JP3070951B2 - 新規なオキサゾリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第4,556,660号、第4,634,704号、第4,695,56
9号、第4,695,575号、第4,588,722号、第4,835,161号及
び第4,897,401号並びにヨーロツパ特許願第0,206,415号
及び第0,297,661号には、ベンズイミダゾール及びイミ
ダゾピリジン置換のピペリジン誘導体が抗ヒスタミン剤
及びセロトニン拮抗剤として開示されている。

発明の記述 本発明は式 ［式中、−A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）、 −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）、 −Ｎ＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−６）又は −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ａ−７） を有する２価の基を表わし、但し 該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子
はそれぞれ独立にハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ
（又は本明細書において、アルキロキシとも表わす）、
ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換されていて
もよく； Ｒは水素又はC_1-4アルキルを表わし； R¹は水素、C_1-6アルキル又はヒドロキシC_1-6アルキルを
表わし； ｍは１又は２であり； ＤはC_1-4アルカンジイルを表わし； ＢはNR²、CH₂、Ｏ、Ｓ、SO又はSO₂を表わし、但しR²は
水素又はC_1-4アルキルであり； ｎは０、１又は２であり； Ｌは水素、C_1-12アルキル、C_3-6シクロアルキル、随時
アリールで置換されたC_3-6アルケニル、C_1-6アルキルカ
ルボニル、C_1-6アルコキシカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールC_1-6アルコキシカルボニル、或いは式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵ （ｂ−３）又は −CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ−R⁶ （ｂ−４） の基を表わし、但し R³はシアノ、アリール又はHetを表わし、 R⁴は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
置換されたC_1-6アルキルを表わし、 R⁵は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
置換されたC_1-6アルキルを表わし、 R⁶はアリール又はナフタレニルを表わし、 ＹはＯ、Ｓ、NR⁷を表わし、なおR⁷は水素、C_1-6アルキ
ル又はC_1-6アルキルカルボニルであり、 Z¹及びZ²はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、NR⁸又は直接の結合
を表わし、なお該R⁸は水素又はC_1-6アルキルであり、 Ｘは０、Ｓ又はNR⁹を表わし、なおR⁹は水素、C_1-6アル
キル又はシアノであり、 各のAlkは独立にC_1-6アルカンジイルであり、 各のHetは、 （ｉ） 酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３
又は４つのヘテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は
硫黄が高々２つ存在する随時置換された５又は６員複素
環族環、 （ii） 酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つ
のヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素
及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員
環と融合し、融合した環の残りが炭素原子だけを含有す
る随時置換された５又は６員複素環族環、 （iii） 酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２
つのヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭
素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６
員環と融合し、融合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素
から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する随時
置換された５又は６員複素環族環、 を表わし、但し 単環式環系のHetは随時４つまでの置換基で置換されて
いてよく、また二環式環系のHetは随時６つまでの置換
基で置換されていてよく、なお該置換基がハロ、アミ
ノ、モノ及びジ（C_1-6アルキル）アミノ、アリール（C
_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボ
ニル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチ
オ、C_1-6アルコキシカルボニル、C_1-6アルコキシC_1-6ア
ルキル、C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6ア
ルキルカルボニロキシ、アリール、アリールC_1-6アルキ
ル、カルボキシル、C_1-6アルキルアミノカルボニルアミ
ノ、アリールアミノカルボニルアミノ、オキソ又はチオ
から選択され； 各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、C_1-6アルキル、C_1-6
アルキロキシ、C_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミ
ノ、モノ及びジ（C_1-6アルキル）アミノ、カルボキシ
ル、C_1-6アルコキシカルボニル及びC_1-6アルキルカルボ
ニルから選択される１、２又は３つの置換基で随時置換
されたフエニルである］ を有する新規ナオキサゾリル誘導体、その製薬学的に許
容しうる付加塩、及びその立体化学的異性体形に関す
る。

R³、R⁴又はR⁵はHetである式（Ｉ）の化合物におい
て、該Hetは部分的に又は完全に飽和又は不飽和であつ
てよい。Hetが部分的に飽和又は不飽和であり且つヒド
ロキシ、メルカプト又はアミノで置換されている式
（Ｉ）の化合物は、その互変異性体形で存在していても
よい。そのような形は上述していないけれども本発明の
範囲に含まれるものとする。

上記定義に用いる如きハロとは、フルオル、クロル、
ブロム及びヨードに対する一般名である。C_1-4アルキル
は炭素数１〜４を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素
基例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、1,1−ジメチルエチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルである。C_1-6アルキルは上に定
義したC_1-4アルキル基並びに炭素数５又は６を有するそ
の高級同族基である。C_1-12アルキルは上に定義したC
_1-4アルキル基並びに炭素数５〜12を有するその高級同
族基である。C_3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに対す
る一般名である。C_3-6アルケニルは１つの二重結合を含
有し且つ炭素数３〜６を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素
例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、
２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチル−２−ブテニ
ルなどである。C_3-6アルケニルがヘテロ原子上に置換さ
れている場合には、該C_3-6アルケニルの、該ヘテロ原子
に結合する炭素原子は好ましくは飽和である。C_1-4アル
カンジイルは炭素数１〜４を有する２価の直鎖及び分岐
鎖飽和炭化水素基例えばメチレン、1,2−エタンジイ
ル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル及びその
分岐鎖異性体基である。C_1-6アルカンジイルは上に定義
したC_1-4アルカンジル並びに炭素数５又は６を有するそ
の高級同族体基例えば1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキ
サンジイル及びその分岐鎖異性体基である。

上述した如き製薬学的に許容しうる付加塩は、式
（Ｉ）の化合物が生成しうる治療学的に活性な無毒性の
酸付加塩である。該塩形は式（Ｉ）の化合物の塩基形を
適当な酸、例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸、即ち
塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、或いは
有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２
−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、
エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロ
キシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸などと反応させることによつて簡便
に得ることができる。逆にこれらの塩形はアルカリでの
処理により遊離の塩基形に転化しうる。

酸性を有する式（Ｉ）の化合物は同様の方法により対
応する治療学的に活性な無毒性の塩基付加塩形に転化し
てもよい。そのような塩基付加塩形の例は、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム塩、更に製薬学的に許容
しうる。アミン例えばアンモニア、アルキルアミン、ベ
ンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミ
ン、アミノ酸例えばアルギニン、リシンとの塩である。

酸付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物
及び溶媒付加形も包含するものである。そのような形の
例は例えば水和物、アルコレートなどである。

本発明の化合物はこの構造中にいくつかの不斉炭素原
子を含有しうるこれらの不斉中心の各は立体化学的表示
Ｒ及びＳで示すことができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、技
術的に公知の方法によつて得ることができる。ジアステ
レオマーは物理的な方法例えば選択的結晶化及びクロマ
トグラフイー技術例えば向流分配法、液体クロマトグラ
フイーにより分離でき、また対掌体は技術的に公知の分
割法に従い、例えばそのキラルな酸とのジアステレオマ
ーの塩を選択的に結晶化させることによつて互いに分離
することができる。純粋な立体化学的異性体形は、反応
が立体特異的に進むならば適当の出発物質の対応する純
粋な立体化学的異性体形に由来するものであつてもよ
い。好ましくは特別な立体異性体を望む場合、該化合物
は立体選択的製造法によつて製造されよう。この方法は
有利には対掌体的に純粋な物質を使用する。式（Ｉ）の
化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲に
包含されるものである。

特に上に定義した如き基Hetは、随時それぞれ独立に
ハロ、アミノ、モノ及びジ（C_1-6アルキル）アミノ、ア
リールC_1-6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノカ
ルボニル、C_1-6アルキル、C_1-6アルキロキシ、C_1-6アル
キルチオ、C_1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、C
_1-6アルキルカルボニロキシ、アリールC_1-6アルキル及
びカルボキシルから選択される１又は２つの置換基で置
換されたピリジニル；随時ニトロで置換されたピリジニ
ロキシド；随時ハロ、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、ア
リールC_1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、C_1-6アルキ
ル、C_1-6アルキロキシ、C_1-6アルキルチオ及びアリール
C_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２つ
の置換基で置換されたピリミジニル；随時C_1-6アルキル
又はハロで置換されたピリダジニル；随時ハロ、アミノ
又はC_1-6で置換されたピラジニル；随時C_1-6アルキル、
C_1-6アルコキシカルボニル、アリール又はアリールC_1-6
アルキルで置換されたチアゾリル；随時C_1-6アルキル、
アリールC_1-6アルキル及びニトロからそれぞれ独立に選
択される１又は２つの置換基で置換されたイミダゾリ
ル；随時C_1-6アルキルで置換されたテトラゾリル；随時
C_1-6アルキル又はアミノで置換された1,3,4−チアジア
ゾリル；随時C_1-6アルキルで置換された5,6−ジヒドロ
−4H−1,3−チアジン−２−イル；随時C_1-6アルキルで
置換された4,5−ジヒドロチアゾリル；随時C_1-6で置換
されたオキサゾリル；随時C_1-6アルキルで置換された4,
5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾリル；随時C
_1-6アルキルで置換された1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキ
ソ−３（2H）−ピリミジニル；随時C_1-6アルキル、アミ
ノ、C_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールア
ミノカルボニルアミノ、アリールC_1-6アルキルアミノ及
びC_1-6アルキルアミノから選択される３つまでの置換基
で置換された1,4−ジヒドロ−４−オキソピリミジニ
ル、3,4−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、又は4,5
−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル；随時C_1-4アルキ
ルで置換された2,3−ジヒドロ−３−オキソピリダジニ
ル;2−（アミノ又はC_1-4アルキルアミノ）−3,4−ジヒ
ドロ−3,6−ジメチル−４−オキソピリミジン−５−イ
ル;2−オキソ−３−オキサゾリジニル；随時C_1-6アルキ
ルで置換されたジオキサニル；ピリミジニル；ピペリジ
ニル；モルフオリニル；チオモルフオリニル；随時ヒド
ロキシ又はC_1-6アルキルで置換されたインドリル；随時
ヒドロキシル又はC_1-6アルキルで置換されたキノリニ
ル；随時ヒドロキシ又はC_1-6アルキルで置換されたキナ
ゾリニル；随時C_1-6アルキルで置換されたキノキサリニ
ル；随時ハロで置換されたフタラジニル;1,3−ジヒドロ
−1H−イソインドル−２（3H）−イル；随時C_1-6アルキ
ル又はハロで置換された2,3−ジヒドロ−３−オキソ−4
H−ベンゾキサジニル及び2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシニル；随時C_1-6アルキルで置換された２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラニル及び４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラニル；随時C_1-6アルキルで置換された3,7−
ジヒドロ−1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1H−プリン
−７−イル;6−プリニル、及び式 ［式中、X¹及びX²はそれぞれ独立にＯ又はＳであり； 各R¹⁰は独立に水素、C_1-6アルキル、アリールC_1-6アル
キル、C_1-6アルキロキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6
アルキル又はC_1-6アルキロキシカルボニルであり； 各R¹¹は独立に水素、C_1-6アルキル、ヒドロキシル、メ
ルカプト、C_1-6アルキロキシ、C_1-6アルキルチオ、ハロ
又はC_1-6アルキロキシカルボニルC_1-6アルキルであり； G¹は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−CH＝CH−又はＮ＝CH−
NH−であり、 G²は−CH＝CH−CH＝CH−、−（CH₂）_４−、−Ｓ−（C
H₂）_２−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−Ｓ−CH＝CH−、−CH
＝CH−Ｏ−、−NH−（CH₂）_２−、−NH−（CH₂）_３−、
−NH−CH＝CH−、−NH−Ｎ＝CH−CH₂−、−NH−CH＝Ｎ
−又は−NH−Ｎ＝CH−であり、 G³は−CH＝CH−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）_２−、−
Ｓ−CH＝CH−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−Ｎ＝CH−CH＝CH
−、−CH＝Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝
CH−CH＝Ｎ−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−であり、 G⁴は−CH＝CH−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）_２−、−
Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｎ
＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又は
−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であり、 G⁵は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ
−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
り、 G⁶は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
Ｎ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ
−、−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
り、 但し式（ｃ−２）又は（ｃ−３）の基のベンゼン部分に
おける１又は２つの水素原子或いは該基G¹、G²、G³、
G⁴、G⁵、又はG⁶における１又は２つの水素原子は、炭素
原子に結合している場合C_1-6アルキル、C_1-6アルキルチ
オ、C_1-6アルキロキシ又はハロで或いは窒素原子に結合
している場合C_1-6アルキル、C_1-6アルキロキシカルボニ
ル又はアリールC_1-6アルキルで置換されていてよく；そ
してアリールは上述いた通りである］ の二環式複素環族基から選択することができる。

R³、R⁴及びR⁵の定義に用いた如きアリールは、特に随
時ハロ、C_1-6アルキル、ヒドロキシ又はC_1-6アルキロキ
シである。またR⁶の定義で用いた如きアリールは特に随
時ハロで置換されたフエニルである。

特別な化合物は、Ｒが水素を表わし、ｍが１であり、
そしてR¹が水素又はC_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合
物である。

式（Ｉ）の化合物の中の特に準群（sub−group）は、
−A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）又は（ｂ−２）の２価
の基である式（Ｉ）の化合物を含んでなる。式（Ｉ）の
化合物の中で他の特別な群は、−A¹＝A²−A³＝A⁴が式
（ａ−３）〜（ａ−５）の２価の基である式（Ｉ）の化
合物を含んでなる。但し該（ａ−１）〜（ａ−５）にお
ける１又は２つの水素原子はそれぞれ独立にC_1-6アルキ
ロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい。

更に特別な化合物は、ＢがNR²、Ｏ又はCH₂であり、及
び／又はＬが水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボ
ニル、C_1-6アルキロキシカルボニル、或いは式（ｂ−
１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の基であ
る前述の群又はその準群のいずれかの化合物である。

更に特別な化合物は、ＢがNH又はCH₂であり、及び／
又はｎが１又は２であり、及び／又は残基 が（２−又は４−C_1-4アルキル−1,3−オキサゾル−５
−イル）C_1-4アルキル；（２又は５−C_1-4アルキル−1,
3−オキサゾル−４−イル）C_1-4アルキル；（４又は５
−C_1-4アルキル−1,3−オキサゾル−２−イル）C_1-4ア
ルキル;1,3−オキサゾリル−２−イル;1,3−オキサゾリ
ル−４−イル;1,3−オキサゾル−５−イル；（２又は４
−ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾル−５−イル）C
_1-4アルキル；（２又は５−ヒドロキシメチル−1,3−オ
キサゾル−４−イル）C_1-4アルキル；（４又は５−ヒド
ロキシメチル−1,3−オキサゾル−２−イル）C_1-4アル
キル；（2,4−ジC_1-4アルキル−1,3−オキサゾル−５−
イル）C_1-4アルキル；（2,5−ジC_1-4アルキル）−1,3−
オキザゾル−４−イル）−C_1-4アルキル、又は（4,5−
ジ（C_1-4アルキル）−1,3−オキサゾル−２−イル）C
_1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内の興味ある化合物は、−A¹＝A²−A³＝
A⁴−が式−CH＝CH−CH＝CH−（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−
CH＝CH−（ａ−２）の２価の基を表わし、但し該基（ａ
−１）における１つの水素原子がハロ、C_1-6アルキロキ
シ又はヒドロキシで置換されていてもよく、Ｒが水素又
はメチルを表わし、R¹が水素、メチル又はヒドロキシメ
チルを表わし、ｍが１又は２であり、ＤがCH₂を表わ
し、ＢがNH、NCH₃、CH₂、Ｏ、Ｓ又はSOを表わし、ｎが
０、１又は２を表わし、Ｌが水素、C_1-4アルキル、シク
ロヘキシル、プロペニル、３−フエニルプロペニル、C
_1-4アルキロキシカルボニル、或いは式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵ （ｂ−３）又は −CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ−R⁶ （ｂ−４） の基を表わし、なおAlkは独立にC_1-4アルカンジイルを
表わし、R³はフエニル、ヒドロキシフエニル、C_1-4アル
コキシフエニル、3,4,5−トリメトキシフエニル、ピリ
ジニル、チエニル、２−メチル−５−オキサゾリル、4,
5−ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ−1H−テトラゾ
リル、2,3−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソピリダ
ジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２−（ア
ミノ又はメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−3,6−ジメチ
ル−４−オキソ−５−ピリミジニル、２−オキソ−2H−
１−ベンゾピラニル、3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−
2,6−ジオキソ−1H−プリン−７−イル、2,3−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリル又は式 の基を表わし、但しG²は−CH＝CH−CH＝CH−、−（C
H₂）_４−、−Ｓ−（CH₂）_２−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−
Ｓ−CH＝CH−、−Ｎ（CH₂）_３、−Ｎ＝Ｃ（CH₃）−CH₂
−、−Ｎ（CH₃）−Ｎ＝Ｃ（CH₃）−、−Ｎ（CH₃）−CH
＝CH−又はCH＝Ｃ（CH₃）−Ｏ−を表わし、ＹはNH、Ｏ
又はＳを表わし、R⁴は水素,C_1-4アルキル、ハロフエニ
ル、ピリジニル、ハロピリジニル、ピリミジニル、1,4
−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−ピリミジニ
ル、1,4−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、ピリダ
ジニル、ハロピリダジニル、１−メチルイミダゾリル、
チアゾリル、２−アミノ−1,3,4−チアジアゾリル、６
−プリニル又はイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニルを表わ
し、R⁵は水素、C_1-4アルキル、アミノフエニル、C_1-4ア
ルキルフエニル、ピリジニル、アミノピリジニル、アミ
ノピラジニル、１−メチルピロリル、フラニル又は１−
メチルインドリルを表わし、そしてR⁶はフエニルを表わ
す式（Ｉ）の化合物である。

特に興味ある化合物は、−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式−CH
＝CH−CH＝CH−（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−CH＝CH−（ａ
−２）の２価の基を表わし、Ｒが水素を表わし、オキサ
ゾリル残基が式 を有し、ＢがNH、Ｓ又はCH₂を表わし、ｎが１であり、
Ｌが水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、プ
ロペニル、３−フエニルプロペニル又は式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−NH−Ｃ（＝Ｏ）−R^5-a （ｂ−３−ａ）又は −Alk−Ｃ（＝Ｏ）−Z²−R^5-b （ｂ−３−ｂ） の基を表わし、但し各Alkは独立にC_1-3アルカンジイル
を表わし、R³はフエニル、４−メトキシフエニル、４−
ヒドロキシフエニル、ピリジニル、チエニル、4,5−ジ
ヒドロ−４−メチル−５−オキソ−1H−テトラゾリル、
２−オキソ−2H−１−ベンゾピラニル、２−（アミノ又
はメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−3,6−ジメチル−４
−オキソ−５−ピリミジニル、６−プリニル、又は式 の基を表わし、但しG²は−CH＝CH−CH＝CH−、−（C
H₂）_４−、−Ｓ−（CH₂）_２−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−
Ｓ−CH＝CH−又は−Ｎ（CH₃）−Ｎ＝Ｃ（CH₃）−CH₂−
を表わし、ＹはNH又はＯを表わし、R⁴はピミジニル、５
−アミノ−1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル又は1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−２−ピリミジニルを表わし、R^5-aはアミノピラ
ジニル又はフラニルを表わし、Z²はＯを表わし、そして
R^5-bは水素を表わす式（Ｉ）の興味ある化合物である。

好適な化合物は、−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式−CH＝CH−
CH＝CH−（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−CH＝CH−（ａ−２）
の２価の基であり、該基（ａ−１）又は（ａ−２）にお
ける１又は２つの水素原子はそれぞれ独立にハロ、C_1-6
アルキロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、
ＤがCH₂であり、但しＤに結合するオキサゾリル基が式 を有し、及び／又はＬが水素、C_1-6アルキル、式（ｂ−
１）の基（但しR³はアリール又はHet）、式（ｂ−２）
の基（但しＹはNH又はＯ及びR⁴はアリール又はHet）、
又は式−Alk−NH−CO−Het（ｂ−３−ａ）であり、なお
各Hetは随時アミノ又はC_1-6アルキルで置換されたピリ
ジニル、随時アミノ又はC_1-6アルキルで置換されたピリ
ミジニル、随時アミノで置換されたピラジニル、チエニ
ル、フラニル、随時C_1-6アルキルで置換されたチアゾリ
ル、随時C_1-6アルキルで置換されたイミダゾリル、随時
C_1-6アルキルで置換されたテトラゾリル、随時C_1-6アル
キル又はアミノで置換された1,3,4−チアジアゾリル、
随時C_1-6アルキルで置換されたオキサゾリル、随時C_1-6
で置換された4,5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラ
ゾリル、1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−ピ
リミジニル、随時C_1-6アルキル、アミノ及びC_1-6アルキ
ルアミノから選択される３つまでの置換基で置換された
3,4−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、随時C_1-6ア
ルキルで置換されたインドリル、２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル、フタラジニル、２−オキソ−2H−１−ベ
ンゾピラニル、随時C_1-6アルキルで置換された3,7−ジ
ヒドロ−1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1H−プリン−
７−イル、６−プリニル、或いは上に定義した如き式
（ｃ−１）〜（ｃ−８）の基（但しR¹⁰及びR¹¹はそれぞ
れ独立に水素又はC_1-6アルキル、及び基（ｃ−２）及び
（ｃ−３）におけるX¹はＯ）であり、そして各アリール
が未置換フエニル、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、C_1-6アルキル及
びC_1-6アルキロキシから選択される１又は２つの置換基
で、更に随時ハロ、C_1-6アルキル又はC_1-6アルキロキシ
から選択される第３の置換基で置換されたフエニルであ
る上述した群のいずれかの化合物である。

より好適な化合物はＬが水素又はC_1-3アルキルの化合
物である。

更に好適な化合物はＬが式−Alk−R³（ｂ−１）の基
であり、但しR³は４−メトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、チエニル、随時C_1-6アルキルで置換された
チアゾリル、オキサゾリル、随時C_1-6アルキルで置換さ
れた4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾリル、2,3−ジヒドロ
−２−オキソベンズイミダゾル−１−イル、1,4−ジヒ
ドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−ピリミジニル、チエ
ニル、２−オキソ−2H−１−ベンゾピラニル、又は式 の基であり、なおG¹、G²及びG¹⁰が上述の通りである上
述の好適な化合物である。

他のより好適な化合物は、Ｌが式−Alk−Ｙ−R⁴（ｂ
−２）の基であり、但しＹはNH又はＯであり及びR⁴はチ
アゾリル、ピリジニル、随時C_1-6アルキル又はアミノで
置換された1,3,4−チアジアゾリル随時アミノで置換さ
れたピリミジニル、６−プリニル、3,4−ジヒドロ−４
−オキソ−ピリミジニル、フタラジニル又は3H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−イルである上述の好適な
化合物である。

最も好適な化合物は１−［（２−メチル−５−オキサ
ゾリル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミノ、その溶媒和
物及び製薬学的に許容しうる付加塩である。

次の製造法の説明において本化合物及び中間体のいく
つかの構造的表示を簡略化するために、ベンゼン、ピリ
ジン又はピリミジン環に融合したイミダゾール基を含む
残基を以下Ｑで表示しよう： 式（Ｉ）の化合物は式（II）の中間体を式（III）の
適当に置換されたジアミンと反応させることによつて一
般に製造することができる： この及び以下の反応式において、Ｗは適当な反応性の
脱離基、例えばハロ例えばクロル、ブロム又はヨード、
C_1-6アルキロキシ、C_1-6アルキルチオ、アリーロキシ又
はアリールチオを表わし、そしてX¹はＯ、Ｓ又はNHを示
す。

ＢがCH₂であり、またＷがハロである式（II）の誘導
体は、例えば対応するカルボン酸を塩化チオニル、三塩
化燐、ホスホリルクロライド、ポリ燐酸などの試剤でハ
ロゲン化することによつてその場で生成せしめうる。
（II）の（III）との反応は適当な反応に不活性な溶
媒、例えば炭化水素例えばベンゼン、ヘキサンなど、エ
ーテル例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど、ケトン例えば２−プロパノン、２−ブタノ
ンなど、アルコール例えばメタノール、エタノール、２
−プロパノール、１−ブタノールなど、ハロゲン化炭化
水素例えばトリクロルメタン、ジクロルメタンなど、有
機酸例えば酢酸、プロピオン酸など、極性中性溶媒例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミドなど、又はこれらの溶媒の混合物中で行うことがで
きる。溶媒及びＷの性質に依存して、反応混合物に、Ｎ
−アルキル化反応を行う技術で通常使用される如き塩基
及び／又はヨウ化物塩例えばアルカリ金属ヨウ化物を添
加することは適当である。昇温度及び撹拌は反応速度を
高めうる。

いくつかの場合、（II）の（III）との反応は最初に
式（II−ａ）の中間体を生成しうる。続いてこれをその
場で又は所望により単離及び精製後に式（Ｉ）の所望の
化合物に環化する。

式（Ｉ）の化合物は、技術的に公知の置換反応法に従
い、式（IV）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させる
ことによつても製造しうる。（IV）及び以下において、
ＭはＢがCH₂以外のとき水素であり、或いはＭはＢがCH₂
のときアルカリ又はアルカリ土類金属例えばリチウム又
はマグネシウムを表わす。

同様に式（Ｉ）の化合物は式（VI）の中間体を、Ｍが
上述の意味を有する式（VII）の中間体と反応させるこ
とによつても製造しうる。式（VI）及び以下において、
W¹は適当な脱離基、例えばハロ例えばクロル、ブロムな
ど、又はスルホニロキシ基例えばメタンスルホニロキ
シ、４−メチルベンゼンスルホニロキシなどを表わす。

ＢがCH₂の、式（Ｉ−ａ）で表わされる式（Ｉ）の化
合物は、式（VIII）の中間体を式（IX）の中間体と反応
させる、或いは他に式（IX）の中間体を式（XI）の中間
体と反応させることによつても製造しうる。

（IV）、（VI）、（VIII）及び（Ｘ）の、それぞれ
（Ｖ）、（VII）、（IX）及び（XI）との反応は、適当
な反応に不活性な溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベン
ゼン、メチルベンゼンなど、エーテル例えば1,4−ジオ
キサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ
ンなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンな
ど、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、１−
メチル−２−ピロリジノンなど中で簡便に行うことがで
きる。Ｍが水素のとき、該溶媒はC_1-6アルカノール例え
ばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケト
ン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
などであつてもよい。いくつかの場合、特にＢがヘテロ
原子であるとき、適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩
又は炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなど、水素化ナトリウム、或いは有機塩基例えばN,
N−ジメチルエタナミン又はＮ−（１−メチルエチル）
−２−プロパナミンの添加及び／又はヨウ化物塩好まし
くはアルカリ金属ヨーダイドの添加は適当である。いく
らかの昇温度及び撹拌は反応速度を高めうる。−Ｂ−Ｍ
が−NH₂を表わす式（IV）の中間体を式（Ｖ）の試剤と
反応させる簡便な別法は、反応に不活性な溶媒例えば上
述したもの、特に極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど中銅金
属の存在下に反応物を撹拌し且つ加熱することを含んで
なる。

Ｂが−NR²−の、式（Ｉ−ｂ）で表わされる式（Ｉ）
の化合物は、公知の還元Ｎ−アルキル化法に従い、式
（XII）の中間体をＢ−Ｍが基−NR²−Ｈを表わす式（VI
I）の、式（VII−ａ）で表わされる中間と反応させるこ
とによつても製造できる。

（XII）の（VII−ａ）との反応は、反応物を適当な反
応に不活性な溶媒中において適当な反応物と混合するこ
とによつて簡便に行うことができる。好ましくは最初に
式（XII）のケトンを式（VII−ａ）の中間体と反応させ
てエナミンを生成させ、これを随時単離且つ更に精製
し、続いて該エナミンを還元する。適当な溶媒は例えば
水、C_1-6アルカノール例えばメタノール、エタノール、
２−プロパノールなど、エーテル例えば1,4−ジオキサ
ンなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンな
ど、極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ドなど、又はこれらの溶媒の混合物である。適当な還元
剤は例えば金属又は錯体金属水素化物例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウムである。他に適当な溶媒例えばパ
ラジウム担持炭、白金担持炭などの存在下における水素
を反応物として使用しうる。反応物及び反応生成物中の
ある種の官能基の望ましくない更なる水素化を防止する
ために、適当な触媒毒例えばチオフエンなどを反応混合
物に添加することが有利である。

R²がＨの、式（Ｉ−ｂ−１）で表わされる式（Ｉ−
ｂ）の化合物は、X¹がＳである式（II−ａ−１）で表さ
れる且つ式（XIII）のイソチオシアネートの、式（II
I）のジアミンとの縮合によりその場で生成せしめうる
式（II−ａ）の適当なチオ尿素の脱硫環化反応によつて
も製造しうる。

該脱硫環化反応は、適当な反応に不活性な有機溶媒例
えばC_1-6アルカノール例えばメタノール、エタノール、
２−プロパノールなど中において（II−ａ−１）を適当
なアルキルハライド好ましくはヨウ化メタンと反応させ
ることによつて行える。他に該脱硫環化反応は、技術的
に公知の方法に従い、適当な溶媒中において（II−ａ−
１）を適当な金属酸化物又は塩例えばHg（II）又はPb
（II）の酸化物又は塩例えばHgO、HgCl₂、Hg（OA
c）_２、PbO又はPb（OAc）_２と反応させることによつて
も行いうる。いくつかの場合には反応混合物に少量の硫
黄を補充することが適当である。またメタンジイミド、
特にジシクロヘキシルカルボジイミドも脱硫環化剤とし
て使用できる： 式（Ｉ）の化合物は、式（XV）の中間体を式（XIV）
の適当なアルキル化剤でＮ−アルキル化することによつ
ても製造しうる。

該Ｎ−アルキル化反応は、反応に不活性な溶媒、例え
ば水、芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼンなど、アルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン例えば
２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エ
ーテル例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、
1,1′−オキシビスエタンなど、極性の中性溶媒例えば
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチ
ル−２−ピロリジノンなど、又はこれらの溶媒の混合物
中で簡便に行いうる。適当な塩基、例えばアルカリ又は
アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、
アミド、水酸化物又は酸化物例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナト
リウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カル
シウムなど、或いは有機アミン例えばアミン例えばN,N
−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−プロパナミン、４−エチルモルフオリン、ピリジンな
どの添加は反応中に遊離する酸を捕捉するために利用し
うる。いくつかの場合、ヨウ化物塩好ましくはアルカリ
金属ヨウ化物の添加は適当である。更に該Ｎ−アルキル
化を不活性な雰囲気例えば無酸素のアルゴン又は窒素下
に行うことが有利である。

他に該Ｎ−アルキル化は相間移動触媒反応の公知の条
件を適用することによつて行いうる。該条件は反応物を
適当な塩基と共に且つ随時上述した如き不活性な雰囲気
下に、更に適当な相間移動触媒例えばトリアルキフエニ
ルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、
テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニ
ウムハライド、水酸化物、ハイドロサルフエートなどの
触媒の存在下に撹拌することを含んでなる。

Ｌが水素以外で且つL¹で表わされる式（Ｉ−ｄ）で示
される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが水素の、（Ｉ−ｅ）で
表わされる式（Ｉ）の化合物を、式（XVI）のアルキル
化剤でＮ−アルキル化することによつても製造しうる。

該Ｎ−アルキル化は、（XIV）及び（XV）からの
（Ｉ）の製造に対して上述した如き公知のＮ−アルキル
化法に従つて簡便に行われる。

ＬがC_3-6シクロアルキル、C_1-12アルキル、式（ｂ−
１）、（ｂ−２）又は（ｂ−３）の基、即ち基L²H−で
ある、式（Ｉ−ｄ−１）で表わされる式（Ｉ−ｄ）の化
合物は、（Ｉ−ｅ）の、式L²＝Ｏ（XVII）の適当なケト
ン又はアルデヒドでの還元的Ｎ−アルキル化によつても
製造できる。ここに該L²＝Ｏは、２つのジエム位の水素
原子が＝Ｏで置換され、またL²がC_3-6シクロアルキリデ
ン、C_1-12アルキリデン、R³−C_1-6アルキリデン、R⁴−
Ｙ−C_1-6アルキリデン及びR⁵−Z²−Ｃ（＝Ｘ）−Z¹−C
_1-6アルキリデンを含むジエムの２価の基である式L²H₂
の中間体である。

該還元的Ｎ−アルキル化は、（VII−ａ）及び（XII）
からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造に対して上述した方
法に従つて、更に特に接触還元法に従つて簡便に行え
る。

Ｌが式（ｂ−２）の基であり且つR⁴がR^4-aで表わされ
るアリール又はHetであり、また式（Ｉ−ｄ−２）で表
示される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが式（ｂ−２）の基で
あり且つR⁴が水素である式（Ｉ−ｄ−３）で表示される
式（Ｉ）の化合物を式（XVIII）の試剤でアルキル化す
ることによつても製造しうる。

同様に式（Ｉ−ｄ−２）の化合物は式（Ｉ−ｄ−４）
の化合物を式（XIX）の試剤で処理することによつても
製造しうる。

（Ｉ−ｄ−３）の（XVIII）での及び（Ｉ−ｄ−４）
の（XIX）でのアルキル化反応は、不活性な有機溶媒、
例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、ケトン例えば２−プロパノン、
４−メチル−２−ペンタノン、エーテル例えば1,4−ジ
オキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ラン、及び極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ニドロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノ
ンなど中において簡便に行いうる。適当な塩基例えばア
ルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、水素化ナトリウム或
いは有機塩基例えばN,N−ジエチルエタナミン又はＮ−
（１−メチルエチル）−２−プロパナミンの添加は反応
中に遊離する酸を捕捉するために利用しうる。いくらか
の昇温度は反応速度を高める。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Z¹がNHであり、Z²が直
接の結合以外であり、またＺがNR⁹以外であり、但し該Z
²及びＸがZ^2-a及びX²で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−５）で
表示される式（Ｉ）の化合物は、式（XXI）のイソシア
ネート（X²＝Ｏ）又はイソチオシアネート（X²＝Ｓ）を
式（XX）の試剤と反応させることによつて製造すること
ができる。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Z²がNHであり、Z¹が直
接の結合以外であり、そしてＸがNR⁹以外であり、但し
該Z¹及びＸがZ^1-a及びX²で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−６）
で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（XXII）のイソシ
アネート（X²＝Ｏ）又はイソチオシアネート（X²＝Ｓ）
を式（Ｉ−ｄ−７）の化合物と反応させることによつて
製造することができる。

（XX）の（XXI）との、又は（XXII）の（Ｉ−ｄ−
７）との反応は一般に適当な反応に不活性な溶媒、例え
ばエーテル例えばテトラヒドロフランなど、ハロゲン化
炭化水素例えばトリクロルメタンなど中で行うことがで
きる。昇温度は反応速度を高めるのに適当である。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Z²が直接の結合であ
り、Z¹が直接の結合以外であり、またＸがNR⁹以外であ
り、但しZ¹及びＸがZ^1-a及びX²で表わされ且つ（Ｉ−ｄ
−８）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（XXIII）
の試剤又はその反応官能性誘導体を式（Ｉ−ｄ−７）の
化合物と反応させることによつて製造することができ
る。

（XXIII）の（Ｉ−ｄ−７）との反応は技術的に公知
のエステル化又はアミド化反応法に従つて一般に行いう
る。例えばカルボン酸をその反応性誘導体例えば無水物
又はカルボン酸ハライドに転化し、続いてこれを（Ｉ−
ｄ−７）と反応させてもよく、或いは（XXIII）及び
（Ｉ−ｄ−７）を、アミド又はエステルを生成しうる適
当な試剤例えばN,N−メタンテトライルビス［シクロヘ
キサミン］、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨー
ダイドなどと反応させてもよい。該反応は最も簡便には
適当な溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタン、トリク
ロルメタン、極性の中性溶媒など中で行われる。塩基例
えばN,N−ジエチルエタナミンなどの添加も適当であ
る。

Ｌが式L³−C_2-6アルカンジイルの基であり、但しL³が
アリール、Het又は式R⁵−Z²−Ｃ（＝Ｘ）の基であり且
つ式（Ｉ−ｄ−９）で表示される式（Ｉ）の化合物は、
式（Ｉ−ｅ）の化合物の、式（XXIV）の適当なアルケン
への付加反応によつても製造しうる。

Ｌが２−ヒドロキシC_2-6アルキル又は式（ｂ−４）の
基であり且つ式（Ｉ−ｄ−10）で表示される式（Ｉ）の
化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、R¹²が水素、C_1-4
アルキル又は基R⁶−Ｏ−CH₂−であるエポキシド（XXV）
と反応させることによつて製造できる。

（Ｉ−ｅ）のそれぞれ（XXIV）及び（XXV）との反応
は、反応に不活性な溶媒、例えばケトン例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノン、４−メチル−２
−ペンタノン、エーテル例えばテトラヒドロフラン、1,
1′−オキシビスエタン、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、１−ブタノール、極性の中性溶媒例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミドなど中において反応物を撹拌し且つ所望により加熱
することによつて行うことができる。

R³、R⁴又はR⁵がHetである式（Ｉ）の化合物は、複素
環族系の公知の製造法又は同様の方法に従つて製造でき
る。多くのそのような環化法は例えば米国特許第4,695,
575号及びこれに引用されている参考文献、特に米国特
許第4,335,127号、第4,342,870号及び第4,443,451号に
記述されている。

式（Ｉ）の化合物は、公知の官能基転化法に従つて互
いに転化させることもできる。いくつかのそのような方
法の例は後述される。シアノ置換基を含む式（Ｉ）の化
合物は、出発シアノ化合物を含水素媒体中適当な触媒例
えば白金担持炭、ラネーニツケルなどの存在下に撹拌し
且つ所望により加熱することによつて対応するアミンに
転化できる。適当な溶媒は例えばメタノール、エタノー
ルなどである。アミノ基は技術的に公知の方法例えばＮ
−アルキル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化な
どの方法に従つてアルキル化又はアシル化することがで
きる。基アリールメチルで置換されたアミノ基を含む式
（Ｉ）の化合物は、この出発化合物を、好ましくはアル
コール性媒体中、適当な触媒例えばパラジウム担持炭、
白金担持炭の存在下に水素で処理することにより水素化
分解できる。Ｌがメチル又はフエニルメチルの式（Ｉ）
の化合物は、このメチル又はフエニルメチル誘導体を、
適当な反応に不活性な溶媒中、N,N−ジエチルエタナミ
ンの存在下に、C_1-6アルコキシカルボニルハライドと反
応させることによつてＬがC_1-6アルコキシカルボニル基
の式（Ｉ）の化合物に転化しうる。Ｌが水素の式（Ｉ）
の化合物は、技術的に公知の、Ｌの性質に依存した酸性
又はアルカリ性媒体中における接触水素化又は加水分解
により、Ｌがフエニルメチル又はL_1-6アルコキシカルボ
ニルの式（Ｉ）の化合物から得ることができる。

上述の及び後述の製造法において、反応生成物は反応
混合物から単離することができ、必要ならば一般的に公
知の方法に従つて更に精製してもよい。

上記製造法におけるいくつかの中間体及び出発物質は
公知の化合物であり、該化合物又は同様の化合物の公知
の製造法に従つて製造することができ、一方他は新規化
合物である。多くのそのような製造法は以下に更に詳細
に記述されよう。

式（II）、（IV）、（Ｖ）、（VIII）、（Ｘ）、（XI
I）、（XIII）及び（XV）の中間体のような出発物質は
例えば米国特許第4,219,559号、第4,556,660号、第4,63
4,704号、第4,695,569号、第4,695,575号、第4,588,722
号、第4,835,161号及び第4,897,401号並びにヨーロツパ
特許願第0,206,415号、第0,282,133号、第0,297,661号
及び第0,307,014号に記述されているものと同様の方法
に従つて簡便に製造できる。

式（III）の中間体は、隣接するハロ及びニトロ置換
基を有する芳香族出発物質（XXVII）から、適当な式（X
XVI）のアミンとの反応、続く技術的に公知のニトロか
らアミンへの還元によつて製造しうる。

次いで式（Ｖ）、（VII）、（IX）及び（XI）の中間
体は、隣接するアミノ基を有する芳香族生成物をベンズ
イミダゾール、イミダゾピリジン及び／又はプリンへ転
化する公知の方法に従つて式（III）の中間体から製造
することができる。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
塩及びその立体化学的異性体形は有用な薬理活性を有す
る。更に特にそれらは活性な抗アレルギー及び抗ヒスタ
ミン性化合物であり、その活性は試験「化合物48/80に
誘発された致命からのラツトの保護」、ドラツグ・デブ
・レス（Drug Dev.Res.）５,137−145（1985）に記述さ
れている「ラツトにおけるPCA（受動的治療回復）−試
験」、「モルモツトにおけるヒスタミンで誘発された致
死」、及び「犬におけるアスカリス（Ascaris）アレル
ギー試験」で得られる結果から例えば明白に示すことが
できる。後者の２つの試験はアーク・イント・フアーマ
コダイン・セル（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.）251,39
〜51（1981）に記述されている。

本発明の化合物は、上述した種々の試験法で得られる
優秀な結果から明らかなように、有利なことに広範な抗
アレルギー活性を示す。式（Ｉ）の化合物の第２の有利
な特徴としては、それが連続的に変化する抗アレルギー
治療環境に適合しうる魅力的な薬理学的性質も有すると
いう事実である。特にそれは迅速な作用の開始並びに短
すぎも長すぎもない特に興味ある作用期間を示す。

式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、その抗アレル
ギー活性は故に広範なアレルギー病例えばアレルギー性
鼻カタル、アレルギー性痙縮、慢性じんま疹、アレルギ
ー性喘息などの処置に非常に有用である。

本化合物はその有用な抗アレルギー性が故に投与の目
的で種々の製薬学的形態に処方することができる。本発
明の抗アレルギー性組成物を製造するためには、有効量
の本化合物を塩基又は酸付加塩形で活性成分として製薬
学的に許容しうる担体と組合せて良く混合することがで
きる。この担持体は投与に所望の製造形態に依存して種
々の形を取ることができる。これらの製薬学的組成物は
望ましくは経口、直腸、経皮的投与に又は非経口的注射
に適当な単位投薬量の形態で存在しうる。例えば経口投
薬形の薬剤を製造する場合、有用な製薬学的媒体例えば
懸濁剤、シロツプ剤、エリキサー剤及び溶液剤の場合
水、グリコール、油、アルコールなど、或いは粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合固体担体例えば殿粉、砂
糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれかが
使用できる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易なために
最も有利な経口投与単位形態であり、この場合には明ら
かに固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に
対しては、担体は例えば溶解性を助けるために他の成分
も混在させうるが、普通無菌水を多量に含んでなろう。
例えば注射用の溶液剤は、担体が食塩水溶液、グルコー
ス溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含有して
製造しうる。注射しうる懸濁液剤も、適当な液体担体、
懸濁剤などを用いて製造しうる。経皮投与に適当な組成
物の場合、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤
剤を、随時皮膚に重大な悪影響を及ぼさないいずれかの
性質の適当な添加剤少量と組合せて含んでなる。該添加
剤は皮膚への投与を容易にし及び／又は所望の組成物を
製造するための助けとなる。これらの組成物は種々の方
法で、例えば経皮帖り薬として、点滴薬として、又は軟
こうとして投与しうる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する
塩基形に優る増大した水溶性のために明らかに水性組成
物の製造により適当である。

上述した製薬学的組成物を投薬単位形で処方すること
は、投与の容易さ及び投与の均一性のために特に有利で
ある。本明細書及び請求の範囲に用いる如き投薬単位形
とは、必要な製薬学的担体と組合さつて所望の治療効果
をもたらすと計算された量の活性成分を含有する単位投
薬として適当な物理的に分離された単位を意味する。そ
のような投薬単位形の例は錠剤（切り込み入り又は被覆
錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、分包、ウエハス、注
射用溶液剤又は懸濁液剤、茶さじ剤、大さじ剤など、及
びこれらの分離しやすい集合物である。

本発明は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し
うる酸付加塩形の抗アレルギー有効量を温血動物に投与
することによるアレルギー病に悩む温血動物の処置法に
関する。

温血動物におけるアレルギー病の処置に関して熟練す
る者は以降に呈示する試験結果から容易に本化合物の有
効量を決定しよう。一般に効果的な抗アレルギー量は約
0.001〜約20mg/体重kg、更に好ましくは約0.01〜約5mg/
体重kgであると思われる。

次の実施例はすべての点において本発明を例示するも
のであつて、その範囲を限定するものではない。断わら
ない限り、以下のすべての部は重量部である。

実験の部 実施例１ ａ） N,N−ジメチルホルムアミド141部中２−カリウム
−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン25.4部の懸
濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド141部中５−（ブロ
ムメチル）−２−メチルオキサゾール22部の溶液を滴下
した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ
た。この残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで
残渣をアセトニトリルから２回に分けて結晶化させ、２
−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−
イソインドール−1,3（2H）−ジオン（中間体１）24.2
部（79.9％）を得た。

ｂ） 中間体１の12部及び7N塩酸100mlの混合物を還流
温度で４時間及び室温で18時間撹拌した。この反応混合
物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をいくらかの水で希
釈し、NaOHで塩基性にした。生成物をジクロルメタンで
抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−メ
チル−５−オキサゾールメタナミン（中間体２）4.3部
（76.7％）を得た。

ｃ） ２−クロル−３−ニトロピリジン5.95部、エタノ
ール79部及び中間体２の4.3部の混合物に炭素水素ナト
リウム3.78部を添加した。還流温度で６時間撹拌した
後、反応混合物を蒸発させた。残渣をジクロルメタン及
び水間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過
し、蒸発させた。次いで残渣をメチルベンゼンと共に蒸
発させて、Ｎ−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メ
チル］−３−ニトロ−２−ピリジナミン（中間体３）8.
4部（95.6％）を得た。

ｄ） 中間体３の8.4部、チオフエンの４％メタノール
溶液２部及びメタノール198部の混合物を、10％パラジ
ウム担持炭触媒２部の存在下に、常圧及び室温で水素化
した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾
液を蒸発させて、N²−［（２−メチル−５−オキサゾリ
ル）メチル］−2,3−ピリジンジアミン（中間体４）7.6
部（100％）を得た。

ｅ） 中間体４の7.64部、テトラヒドロフラン165部、
４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル8.04部及びN,N−ジメチルホルムアミド94部の混合物
を50℃で20時間撹拌した。この反応混合物をそのまま次
の合成に使用した。４−［［［［２−［［（２−メチル
−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］−３−ピリジニ
ル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル（中間体５）157部（100％）を得
た。

同様にして次の化合物を製造した。

４−［［［［４−［［（２−メチル−５−オキサゾリ
ル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］アミノ］チオ
キソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル（中間体６）、 ４−［［［［４−［［（２−メチル−５−オキサゾリ
ル）メチル］アミノ］−５−ピリミジニル］アミノ］チ
オキソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル（中間体７）、及び ４−［［［［３−［［（２−メチル−５−オキサゾリ
ル）メチル］アミノ］−４−ピリジニル］アミノ］チオ
キソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル（中間体８）。

実施例２ ａ） 乾燥テトラクロルメタン795部、Ｎ−ブロムサク
シニミド40.1部及びベンゾイルパーオキシド数部の混合
物に、2,4,5−トリメチルオキサゾール25部を窒素雰囲
気下に添加した。この全体を還流温度で１時間撹拌し
た。氷／塩浴中で冷却した後、反応混合物を濾過し、濾
液を蒸発させて、５−（ブロモメチル）−2,4−ジメチ
ルオキサゾール（中間体９）42.7部（99.9％）を得た。

ｂ） N,N−ジメチルホルムアミド423部中の中間体９の
43部の混合物に、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ナトリウムホルム
アミド23.75部を滴下した。50℃で１時間及び室温で18
時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、Ｎ−［（2,
4−ジメチル−５−オキサゾリル）メチル］−Ｎ−ホル
ミルホルムアミド（中間体10）41部（100％）を得た。

ｃ） 中間体10の41部、（濃）塩酸152部及びエタノー
ル395部の混合物を還流温度で１時間及び室温で18時間
撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗
浄した。一緒にした濾液を蒸発させ、残渣を氷水中に入
れた。NaOH（水性）で塩基性にした後、生成物をジクロ
ルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、2,
4−ジメチル−５−オキサゾールメタナミン（中間体1
1）28部（98.6％）を得た。

ｄ） 中間体11の28部、エタノール395部、２−クロル
−３−ニトロピリジン37.7部及び炭酸ナトリウム23.85
部の混合物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を
蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジクロルメタ
ンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。こ
の残渣をカラムクロマトグラフイー（HPLC;シリカゲ
ル；ヘキサン/CH₃COOC₂H₅60:40）で精製した。所望の流
出画分を蒸発させて、Ｎ−［（2,4−ジメチル−５−オ
キサゾリル）メチル］−３−ニトロ−２−ピリジナミン
（中間体12）27部（48.3％）を得た。

ｅ） 中間体12の26.5部、チオフエンの４％メタノール
溶液３部及びメタノール316部の混合物を、５％パラジ
ウム担持炭触媒４部の存在下に、常圧及び室温で水素化
した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾
液を蒸発させて、N²−［（2,4−ジメチル−５−オキサ
ゾリル）メチル］−2,3−ピリジンジアミン（中間体1
3）21.8部（100％）を得た。

実施例３ N,N−ジメチルホルムアミド282部中１−アミノ−４−
メトキシ−２−ニトロベンゼン33.63部の溶液に、炭酸
ナトリウム21.2部及びN,N−ジメチルホルムアミド94部
中５−ブロムエチル−２−メチルオキサゾール35.2部の
溶液を添加した。全体を70℃で20時間撹拌し、次いで蒸
発させた。この残渣を水中に入れ、生成物をジクロルメ
タンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。次いで残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH95:5）で精製した。所望の流出画分を
蒸発させ、残渣を石油エーテルから結晶化させた。生成
物を濾別し、乾燥して、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニト
ロフエニル）−２−メチル−５−オキサゾールメタナミ
ン（中間体14）30部（57.0％）を得た。

実施例１（ｄ）及び（ｅ）の方法に従い、中間体14を
４−［［［［５−メトキシ−２−［［（２−メチル−５
−オキサゾリル）メチル］アミノ］フエニル］アミノ］
チオキソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸
エチル（中間体15）に転化した。

実施例４ ａ） N,N′−メタンテトライルビス［シクロヘキサナ
ミン］412部及びテトラヒドロフラン2225部の撹拌混合
物に二硫化炭素1092部を滴下し、次いで−10℃まで冷却
した後、１−メチル−４−ピペリジナミン228部を一部
ずつ添加した。全体を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発
させた。この残渣を2,2′−オキシビスプロパンから再
結晶させ、生成物を濾別し、乾燥して、４−イソチオシ
アナト−１−メチルピペリジン（中間体16）416.6部（1
00％）を得た。

ｂ） エタノール395部中中間体11の28部の混合物に、
２−クロル−３−ニトロピリジン37.7部及び炭酸ナトリ
ウム23.85部を添加した。還流温度で６時間撹拌後、反
応混合物を蒸発させた。残渣を水中に入れ、生成物をジ
クロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させ、残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル；ヘキサン/CH₃COOC₂H₅60:40）で精製した。所望の流
出画分を蒸発させて、Ｎ−［（2,5−ジメチル−４−オ
キサゾリル）メチル］−３−ニトロ−２−ピリジナミン
（中間体17）27部（48.3％）を得た。

実施例１（ｄ）及び（ｅ）の方法に従い、中間体17
を、Ｎ−［２−［［（2,5−ジメチル−４−オキサゾリ
ル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−Ｎ′−（１
−メチル−４−ピペリジニル）チオ尿素（中間体18） に転化した。また同様の方法で、 Ｎ−［４−メトキシ−２−［［（２−メチル−５−オキ
サゾリル）メチル］アミノ］フエニル］−Ｎ′−（１−
メチル−４−ピペリジニル）チオ尿素（中間体19）、及
び Ｎ−［４−フルオロ−２−［［（２−メチル−５−オキ
サゾリル）メチル］アミノ］フエニル］−Ｎ′−（１−
メチル−４−ピペリジニル）チオ尿素（中間体20） を製造した。

実施例５ ａ） ５−メチル−２−オキサゾールカルボン酸エチル
6.2部及び無水テトラクロルメタン191部の混合物に、Ｎ
−ブロムサクシニミド7.1部及びベンゾイルパーオキサ
イド数部を窒素雰囲気下に添加した。全体を還流温度で
１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を
蒸発させて、５−（ブロムメチル）−２−オキサゾール
カルボン酸エチル（中間体21）11部（100％）を得た。

ｂ） ４−［（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル11.52部及びN,N
−ジメチルホルムアミド235部の混合物に、水素化ナト
リウムの鉱油中50％分散液1.92部を滴下した。1/2時間
撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド47部中の中間
体21の11部溶液を氷冷しながら添加した。全体を室温ま
でゆつくり暖めつつ18時間撹拌した。この反応混合物を
蒸発させ、残渣を水及び４−メチル−２−ペンタノン間
に分配させた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH
₃OH95:5）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残
渣を2,2′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルか
ら連続的に結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥して、
４−［［１−［［２−（エトキシカルボニル）−５−オ
キサゾリル］メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点
132.1℃（中間体22）10部（56.6％）を得た。

同様の方法で、 ４−［［１−［［２−（エトキシカルボニル）−５−オ
キサゾリル］メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル］アミノ−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチル
エチル、融点199.8℃（中間体23）、を得た。

実施例６ ａ） ２−クロル−1H−ベンズイミダゾール38.1部及び
N,N−ジメチルホルムアミド235部の混合物に、５−ブロ
ムメチル−２−メチルオキサゾール44部、炭酸ナトリウ
ム26.5部及びヨウ化カリウムの結晶数個を添加した。70
℃で18時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を
水及びジクロルメタン間に分散させた。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を2,2′−オキ
シビスプロパンから２回再結晶させて生成物9.01部（1
4.6％）を得た。一緒にした母液を蒸発させることによ
り生成物を更に10.23部（16.5部）を得た。全収量:2−
クロル−１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾール、融点101.0℃（中間体2
4）19.24部。

ｂ） 中間体24の14.73部、チオ尿素5.03部及びエタノ
ール79部の混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH98:2）で精製した。所望の流出
画分を蒸発させ、乾燥して、１−［（２−メチル−５−
オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾール−２
−チオール、融点153.3℃（中間体25）19.33部（99.0
％）を得た。

実施例７ トリクロルメタン200部中2,5−ジメチル−４−オキサ
ゾールメタノール18.5部の溶液に、塩化チオニル21.1部
を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸
発させ、残渣をメチルベンゼンと一緒に蒸発させて、４
−（クロルメチル）−2,5−ジメチルオキサゾール塩酸
塩（中間体26）26.4部（100％）を得た。

実施例８ ａ） ナトリウムテトラヒドロボレート2.5部及び1,2−
ジメトキシエタン87部の撹拌混合物に塩化リチウム2.82
部を添加し、１時間後に２−メチル−４−オキサゾール
カルボン酸エチル15.5部を滴下した。次いで95℃で10時
間及び室温で18時間撹拌を続けた。酢酸エチル及びいく
らかの水を添加し、全体を、HCl15部で酸性にした氷水1
20部中へ注入した。水性層を分離し、2,2′−オキシビ
スプロパンで連続的に抽出し、NaOHで塩基性にし、ジク
ロルメタンで抽出した。後者の抽出物を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣を蒸留（133Pa、75℃）して、２
−メチル−４−オキサゾールメタノール（中間体27）3.
7部を得た。

ｂ） ジクロルメタン133部中の中間体27の3.7部溶液
に、N,N−ジエチルエタナミン4.1部を添加し、そしてメ
タンスルホニルクロライド4.14部を氷冷しながら滴下し
た。次いで２時間撹拌と冷却を続けた。室温で反応混合
物を水で希釈し、有機層を分離し、水洗し、乾燥し、濾
過し、蒸発させた。この残渣をメチルベンゼンと一緒に
蒸発させて、２−メチル−４−オキサゾールメタノール
メタンスルホネート（エステル）（中間体28）５部（7
9.2％）を得た。

同様の方法で ５−メチル−２−オキサゾールメタノールメタンスルホ
ネート（エステル）（中間体29）及び ５−メチル−２−オキサゾールメタノールメタンスルホ
ネート（エステル）（中間体30）、 を製造した。

B.最終化合物の製造 実施例９ ５−（ブロモメチル）−２−メチルオキサゾール23
部、４−［（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル57.6部、炭酸ナ
トリウム26.5部及びN,N−ジメチルホルムアミド470部の
混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を水中へ注
ぎ、全体を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽
出物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣
をアセトニトリル中で撹拌した。沈殿を濾別し、濾液を
蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル;CH₂Cl₂/CH₃CH90:10）で精製した。所望の流出
画分を蒸発させて、４−［［１−［（２−メチル−５−
オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化
合物２）６部（11.2％）を得た。

実施例10 N,N−ジメチルホルムアミド282部中２−［［１−（フ
エニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール26部の溶液に、水素化ナトリウムの鉱
油中（50％）懸濁液4.8部を添加した。１時間撹拌した
後、N,N−ジメチルホルムアミド47部中５−（ブロムメ
チル）−２−メチルオキサゾール15部の溶液を氷浴中で
冷却（＜20℃）しながら滴下した。全体を18時間撹拌
し、室温まで暖めた。油層を分離し、捨てた。N,N−ジ
メチルホルムアミド層を水中に注ぎ、全体を４−メチル
−２−ペンタノンで３回抽出した。一緒にした抽出物を
水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃CH90:1
0）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を2,
2′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルから連続
的に結晶化させて、１−［（２−メチル−５−オキサゾ
リル）メチル］−２−［［１−（フエニルメチル）−４
−ピペリジニル］メチル］−1H−ベンズイミダゾール、
融点108.6℃（化合物１）14.31部（42.0％）を得た。

実施例11 中間体（５）15.7部、N,N−ジメチルホルムアミド94
部、酸化水銀（II）10.2部及び硫黄数部の混合物を75℃
で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、後者
を無色になるまでN,N−ジメチルホルムアミドでゆすい
だ。一緒にした濾液を蒸発させ、残渣を水及びジクロル
メタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過
し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル;CH₂Cl²/CH₃OH90:10）で精製した。所望の
流出画分を蒸発させて、４−［［３−［（２−メチル−
５−オキサゾリル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル（化合物94）5.5部（38.2％）を得た。

実施例12 N,N−ジメチルホルムアミド235部中の中間体13の21.8
部溶液に、４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル21.4部を添加し、50℃で20時間撹拌した
後、酸化水銀（II）27.1部及び硫黄数部を添加した。反
応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させた。
この残渣を水及びジクロルメタン間で分配させ、有機層
を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH95:
5）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を2,
2′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルから連続
的に結晶化した。次いで生成物を濾過し、乾燥して、４
−［［３−［（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）メ
チル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合
物153）16.62部（41.7％）を得た。

実施例13 N,N−ジメチルホルムアミド705部中４−ヒドロキシ−
１−ピペリジンカルボン酸エチル12.97部の溶液に、水
素化ナトリウムの50％鉱油中懸濁液3.6部を添加した。
全体を室温で1/2時間及び40℃で1/2時間撹拌した。冷却
後温度を20℃以下に保ちながら中間体24の18.6部を添加
した。撹拌を18時間継続した。この反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機
層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を
をメタノール中活性炭で処理した。濾過後に全体を蒸発
させ、残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル;C
H₂Cl₂/CH₃OH98:2）で精製した。所望の流出画分を蒸発
させて、４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリ
ル）−メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］オ
キシ］−１−ピペリジン−カルボン酸エチル（化合物6
3）23.5部（81.5％）を得た。

実施例14 ａ） 以下の反応を窒素雰囲気下に行つた。N,N−ジメ
チルホルムアミド188部中の中間体25の8.8部の混合物
に、水素化ナトリウムの（50％）鉱油中懸濁液1.92部を
添加し、室温で1 1/2時間撹拌した後、１−［（４−メ
チルフエニル）スルホニル］−４−ピペリジノルメタン
スルホネート（エステル）13.33部を添加した。この全
体を18時間撹拌し、次いで蒸発させた。次いで残渣を水
及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフイ
ー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH98:2）で精製した。所望
の流出画分の蒸発により４−［［１−［（２−メチル−
５−オキサゾリル）−メチル−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル］チオ］−１−［（４−メチルフエニル）スル
ホニル］ピペリジン（中間体31）12.4部（71.4％）を得
た。

ｂ） 中間体31の10部及び臭化水素酸（48％）149部を
還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残
渣を水中に入れた。全体をNaOH（水性）で塩基性にし、
次いでジクロルメタンで抽出した。この抽出物を乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）90:10）で精製
した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２−プロパノ
ン中でシクロヘキシルスルフアメート（1:2）塩に転化
した。塩を濾別し、乾燥して、１−［（２−メチル−５
−オキサゾリル）メチル］−２−（４−ピペリジニルチ
オ）−1H−ベンズイミダゾールシクロヘキシルスルフア
メート（1:2）、融点147.8℃（化合物85）8.85部（53.7
％）を得た。

実施例15 ａ） 中間体23の4.7部及びテトラフヒドロフラン89部
の混合物に、リチウムテトラヒドロボレートの2Mテトラ
ヒドロフラン溶液3.5mlを窒素雰囲気下に添加した。全
体を還流温度で10時間及び室温で24時間撹拌した。氷冷
後酢酸エチルといくらかの水を添加した。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を2,2′−オキ
シビスプロパン及びアセトニトリルから連続的に結晶化
させて、４−［［１−［［２−（ヒドロキシメチル）−
５−オキサゾリル］メチル］−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−
ジメチルエチル、融点132.3℃（化合物141）0.92部（2
1.5％）を得た。

ｂ） 化合物141の8.3部、HClで飽和した２−プロパノ
ール133部及びメタノール13.4部の混合物を1/2時間還流
させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を２−プロパノー
ルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、５−
［［２−（４−ピペリジニルアミノ）−1H−ベンズイミ
ダゾル−１−イル］メチル］−２−オキサゾールメタノ
ール三塩酸塩1/2水和物、融点279.5℃（化合物146）6.1
部（72.0％）を得た。

ｃ） １−（２−クロルエチル）−４−メトキシベンゼ
ン3.4部、化合物146の5.2部、炭酸ナトリウム3.2部、ヨ
ウ化カリウムの結晶数個及び４−メチル−２−ペンタノ
ン160部の混合物を48時間還流させた。反応混合物を蒸
発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジクロルメタン
で抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この
残渣をアセトニトリルから結晶化させて、５−［［２−
［［１−［２−（４−メトキシフエニル）エチル］−４
−ピペリジニル］アミノ］−1H−ベンズイミダゾル−１
−イル］メチル］−２−オキサゾールメタノール１水和
物、融点130.7℃（化合物147）1.24部（19.9％）を得
た。

実施例16 化合物２の６部、水酸化カリウム10.22部、及び２−
プロパノール66.3部の混合物を、還流温度で６時間及び
室温で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水と一緒に蒸発させ、次いで少量の水及びジクロルメタ
ン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。次いで残渣をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）85:15）で精製
した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリ
ルから２回結晶化させて、１−［（２−メチル−５−オ
キサゾリル）−メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミン、融点227.2℃（化
合物３）2.21部（45.4％）を得た。

実施例17 化合物３の3.1部、ポリオキシメチレン１部、チオフ
エンの４％メタノール溶液２部及びメタノール119部
を、５％パラジウム担持炭触媒２部の存在下に常圧及び
室温で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒
を濾別し、濾液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95:5）
で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセト
ニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥し
て、１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］
−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン1/2水和物、融点78.2℃（化合
物９）0.82部（24.5％）を得た。

実施例18 ６−（２−クロロエチル）−７−メチル−5H−チアゾ
ロ［3,2−ａ］ピリジン−５−オン１塩酸塩2.6部、化合
物５の3.1部、炭酸ナトリウム2.1部及び４−メチル−２
−ペンタノン160部の混合物を18時間還流させた。反応
混合物を、蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジ
クロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発
させた。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95:5）で精製した。所望の流
出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化さ
せた。生成物を濾別し、乾燥して、７−メチル−６−
［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］メチル］−１
−ピペリジニル］エチル］−5H−チアゾロ［3,2−ａ］
ピリミジン−５−オン、融点173.8℃（化合物14）1.34
部（26.7％）を得た。

実施例19 ａ） 化合物５の11.0部、トリエチルアミン6.0部、及
びN,N−ジメチルホルムアミド122部の撹拌混合物に、N,
N−ジメチルホルムアルデヒド19部中クロルアセトニト
リル3.6部の溶液を滴下した。室温で36時間撹拌した。
反応混合物を飽和NaCl溶液中に注ぎ、全体を酢酸エチル
及び４−メチル−２−ペンタノン（1:1）の混合物で抽
出した。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、蒸
発させた。この残渣を２−プロパノール中で（Ｅ）−２
−ブテン−ジオエート（2:3）塩に転化して、４−
［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）−メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］−１−ピペリ
ジンアセトニトリル（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:
3）、融点189.6℃（化合物18）13.75部（72.9％）を得
た。

ｂ） 化合物18の10部及びアンモニアを飽和したメタノ
ール237部の混合物をラネーニツケル３部の存在下に常
圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収された
後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、４−［［１−
［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル］メチル］−１−ピペリジン
エタナミン（化合物19）9.6部（90.5％）を得た。

ｃ） ２−クロルピリミジン1.1部、化合物19の3.2部、
炭酸水素ナトリウム1.7部及びエタノール119部の混合物
を還流温度で20時間撹拌した。冷却後、反応物を珪藻土
を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）98.2
→96.4）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣
をエタノール中でエタンジオエート（1:2）に転化し
た。この塩をエタノールから再結晶して、Ｎ−［２−
［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］メチル］−
１−ピペリジニル］エチル］−２−ピリミジナミンエタ
ンジオエート（1:2）、融点173.7℃（化合物20）2.7部
（49.1％）を得た。

実施例20 ２−エテニルピリジン2.2部、化合物３の3.1部、及び
１−ブタノール81部の混合物を還流温度で44時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を蒸発させた。この残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（N
H₃）97:3）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残
渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:
1）に転化した。この塩を４−メチル−２−ペンタノン
及びエタノールの混合物から及び２−プロパノールから
連続的に再結晶させて、１−［（２−メチル−５−オキ
サゾリル）メチル］−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジニ
ル）エチル］−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:
1）、融点184.6℃（化合物21）1.1部（20.6％）を得
た。

実施例21 ａ） 化合物３の6.2部及びメタノール119部の混合物
を、オキシランを通流しながら15分間撹拌した。次いで
撹拌を３時間継続した。この期間中更に15分間オキシラ
ンを通流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）9
5:5）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を
２−プロパノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（1:2）に転化した。この塩を２−プロパノール及びエ
タノールの混合物から及び２−プロパノールから連続的
に再結晶して、４−［［１−［（２−メチル−５−オキ
サゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジンエタノール（Ｅ）−２−
ブテンジオエート（1:2）２−プロパノレート（1:1）、
融点201.2℃（化合物36）4.06部（31.3％）を得た。

ｂ） 化合物36の3.6部、２−［ジ（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］エタノール1.2部及びジクロルメタン10
6.4部の撹拌混合物に、ジクロルメタン26.6部中メタン
スルホニルクロライド1.3部の溶液を窒素雰囲気下に滴
下した。撹拌を室温で18時間継続した。反応混合物を水
で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−［４
−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］エチルメタンスルホネート（エステ
ル）（中間体32）3.6部（100％）を得た。

ｃ） １−メチル−1H−イミダゾール−２−チオール1.
1部、中間体32の3.5部、炭酸カリウム1.4部及び２−プ
ロパノン119部の混合物を還流温度で12時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロルメタン間
に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発
させた。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH95:5）で精製した。所望の流出画分
を蒸発させ、残渣をエタノール中でエタンジオエート
（1:3）に転化した。この塩をエタノールから再結晶し
て、Ｎ−［１−［（１−メチル−1H−イミダゾル−２−
イル）チオ］エチル］−４−ピペリジニル］−１−
［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−エタンジオエート（1:3）1/2水和
物、融点195.2℃（化合物68）10部（17.1％）を得た。

実施例22 イソシアナトメタン0.7部、化合物30の3.5部及びテト
ラヒドロフラン134部の混合物を室温で18時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95:5）で精製
した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリ
ルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−
メチル−Ｎ′−［２−［４−［［１−［（２−メチル−
５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］尿
素、融点203.4℃（化合物31）2.8部（68.0％）を得た。

実施例23 ３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸2.1部、２−ク
ロル−１−メチルピリジニウムヨーダイド2.8部、及び
ジクロルメタン266部の撹拌混合物に、N,N−ジエチルエ
タナミン1.5部を添加し、15分後に化合物30の4.6部を添
加した。室温で撹拌を１時間続けた。反応混合物を水洗
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）9
5:5）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を
アセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾
燥して、３−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［１−［（２
−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エ
チル］−２−ピラジンカルボキサミド１水和物、融点13
4.2℃（化合物42）1.79部（24.2％）を得た。

実施例24 １−メチル−1H−インドル−２−カルボニルクロライ
ド2.3部、化合物30の3.5部、N,N−ジエチルエタナミン
３部及びトリクロルメタン298部の混合物を室温で18時
間撹拌した。反応混合物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸
発させた。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95:5）で精製した。所望の
流出画分を蒸発させ、残渣を2,2′−オキシビスプロパ
ンから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、１−
メチル−Ｎ−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５
−オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−1H−
インドール−２−カルボキサミド、融点104℃（化合物6
5）0.61部（11.9％）を得た。

実施例25 2H−3,1−ベンゾキサジン−2,4（1H）−ジオン1.6部
及びN,N−ジメチルホルムアミド37.6部の撹拌及び加熱
（60℃）混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド28.2部
中化合物30の3.5部の溶液を滴下した。撹拌を60℃で４
時間及び室温で18時間続けた。反応混合物を水中に注
ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノン及び酢酸エチ
ル（1:1）の混合物で３回抽出した。一緒にした抽出物
をNaCl（水性）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95:5）で精製した。所望の流出
画分を蒸発させ、残渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート（1:2）塩に転化して、２−アミノ−Ｎ
−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾ
リル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］ア
ミノ］−１−ピペリジニル］エチル］ベンズアミド
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）、融点219.6℃
（化合物57）4.4部（62.3％）を得た。

実施例26 ａ） 二硫化炭素18部、N,N−メタンテトライルビス
［シクロヘキサナミン］6.2部及びテトラヒドロフラン1
34部の撹拌及び冷却（−10℃）混合物に、いくらかのテ
トラヒドロフラン中化合物30の10.5部の溶液を窒素雰囲
気下に添加した。全体を室温にもつていき、更に１時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させて、Ｎ−［１−（２−
イソチオシアナトエチル）−４−ピペリジニル］−１−
［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン（中間体33）12部（100
％）を得た。

ｂ） 3,4−ピリジンジアミン3.3部、中間体33の12部及
びテトラヒドロフラン134部の混合物を18時間還流させ
た。反応混合物を次の反応にそのまま用いた。理論収
量:N−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−［２−
［４−［［１−（２−メチル−５−オキサゾリル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］エチル］チオ尿素（中間体34）15.2部
（100％）。

ｃ） 中間体34の15部、酸化水銀（II）10.7部、硫黄数
部及びテトラヒドロフラン134部の混合物を３時間還流
させた。反応混合物を、珪藻土を通して熱時濾過し、濾
液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）90:10）で精製し
た。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を2,2′−オキシ
ビスプロパンから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥
して、Ｎ−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−
オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−アミン1/2水和物、融
点181.8℃（化合物83）0.54部（3.74％）を得た。

実施例27 ジクロルメタン66.5部中三臭化ホウ素16.5部の撹拌及
び冷却（−70℃）混合物に、ジクロルメタン133部中化
合物13の6.1部の溶液を滴下した。室温で２時間撹拌し
た後、反応混合物をNaHCO₃（水性）中に注いだ。全体を
蒸発させ、残渣をメタノール及びジクロルメタン（10:9
0）の混合物中に入れた。混合物を珪藻土を通して濾過
し、濾液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）90:10）（シ
リカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95:5）で２回精製した。
所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから
結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、４−［２−
［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−
１−ピペリジニル］エチル］フエノール1/2水和物、融
点212.8℃（化合物47）4.2部（73.3％）を得た。

実施例28 化合物163の5.8部及び（48％）臭化水素酸149部の混
合物を還流温度で１時間撹拌した。冷却後反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。ざ咲をメチルベンゼンと一
緒に蒸発させ、次いで２−プロパノン中でそしやくし
て、４−［２−［４−［［１−［（2,5−ジメチル−４
−オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］フエノ
ール三臭化水素酸塩1 1/2水和物、融点＞280.0℃（分
解）（化合物165）4.8部（53.2％）を得た。

実施例29 化合物70の5.3部、チオフエンの４％メタノール溶液
１部、酸化カルシウム２部及びメタノール119部の混合
物を、10％パラジウム担持炭触媒２部の存在下に、常圧
及び室温で18時間水素化した。計算量の水素が吸収され
た後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。この残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（N
H₃）95:5）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残
渣を２−プロパノン中でシクロヘキシルスルフアメート
（1:2）塩に転化した。塩を濾別し、乾燥して、１−
［（２−メチル−５−オイサゾリル）メチル］−Ｎ−
［１−［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］−４−
ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミンシ
クロヘキシルスルフアメート（1:2）、融点212.3℃（化
合物71）5.0部（63.3％）を得た。

実施例30 化合物89の5.4部に、水100部中水酸化ナトリウム0.52
部の溶液を添加した。40℃で３時間撹拌した後、HCl
（濃）1.27部を添加した。全体をトリクロルメタンで抽
出した。有機層を捨て、水性層を蒸発させた。残渣をト
リクロルメタン中に入れ、この溶液を乾燥し、濾過し、
蒸発させた。この残渣を２−プロパノール中において、
シクロヘキシルスルフアメート（1:2）塩に転化した。
生成物を濾別し、乾燥して、４−［［１−［（２−メチ
ル−５−オイサゾリル）−メチル］−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンプロパン酸
シクロヘキシルスルフアメート（1:2）、融点182.5℃
（化合物91）0.92部（9.5％）を得た。

実施例31 化合物９の2.5部及びN,N−ジメチルホルムアミド70.5
部の混合物に、水素化ナトリウムの50％鉱油中分散液0.
384部を窒素雰囲気下に添加し、次いで室温で1/2時間及
び40℃で1/2時間撹拌した後にヨードメタン1.14部を添
加した。撹拌を室温で18時間続けた。いくらかのエタノ
ールを添加し、全体を蒸発させた。残渣を水及びジクロ
ルメタン間に分配させた。有機相を分離し、乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残渣をカラクロマトグラフイー（シ
リカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）90:10）で精製した。所
望の流出画分を蒸発させ、残渣を２−プロパノール中で
エタンジオエート（1:2）塩に転化した。生成物を濾別
し、乾燥して、Ｎ−メチル−１−［（２−メチル−５−
オキサゾリル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミンエタン
ジチオエート（1:2）、融点149.7℃（化合物54）0.92部
（23.0％）を得た。

実施例32 ａ） ジクロルメタン133部中化合物85の3.3部の溶液
に、ビス（1,1−ジメチルエトキシ）ぎ酸無水物2.18部
を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水
で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH90:10）で精製した。所望の流出画分を
蒸発させて、1,1−ジメチルエチル４−［［１−［（２
−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル］チオ］−１−ピペリジンカルボキ
シレート（化合物86）3.4部（79.3％）を得た。

ｂ） ジクロルメタン133部中化合物86の3.4部の冷却
（氷／塩浴）溶液に、３−クロルベンゼン過カルボン酸
1.38部を添加した。全体を冷却しながら1 1/2時間撹拌
し、次いで室温にもつていつた。反応混合物をNaHCO
₃（水性）及び水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させて、1,1−ジメチルエチル４−［［１−
［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル］スルフイニル］−１−ピペ
リジンカルボキシレート（化合物87）4.1部（100％）を
得た。

実施例33 ａ） 化合物３の14.2部、チオフエンの４％メタノール
溶液２部、ポリオキシメチレン５部及びメタノール198
部の混合物を、10％パラジウム担持炭触媒２部の存在下
に、常圧及び室温で50℃下に水素化した。計算量の水素
が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。こ
の残渣をジクロルメタン及びNH₄OH（希）間に分配させ
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。こ
の残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl
₂/CH₃OH（NH₃）95:5）で精製した。所望の流出画分を蒸
発させ、この残渣を、HClを飽和した２−プロパノール
を添加することにより、２−プロパノン及びエタノール
の混合物中で三塩酸塩に転化した。この塩を濾別し、乾
燥して、１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチ
ル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン三塩酸塩二水和物、融点17
1.1℃（化合物24）12.3部（56.8％）を得た。

ｂ） 化合物９の３部及び［Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）］−2,3
−ジヒドロイシ−1,4−ブタンジオン酸３部を別々にそ
れぞれアセトニトリル119部及び23.7部中で沸とうさせ
た。２つの混合物を一緒にし、全体を放置して結晶化さ
せた。生成物を濾別し、乾燥して、（＋）−１−［（２
−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−Ｎ−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン［Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）］−2,3−ジヒドロキシブ
タンジオエート（1:2）1/2水和物、融点155.9℃、▲
［α］²⁰ _D▼＝＋14.76゜（濃度＝１％、メタノール）
（化合物26）4.53部（77.5％）を得た。

ｃ） 化合物９の３部、エタノール39.5部及び２−プロ
パノン79部の撹拌及び還流混合物に、シクロヘキシルス
ルフアミン酸4.5部を一部ずつ添加した。撹拌を続け、
全体を冷却放置して結晶化させた。生成物を濾別し、２
−プロパノールから再結晶させて、１−［（２−メチル
−５−オキサゾリル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４
−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
シクロヘキシルスルフアメート（1:2）1/2水和物、融点
199.5℃（化合物33）3.1部（49.7部）を得た。

ｄ） ２−プロパノール39部中２−ヒドロキシ−1,2,3
−プロパントリカルボン酸5.04部の加熱（40℃）溶液
に、２−プロパノール156部中化合物９の2.6部の溶液を
添加した。沈殿を濾別し、室温で真空下に乾燥し、２−
プロパノール156部中で撹拌した。続いて２−プロパノ
ール中２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン
酸１部の溶液を添加した。塩を濾別し、２−プロパノー
ル156部中で撹拌して、１−［（２−メチル−５−オキ
サゾリル）−メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン1/2水和
物２−プロパノレート（2:1）２−ヒドロキシ−1,2,3−
プロパントリカルボキシレート（1:2）、融点85.2℃
（化合物51）2.95部（49.2％）を得た。

ｅ） 化合物９の0.294部を、アセトニトリル及び水
（9:1）の混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、
乾燥して、１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メ
チル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン３水和物、融点94.5℃
（化合物84）0.193部（56.2％）を得た。

実施例34 ジクロルメタン266部中化合物１の13部の溶液に、ク
ロルぎ酸エチル5.45部及びN,N−ジエチルエタナミン5.7
部を滴下した。全体を撹拌し、17時間還流させた。反応
混合物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH
₃OH90:10）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、
４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］メチル］−１
−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物４）11部（89.9
％）を得た。

実施例35 （シス＋トランス）−４−アミノ−３−メチル−１−
ピペリジンカルボン酸メチル17部、中間体24の25部及び
銅７部の混合物を150℃で６時間撹拌した。冷却後、反
応混合物をジクロルメタン中に入れ、全体を珪藻土を通
して濾過した。濾液をNaOH（希）及び水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）98:2）で精
製した。所望の流出画分を蒸発させて、（シス＋トラン
ス）−３−メチル−４−［［１−［（２−メチル−５−
オキサゾリル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸（±）メチ
ル（化合物143）15.6部（40.7％）を得た。

表１〜６に示すすべての化合物を、実施例番号の欄に
示す如き実施例13〜35に記述した方法に従つて製造し
た。

C.薬理学的実施例 実施例36 式（Ｉ）の化合物の有用な抗アレルギー及び抗ヒスタ
ミン性は、例えば本明細書に引用される米国特許第4,55
6,660号に記述された試験法「化合物48/80に誘発された
致死からのラツトの保護」により示すことができる。式
（Ｉ）の化合物を皮下的に及び／又は経口的にラツトに
投与した。化合物３、９、12、14、15、16又は17に対す
るED₅₀値は0.01〜0.04mg/kgの範囲であることが判明し
た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ａ １１７ １１７Ａ 473/00 473/00 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ ３５１ ３５１ 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (72)発明者 デイールクス，アン・クリステイナ・ジ ヨアネス ベルギー国ビー―2460―カステルレー・ モンセニユール ミールツストラート49 ／２ (72)発明者 コーイマンス，ルートビヒ・パウル ベルギー国ビー―2340―ビールセ・グロ テベークストラート22／１ (56)参考文献 特開 平１−25776（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215575（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−149583（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−34979（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21680（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−10577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−174778（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／6086（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、−A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）、 −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）、 −Ｎ＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−６）又は −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ａ−７） を有する２価の基を表わし、但し 該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子
   はそれぞれ独立にハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキ
   シ、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されて
   いてもよく； Ｒは水素又はC_1-4アルキルを表わし； R¹は水素、C_1-6アルキル又はヒドロキシC_1-6アルキルを
   表わし； ｍは１又は２であり； ＤはC_1-4アルカンジイルを表わし； ＢはNR²、CH₂、Ｏ、Ｓ、SO又はSO₂を表わし、但しR²は
   水素又はC_1-4アルキルであり； ｎは０、１又は２であり； Ｌは水素、C_1-12アルキル、C_3-6シクロアルキル、随時
   アリールで置換されたC_3-6アルケニル、C_1-6アルキルカ
   ルボニル、C_1-6アルコキシカルボニル、アリールカルボ
   ニル、アリールC_1-6アルコキシカルボニル、或いは式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵ （ｂ−３）又は −CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ−R⁶ （ｂ−４） の基を表わし、但し R³はシアノ、アリール又はHetを表わし、 R⁴は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
   置換されたC_1-6アルキルを表わし、 R⁵は水素、アリール、Het或いは随時アリール又はHetで
   置換されたC_1-6アルキルを表わし、 R⁶はアリール又はナフタレニルを表わし、 ＹはＯ、Ｓ、NR⁷を表わし、なおR⁷は水素、C_1-6アルキ
   ル又はC_1-6アルキルカルボニルであり、 Z¹及びZ²はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、NR⁸又は直接の結合
   を表わし、なお該R⁸は水素又はC_1-6アルキルであり、 Ｘは０、Ｓ又はNR⁹を表わし、なおR⁹は水素、C_1-6アル
   キル又はシアノであり、 各のAlk（アルキ）は独立にC_1-6アルカンジイルであ
   り、 各のHetは、 （ｉ） 酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３
   又は４つのヘテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は
   硫黄が２つ以下存在する随時置換された５又は６員複素
   環族環、 （ii） 酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つ
   のヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素
   及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員
   環と融合し、融合した環の残りが炭素原子だけを含有す
   る随時置換された５又は６員複素環族環、 （iii） 酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２
   つのヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭
   素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６
   員環と融合し、融合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素
   から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する随時
   置換された５又は６員複素環族環、 を表わし、但し 単環式環系のHetは随時４つまでの置換基で置換されて
   いてよく、また二環式環系のHetは随時６つまでの置換
   基で置換されていてよく、なお該置換基がハロ、アミ
   ノ、モノ及びジ（C_1-6アルキル）アミノ、アリール（C
   _1-6アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボ
   ニル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチ
   オ、C_1-6アルコキシカルボニル、C_1-6アルコキシC_1-6ア
   ルキル、C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル、ヒド
   ロキシ、メルカプト、ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6ア
   キルカルボニロキシ、アリール、アリールC_1-6アルキ
   ル、カルボキシル、C_1-6アルキルアミノカルボニルアミ
   ノ、アリールアミノカルボニルアミノ、オキソ又はチオ
   から選択され； 各アリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、シアノ、トリフルオルメチル、C_1-6アルキル、C_1-6
   アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、
   モノ及びジ（C_1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、C
   _1-6アルコキシカルボニル及びC_1-6アルキルカルボニル
   から選択される１、２又は３つの置換基で随時置換され
   たフエニルである］ を有する化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩又は
   立体化学的異性体。
2. 【請求項２】Ｒが水素を表わし、ｍが１であり、そして
   R¹が水素又はC_1-6アルキルである請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式−CH＝CH−CH＝CH
   −（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−CH＝CH−（ａ−２）の２価
   の基を表わし、但し該基（ａ−１）における１つの水素
   原子がハロ、C_1-6アルコキシ又はヒドロキシで置換され
   ていてもよく、Ｒが水素又はメチルを表わし、R¹が水
   素、メチル又はヒドロキシメチルを表わし、ｍが１又は
   ２であり、ＤがCH₂を表わし、ＢがNH、NCH₃、CH₂、Ｏ、
   Ｓ又はSOを表わし、ｎが０、１又は２を表わし、Ｌが水
   素、C_1-4アルキル、シクロヘキシル、プロペニル、３−
   フエニルプロペニル、C_1-4アルコキシカルボニル、或い
   は式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−Z¹−Ｃ（＝Ｘ）−Z²−R⁵ （ｂ−３）又は −CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ−R⁶ （ｂ−４） の基を表わし、但しAlkは独立にC_1-4アルカンジイルを
   表わし、R³がフエニル、ヒドロキシフエニル、C_1-4アル
   コキシフエニル、3,4,5−トリメトキシフエニル、ピリ
   ジニル、チエニル、２−メチル−５−オキサゾリル、4,
   5−ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ−1H−テトラゾ
   リル、2,3−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソピリダ
   ジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２−（ア
   ミノ又はメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−3,6−ジメチ
   ル−４−オキソ−５−ピリミジニル、２−オキソ−2H−
   １−ベンゾピラニル、3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−
   2,6−ジオキソ−1H−プリン−７−イル、2,3−ジヒドロ
   −２−オキソ−１−ベンズイミダゾリル又は式 の基を表わし、但しG²は−CH＝CH−CH＝CH−、−（C
   H₂）_４−、−Ｓ−（CH₂）_２−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−
   Ｓ−CH＝CH−、−Ｎ（CH₂）_３−、Ｎ＝Ｃ（CH₃）−CH₂
   −、−Ｎ（CH₃）−Ｎ＝Ｃ（CH₃）−、−Ｎ（CH₃）−CH
   ＝CH−又はCH＝Ｃ（CH₃）−Ｏ−を表わし、ＹはNH、Ｏ
   又はＳを表わし、R⁴が水素、C_1-4アルキル、ハロフエニ
   ル、ピリジニル、ハロピリジニル、ピリミジニル、1,4
   −ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−ピリミジニ
   ル、1,4−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、ピリダ
   ジニル、ハロピリダジニル、１−メチルイミダゾリル、
   チアゾリル、２−アミノ−1,3,4−チアジアゾリル、６
   −プリニル又はイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニルを表わ
   し、Z¹及びZ²は独立して０、NH又は直接結合を表わし、
   ＸはＯ又はＳを表わし、R⁵が水素、C_1-4アルキル、アミ
   ノフエニル、C_1-4アルキルフエニル、ピリジニル、アミ
   ノピリジニル、アミノピラジニル、１−メチルピロリ
   ル、フラニル又は１−メチルインドリルを表わし、そし
   てR⁶がフエニルを表わす請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式−CH＝CH−CH＝CH
   −（ａ−１）又は−Ｎ＝CH−CH＝CH−（ａ−２）の２価
   の基を表わし、Ｒが水素を表わし、オキサゾリル残基が
   式 を有し、ＢがNH、Ｓ又はCH₂を表わし、ｎが１であり、
   Ｌが水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、プ
   ロペニル、３−フエニルプロペニル又は式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｙ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−NH−Ｃ（＝Ｏ）−R^5-a （ｂ−３−ａ）又は −Alk−Ｃ（＝Ｏ）−Z²−R^5-b （ｂ−３−ｂ） の基を表わし、但し各Alkは独立にC_1-3アルカンジイル
   を表わし、R³がフエニル、４−メトキシフエニル、４−
   ヒドロキシフエニル、ピリジニル、チエニル、4,5−ジ
   ヒドロ−４−エチル−５−オキソ−1H−テトラゾリル、
   ２−オキソ−2H−１−ベンゾピラニル、２−（アミノ又
   はメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−3,6−ジメチル−４
   −オキソ−５−ピリミジニル、６−プリニル、又は式 の基を表わし、但しG²は−CH＝CH−CH＝CH−、−（C
   H₂）_４−、−Ｓ−（CH₂）_２−、−Ｓ−（CH₂）_３−、−
   Ｓ−CH＝CH−又は−Ｎ（CH₃）−Ｎ＝Ｃ（CH₃）−CH₂−
   を表わし、ＹがNH又はＯを表わし、R⁴がピリミジニル、
   ５−アミノ−1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、
   イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル又は1,4−ジヒドロ−４
   −オキソ−２−ピリミジニルを表わし、R^5-aがアミノピ
   ラジニル又はフラニルを表わし、Z²がＯを表わし、そし
   てR^5-bが水素を表わす請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】化合物が１−［（２−メチル−５−オイサ
   ゾリル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニ
   ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン、その溶媒和
   物又は製薬学的に許容しうる付加塩である請求項１記載
   の化合物。
6. 【請求項６】製薬学的に許容しうる担体及び活性成分と
   して抗アレルギー性有効量の、請求項１〜５のいずれか
   に記載の化合物を含んでなる抗アレルギー剤。
7. 【請求項７】請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物
   の製造法であって、式（II）の中間体を、反応に不活性
   な溶媒柱で式（III）の置換ジアミンと反応させて、 （但し、上記各式中、W¹が反応性脱離基を表わし且つX¹
   がＯ、Ｓ又はNHを示し、Ｒ、Ｂ、ｎ、Ｌ、−A¹＝A²−A³
   ＝A⁴−、R¹、ｍ及びＤは式（Ｉ）について定義したとお
   りである） 式（Ｉ）の化合物を生成せしめるか、或いは随時式（II
   −ａ） の化合物を生成させ、これを反応に不活性な溶媒中アル
   キルハライド、金属酸化物又は金属塩での処理により式
   （Ｉ）の化合物に環化し、そして所望により式（Ｉ）の
   化合物を、技術的に既知の官能基変換反応に従つて相互
   に変え、更に所望により式（Ｉ）の化合物を、酸又は塩
   基での処理により治療学的に活性な無毒性の付加塩形に
   変え、或いは逆に塩をそれぞれアルカリ又は酸で処理し
   て遊離の塩基又は酸に変え、及び／又は立体化学的異性
   体形を製造する、ことを特徴とする製造法。
8. 【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物
   の製造法であって、 式（IV） の中間体を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下
   に、式 の中間体と反応させるか、或いは、 式（VI） の中間体を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下
   に、式（VII） （但し、上記各式中、Ｍは、ＢがCH₂以外のとき水素で
   あるか、或いはＭはＢがCH₂のときアルカリ又はアルカ
   リ土類金属を表すことを前提とするが、Ｗは反応性脱離
   基であり、そしてＲ、R¹、ｍ、Ｄ、Ｂ、ｎ及びＬは式
   （Ｉ）について定義したとおりである） の中間体と反応させ、そして所望により式（Ｉ）の化合
   物を、技術的に既知の官能基変換反応に従つて相互に変
   え、更に所望により式（Ｉ）の化合物を、酸又は塩基で
   の処理により治療学的に活性な無毒性の付加塩形に変
   え、或いは逆に塩をそれぞれアルカリ又は酸で処理して
   遊離の塩基又は酸に変え、及び／又は立体化学的異性体
   形を製造する、ことを特徴とする製造法。
9. 【請求項９】式（XV） の中間体を、反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に、式
   （XIV） のアルキル化剤でＮ−アルキル化するか、或いは、 （ｉ） Ｌがベンジルを表わす式（Ｉ）の化合物を、C
   _1-6アルキルクロルホーメートでの処理により、ＬがC
   _1-6アルキロキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物
   に変換するか、或いは、 （ii） ＬがC_1-6アルキロキシカルボニルを表わす式
   （Ｉ）の化合物を水性酸性又は塩基性媒体中で加水分解
   して式（Ｉ−ｅ） の化合物を生成させるか、或いは、 （iii） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶
   媒中塩基の存在下に、式L¹−W¹（XVI）のアルキル化剤
   でＮ−アルキル化して式（Ｉ−ｄ） （但し、各式中、L¹は水素以外のＬと同義である） の化合物を生成させるか、或いは、 （iv） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
   中水素及び水素化触媒の存在下に、式L²＝Ｏ（XVII）の
   反応剤に還元的Ｎ−アルキル化して、式（Ｉ−ｄ−１） （但し、各式中、L²はC_3-6シクロアルキリデン、C_1-12
   アルキリデン、R³−C_1-6アルキリデン、R⁴−Ｙ−C_1-6ア
   ルキリデン又はR⁵−Z²−Ｃ（＝Ｘ）−Z¹−C_1-6アルキリ
   デンを含んでなるジエム位の２価の基を表わす） の化合物を生成させるか、或いは、 （ｖ） 式（Ｉ−ｄ−３） の化合物を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下
   に、式R^4-aW¹（XVIII）の反応剤でアルキル化して、式
   （Ｉ−ｄ−２） （但し、各式中、R^4-aはアリール又はHetである） の化合物を生成させるか、或いは、 （vi） 式R^4-a−Ｙ−Ｈ（XIX）の中間体を、反応に不
   活性な溶媒中、随時塩基の存在下に式（Ｉ−ｄ−４） の化合物でアルキル化して、式（Ｉ−ｄ−２） （但し、各式中、R^4-aはアリール又はHetである） の化合物を生成させるか、或いは、 （vii） 式（Ｉ−ｄ−７） の化合物を、反応に不活性な溶媒中、式R⁵−Ｎ＝Ｃ＝X²
   （XXII）の反応剤と反応させて、式（Ｉ−ｄ−６） （但し、各式中、X²はＯ又はＳを表わし、Z^1-aは直接の
   結合以外のZ¹と同義である） の化合物を生成させるか、或いは、 （viii） 式（Ｉ−ｄ−７）の化合物を、反応に不活性
   な溶媒中、式R⁵−Ｃ（＝X²）−OH（XXIII）又はその反
   応性誘導体の反応剤と反応させて、式（Ｉ−ｄ−８） （但し、各式中、X²及びZ^1-aは、式（Ｉ−ｄ−６）に対
   するものと同義である） の化合物を生成させるか、或いは、 （ix） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
   中、式L³−C_2-6アルケンジイル−Ｈ（XXIV）のアルケン
   と反応させて、式（Ｉ−ｄ−９） （但し、各式中、L³はアリール、Het又は式R⁵−Z²−Ｃ
   （＝Ｘ）−の基を表わす） の化合物を生成させるか、或いは、 （ｘ） 式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
   中、式（XXV） のエポキシドと反応させて、式（Ｉ−ｄ−10） （但し、各式中、R¹²は水素、C_1-4アルキル、又はR⁶−
   Ｏ−CH₂−の基を表わす） の化合物を生成させることを特徴とし、但し、上記各式
   において、W¹は反応性脱離基を表わし、そして−A¹＝A²
   −A³＝A⁴−、Ｒ、R¹、ｍ、Ｄ、Ｂ、ｎ、Ｌ、R³、R⁴、
   R⁵、Ｙ、Z¹、Z²、Ｘ、Alk及びHetは特記されている場合
   を除き、式（Ｉ）について定義したとおりである、の請
   求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。