se filtrează catalizatorul și filtratul se evaporă, obținându-se 21,8 g (100%) N^a-/(2,4-dimetiF5-oxazolil)metil/2,3-piridindiamină (intermediar 13).

Exemplul 3. La o soluție de 33,63 g 1-amino-4-metoxi-2-nitrobenzen în 282 g Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 21,2 g carbonat de sodiu și o soluție din 35,2 g 5-bromometil-2-metiloxazol în 94 g Ν,Ν-dimetilformamidă. Amestecul se agită 20 h la 70°C și apoi se evaporă. Rezidul se preia cu apă și produsul se

RO 111768 Bl extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 95:5). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din eter de petrol. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 30 g (57,o %] N-(4-metoxi2-nitrofenil)-2-metil-5-oxazolmetanamină (intermediar 14).

în aceleași condiții ca în exemplul 1 (d) și (e), intermediarul 14 a fost transformat în 4-////5-metoxi-2-//(2metil-5-oxazolil)-metil/ amino/ fenil/ amino/tioxometil/-piperidincarboxilat de etil (intermediar 15).

Exemplul 4. a/. La un amestec format din 412 g N,N'-metantetrailbis/ ciclohexanamină/ și 2225 g tetrahidrofuran de adaugă, sub agitare, în picături, 1092 g sulfură de carbon și după răcire la -10°C, în porțiuni, 228 g 1-metil-4piperidinamină. Amestecul s-a agitat timp de 1 h, la temperatura camerei, după care se evaporă. Reziduul se recristalizează din 2,2'-oxibispropan. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 416,6 g (100%) 4-izotiocianato-1 -metilpiridină (intermediar 16).

b/. La un amestec format din 28 g intermediar 11 în 395 g etanol se adaugă 37,7 g 2-cloro-3-nitropiridină și 23,85 g carbonat de sodiu. După agitare timp de 6 h la temperatura de reflux, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul este preluat cu apă și produsul se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; hexan/acetat de etil 60:40). Eluentul fracției dorite se evaporă, obținându-se 27 g (48,3%) N/2,5-dimetil-4-oxazolil)metil/-3-nitro-2piridinamină (intermediar 17).

în aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1 (d) și (e), intermediarul 17 se transformă în N-/2-//(2,5-dimetil-4-oxazolil)-metil/amino/-3-piridinil/-N'-(1-metil4-piperidinil)tiouree (intermediar 18).

în mod similar se prepară : N-/4metoxi-2-//(2-metil-5-oxazolil) metil/ amino/fenil/-N'-( 1 -metil-4-piperidinil) tiouree (intermediar 19) și N-/4-fluoro36 //(2-metil-5-oxazolil)metil/amino/fenil/N'-(1-metil-4-piperidi nil) tiouree (intermediar 20).

Exemplul 5. a/. La un amestec format din 6,2 g 5-metil-2-oxazolcarboxilat de etil și 191 g tetraclormetan uscat se adaugă 7,1 g N-bromsuccinimidă și câteva grame de peroxid de benzoil, sub atmosferă de azot. Masa de reacție obținută se agită timp de 1 h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se filtrează și filtratul se evaporă obținându-se 11 g (100%) 5-(bromometil)-2-oxazolcarboxilat de etil (intermediar 21).

b/. La un amestec format din 11,52 g /(1H-benzimidazolil-2)-amino/1-piperidincarboxilat de etil și 235 g N,Ndimetilformamidă se adaugă, în porțiuni, 1,92 g dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (50%).

După agitare timp de 1/2 h, se adaugă, în porțiuni, o soluție formată din 11 g intermediar 21 în 47 g N,N-dimetil· formamidă, în timp ce se răcește cu gheață. Masa de reacție se agită timp de 18 h, în care timp, se încălzește treptat până la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se extrage cu apă și 4-metil-2-pentanonă. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/ CH₃0H 95:5). Efluentul fracției dorite se evaporă și reziduul este succesiv cristalizat din 2,2'-oxibispropan și acetonitril. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 10 g (56,6%) //1-//2-(etoxicarbonil)-5-oxazolil/metil/-1 H-benzimidazolil-2/amino/-1 -piperidincarboxilat de etil; punct topire 132,1°C (intermediar 20).

în mod similar se prepară și 4//1-//2-(etoxicarbonilj-5-oxazolil/ metil/-1 H-benzimidazol-2-il/amino-1 piperidincarboxilat de 1,1-dimetiletil; punct topire 199,8°C (intermediar 23).

Exemplul 6. a/. La un amestec format din 38,1 g 2-cloro-1 H-benzimidazol și 235 g Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 44 g 5-brommetil-2-metiloxazol, 26,5 g carbonat de sodiu și câteva cristale de iodură de potasiu.

RO 111768 Bl

După agitare timp de 18 h la 7O°C, amestecul de reacție se evaporă și reziduul este extras cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este cristalizat din 2,2'-oxibispropan (2%), obținându-se 9,01 g (14,6 %] produs. Randament total : 19,24 g (31,1%) 2-cloro-1 -/(2-metil-5-oxazolil) metil/-1 H-benzimidazol; punct topire 101,2°C (intermediar 24).

b/. Un amestec format din 14,73 g intermediar 24, 5,03 g tiouree și 79 g etanol se amestecă timp de 4 h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI/CH₃0H 98:2). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul este cristalizat din acetonitril. Produsul este filtrat și uscat, obținându-se 19,33 g (99,9%) ί -/(2-metil-5-oxazoIii)metil/-1 Hbenzimidazol-2-tiol; punct topire 153,3°C (intermediar 25).

Exemplul 7. La o soluție formată din 18,5 g 2,5-dimetif4-oxazolmetanol în 200 g triclormetan se adaugă, în picături, 21,1 g clorură de tionil. După agitare timp de 2 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se coevaporă, obținându-se 26,4 g (100%) clorhidrat de 4-(clorometil)-2,5-dimetiloxazol (intermediar 26).

Exemplul 8. a/. La un amestec format din 2,5 g tetrahidroborat de sodiu și 87 g 1,2-dimetoxietan se adaugă 2,82 g clorură de litiu și, după 1 h, în picături,

15,5 g 2-metil-4-oxazolcarboxilat de etil. Se continuă agitarea timp de 10 h la 95°C și 18 h la temperatura camerei. Se adaugă acetat de etil și apă și masa de reacție se toarnă în 120 g gheață-apă acidulată cu 15 g acid clorhidric. Stratul apos se separă și se extrage cu 2,2'oxibispropan, alcalinizat cu NaOH și se extrage cu diclormetan. Ultimul extract se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este distilat (133 Pa, 75°C), obținându-se 3,7 g (32,7%) 2-metil-4oxazolmetanol (intermediar 27).

b/. La o soluție formată din 3,7 g intermediar 27 în 133 g diclormetan se adaugă 4,1 g Ν,Ν-dimetiletanamină și, în picături, 4,14 g clorură de metansulfonil, sub răcire cu gheață. Agitarea și răcirea se continuă timp de 2 h. La temperatura camerei, amestecul de reacție este diluat cu apă. Se separă stratul organic, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este co-evaporat cu metilbenzen, obținându-se 5 g (79,2%) ester 2-metil-4-oxazolmetanol metansulfonat (intermediarul 28).

în mod similar, se prepară și esterul 5-metil-2-oxazolmetanol metansulfonat (intermediar 29] și esterul 5-metil4-oxazolmetanol metansulfonat (intermediar 30).

B. Prepararea compușilor finali

Exemplul 9. Un amestec format din 23 g 5-(bromometil)-2-metiloxazol,

57,6 g 4-/(1 H-benzimidazolil-2)amino/1-piperidincarboxilat de etil, 26,5 g carbonat de sodiu și 470 g N,N-dimetilformamidă se agită timp de 18 h la 80°C. Amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu 4-metiL2-pentanonă. Extractul se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este agitat în acetonitril. Precipitatul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 90:10). Eluentul fracției dorite este evaporat obținându-se 6 g (11,2%) 4-//1-/(2-metil-5oxazolil)metil/-1 H-benzimidazolil-2/ amino/-1 -piperidincarboxilat de etil (compusul 2).

Exemplul 10. La o soluție formată din 26 g 2-//1-(fenilmetil)-4-piperidinil/metil/1 H-benzimidazol în 282 g Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 4,8 g dintr-o dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (50%) sub atmosferă de azot. După agitare timp de 1 g se adaugă, în porțiuni, o soluție formată din 15 g 5-(bromometil)-2-metiloxazol în 47 g Ν,Ν-dimetilformamidă, în timp ce se răcește pe o baie de gheață (sub 20°C). Masa de reacție se agită timp de 18 h și se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Stratul uleios se separă. Stratul de Ν,Ν-dimetilformamidă se toarnă în apă și se extrage cu 4-metil-2-pentanonă (3%). Extractele reunite se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă.

RO 111768 Bl

Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH OHj 90:10). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul este succesiv cristalizat din 2,2'-oxibispropan și acetonitril, obținându-se 14,31 g (42,0%) 1 -/(2-metiL5oxazolil)metil/-2-//1-(fenilmetil)-4piperidinil/-metil/-1 H-benzimidazol; punct topire 108,6°C (compusul 1).

Exemplul *1*1. Un amestec format din 15,7 g intermediar 5, 94 g N,Ndimetilformamidă, 10,2 g oxid de mercur (II) și câteva grame sulf se agită timp de 3 h, la 75°C. Amestecul de reacție se filtrează pe pământ de diatomee, care în final se clătește cu N.N-dimetilformamidă până la decolorare. Filtratele reunite se evaporă și reziduul se extrage cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 90:10). Eluentul fracției dorite se evaporă, obținându-se 5,5 g (38,2%) 4-//3/(2-metil-5-oxazolil)metil/-3Himidazo(4,5-piridinil-2)amino/-1-piperidicarboxilat de etil (compus 94).

Exemplul *12. La o soluție formată din 21,8 g intermediar 13 în 235 g N.N-dimetilformamidă se adaugă 21,4 g 4-izotiocianato-1-piperidicarboxilat de etil și, după agitare, timp de 20 h, la 50°C, 27,1 g oxid de mercur (II) și cțteva grame de sulf. Agitarea se continuă timp de 3¹/2 h la 75°C. Amestecul de reacție se filtrează pe pământ de diatomee și filtratul se evaporă. Reziduul este extras cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 95:9). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este succesiv cristalizat din 2,2'-oxibispropan și acetonitril. Produsul este filtrat și uscat și se obțin 16,62 g (41,7%) 4//(3-(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil/-3Himidazol(4,5-B)-piridinil-2/amino/-1piperidincarboxilat de etil (compusul 153).

Exemplul *13. La o soluție din

12,97 g 4-hidroxi-1-piperidincarboxilat de etil în 705 g Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 3,6 g dispersie de hidroxid de sodiu în ulei mineral (50%), sub atmosferă de azot. Masa de reacție se agita 1/2 h la temperatura camerei și 1 /2 h la 40°C. După răcire, se adaugă

18,6 g intermediar 24, menținând temperatura sub 20°C. Agitarea se continuă timp de 18 h. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se extrage cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este tratat cu cărbune activ în metanol. După filtrare, masa de reacție se evaporă și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 98:2). Eluentul fracției dorite se evaporă, obținându-se 23,5 g (81,5%) 4-//1-(2-metil-5-oxazolil]-metil/1 H-benzimidazol-2/-1 -piperidincarboxilat de etil (compusul 63).

Exemplul *14. a/. Reacția este efectuată sub atmosferă de azot. La un amestec format din 8,8 g intermediar 25 în 188 g N.N-dimetilformamidă se adaugă 1,92 g dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (50%) și după agitare timp de 1 1/2 la temperatura camerei se adaugă 13,33 g ester de 1/(4-metilfenil)sulfonil/-4-piperidinol metansulfonat. Masa de reacție se agită timp de 18 h și apoi se evaporă. Reziduul este extras cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 98:2). Eluentul fracției dorite se evaporă, obtinându-se 12,4 g (71,4%) 4-//1 -/2-metil-5-oxazolil)metil/1 H-benzimidazolil-2/tio/-1 -/(4-metilfenil)sulfonil)piperidină (intermediar 31).

b/. Un amestec format din 10 g intermediar 31 și 149 g acid bromhidric (soluție 48%) se agită timp de 3 h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul este preluat cu apă. Amestecul de reacție se alcanizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și apoi se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃OH (NH₃) 90:10). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul

RO 111768 Bl este transformat în ciclohexilsulfamat (1:2) în 2-propanonă. Sarea este filtrată și uscată, obținându-se 8,85 g (53,7%) ciclohexilsulfamat de 1 -/(2-metil-5-oxazolil)metil/-2-(4-piperidiniltio)-1 H-benzimidazol (1:2); punct topire 147,8°C (compus 85).

Exemplul 15. a/. La un amestec format din 4,7 g intermediar 23 și 89 g tetrahidrofuran se adaugă 3,5 ml soluție de tetrahidrodroborat de litiu în tetrahidrofuran 2M, sub atmosferă de azot. Masa de reacție se agită 10 h la temperatura de reflux și 24 h la temperatura camerei. După răcire pe gheață, se adaugă acetat de etil și puțină apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este succesiv cristalizat din 2,2'-oxibispropan si acetonitril, obținându-se 0,92 g (21,5%) 4-//1-//2-(hidroximetil)-5-oxazolil/metil/-1 H-benzimidazolil-2/amino/1 -piperidincarboxilat de 1,1 -dimetiletil (compus 141); punct topire 132,3°C.

b/. La un amestec format din 8,3 g compus 141, 133 g 2-propanol saturat cu acid clorhidric și 13,4 g metanol s-a menținut la reflux timp de 1 1/2 h. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se cristalizează din 2-propanol. Produsul este filtrat și uscat, obținânduse 6,1 g (72,0%) triclorhidrat hemihidrat de 5-//2-(4-piperidinilamino)-1 H-benzimidazolil-1 /metil/-2-oxazolmetanol; punct topire 278,5°C (compus 146).

c/. Un amestec format din 3,4 g 1-(2-cloroetil)-4-metoxibenzen, 5,2 g compus 146, 3,2 g carbonat de sodiu, câteva cristale de iodură de potasiu și 160 g 4-metil-2-pentanonă se menține la reflux timp de 48 h. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul este preluat cu apă. Produsul este extras cu diclormetan și extractul este uscat, filtrat și evaporat. Reziduul este cristalizat din acetonitril, obținându-se 1,24 g (19,9%) monohidrat de 5-//2-//1-(4-metoxifenil)etil/-4-piperidinil/amino/-1 H-benzimidazolil-1 /-metil/-2-oxazolmetanol; punct topire 130,7°C (compus 147).

Exemplul 16. Un amestec format din 6 g compus 2, 10,22 g hidroxid de potasiu și 66,3 g 2-propanol se agită timp de 6 h la temperatura de reflux și 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul este coevaporat cu apă și apoi se extrage cu o cantitate mică de apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃OH (NH₃) 85/15). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din acetonitril în două fracții, obținându-se 2,21 g (45,4%) 1 -/(2-metil-5-oxazolil)metil/-N(4-piperi dini l)-1 H-benzimidazol-2-amină; punct topire 227,2°C (compus 3).

Exemplul 17. Un amestec format din 3,1 g compus 3 și 1 g polioximetilenă, 2 g soluție de tiofen în metanol 4% și 119 g metanol se hidrogenează la presiune normală și la temperatura camerei, în prezența a 2 g catalizator de platină pe cărbune 5%. După consumarea cantității calculate de hidrogen, se filtrează catalizatorul și filtratul se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂ /CH₃0H (NH₃) 95:5). Eleuntul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din acetonitril. Produsul este filtrat și uscat, obținându-se 0,82 g (24,5%) hemihidrat de 1 -/(2-metil-5-oxazolil) meti l/-N-( 1 -metil-4-pi perid inil)-1 H-benzimidazol-2-amină; punct topire 78,2°C (compus 9).

Exemplul 18. Un amestec format din 2,6 g monoclorhidrat de 6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-tiazolo/3,2-a/pirimidinonă-5, 3,1 g compus 5, 2,1 g carbonat de sodiu și 160 g 4-metil-2-pentanonă se menține la reflux timp de 18 h. Amestecul de reacție este evaporat și reziduul este preluat cu apă. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul este uscat, filtrat și evaporat. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din acetonitril. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 1,34 g (26,7%) 7-metil-6-/2-/4-//1/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1H-benzimidazolil-2/metil/-1-piperidinil/etil-5Htiazolo/3,2-a/pirimidinonă-5; punct to

RO 111768 Bl pire 173,8°C (compus 14).

Exemplul 19. a/. La un amestec format din 11,0 g compus 5, 6,0 g trietilamină și 122 g N.N-dimetilformamidă se adaugă, în picături, sub agitare, o soluție formată din 19 g N,Ndimetilformamidă și 3,6 g cloroacetonitril. Se continuă agitarea la temperatura camerei încă 36 h. Amestecul de reacție se toarnă într-o soluție saturată de NaCI și apoi se extrage cu un amestec format din acetat de etil și 4metil-2-pentanonă (1:1). Stratul organic este separat, spălat cu apă, uscat, filtrat și evaporat. Reziduul este transfotrmat în sarea de (E)-2-buten-dicat (2:3) în 2propanol, obținându-se 13,75 g (72,o%) 4-//1 -/(2-metil-5-oxazolil)-metil/-1 Hbenzimidazolil-2/metil/-1-piperidinacetonitril (E)-butandioat (2:3); punct topire 189,6°C (compus 18).

b/. Un amestec format din 10 g compus 18 și 237 g metanol saturat cu amoniac este hidrogenat la presiune normală și la temperatura camerei, în prezența a 3 g nichel Raney. După consumarea cantității calculate de hidrogen, catalizatorul este filtrat și filtratul se evaporă, obținându-se 9,6 g (90,5%) 4//1 -/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1 hibe nzimidazolil-2/-metil/-1 -piperidinetanamină (compus 19).

c/. Un amestec format din 1,1 g 2-cloropirimidină, 3,2 g compus 19, 1,7 g bicarbonat de sodiu și 119 g etanol se agită timp de 20 h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție este filtrat pe pământ de diatomee. Filtratul este evaporat și reziduul se purifică pe coloană cromatografică (silicagel; CH₂CI/CH ȘH (NH )_a98:2 ... 96:4). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat în sare de etandioat (1:2) în etanol. Sarea este recristalizată din etanol, obținânduse 2,7 g (49,1%) N-/2-/4-//1 -/(2metil-5-oxazolil)metil/-1 H-benzimidazolil2/metil/-1-piperidinil/etil-2-pirimidindiamină etandioat (1:2) ; punct topire 173,7°C (compus 20).

Exemplul 20. Un amestec format din 2,2 g 2-etanpiridină, 3,1 g compus 3 și 81 g 1-butanol se agită timp de 44 h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție este evaporat. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI^CHflH (NH J 97:3). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat în sarea de (E)-2-butandioat (1:1) în etanol. Sarea este succesiv recristalizată dintrun amestec de 4-metil-2-pentanonă și etanol și din 2-propanol, obținându-se 1,1 g (20,6%) 1 -/(2-metil-5-oxazolil) metil/-N-/1-/2-(2-pirimidinil)etil/-4piperidinil/-1 H-benzimidazol-2-amino (E)2-butandioat (1:1); punct de topire 184,6°C (compus 21).

Exemplul 21. a/. Un amestec format din 6,2 g compus 3 și 119 g metanol se agită timp de 15 min, timp în care se barbotează oxiran. Agitarea se continuă încă 3 h, perioadă în care în alte 15 min se barbotează oxiran. Amestecul de reacție este evaporat și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul este transformat în sare de (E)-butandioat (1:2) în propanol. Sarea este succesiv recristalizată dintrun amestec de 2-propanol și etanol și din 2-propanol, obținându-se 4,06 g (31,3%) 4-//1 -/(2-metil-5-oxazolil)-metil/-1 Hbenzimidazolil-2-/amino/1-piperidinmetanol (E)-2-butandioat (1:2) propanolat (1:1); punct topire 211,2°C (compus 36).

b/. La un amestec format din 3,6 g compus 36, 1,2 g 2-/di(2-hidroxietil) amino/etanol și 106,4 g diclormetan se adaugă, sub agitare, în picături, o soluție formată din 1,3 g clorură de sulfonil în

26,6 g diclormetan, sub atmosferă de azot. Se continuă agitarea la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție se spală cu apă (2 x), se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 3,6 g (100%) ester de 2-/4//1 -/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1 Hbenzimidazolil-2-/amino/-1-piperidinil/etil metansulfonat (intermediar 32).

c/. Un amestec format din 1,1 g

1-metil-1H-imidazol-2-tiol, 3,5 g intermediar 32, 1,4 g carbonat de potasiu și

119 g 2-propanonă se agită timp de 12 h la temperatura de reflux. Amestecul de

RO 111768 Bl reacție se evaporă și reziduul se extrage cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/ CH₂0H 95:5). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul este transformat în sare etandioat (1:1) în etanol. Sarea este recristalizată din etanol, obținându-se 1 ,□ g hemihidrat de N-/1 -/2-/(1 -metil-1 Himidazolil-2)tio/etil-4-piperidinil/-1-/(2metil-5-oxazolil)metil/-1 H-benzimidazol-2amino etandioat (1:3), cu punct de topire 195,2°C (compus 68).

Exemplul 22. Un amestec format din 0,7 g izocianatometan, 3,5 g compus 30 și 134 g tetrahidrofuran se agită timp de 18 h la temperatura camerei. Amestecul este evaporat și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din acetonitril. Produsul este filtrat și uscat, obținânduse 2,8 g (68,0%) N-metil-N'-/2-/4-//1/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1 Hbenzimidazolil-1 /amino/1 -piperidin il/ etil/uree; punct topire 203,4°C (compus 31).

Exemplul 23. La un amestec format din 2,1 g acid 3-amino-2-pirazincarboxilic, 2,8 g iodură de 2-cloro-1metilpiridiniu și 266 g diclormetan se adaugă, sub agitare, 1,5 g N,N-dimetiletanamină și după 15 min, 4,6 g compus 30. Se continuă agitarea la temperatura camerei încă 1 h. Amestecul de reacție se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din acetonitril. Produsul este filtrat și uscat, obținându-se 1,79 g (24,2%) monohidrat de 3-amino-N-/2-/4-//1 -/(2-metil-5-oxazolil/metil/-1 H-benzimidazolil-2/amino/1 -piperidinil/etil/2-pirazincarboxamidă; punct topire 134,2°C (compus 42).

Exemplul 24. Un amestec format din 2,4 g clorură de 1-metil-1 H-indol-2carbonil, 3,5 g compus 30, 3 g N,Ndimetiletanamină și 298 g triclormetan se agită timp de 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din 2,2'-oxibispropan. Produsul este filtrat și uscat, obținându-se 0,61 g (11,9%) 1-metil-N-/2-/4-//1/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1 H-benzirhidazolil-2/amino/-piperidinil/etil/-1 Hindol-2-carboxamidă; punct topire 104,0°C (compus 65).

Exemplul 25. La un amestec format din 1,6 g 2H-3,1-benzoxazin2,4(1 H)-dionă și 37,6 g dimetilformamidă, agitat și încălzit la 60°C, se adaugă, în picături, o soluție formată din 3,5 g compus 30 în 28,2 g N,N-dimetilformamidă. Agitarea se mai continuă încă 4 h la 60°C și 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în apă și produsul se extrage cu un amestec de 4-metiL2-pentanonă și acetat de etil (1:1) (3 x). Extractele reunite se spală cu soluție apoasă de NaCI, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat în sarea de (E)-2-butandioat (1:2) în etanol, obținându-se 4,4 g (62,3%) 2-amino-N/2-/4-//1-/(2-metil-5-oxazolil)metil/1 H-benzimidazolil-2/amino/1 -piperidinil/ etil/benzamido (E)-2-butandioat (1:2); punct topire 219,6°C (compus 57).

Exemplul 26. a/. La un amestec, agitat și răcit la -10°C, format din 18 g disulfură de carbon, 6,2 g N,N-metantetrailbis/ciclohexanamină/și 134 g tetrahidrofuran se adaugă o soluție formată din 10,5 g compus 30 în tetrahidrofuran, sub atmosferă de azot. Amestecul se lasă să ajungă la temperatura camerei și se mai agită încă 1 h. Amestecul de reacție este evaporat, obținându-se 12 g (100%) N-/1-2-izotiocianatoetil]-4-piperidinil/-1-/(2-metil-5oxazolil)metil/-1 H-benzimidazol-2-amină (intermediar 33).

b/. Un amestec format din 3,3 g

RO 111768 Bl

3,4-piridindiamină, 12 g intermediar 33 și 134 g tetrahidrofuran se refluxează timp de 18 h. Amestecul de reacție este folosit ca atare în sintezele ulterioare. Randament teoretic : 15,2 g (100%) de N-(4-amino-3-piridinil)-N-/2-/4-//1-/(2metil-5-oxazolil)metil/-1 H-benzimidazolil2/amino/-1 -piperidinil/etil/tiouree (intermediar 34).

c/. Un amestec format din 15 g intermediar 34, 10,7 g oxid de mercur (II), câteva grame de sulf și 134 g tetrahidrofuran se refluxează timp de 3 h. Amestecul de reacție se filtrează fierbinte peste pământ de diatomee și filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/ CH₃0H (NH₃) 90:10). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din 2,2'-oxibispropan. Produsul este filtrat și uscat, obținându-se 0,54 g (3,74 %) hemihidrat de N-/2-/4-//1/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1Hbenzimidazolil-2/-1 -piperidi n il/etil/-1 Himidazol(4,5-c)piridin-2-amină; punct topire 181,8°C (compus 83).

Exemplul 27. La un amestec agitat și răcit la -70°C, format din 16,5 g tribromură de bor în 66,5 g diclormetan, se adaugă, în picături, o soluție formată din 6,1 g compus 13 în 133 g diclormetan. După agitare 2 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se toarnă în soluție apoasă de carbonat acid de sodiu. Amestecul se evaporă și reziduul este prelucrat într-un amestec de metanol și diclormetan (10:90). Amestecul se filtrează pe pământ de diatomee și filtratul se evaporă. Reziduul este purificat de două ori prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/ CH₃0H (NH₃) 90:10] ... (silicagel; CH₂CI₂ /CH₃OH (NH₃) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este cristalizat din acetonitril. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 4,2 g (73,3%) hemihidrat de 4-/2-/4-//1/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1Hbenzimidazolil-2/amino/-1-piperidinil/ etil/fenol; punct topire 212,8°C (compus 47).

Exemplul 28. Un amestec format din 5,8 g compus 163 și 149 g soluție de acid bromhidric 48% se agită timp de 1 h, la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție este filtrat și filtratul este evaporat, reziduul este coevaporat cu metilbenzen și apoi este trituratîn 2-propanonă, obținându-se 4,8 g (53,2%) tribromhidrat sesquihidrat de

4- /2-//1 -/(2,5-dimetil-4-oxazolil)metil/1H-benzimidazolil-2/amino/-1piperidinil/-etil/fenol; punct topire mai mare de 280,0°C (descompunere) (compus 165).

Exemplul 29. Un amestec format din 5,3 g compus 70, 1 g soluție de tiofen în metanol 4%, 2 g oxid de calciu și 119 g metanol este hidrogenat timp de 18 h la presiune normală și la temperatura camerei, în prezența a 2 g catalizator de paladiu depus pe cărbune 10%. După consumarea cantității calculate de hidrogen, se filtrează catalizatorul și se evaporă filtratul. Reziduul este purificat prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃OH (NH₃) 95:2). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat în sare de ciclohexilsulfamat (1:2) în 2propanonă. Sarea se filtrează și se usucă, obținându-se 5,0 g (63,3%) 1/(2-metil-5-oxazolil)metil/-N-/1-/2-(2piridinilamino)etil/-4-piperidinil/-1 H-benzimidazol-2-amino ciclohexilsulfamat (1:2); punct topire 212,3°C (compus 71).

Exemplul 30. La 5,4 g compus 89 se adaugă o soluție formată din 0,52 g hidroxid de sodiu în 100 ml apă. După agitare de 3 h la 40°C, se adaugă 1,27 g soluție concentrată de acid clorhidric. Masa de reacție se extrage cu triclormetan. Stratul organic este separat și stratul apos se evaporă. Reziduul este preluat în triclormetan și această soluție se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este transformat în sare de ciclohexilsulfamat (1:2) în 2-propanol. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 0,92 g (9,5%) deciclohexilsulfamat al acidului 4-//1-/(2-metil-

5- oxazolil)-metil/-1 H-benzimidazolil-2/a mino/-1-piperidinpropanoic (1:2); punct de topire 182,5°C (compus 91).

Exemplul 3*1. La un amestec format din 2,5 g compus 9 și 70,5 g

RO 111768 Bl

Ν,Ν-formamidă, sub atmosferă de azot, se adaugă 0,384 g dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (50%) și, după agitare timp de 1/2 h la temperatura camerei și 1/2 h la 40°C, se adaugă 1,14 g iodmetan. Se continuă agitarea încă 18 h la temperatura camerei. Se adaugă apoi etanol și masa de reacție se evaporă. Reziduul este extras cu apă și diclormetan. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 90:10). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat în sare de etandioat (1:2) în 2propanol. Produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 0,92 g (23,0%) Nmetil-1 -/(2-metil-5-oxazolil)metil/-N-(1 metil-4-piperidinil)-1 H-benzimidazol-2amino etandioat (1:2); punct topire 149,7°C (compus 54).

Exemplul 32. a/. La o soluție formată din 3,3 g compus 85 în 133 g diclormetan se adaugă, 2,18 g anhidridă bis(1,1-dimetiletoxi)formică. După agitare timp de 2 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 90:10). Eluentul fracției dorite este evaporat obținându-se 3,4 g (79,3%) 4-//1-/(2-metil5-oxazolil)metil/-1 H-benzimidazolil-2/tio/1 -piperidincarboxilat de 1,1 -dimetiletil (compus 86).

b/. La o soluție răcită pe baie de gheață cu sare, formată din 3,4 g compus 86 în 133 g diclormetan se adaugă 1,38 g acid 3-cloro-benzencarboperoxic. Masa de reacție se agită timp de 1 1/2 h, cu răcire, apoi este lăsată să atingă temperatura camerei. Amestecul de reacție se spală cu soluție apoasă de carbonat de acid de sodiu, și apă, după care se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se 4,1 g (100%) 4-//1 -/(2-metil-5-oxazolil)metil/-1 Hbenzimidazolil-2/sulfinil/-1 -piperidincarboxilat de 1,1-dimetiletil (compus 87).

Exemplul 33. a/. Un amestec format din 14,2 g compus 3, 2 g soluție de tiofen în metanol 4%, 5 g polioximetilenă și 198 g metanol se hidrogenează la presiune normală și 50°C, în prezența a 2 părți catalizator paladiu pe cărbune 10%. După consumarea cantității calculate de hidrogen se filtrează catalizatorul și filtratul se evaporă. Reziduul este extras cu diclormetan și NH₄0H diluat. Stratul organis se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/ CH OH (NH) 95:5). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat în clorhidrat, într-un amestec de 2-propanonă și etanol prin adăugarea 2propanolului saturat cu acid clorhidric. Sarea se filtrează și se usucă, obținânduse 12,3 g (56,8%) triclorhidrat dihidrat de 1 -/(2-metiL5-oxazolil)metil/-N-{1 -metil· 4-piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amină; punct topire 177,1°C (compus 24).

b/. O cantitate de 3 g compus 9 și 3 g acid /R-(R’-,R·)/- 2,3-dihidroxi-1,4butandioic se fierb, separat, în 119 g și respectiv 23,7 g acetonitril. Cele două amestecuri se combină și toată masa se lasă să cristalizeze. Produsul este filtrat și uscat, obținându-se 4,55 g (77,5%) (+)-1 -/(2-metil-5-oxazolil)/-N-(1 -metil-4piperidinil]-1 H-benzimidazol-2-amino/R(R’,R’)/-2,3-dihidrobutandioat(1:2) hemihidrat; punct topire 155,9°C; /a/_D ²⁰ = +14,76° (concentrație 1% în metanol) (compus 26).

c/. La un amestec, sub agitare și reflux, format din 3 g compus 9, 39,5 g etanol și 79 g 2-propanonă se adaugă, în porțiuni, 4,5 g acid ciclohexilsulfamic. Se continuă agitarea și apoi se lasă amestecul să cristalizeze. Produsul se filtrează și se recristalizează din 2-propanol, obținându-se 3,1 g (49,7%) 1 -/(2-metil-5oxazolil)metil/-N-(1 -metil-4-piperidinil)-1 Hbenzimidazol-2-amino ciclohexilsulfamat (1:2) hemihidrat; punct topire 199,5°C (compus 33).

d/. La o soluție încălzită la 40°C, formată din 5,04 g acid 2-hidroxi-1,2,3propantricarboxilic în 39 g 2-propanol se adaugă o soluție formată din 2,6 g compus 9 2-propanol. Precipitatul este

RO 111768 Bl filtrat, uscat în vid, la temperatura camerei și agitat cu 156 g 2-propanol. Ulterior, solidul este preluat în 156 g 2propanol și se adaugă o soluție formată din 1 g acid 2-hidroxi-1,2,3-propantri- 5 carboxilic în 2-propanol. Sarea este filtrată și agitată cu 156 g 2-propanol, obținându-se 2,95 g (49,2%) 1-/(2-metil5-oxazolil)-metil/-N-(1-metil-4-piperidinil)1 H-benzimidazol-2-amino hemihidrat 2-10 propanolat (2:1) 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilat (1:2); punct topire 85,2°C (compus 51).

e/. O cantitate de 0,294 g compus se cristalizează dintr-un amestec de 15 acetonitril și apă (9:1). Produsul este filtrat și uscat obținându-se 0,193 g (56,2%) trihidrat de 1 -/(2-metil-5-oxazolil)-metil/-N-(1 -metil-4-piperidinil)-1 Hbenzimidazol-2-amino; punct topire 20 94,5°C (compus 84).

Exemplul 34. La o soluție formată din 13 g compus 1 în 266 g diclormetan se adaugă, în picături, 5,45 g cloroformiat de etil și 5,7 g N,N- 25 dietiletanamină. Amestecul se agită și se refluxează timp de 17 h. Amestecul de reacție se spală cu apă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H 90:10). Eluentul fracției dorite este evaporat, obținându-se 11 g (89,9%) 4-//1-/(2-metil-5-oxazolil) metil/-1 H-benzimidazolil-2/-1 -piperidincarboxilat de etil (compus 4).

Exemplul 35. Un amestec din (cis,trans)-4-amino-3-metil-1-piperidincarboxilat de metil, 25 g intermediar 24 și 7 g cupru se agită timp de 6 h la 150°C. După răcire, amestecul de reacție este preluat în diclormetan și se filtrează pe pământ de diatomee. Filtratul se spală cu soluție diluată de hidroxid de sodiu și apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografiere pe coloană (silicagel; CH₂CI₂/CH₃0H (NH₃) 98:2).

Eluentul fracției dorite este evaporat, obținându-se 15,6 g (40,7%) (±)-metil (cis, trans)-3-metil-4-//1 -/(2-metiL5-oxazolil)metil/-1 H-benzimidazolil-2/amino/-1 piperidincarboxilat (compus 143).

în continuare, în tabelele 1 ... 6 sunt prezentați compușii obținuți prin procedeele descrise în exemplele 13 ... 35.

Tabelul 1

Co. No.	Ex. No.	B	L	Date fizice; punct topire
1	10	ch2	C6H5-CH2-	108.6’C
2	9	NH	C2H5OCO·	-
3	16	NH	H	.2274°C
4	34	ch2	C2H5OCO-	•
5	16	ch2	H	.230°C/3/2*
6	18	ch2		172.9eC
			YxCHih- 0
7	18	NH	S N /¾	. 193.5°C/ 1/2H2O
8	18	NH		,203.2°C
			0
9	17	NH	CH3	. 78.2°C / 1/2H2O

RO 111768 Bl

54

Tabelul 1 [continuare)

Co. No.	Ex. No.	B	L	Date fizice; punct topire
IO	• 18	NH	ίΥΓ	199.6°C/ I/2H2O
			0
11	18	NH	rV/Hj ^xNsnZ\CH1)20	133.0°C/C2H5OH/*
12	18	CH2		176.1°C
			ÎW- 0
13	18	NH	4-CH3O-C6H4.(CH2)2-	134.3OC/ 1/2H2O
14	18	CH2	iîV/*	173.8°C
			0
15	17	ch2	CH3	196.1°C/2*
16	18	ch2	«XL	182.1°C
17	18	ch2	4-0130-05114-(012)2-	. 144L2°C/3/2*
18	19a	ch2	NC-CH2-	. 189.6°C/3/2·
19	19b	ch2	H2N-(CH2)2-	-
20	19c	ch2	m NIHCHîh- 0	. 173.7°C/2(COOH)2
21	20	NH	Λ-κηα-	.184,6°C/*
22	18	NH	î iQf-ccKih-	196.9°C/3/2*H2O
23	19a	NH	NC-CH2-	191.0°C
24	33a	NH	CH3	. 177.1°C/3HQ2H2O

RO 111768 Bl

Tabelul 1 [continuare]

Co. No.	Ex. No.	B	L	Date fizice; punct topire
25	18	NH		131.8°C/1/2H2O2*
			N=N
26	33b	NH	CH3	155.9°C/1/2H2O2‘*
				^D°1%CH3OH “ +14·76’
27	18	NH		142.7’C
			UU0 H
28	18	NH	C6H5-CH-CH-CH2-	155.0°C/(E)/H2O
29	18	NH		.203.7°C/2*
30	19b	NH	H2N-(CH2)2-	-
31	22	NH	CH3-NH-CO-NH-(CH2)2-	.203.4eC
32	18	NH	(CH3)2CH-NH-CO-(CH2)2-	.78^°C/1/2H2O
33	33c	NH	CH3	199.5°C/2*·* !Z2H2O
34	18	NH		. 188.8°C/H2O3/2*
35	21a	NH	C6H5O-CH2-CH(OH)-CH2-	173.0°C
36	21a	NH	HO-(CH2)2-	201.2’C/2* CH3CH(OH)CH3
37	I9c	NH		167.4°C/2*
38	18	NH	CH3-CH2-O-(CH2)2-	. 186.0°C/2(COOH>2
39	18	NH	C«j 4 N A CH3	. 206.3°C / 5/2*
			N' so y
			CH3 J XCHjlj—
40	17	NH	CHjO CHî°~yT~ CKj_	. 112.8°C/H2O
			CHjO

RO 111768 Bl

Tabelul 1 [continuare]

Co. No.	Ex. No.	B	L	Bate fizice; punct topire
41	. 17	NH	c.C6Hii-	108.2°C/H2O
42	23	NH	N 7¾	134.2°C/H2O
			N C-NH-(CH£>j-
43	19c	NH	N NH-(CHJ2- îcî	184.1’C
44	18	NH	1 O	212.8°C/1/2H2O2*
45	23	NH	Î^-C-NH-(CHî)2-	209.3°C/2(COOH)2
			CHj
46	17	NH	CH3-CH2-	105.9°C / 1/2H2O
47	27	NH	4-HO-C6H4-(CH2)2-	212.8°C / 1/2H2O
48	18	NH	CH3-CO-(CH2)3-	91.5°C/1/2H2O
49	22	NH	CH3-NH-CS-NH-(CH2)2-	. 180.8°C/H2O2***
50	18	NH	CHj N N >ch3 CHj ΠVHj),- 0	. 188.3°C
51	33d	NH	CH3	. 85.2°C / 1/2H2O 2**‘*
				1/2CH3CH(OH)CH3
52	18	NH	HN'Ț-iCHj),-	204.4°C
			W
53	18	NH	CH> rW1	169.5°C/H2O
			JXCHjh-
54	31	N(CH3)	ch3	. 149.7°C/2(COOH)2

RO 111768 Bl

Tabelul 1 [continuare]

Co. No.	Ex. No.	B	L	Date fizice; punct topire
55	. 18	NH		. 177.1°C/
			nw2_
			0
56	18	NH	4-F-C6H4O-(CH2)3-	.91.3°C/H2O
57	25	NH	OG NC—NH-(CHjh~	.219.6’C/2*
58	18	NH	rVYCH3 cv v(CH^-	. 180.1°C
59	18	NH		. 13O.8°C
			CH,
60	23	NH	&	186.5°C/2(COOH)2
			τ-ο-Οώ-
61	18	NH	.N N c,	205.4°C/H2O
			xll
			CH CHj q
62	18	NH	CH.-NH « Λ	.208.8°C/2*
			CZ îiW- CHj q
63	13	0	CH3-CH2-O-CO-	-
64	16	0	H	. 160.9°C / 3/2(COOH)2
65	24	NH	CH, 1 ,9 ^Aj-C-NH-(CHî)j-	104.0’C
66	17	0	ch3	. 166.3°C/2*
67	14b	NH	H	. 279.6°C/3HBr

RO 111768 Bl

62

Tabelul 1 [continuare)

Co. No.	Ex. No.	B	L	Date fizice; punct topire
68	21c	NH	N	195.2°C/ 1/2H2O
				3(COOH)2
69	20	NH	CH3-CO-(CH2)2-	173.1°C/3HBr5/2H2O
70	18	NH	m NHHCHjh- ,0	•
71	29	NH	N NH-ÎCH,),σ	212.3°C/2***
72	18	NH	CH3-9-CV-C-(ClWj- CHj	107.1°C/H2O
73	18	NH	HN^N YV-NH-lCIto\=N	.230.0°C/H205/2*
74	19c	NH		. 142.0oC/1/2H2O
75	19c	NH	^-nh-Wî-	195.0°C/2***
76	19c	NH	CH3-^s5-NH-(CH^-	.90.3°C/V2H2O
77	23	NH	i? c-m-C-NH-CCH^-	. 181.2°C
78	18	NH	(CH3)2CH-	82.5oC/1/2H2O
79	19c	NH	A	. 177.5°C/3/2*H2O
			Ca ^N^NH-CCHjJî— H
80	19c	NH	N-N Q-^-NH-iCHj),-	-
81	29	NH	^-NH-ÎCHA-	. 84.5’C

RO 111768 Bl

Tabelul 1 (continuare)

Co. No.	Ex. No.	B	L	Date fizice; punct topire
82	18	NH	0	l99.7°C/3/2*
83	26	NH	H /-yN NH-lCHjhn^L-Î	. 181.8°C/ 1/2H2O
84	33e	NH	ch3	94.5eC/3H2O
85	14	S	H	2***
86	32a	S	(CH3)3CH-O-CO-	•
87	32b	S(O)	(CH3)3CH-0-CO-	-
88	15b	S(O)	H	172.4’C/3.2*
89	18	NH	CH3-CH2-O-CO-(CH2)2-	173.6°C/2*
90	10	NH	ch3	133.1°C
91	30	NH	HOCO-(CH2)2·	182.5°C/2***
92	17	S	ch3	. 184.2°C/2·
93	17	S	ch3	. 88.7eC/

*: (E)-2-butendloat (+J-/R-R ·, R* )/-2,3-dlhldroxlbutendloat ·: clclohexitsulfamat : 2-hldroxll-1,2,3-propantrlcarboxllat

Tabelul 2

Co. No.	Ex. No.	-A^A^-A^A^-	L	Date fizice; punct topire
94	11	-N=CH-CH<H-	ch3-ch2-o-co-
95	16	-N«CH-CH=CH-	H	122.5'C/ 1/2H2O
96	17	-N=CH-CH=CH-	CH3	141.6®C

RO 111768 Bl

Tabelul 2 [continuare)

Co. No.	Ex. No.	-A1=A2-a3=A4-	L	Date fizice; punct topite
97	18	-N=CH-CH=CH-	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	104.0°C/H2O
98	18	-N=CH-CH=CH-	CH2=CH-CH2-	92.4’C / 1/2H2O
99	18	-N«CH-CH=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	134.2°C
100	18	-N=CH-CH=CH-	o ?Hj	177.1’C
			,Λ CH> 3
101	20	-N=CH-CH=CH-		110.3°C / 3/2H2O
102	11	-CH=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	• 123.8°C/3H2O
103	14b	-CH=CH-N=CH-	H	204.6°C
104	11	-N=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	187.7’C
105	17	-CH=CH-N=CH-	ch3	. 174.6°C/H2O
106	18	-CH»CH-N=CH-	4-ai3O-C6H4-(CH2)2·	. 191 J’C
107	18	-N=CH-CH=CH-	O.	88.9°C
108	19a	-N=CH-CH=CH-	NC-CH2-	-
109	19b	-N=CH-CH=CH-	H2N-(CH2)2-	-
110	23	-N=CH-CH=CH-	?H’o n Xy-C-NH-iCH^j-	84.5°C/ 1/2H2O
111	11	-CH«N-CH=CH-	CH3-CH2-O-CO-	166.7°C/H2O
112	23	-N=CH-CH=CH-	0	. 173.1’C
113	19c	-N=CH-CH=CH-	Λ (I k H	. 180.0°C/5/2*
114	14b	-N=CH-N=CH-	H
115	17	-N=CH-N=CH-	CH3	. 148.1’C

RO 111768 Bl

Tabelul 2 (continuare]

Co. No.	Ex. No.	.aI=a2_a3=a4·	L	Date fizice; punct topire
116	-18	-N=CH-N=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	199.8°C
117	23	-N=CH-CH=CH-	N NH, CK» N xC-NH-(CHj),-	103.5’C
118	19c	-N=CH-CH=CH-	NH-(CH^j-	189.2’C
119	14b	-CH=N-CH=CH-	H	-
120	17	-CH=N-CH=CH-	ch3	202.2’C/ 1/2CH3CH(OH)CH3 3/2*
121	21a	-N=CH-CH=CH-	CîH5O-CH2-CH(OH)-CH2-	146.9eC
122	18	-N=CH-CH=CH-	CH,—NH H CH,	201.4eC/5/2*
			CH, β
123	18	-N=CH-CH=CH-	CH, XCK’ chN (CH^- CH, q	91.89C/3/2H2O
124	28	-N«CH-CH-CH-	4-HO-C6H4-(CH2)2-	179.2°C/ 1/2H2O
125	18	•N<CH-CH=CH-		. 123.3°C/2H2O
			0
126	18	-N=CH-CH»CH-	a-^- NH-iCH,),-	214.6°C
127	18	-CH=N-CH«=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	201.9°C/3/2*
128	25	-N«CH-CH-CH-	£Vc- NH-(CHj)i— ^”nh2	193.2°C .

*: (E) -2-butendloat

RO 111768 Bl

Tabelul 3

Co. No.	Ex. No.	R	n	Rar	R1	L	Date fizice punct topire
129	15a	H	1	H	CH20H	CH3CH2O-CO-	178.4°C
130	10	H	0	H	ch3	CH3CH2O-CO·	133.4°C
131	16	H	0	H	CH3	H	188.1°C/ 2(COOH)2
132	17	H	0	H	CH3	CH3	217.4°C/ 1/2C2H5OH 2(COOH)2
133	10	H	2	H	CH3	ch3ch2o-co-	125.4°C/ HCI 1/2H2O
134	16	H	2	H	CH3	H	2(COOH)2
135	17	H	2	H	CH3	ch3	197.7’C/ 2(COOH)2
136	11	H	1	6-CH3O-	CH3	ch3	152.4’C
137	11	H	1	5-CH3O-	CH3	ch3ch2o-co-
138	16	H	1	5-CH3O-	CH3	H	199.2°C/ 1/2H2O2»
139	17	H	1	5-CH3O-	CH3	ch3	187.4°C/ 2**
140	28	H	1	5-HO-	ch3	ch3	131.9°C/ h2o
141	15a	H	1	H	ch2oh	(CH3)3CO-CO-	. 132.3°C
142	11	H	1	6-F	ch3	ch3	.204.6’C/ 5/2»

RO 111768 Bl

Tabelul 3 (continuare)

Co. No.	Ex. No.	R	n	Rar	R1	L	Date fizice puncttopire
143	35	ch3	1	H	ch3	ch3o-co-	(cis+trans)
144	14b	ch3	1	H	ch3	H	(cis+trans)
145	17	ch3	1	H	ch3	ch3	163.0’C/ (cis+trans) / 2**
146	15b	H	1	H	ch2oh	H	279.5°C/ 3HC11/2H2O
147	15c	H	1	H	ch2oh		130.7°C/ h20
148	17	H	1	H	ch2oh	ch3	.118.5°C/ h2o

*:(E)-2-but«ndoai Xt cfctohexttsuKanut ch₃

Co. No.	Ex. No.	Al	L	Date fizice; punct topire
149	10	CH	CH3CH2O-CO-	147.8’C
150	14b	CH	H	174.9°C / I/2H2O
151	17	CH	CH3	125.9’C
152	18	CH	4-CH3O-C6H4-(CH2)2’	138.8°C / 1/2H2O
153	12	N	ch3ch2o-co-	132.6°C
154	14b	N	H	162.9’C
155	17	N	ch3	. 114.8°C/H2O
156	18	N	4-CH3O-C6H4-(CH2)2·	. 112.7°C/H2O
157	28	N	4-HO-C6H4-(CH2)2-	.1432°C/H2O

RO 111768 Bl

Tabelul 5

Co. No.	Ex. No.	A1	Rl-a	Rl-b	L	Date fizice 5 punct topire
158	11	N	CH3	ch3	ch3	173.2°C/2*
159	10	CH	ch3	ch3	(CH3)3CO-CO-	•
160	15b	CH	ch3	ch3	H	208.5°C/2*
161	10	CH	ch3	Η	CH3	183.4°C/ l/2H2O/3/2*
162	10	CH	Η	ch3	ch3	CH3CH(OH)CH3/ 3/2*
163	18	CH	ch3	ch3	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	. 173.4°C/ 1/2H2O2*
164	17	CH	ch3	ch3	ch3	183.9°C/ C2H5OH3/2*
165	28	CH	ch3	ch3	4-HO-C6H4-(CH2)2-	• >280°C/3HBr 3/2H2O
166	10	CH	Η	Η	CH3-CH2-O-CO-
167	16	CH	Η	Η	H-
168	17	CH	Η	Η	ch3	. 155.3°C/3/2* 1Z2C2H5OH/1/2H2O

RO 111768 Bl

Compușii cu formula generală I, sărurile lor de adiție acidă, acceptabile farmaceutic și izomerii stereochimici posedă proprietăți farmacologice utile. Ei sunt compuși antialergici și antihistaminici activi a căror activitate poate fi demonstrată, de exemplu, prin rezultatele obținute în testul Protecția șobolanilor de letalitatea indusă de compus %/8O , PCA (anafilaxie cutanată pasivă)-test pe șobolani (Drug.Dev.Res.5, 137-145 (1985)), 'Testul de letalitate indusă histaminică to porcii Guinea și Testul de alergie Ascaris la câini (Arch. Int. Pharmacodyn.Ther. 251, 39-51 (1981)).

Compușii conform prezentei invenții prezintă un spectru antialergic larg, care poate fi pus în evidență prin rezultatele obținute în diversitatea de teste citate. Un alt avantaj al compușilor cu formula generală I îl constituie profilul farmacologic adaptabil la schimbările continui care intervin în terapia antialergică. în particular, ei prezintă o instalare rapidă a acțiunii și o durată a efectului nici prea scurtă, nici prea lungă.

Compușii cu formula generală I și sărurile de adiție acidă sunt foarte utili în tratamentul unei game largi de boli alergice cum ar fi, de exemplu, rinitele alergice, conjunctivitele alegice, urticaria cronică, astmul alegic ș.a.

Compușii, conform invenției, pot fi formulați într-o varietate de forme farmaceutice. Pentru a prepara compoziții antialergice, o cantitate efectivă dintr-un anumit compus, în formă de bază sau ca sare de adiție acidă, care constituie ingredientul activ, este amestecată intim cu un material de suport, acceptabil farmaceutic, acest material putând avea o varietate de forme, în funcție de preparatul dorit. Aceste compoziții farmaceutice se preferă sub forma dozelor unitare, de preferință, pentru administrare orală, rectală, percutanată sau prin injectare parenterală. De exemplu, pentru prepararea compozițiilor pentru doze orale se poate folosi un mediu farmaceutic uzual cum ar fi apă, glicoli, uleiuri, alcooli ș.a. pentru obținerea preparatelor lichide cum ar fi suspensiile, siropurile, esențialele și soluțiile sau materiale de suport solide ca amidon, zahăr, caolin, lubrifianți, lianți, agenți de dezintegrare ș.a., pentru pudre, pilule, capsule și tablete. Datorită ușurinței de administrare, tabletele și capsulele reprezintă forma de administrare orală cea mai avantajoasă, în care caz, evident, materiale de suport farmaceutic solide. Pentru compozițiile parenterale, materialul de suport va conține apă sterilizată, în majoritate, alături de alți ingredienți, cum ar fi cei care contribuie la creșterea solubilității.

Soluțiile injectabile pot fi preparate cu materiale de suport care conțin soluție salină, soluție de glucoză sau un amestec de soluție salină și soluție de glucoză. Suspensiile injectabile se prepară folosind materiale de suport lichide adecvate și agenți de suspendare.

în compozițiile pentru administrare percutanată, materialul de suport conține, eventual, un agent de mărire a penetrării și/sau un agent de umectare adecvat, eventual, combinat cu aditivi adecvați, de orice natură, în cantități mici, care aditivi nu produc efecte negative asupra pielii. Respectivii aditivi pot facilita administrarea și/sau pot fi utili pentru prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot fi administrate în diferite moduri, de exemplu, pe cale transdermică sub formă de pomadă. Sărurile de adiție acidă ale compușilor cu formula I datorită solubilității crescute în apă, față de forma de bază, sunt mai adecvate pentru prepararea compozițiilor apoase.

Este avantajos să se formuleze compozițiile farmaceutice susmenționate sub forma dozelor unitare pentru ușurința administrării și uniformitatea dozajului. Doza unitară se referă la unități discrete fizic, fiecare unitate conținând o cantitate predominantă de ingredient activ, calculat pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu materialul de suport, farmaceutic cerut.

Exemple de asemenea doze unitare sunt tablete, capsule, pilule, pulberi, cașete, soluții sau suspensii injectabile, dozabile cu lingura sau lingurița ș.a.

RO 111768 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 4/1998

Animalele cu sânge cald, suferinde de boli alergice se tratează prin administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus cu formula I sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, în gen-eral, cantitatea eficientă antialergic este de aproximativ 0,001 mg/kg până la 20 mg/kg corp, de preferat între 0,01 mg/kg până la 5 mg/kg corp.

Proprietățile antialergice și antihistaminice ale compușilor cu formula I pot fi demonstrate, de exemplu, prin testul Protecția șobolanilor de letalitatea indusă a compusului 48/80 (brevet US 4556660).

Compușii cu formula generală I au fost administrați subcutanat și/sau oral la șobolani. Valoarea ED₅₀ (în mg/kg) pentru compușii 3; 9; 12; 14; 15; 16 sau 17a fost cuprinsă în intervalul 0,01 mg/kg până la 0,04 mg/kg.

Claims (20)

1, caracterizat prin aceea că este 1 /(2-metil-5-oxazolil)metil/-N-(1-metil-4piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amină, un solvat sau o sare de adiție, acceptabilă 35 farmaceutic.

1, caracterizat prin aceea că -A¹=A²- 20 A³=A⁴- reprezintă un radical bivalent având formula (a-1 ) -CH=CH-CH=CH- sau (a-2) -N=CH-CH=CH-, în care un atom de hidrogen din radicalul (a-1) poate fi înlocuit cu halo, alchiloxi CV6 sau hidroxi; 25 R reprezintă hidrogen sau metil; R¹ reprezintă hidrogen, metil sau hidroximetil; m este 1 sau 2; D reprezintă CH2; B reprezintă NH, NCH₃, CH₂, O, S sau SO; n este □, 1 sau 2; L reprezintă 30 hidrogen; alchil C^, ciclohexil, propenil, 3-fenilpropenil, alchiloxi C^ carbonil sau un radical cu formula (b-1) -Alk-R³ (b-2) Alk-Y-R⁴, (b-3) -Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ sau (b4) -CH2-CH0H-CH2-C-R⁶, în care fiecare 35 Alk reprezintă, independent, alcandiil Cv 4; R³ reprezintă fenil, hidroxifenil, alchiloxi C^-fenil, 3, 4, 5-trimetoxifenil, piridinil, tienil, 2-metil-5-oxazolil, 4,5-dihidrch4-etil5-qxo-1 H-tetrazolil, 2,3-dihidro-6-metil-3- 40 oxopiridazinil, 2-oxo-3-oxazolidinil, 2-[ami no sau metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-5-pirimidinil, 2-oxo-2 H-1 -b e nz opiranil, 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6-dioxo1 H-purin-7-il-2,3-dihidro-2-oxo-1 benzimidazolil sau un radical cu formula:

(c-4-a) în care G² reprezintă -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂]₃ -s-ch=ch-, -N(CH₂)₃,-N=C(CH3)-CH₂-, -N(CHJN=C(CH₃J-,

-N(CH₃)-CH=CH- sau -CH=C(CH₃)-C -; Y reprezintă NH, O sau S; R⁴ reprezintă hidrogen, alchil C^, halofenil, piridinil, halopiridinil, pirimidinil, 1,4-dihidro-2,4dioxo-3(2H)-pirimidinil, 1,4-dihidro-4-oxopirimidinil, piridazinil, halopiridazinil, 1metilimidazolil, tiazolil, 2-amino-1,3,4-tiadiazolil, 6-purinil sau imidazo(4,5-c)-piridinil; Z¹ și Z² fiecare independent, reprezintă O, NH sau o legătură simplă; X reprezintă O sau S; R⁵ reprezintă hidrogen, alchil C^, aminofenil, alchil fenil, piridinil, aminopiridinil, aminopirazinil, 1 -metilpirolil, furanil sau 1 -metilindolil și R⁶ reprezintă fenil.

1, caracterizat prin aceea că R reprezintă hidrogen, m este 1 și R¹ reprezintă hidrogen sau alchil C_V6.

1. Derivați de oxazolil, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I :

o sare de adiție acceptabilă farmaceutic sau un izomer stereochimic al acestuia, în care -A¹=A² -A³ =A⁴ - reprezintă un radical bivalent având formula (a-1) CH=CH-CH=CH-, (a-2) -N=CH-CH=CH-, (a3) -CH=N-CH=CH-, (a-4) -CH=CH-N=CH-, (a-5) -CH=CH-CH=N-, (a-6) -N=CH-N=CHsau (a-7) -CH=N-CH=N-, în care unul sau doi atomi de hidrogen din radicalii (a-1) ... (a-7) pot fi, independent, înlocuiți cu halo, alchil 0_1Έ, alchiloxi C^, hidroxi sau trifluorometil; R reprezintă hidrogen sau alchil C^; R¹ reprezintă hidrogen, alchil C^g sau hidroxialchil C^; m este 1 sau 2; D reprezintă alcandiil C^; B repre78 zintă NR², CH2, O, S, SO sau S02, în care R² este hidrogen sau alchil C^; n este 0,1 sau 2; L reprezintă hidrogen, alchil C.,.12; cicloalchil C₃₆, alchenil C₃.₆, eventual, substituit cu arii, alchil C₁₃₃ carbonil, alchiloxi carbonil, arilcarbonil, arilal-chiloxi C_1O carbonil sau un radical cu formula : (b-1) -Alk-R³, (b-2) Alk-Y-R⁴, (b-3) -Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ sau (b4) -CH2-CH0H-CH2OR⁶, în care R³ reprezintă cian, arii sau Het; R⁴ reprezintă hidrogen, arii, Het sau alchil C1O, eventual, substituit cu arii sau Het; R⁵ reprezintă hidrogen, arii, Het sau alchil C^g, eventual, substituit cu arii sau Het; R⁶ reprezintă arii sau naftalenil; Y reprezintă □, S, NR⁷; R⁷ fiind hidrogen, alchil sau alchil CV6 carbonil; Z¹ și Z² reprezintă fiecare, independent O, S, NR⁸ sau o legătură simplă; R⁸ fiind hidrogen sau alchil C1O; X reprezintă □, S sau NR⁹; R⁹ fiind hidrogen, alchil C₁₄₃ sau cian; fiecare Alk fiind, independent, alcandiil 0_ν6; fiecare Het reprezintă (i) un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, eventual, substituit, conținând 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi aleși dintre □, S și N, cu condiția ca să nu fie prezenți mai mult de doi atomi de oxigen și/sau sulf; (ii) un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, eventual, substituit, conținând 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S și N, fiind condensat cu un ciclu de 5 sau 6 atomi, eventual, substituit prin 2 atomi de carbon sau 1 atom de carbon și unul de azot, conținând în restul inelului condensat numai atomi de carbon sau (iii) un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, eventual, substituit, conținând 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre □, S și N, fiind condensat cu un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, prin 2 atomi de carbon sau 1 atom de carbon și 1 atom de azot, restul de ciclu condensat conținând 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S și N; în care Het fiind un sistem monociclic poate fi, eventual, substituit cu până la 4 substituenți și în care Het fiind un sistem biciclic poate fi, eventual, substituit până la 6 substituenți aleși dintre halo, amino, mono- și difalchil C_1O) amino, arilalchil C_{r 6}amino, nitro, ciano, aminocarbonil, alchil (Τ-θ, alchiloxi 0_1Έ,alchiltio C_1O, alchiloxi C_1O carbonil, alchiloxi alchil C_1O,

RO 111768 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/1998 alchiloxiC_1R, alchiloxiC₁₆ carbonilalchil ₆, hidroxi, mercapto, hidroxialchil C^, alchil C^g carboniloxi, arii, arilachil C_1O, 5 carboxil, alchil C_1O aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, oxo sau tio; fiecare arii este fenil, eventua, substituit cu 1,2 sau 3 substituenți, ales fiecare, independent, dintre halo, hidroxi, nitro, 10 cian, trifluorometil, alchil C_1O, alchiloxi ₆, alchiltio C_1O, mercapto, amino, monoși difalchil C₁₆]-amino, carboxil, alchiloxi C_V6carbonil și alchilC₁₆ carbonil.

2. Compus , conform revendicării 15

3. Compus, conform revendicării

4. Compus, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că -A¹=A²A³=A⁴- reprezintă un radical bivalent având formula (a-1) -CH=CH-CH=CH- sau (a-2) -N=CH-CH=CH-, R reprezintă hidrogen; restul oxazolil are formula :

RO 111768 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 4/1998

B reprezintă NH, S sau CH₂; n este 1; L reprezintă hidrogen, alchil C^, hidroxialchil C^, propenil, 3-fenilpropenil sau un radical cu formula : (b-1 ] -Alk-R³ , (b-2) Alk-Y-R⁴, (b-3-a) -Alk-NH-C(=O)-R^5a sau (b- 5 3-b] -Alk-C(=0=)-Z²-R⁵’^b în care fiecare alchil reprezintă independent alcandiil ₃; R³ reprezintă fenil, 4-metoxifenil, 4hidroxifenil, piridinil, tienil, 4,5-dihidro-4etil-5-oxo-1 H-tetrazolil, 2-oxo-2H-1-benzo- 10 piranil, 2-(amino sau metilamino)-3,4-dihidro-3,6-di metil-4-oxo-5-pirimid inii, 6-purinil sau un radical cu formula :

20 (c-4-a) în care G² reprezintă -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)₄, -S-(CH₂]₂-, -S(CH₂)₃-, -S-CH=CHsau -N(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂-; Y reprezintă NH sau O; R⁴ reprezintă pirimidinil, 5- 25 amino-1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, imidazol(4,5-c]piridinil sau 1,4-dihidro-4-oxo2-pirimidinil; R^5a reprezintă aminopirazinil sau furanil; Z² reprezintă O și R^5_b reprezintă hidrogen. 30

5. Compus, conform revendicării

6. Compuși conform revendicărilor 1 la 5, caracterizați prin aceea că pot forma o compoziție farmaceutică care cuprinde un material de 40 suport, acceptabil farmaceutic și ca ingredient activ, o cantitate eficientă antialergic dintr-un compus cu formula generală I.

7. Compuși conform revendi- 45 cărilor 1 la 5, caracterizați prin aceea că se amestecă intim o cantitate eficientă terapeutic de compuși cu formula generală I cu un material de suport acceptabil farmaceutic. 50

8. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula generală II : în care W¹ reprezintă o grupă labilă, X¹ reprezintă O, S sau NH, iar R, L, B și n prezintă semnificațiile sus-menționate, reacționează cu o diamină substituită cu formula generală III :

D (III) în care A¹, A², A³, A⁴, R¹, D și m au semnificațiile sus-menționate, într-un solvent inert, obținându-se un compus cu formula I sau, eventual un compus cu formula ll-a :

D (H-a) care poate fi ciclizat la un compus cu formula I prin tratare cu o halogenură de alchil, un oxid metalic sau o sare metalică, într-un solvent inert.

9. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula'generală IV :

(IV)

RO 111768 Bl în care M este hidrogen când B este altul decât CH₂ sau M reprezintă un metal alcalin sau alcalino-pământos când B reprezintă CH₂, iar L, R și n au semnificațiile sus-menționate, reacționează cu un intermediar cu formula generală

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/1998

D în care substituenții au semnificațiile susmenționate, iar W reprezintă o grupă labilă, într-un solvent inert, eventual, în prezența unei baze.

10. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula VI :

R în care W¹ reprezintă o grupă labilă, reacționează cu un intermediar cu formula VII :

D este N-alchilat cu un reactiv de alchilare cu formula XIV : în care W¹ reprezintă o grupă labilă, iar L, R, B, A¹, A², A³, A⁴, □ și R¹ au semnificațiile sus-menționate, într-un solvent inert, în prezența unei baze.

11. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală

I, caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula generală XV :

(XV)

RO 111768 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/1998 (l-d) 10 în care substituenții prezintă semnificațiile descrise mai sus.

12. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula I, în care L reprezintă benzii se transformă într-un compus cu formula I, în care L reprezintă alchiloxi C_w carbonil, ceilalți substituenți având semnificațiile sus-menționate, prin tratare cu un cloroformiat de alchil

13. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula I în care L reprezintă alchiloxi C_1O carbonil se hidrolizează întrun mediu apos acid sau bazic, cu formarea unui compus cu formula (l-e] :

d-e) în care substituenții prezintă semnificațiile definite mai sus.

14. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (l-e] este N-alchilat cu un reactiv de alchilare cu formula L¹ W¹ (XVI) în care L¹ este definit ca L, dar altul decât hidrogen, W¹ este o grupă scindabilă, într-un solvent inert, în prezența unei baze, cu formarea unui compus cu formula (l-d) :

(VII) în care Μ, B, A¹, A², A³, A⁴, D, R¹, m au semnificațiile definite mai sus, într-un solvent inert, eventual în prezența unei baze.

15. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală

I, caracterizat prin aceea că un corn- 15 pus cu formula (l-e) este N-alchilat reductiv cu un reactiv cu formula L² = O (XVII], în care L^s reprezintă un radical bivalent geminal conținând cicloalchiliden C343, alchiliden Cq 12, R³-alchiliden C1O, _R4- 20 Y-alchilen-C^ sau R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-alchiliden-C_1O, într-un solvent inert, în prezență de hidrogen si catalizator de hidrogenare, cu formarea unui compus (l-d-1) în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

16. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală 40 I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (l-d-3) :

(l-d-3) ^a-W¹ (XVIII), în care R⁴® este arii sau Het, într-un solvent inert, eventual în prezența unei baze, cu formarea unui compus cu formula (l-d-2) :

(l-d-2) în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

17. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula R^4a-Y-H (XIX) este alchilat cu un compus cu formula (l-d-4) într-un solvent inert, eventual în prezența unei baze, cu formarea unui compus cu formula (l-d-2) :

în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

18. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală

I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (l-d-7) :

este alchilat cu un reactiv cu formula R⁴

RO 111768 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERS/ON

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/1998 reacționează cu un reactiv cu formula R⁵-N=C=Z² (XXII), în care Z² reprezintă O sau S, într-un solvent inert, cu formarea unui compus cu formula (l-d-6) :

R (l-d-6) în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

19. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (l-d-7) reacționează cu un reactiv cu formula R⁵-C(=X)OH (XXIII) sau cu un derivat al acestuia, într-un solvent inert, cu formarea unui compus cu solvent inert, cu formarea unui compus (l-d-9) în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

21. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula l-e reacționează cu un epoxid cu formula XXV :

(XXV) în care R¹² reprezintă hidrogen, alchil ₄ sau un radical cu formula R⁶-O-CH₂- , într-un solvent inert, cu formarea unui în care substituenții au semnificațiile definite mai sus și, dacă se dorește, se transformă compușii cu formula I unul în altul prin transformarea grupelor funcționale și ulterior, eventual, se transformă compușii cu formula I în săruri de adiție netoxice și active terapeutic, prin tratare cu un acid sau o bază; sau, invers, prin transformarea sărurilor în baza liberă sau în forma acidă prin tratare cu o bază sau respectiv cu un acid și/sau se prepară formele stereoizomere ale acestor compuși.

Președintele comisiei de examinare: chim. Novac Maria Examinator: ing. Marin Elena (l-d-8) în care substituenții au semnificațiile definite mai sus.

20. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxazolil cu formula generală

I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (l-e) reacționează cu o alchenă cu formula L³-alchendiil C₂^H (XXIV), în care L³ reprezintă arii, Het sau un radical cu formula R⁵-Z²-C(=X)- într-un