RU2059636C1 - Оксазолильные производные или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или их стереохимически изомерная форма, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью - Google Patents

Abstract

Использование: в химии гетероциклических соединений в качестве веществ, обладающих антиаллергической активностью. Сущность изобретения: продукт - оксазолильные производные ф-лы I, (приведенной в тексте описания) где радикалы имеют соответствующие значения, или их соли или стереохимически изомерная форма. Получение ведут циклизацией соединения ф-лы II (приведенной в тексте описания) путем обработки его алкилгалогенидом, окисью металла или солью металла в инертном растворителе. Композиция, обладающая антиаллергической активностью, содержит эффективное количество соединения. 3 с. и 5 з. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым оксазолиловым производным, имеющим формулу:

к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, и стереохимически изомерным формам, где А¹ А² А³ А⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулы
-СН СН-СН СН- (а-1),
-N CH-CH CH- (a-2)
-CH N-CH CH- (a-3),
-CH CH-N CH- (a-4),
-CH CH-CH N- (a-5),
-N CH-N CH- (a-6) или
-CH N-CH N- (a-7), где один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1)-(а-7) могут быть независимо замещенными атомом галогена, C₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилокси, гидрокси, или трифторметилом; R представляет собой водород или С₁-С₄-алкил; R¹ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил или гидрокси С₁-С₆-алкил;
m 1 или 2;
представляет собой С₁-С₄-алкандиил; B представляет собой R², CH₂, O, SO или SO₂, где R₂ является водородом или С_1-4-алкилом;
n 0, 1 или 2;
L представляет собой водород; С_1-2-алкил; С_3-6-циклоалкил; С₃-С₆-алкенил, необязательно замещенный арилом; С₁-С₆-алкилкарбонил; С₁-С₆-алкилоксикарбонил; арилкарбонил; арил С₁-С₆-алкилокси-карбонил; или радикал формулы:
-Alк-R³ (o-1);
-Alк-Y-R⁴ (o-2);
-Alк-Z¹-C X-2-R⁵ (o-3); или
-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (o-4); где R³ представляет собой циано, арил или Het; R⁴ представляет собой водород, арил, Het, или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный арилом или Het; R⁵ представляет собой водород, арил, Het или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный арилом или Het; R⁶ представляет собой арил или нафталинил; Y представляет собой O, S, NR⁷, где R⁷ является водородом C₁-С₆-алкилом или С₁-С₆-алкилкарбонилом;
Z¹ и Z², каждый независимо представляет собой O, S, NR⁸ или простую связь, где R⁸ является водородом или С₁-С₆-алкилом; Х представляет собой O, S или NR⁹, где R⁹ является водородом, С₁-С₆-алкилом или циано; Alк каждый независимо является С₁-С₆-алкандиилом; Het каждый представляет собой: (i) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при условии, что присутствует не более, чем 2 атома кислорода и/или серы; (ii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома азота; и которое в остальной части конденсированного кольца содержит только атомы углерода; (iii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома углерода и 1 атома азота; и которое в остальной части конденсированного кольца содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота; причем, если Het является моноциклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 4 заместителей; а если Het является бициклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 6 заместителей, которые выбирают из галогена, амино, моно- и ди(С₁-С₆-алкил)амино, арил С₁-С₆-амино, нитро, циано, аминокарбонила, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆ алкилокси, С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилокси-, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонилС_1-6-алкила, гидрокси, меркапто, гидрокси С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилкарбонилокси арила, рилС₁-С₆-алкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, оксо или тио;
каждый арил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждого из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-алкилтио, меркапто, амино, моно- и ди-(С₁-С₆-алкил)амино, карбоксила, С_1-6-алкилоксикарбонила, и С₁-С₆-алкилкарбонила.

В соединениях формулы (I), где R³, R⁴ или R⁵ является Het, указанное Het может быть частично или полностью насыщенным, или ненасыщенным. Соединение формулы (I), где Het является ненасыщенным или частично насыщенным и замещенным гидрокси, меркапто или амино, может также существовать в таутомерных формах. Хотя такие формы точно не указаны выше, однако, они также входят в объем настоящего изобретения.

В вышеуказанных определениях: налоген означает фтор, хлор, бром или йод; С₁-С₄-алкил относится к прямым и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,2-диметилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; термин С_1-4-алкил определяет вышеуказанные С₁-С₄-алкиловые радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода; термин С₁-С₁₂-алкил определяет С₁-С-алкиловые радикалы, указанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 12 атомов углерода; термин С₃-С₆-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу; термин С₃-С₆-алкенил определяет прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, например, такие как 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и т.п. и если С₃-С₆-алкенил является замещенным на гетероатом, то атом углерода указанного С₃-С₆-алкенила, связанного с указанным гетероатомом, является предпочтительно насыщенным; термин С₁-С₄-алкандиил определяет двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и их разветвленные изомеры; термин С₄-С₆-алкандиил определяет С₁-С₄-алкандииловые радикалы, определенные выше, и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, например, такие, как 1,5-пентадиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

Упомянутые фармацевтически приемлемые аддитивные соли являются терапевтически активные нетоксичные кислые аддитивные соли, которые могут образовывать соединение формулы I. Указанные формы соли могут быть, в основном, получены путем обработки основной формы соединений формулы I соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, галоидводородная кислота, такая как соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п. серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п. или органическая кислота, например, такая как уксусная, гидроксиуксусная, 2-гидрокси-пропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутандионовая, (Е)-2-бутандионовая, 2-гидроксибутандионовая, 2,3-дигидроксибутан- дионовая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензол- сульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и т.п. И наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.

Соединения формулы (I), обладающие кислотными свойствами, могут быть аналогичным образом превращены в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные основные аддитивные соли. Примерами таких основных аддитивных солей являются, например, натриевые, калиевые, кальциевые соли, а также соли, образованные фармацевтически приемлемыми аминами, например, такими, как алкиламины, бензатин, аммиак, N-метил-D- глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, например, аргинин, лизин.

Термин кислая аддитивная соль также относится к гидратам и сольвентным добавкам, которые способны образовывать соединение формулы (I). Примерами таких форм соединения являются, например, гидраты, алкаголяты и т.п.

Соединения по изобретению могут иметь несколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Каждый из этих хиральных центров может быть идентифицирован с помощью стереохимических дискрипторов R и S.

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы 1 могут быть получены с помощью хорошо известных процедур. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими, как селективная кристаллизация и хроматографическая техника и т.п. энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью известной техники разрешения, например, путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с использованием хиральных кислот. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакции протекают стереоспецифически. Если необходимо получить специфический стереоизомер, то такое соединение предпочтительно синтезировать стереоселективными методами. Эти методы предусматривают использование преимущественно энантиометрически чистых и исходных материалов. Стереохимически изомерные формы соединений формулы I также входят в объем изобретения.

В частности, определенный радикал Het может быть выбран из пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, амино, моно- и ди(С₁-С₆-алкил)амино, арил-С₁-С₆-алкиламино, нитро, циано, аминокарбонила, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-ал- килтио, С₁-С₆-алкилоксикарбонила, гидрокси, С₁-С₆-алкилкарбонилокси, арилС₁-С₆-алкила и карбоксила; пиридинилоксида, необязательно замещенного нитро; пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, амино, С₁-С₆-алкиламино, арилС₁-С₆-алкил- амино, гидрокси, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-алкилтио и арилС₁-С₆-алкила; пирадинизила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом или галогеном; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, амино, или С₁-С₆-алкилом; тиенила, необязательно замещенного галогеном или С₁-С₆-алкилом; фуранила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом или галогеном; пирролила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; тиазолила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилоксикарбонилом, арилом или арилС₁-С₆-алкилом; имидазолила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирают из С₁-С₆-алкила, арилС₁-С₆-алкила и нитро; тетразолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 1,3,4-тиадиазолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или амино; 5,6-дигидро-4

-1,3-тиазин-2-ила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 4,5-дигидротиазолила, необяза- тельно замещенного С₁-С₆-алкилом; оксазолила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 4,5-дигидро-5-оксо-1

- тетразолила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2Н)-пиримидинила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 1,4-дигидро- 4-оксопиримидинила, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинила или 4,5-дигидро-4-оксопиримидинила, причем указанные радикалы являются необязательно замещенными от 1 до 3 заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, амино, С₁-С₆-алкиламинокарбониламино, ариламино- карбониламино, арилС₁-С₆-алкиламино и С₁-С₆-алкиламино; 2,3-дигидро-3-оксопиридизинила, необязательно замещенного С₁-С₄-алкилом; 2-(амино- или С₁-С₄-алкиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксопиримидин-5-ил'а; 2-оксо-3-оксазолидинила; пирролидинила; пиперидинила; морфолинила; тиоморфолинила; диоксанила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; индолила, необязательно замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкилом; хинолинила, необязательно замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкилом; хиназолинила, необязательно замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкилом; хиноксалинила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; фталазинила, необязательно замещенного галогеном; 1,3-диоксо-1

-изоиндол-2(3Н)-ил'а; 2,3-дигидро-3-оксо-4

-бензоксазинила и 2,3-дигидро-1,4- бензодиоксинила, оба из которых могут быть замещенными С₁-С₆-алкилом или галогеном; 2-оксо-2

-1-бензопиранила и 4-оксо-4

-1-бензопиранила, оба из которых могут быть замещенными С₁-С₆-алкилом; 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6- диоксо-1

-пурин-7-ила, необязательно замещенного С₁-С₆-алкилом; 6-пуринила и бициклического гетероциклического радикала формулы:

(C-2)

(C-3),

(C-5),

(C-6)

(C-7),

(C-8)
где: Х₁ и Х₂, каждый независимо является O или S;
каждый из R¹⁰ независимо продолжает собой водород; С₁-С₆-алкил, арилС₁-С₆-алкил; С₁-С_6-алкилокси С₁-С₆-алкил; гидроксиС₁-С₆-алкил; или
С₁-С₆-алкилокси- карбонил;
каждый из R¹¹ независимо представляет собой водород, С₁-С₆- алкил, гидрокси, меркапто, С₁-С₆-алкилокси, С₁-С₆-алкилтио, галоген, или С₁-С₆-алкилоксикарбонилС_1-6-алкил;
G¹ является -СН CH-CH CH-; -S-CH CH- или -N CH-NH-;
G² является -CH-CH-CH CH-; -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃, -S-CH CH-, -CH CH-O, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH CH-, -NH-N CH-CH₂-, -NH-CH N-, или -NH-N CH-;
G³ является -CH CH-CH CH-, -CH₂-NH(CH₂)₂-, -S-CH CH-, -S-(CH₂)₃-, -N CH-CH CH-, -CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH CH-CH N-, -N CH-N CH-, или -CH N-CH N-;
G⁴ является -CH CH-CH CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N CH-CH CH-CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH CH-CH N-, -N CH-N CH-, или -CH N-CH N-;
G⁵ является -CH CH-CH CH-, -N CH-CH CH-, -CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH -CH N-, -N CH-N CH- или -CH N-CH N-;
G⁶ является -CH CH-CH CH-, -N CH-CH CH-, -CH N-CH CH-, -CH CH-N CH-, -CH CH-CH N-, -N CH-N CH-, или -CH N-CH N-, где один или два атома водорода в бензольной части радикалов формул (с-2) или (с-3), или один или два атома водорода в вышеуказанных радикалах G¹, G², G³, G⁴, G⁵ или G⁶ могут быть замещенными C₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилокси или галогеном в случае, если они связаны с атомом углерода; или С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилоксикарбонилом, или арил С₁-С₆-алкилом, в случае, если они связаны с атомом азота; а арил является таким, как он был определен выше.

В частности, арил в определениях R³,R⁴ и R⁵ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С₁-С₆-алкилом, гидрокси или С₁-С₆-алкилокси; а арил в определении R⁶ представляет собой фенил необязательно замещенный галогеном.

Характерными соединениями формулы (I), где R является водородом, m 1, и R¹ является водородом или С₁-С₆-алкилом.

Характерной подгруппой соединений формулы (I) являются соединения формулы (I), где А¹ А² А³ А⁴ представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1) или (а-2); другой характерной подгруппой соединений формулы (I) являются соединения формулы (I), где А¹ А² А³ А⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулу (а-3)-(а-5), причем один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1)-(а-5), каждый может быть независимо замещенным С₁-С₆-алкилокси или гидрокси.

Более характерными соединениями являются соединения любой из вышеуказанных групп или подгрупп, в которых B представляет собой NR²; O или CH₂; и/или L представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкил-карбонил, С_1-6-алкилоксикарбонил, или радикал формулы (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4).

Еще более характерными соединениями являются те из указанных выше более характерных соединений формулы (I), в которых: B представляет собой NH или CH₂; и/или n 1 или 2; и/или часть -D

(R¹)_m представляет собой (2- или 4-С₁-С₄-алкил-1,3-оксазол-5-ил)С₁-С₄-алкил; (2- или 5-С₁-C₄-алкил-1,3-оксазол-4-ил)С₁-С₄-алкил; (4- или 5-С₁-С₄-алкил-1,3-оксазол-2-ил)-С₁-С₄-алкил, 1,3-оксазол-2-ил; 1,3-оксазол-4-ил; 1,3-оксазол-5-ил; (2- или 4-гидроксиметил-1,3-оксазол-5-ил)С₁-С₄-алкил; (2- или 5-гидрокси-метил-1,3-оксазол-4-ил)С₁-С₄-алкил; (4- или 5-гидроксиметил-1,3-оксазол-2-ил)С₁-C₄-алкил; (2,4-ди(С₁-С₄-алкил)-1,3-оксазол-5-ил)С₁-С₄-алкил; (2,5-ди(С₁-С₄-ал-
кил)-1,3-оксазол-4-ил)С₁-С₄-алкил или (4,5-ди(С₁-С₄-алкил)-1,3-оксазол-2-ил)- С₁-С₄-алкил.

Из соединений настоящего изобретения, представляют интерес такие соединения формулы (I), где А¹ А² А³ А⁴ является двухвалентным радикалом формулы -СН= СН-СН= СН- (а-1) или -N=CH-CH=CH- (а-2), причем, в указанном радикале (а-1) атом водорода может быть замещенным галогеном, С₁-C₆-алкилокси или гидрокси; R является водородом или метилом; R¹является водородом, метилом или гидроксиметилом; m является 1 или 2; D является СН₂; B является NH,NCH₃, CH₂, O, S или SO; n 0,1 или 2; L является водородом; С₁-С₄-алкилом; циклогексилом, пропенилом, 3-фенилпропенилом, С₁-С₄-алкилоксикарбонилом; или радикалом формулы
-Alк-R³ (b-1);
-Alк-y-R⁴ (b-2);
-Akк-Z₁-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3); или
-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4); где: каждый Alк независимо представляет собой С₁-С₄-алкандиил; R³представляет собой фенил, гидроксифенил, С₁-С₄-алкилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1

-тетразолил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиридазинил, 2-оксо-3-оксазолинил, 2-(амино или метиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксо-5-пи- римидинил, 2-оксо-2

1-бензопиранил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1

-пурин- 7-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1-бензимидазолил, или радикал формулы:

где G² представляет собой -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)₄-, -S-(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, -N(CH₂)₃, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)=C(CH₃)-, -N(CH₃)-C= CH-, или СН= С(СН₃)-O; Y представляет собой NH, O или S; R⁴ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, галогенфенил, пиридинил, галогенпиридинил, пиримидинил, 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2

)-пиримидинил, 1,4-дигидро-4-оксо-пиримидинил, пиридазинил, галогенпиридазинил, 1-метилимидазолил, тиазолил, 2-амино-1,3,4-тиадиазолил, 6-пуринил или имидазо (4,5-с)пиридинил Z¹ и Z², каждый независимо представляет собой O, NH или прямую связь; Х представляет собой O или S: R⁵ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аминофенил, С₁-C₄-алкилфенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпирролил, фуранил или 1-метилиндолил; и R⁶ представляет собой фенил.

Особенный интерес представляют соединения, в которых А¹ А² А³= А⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулу (а-1) или -N=CH-CH= CH- (a-2), R представляет собой водород: оксазолиловая часть имеет формулу:

CH₂OH
B представляет собой NH, S или СН₂; n 1; L представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, гидрокси С₁-С₄-алкил, пропенил, 3-фенилпропенил, или радикал формулы:
-Alк-R³ (b-1);
-Alк-Y-R⁴ (b-2);
-Alк-H-C(=O)-R⁵-a (b-3-a); или
-Alк-C(=O)-Z²-R⁵-b (b-3-b); где каждый Alк независимо представляет собой С_1-3-алкандиил; R³представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, пиридинил, тиенил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1

-тетразолил, 2-оксо-2

-1-бензопиранил, 2-(амино или метиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-ок- со-5-пиримидинил, 6-пуранил, или радикал формулы:

, где: G² представляет собой -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)₄-, -S-(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-, -S-CH= CH- или -N(CH₃)-N= C(CH₃)-CH₂-; y представляет собой NH или O; R⁴представляет собой пиримидинил 5-амино-1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, имидазо [4,5-c]пиридинил или 1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил; R^5-aпредставляет собой аминопиранизил или фуранил; Z² представляет собой O; а R^5-b представляет собой водород.

Предпочтительными соединениями являются любые из вышеуказанных групп соединений, в которых А¹ А² А³ А⁴ является двухвалентным радикалом формулы -CH= CH-CH=CH- (a-1) или -N=CH-CH=CH- (a-2); причем один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1) или (а-2) могут быть независимо замещенными галогенами, С_1-6-алкилокси или гидрокси; D представляет собой CH₂; а оксазолиловый радикал, связанный с D, имеет формулу

(R¹)_m и/или L представляет собой водород; С₁-С₆-алкил; радикал формулы (b-1), где R³ является арилом или Het; радикал формулы (b-2), где Y является NH или O, а R⁴является арилом или Het; радикал формулы -Alк-NH-CO-Het (b-3-a); причем каждый Het представляет собой пиридинил, необязательно замещенный амино или С₁-С₆-алкилом; пиримидинил, необязательно замещенный амино или С₁-С₆-алкилом; пиразинил, необязательно замещенный амино; фуранил; азолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; имидазолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; тетразолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом или амино; оксазолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 4,5-дигидро-5-оксо-1

-тетразолил, необязательно замещенный С_1-6-алкаилом; 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2

)-пиримидинил; 3,4-дигидро-4-оксопиримидил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителей, выбранными из С₁-С₆-алкила, амино и С₁-С₆-алкиламино; 2-оксо-3-оксазолидинил; индолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; фталазинил; 2-оксо-2Н-1-бензопиранил; 3,7-дигидро-1,3-диметил- 2,6-диоксо-1

-пурин-7-ил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 6-пуринил, или бициклический гетероциклический радикал формулы (c-1)-(c-8), определенных выше, где R¹⁰ и R¹¹ независимо являются водородом или C₁-C₆-алкилом, а в радикалах (с-2) и (С-3) Х¹ является O; и
каждый арил является незамещенным фенилом; фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С₁-С₆-алкила и С₁-С₆-алкилокси; и кроме того, необязательно замещенным третьим заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₆-алкила или С₁-С₆-алкилокси.

Более предпочтительными являются те соединения из группы вышеописанных предпочтительных соединений, в которых L является водородом или C₁-C₃-алкилом.

Еще более предпочтительными соединениями являются соединения из группы описанных выше предпочтительных соединений, в которых L является радикалом формулы -Alк-R³ (b-1), где R³ представляет собой 4-метоксифенил; 4-гидроксифенил; тиенил; тиазолил. необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; оксазолил; 4,5-дигидро-1

-тетразолил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом; 2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил; 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2

)-пиримидинил; тиенил; 2-оксо-2

-бензопиранил, либо R³ представляет собой радикал формулы

или

где G¹, G² и R¹⁰ определены выше.

Другими еще более предпочтительными соединениями являются те из предпочтительных соединений, в которых L является радикалом формулы -Alк-Y-R⁴ (b-2), где Y представляет собой NH или O; а R⁴ представляет собой тиазолил, пиридинил, 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом или амино; примидинил, необязательно замещенный амино; 6-пиринил; 3,4-дигидро-4-оксопиримидинил; фталазинил; или 3

-имидазо 4,5-с пиридин-2-ил.

Наиболее предпочтительным соединением является 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-N-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н- бензимидазол-2-амин, его сольваты и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

Для упрощения структурного представления некоторых соединений формулы (I) и промежуточных соединений, в приведенном описании получения этих соединений, часть, содержащая имидазольную группу, сплавленную с бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом, будет далее обозначаться символом Q.

-Q
Соединения формулы I в основном могут быть получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы (II) c соответствующим образом замещенным диамином формулы (III).

₊

_(I) В этой и последующих реакционных схемах, W представляет собой соответствующую реактивную уходящую группу, например, такую, как галогеновая группа, напр. хлоро-, бромо-, или йодогруппа; С_1-6-алкилокси; С_1-6-алкилтио, арилокси или алкилтиогруппа; а Х¹является O, S или NH.

Производные формулы II, где B является СН₂, а W является галогеновой группой, могут быть получены in situ, например, путем галогенирования соответствующей карбоновой кислоты с использованием тионилхлорида, трихлорида фосфора, фосфорилхлорида, полифосфорной кислоты и т.п. Реакция соединений II и III может быть проведена в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как углеводородный растворитель, например, бензол, гексан, и т. п. эфир, например, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, и т.п. кетон, например, 2-пропанон, 2-бутанон, и т.п. спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. галогенированный углеводород, например, трихлорметан, дихлорометан, и т.п. органическая кислота, например, уксусная кислота, пропановая кислота и т.п. полярный апротонный растворитель, например, N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п. или смесь указанных растворителей. В зависимости от природы растворителя и, к реакционной смеси может быть добавлено основание, такое, которое обычно используется при проведении реакций N-алкилирования, и/или иодидную соль, такую, как иодид щелочного металла. Скорость реакции может быть повышена путем увеличения реакционной температуры и проведения реакции при размешивании.

В некоторых случаях, в результате реакции II с III сначала получают промежуточное соединение формулы (II-a), которое затем может быть циклизовано до получения нужного соединения формулы (I), либо in situ, либо, если это необходимо, после выделения и очистки.

_(I) Соединения формулы (I) могут быть также получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы IV с промежуточным соединением формулы V в соответствии с хорошо известными процедурами проведения реакций замещения. В IV и далее, М является водородом, если B не является СН₂, или М является щелочным или щелочно-земельным металлом, например, таким, как литий или магний, если B является СН₂.

_(I)
Аналогично, соединения формулы I могут быть также получены путем реакции промежуточного соединения формулы VI с промежуточным соединением формулы VII, где М имеет значения, определенные выше. В формуле VI и далее W¹ является соответствующей уходящей группой, например, такой, как галогеновая группа (хлоро, бромо, и т.п.); или сульфонилокси-группой, например, такой, как метансульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-группа, и т.п.

_(I)
Соединения формулы (I), где B является -СН₂- (указанные соединения представлены формулой (1-а), могут быть получены путем реакции промежуточного соединения формулы VIII с промежуточным соединением формулы IХ, или альтернативно, путем реакции промежуточного соединения формулы Х с промежуточным соединением формулы XI.

Реакции (IV),(VI),(VIII) и (Х) с (V),(VII),(IX) и (XI), соответственно, могут быть проведены в подходящем инертном растворителе, например, таком, как ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, и т.п. эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, и т.п. галогенированный углеводород, например, трихлорметан и т.п. N,N-диметилформамид; N, N-диметилацетамид; нитробензол; диметилсульфоксид; 1-метил-2-пирролидинон и т. п. и если М является водородом, то таким растворителем может быть также С₁-С₆-алканол, например, метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетон, например, 2-пропанон, 2-метил-2-пентанон, и т.п. В некоторых случаях, в частности, когда B представляет собой гетероатом, к реакционной смеси может быть добавлено соответствующее основание, например, такое, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п. гидрид натрия; или органическое основание, например, такое, как N,N-диэтилэтанамин или N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, и/или может быть добавлена соль йодистоводородной кислоты, предпочтительно, иодид щелочного металла. Скорость реакции может быть увеличена путем проведения реакции при повышенной температуре и при перемешивании.

Альтернативный вариант проведения реакции промежуточного соединения формулы IV, где B-М представляют собой Н₂, с реагентами формулы V заключается в раз- мешивании и нагревании реагентов в присутствии металлической меди в инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как растворители, указанные выше, а в частности, в полярном апротонном растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.

Соединения формулы (I), где B является -NR² указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть также получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (II), где B-М является радикалом -NH₂-H (указанное соединение представлено формулой (VII-а), проводимой в соответствии с известными процедурами восстановительного N-алкилирования.

Реакцию (XII) с (VII-a), в основном проводят путем смешивания реагентов в соответствующем инертном растворителе с подходящим восстанавливающим агентом. Предпочтительно, если сначала кетон формулы XII подвергают реакции с промежуточным соединением формулы VII-a, в результате чего образуется енамин, который может быть (но необязательно) выделен и очищен, а затем проводят реакцию восстановления указанного енамина. Подходящими для этой реакции растворителями являются, например, вода, С₁-С₆-алканолы, такие, как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. простые эфиры, такие, как 1,4-диоксан и т.п. галогенированные углеводороды, такие, как трихлорметан и т.п. полярные апротонные растворители, такие, как N,N-диметилформамид. N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смеси указанных растворителей. Подходящими восстановителями являются, например, гидриды металлов или гидриды металлокомплексов, такие, как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития и т.п. Альтернативно, в качестве восстановителя может быть использован водород в присутствии соответствующего катализатора, например, такого, как палладированный уголь, платинированный уголь и т.п.

Во избежание нежелательной последующей гидрогенизации некоторых функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах, может оказаться предпочтительным добавление к реакционной смеси соответствующего катализатора яда, например, такого, как тиофен и т.п.

Соединения формулы (I-b), где R² является Н (указанные соединения представлены формулой (I-b-I)), могут быть также получены путем реакции циклодесульфуризации соответствующей тиомочевины формулы (II-a), где Х¹является S, указанная тиомочевина представлена формулой (II-a-I), которая может быть получена in situ путем конденсации изотиоцианата формулы XIII с диамином формулы (III).

Указанная реакция циклодесульфуризации может быть осуществлена с помощью реакции соединения (II-a-I) с соответствующим алкилгалидом, предпочтительно, иодометаном, в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как С₁-С₆-алканол, например, метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Альтернативно, указанная реакция циклодесульфуризации может быть также осуществлена с помощью реакции взаимодействия соединения (IIa-a-I) с соответствующим оксидом металла или его солью, например, окисью или солью Hg (II) или Pb (II), такими, как HgO, HgCl₂, Hg(OAc)₂, PbO или Pb(OAc)₂, в подходящем растворителе и согласно хорошо известным процедурам. В некоторых случаях, к реакционной смеси может быть добавлено небольшое количество серы. В качестве циклодесульфуризирующих агентов могут быть также использованы метандиимиды, а особенно, дициклогексилкарбодиимид.

Соединения формулы (I) могут быть также получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы (XV) с использованием соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV).

Указанную реакцию N-алкилирования проводят, в основном, в инертном растворителе, таком, как вода; ароматические углеводороды, например, бензол, метилбензол, диметилбензол, и т.п. алканол, например, метанол, этанол, 1-бутанол, и т. п. кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон, и т.п. простой эфир, например, тетрагидрофуран, 1-диоксан, 1,2-оксибисэтан и т.п. полярный апротонный растворитель, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон, и т.п. или смеси указанных растворителей. Для поглощения кислоты, высвобождающейся в процессе реакции, может быть добавлено соответствующее основание, такое, как карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, амид, гидроксид или оксид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, гидроксид натрия, карбонат кальция, окись кальция и т.п. или органическое основание такое, как, амин, например, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2- пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин, и т.п. В некоторых случаях, предпочтительно добавлять соль йодистоводородной кислоты, особенно, иодид щелочного металла.

Скорость реакции может быть увеличена путем проведения реакции при несколько повышенной температуре и при перемешивании. Кроме того, может оказаться предпочтительным проводить указанную реакцию N-алкилирования в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота, не содержащей кислорода.

Альтернативно, указанное N-алкилирование может быть проведено в условиях хорошо известных реакций с межфазным катализом.

Указанные условия включают в себя размешивание реагентов с соответствующим основанием, и необязательно в инертной атмосфере, как описано выше, в присутствии межфазного катализатора, например, такого, как галид, гидроксид, бисульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфония и аналогичных катализаторов.

Соединения формулы (I), где I не является водородом (указанное L обозначено L¹, а указанные соединения обозначены формулой (I-d)), могут быть также получены путем

-алкилирования соединения формулы (I), где L является водородом (указанное соединение представлено формулой (I-e)) с использованием алкилирующего агента (формулы (XVI).

Указанное N-алкилирование, в основном, проводят в соответствии с хорошо известными процедурами

-алкилирования, описанными выше для получения (I) из (XIV) и (XV).

Соединение формулы (I-d), где L является С₃-С₆-циклоалкилом, С₁-С₁₂-алкилом, радикалом формулы (b-1), (b-2) или (b-3) (указанные радикалы представлены радикалом L²H-, а указанные соединения представлены формулой (I-d-I)), могут быть также получены путем реакции восстановительного

-алкилирования соединения (I-e) с использованием соответствующего кетона или альдегида формулы L² O (XVII), где указанный L² O является промежуточным соединением формулы L²H₂, где два геминальных атома водорода являются замещенными O, a L² является геминальным двухвалентным радикалом, включающим в себя С_3-6-циклоалкилиден, С₁-С₁₂-алкилиден, R³ C₁-С₆-алкилиден, R⁴-Y С₁-С₆-алкилиден и R⁵ Z²-C(=X)-Z² С₁-С₆-алкилиден.

(I-

L²= 0

L²H-

B

Q
Указанное восстановительное N-алкилирование, в основном, может быть проведено в соответствии с процедурами, описанными выше для получения соединений формулы (I-b) из (VII-a) и (XII), а в частности, в соответствии с процедурами каталитического гидрирования.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (b-2), а R⁴ является арилом или Het (указанный R⁴ обозначен R^4-a, а указанные соединения представлены формулой (I-d-2), могут быть также получены путем алкилирования соединения формулы (I), где I является радикалом формулы (d-2), а R⁴ является водородом (указанные соединения представлены формулой (I-d-3) с использованием реагента формулы (XVIII).

Аналогично, соединения формулы (I-d-2) могут быть также получены путем обработки соединения фоpмулы (I-d-4) реагентом формулы (XIX).

Реакции алкилирования соединения (I-d-3) с соединением (XVIII) и соединения (I-d-4) с соединением (XIX), в основном, могут быть проведены в инертном органическом растворителе, таком, как ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, диметилбензол; кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон; простой эфир, например, 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран; и полярный апротонный растворитель, например, N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; диметилсульфоксид; нитробензол; 1-метил-2-пирролидинон и т. п. Для поглощения кислоты, высвобождающейся в процессе реакции, может быть добавлено соответствующее основание, такое, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, гидрид натрия, или органическое основание, например, N, N-диэтилэтанамин или N-(1-метилэтил)-2-пропанамин. Проведение реакции при несколько повышенных температурах может повысить скорость этой реакции.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (b-3), Z¹является NH, Z² не является простой связью, а Х не является NR⁹(указанные 2 и Х обозначены Z^2-a и Х², а указанные соединения представлены формулой (I-d-5), могут быть получены путем реакции изоцианата (X² O) или изотиацианата (X² S) формулы (XXI) с реагентом формулы (ХХ).

Соединение формулы (I), где I является радикалом формулы (b-3). Z²является NH, Z¹ не является прямой связью, а Х не является NR⁹(указанные Z¹ и Х обозначены Z^1-а и Х², а указанные соединения представлены формулой (I-d-6), могут быть получены путем реакции изоцианата (X² O) или изотиоцианата (Х² S) формулы (XXII) с соединением формулы (I-d-7).

Реакция соединения (ХХ) с соединением (XXI), или соединения (XXII) с соединением (I-d-7), в основном может быть проведена в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как простой эфир, например, тетрагидрофуран и т.п. галогенированный углеводород, например, трихлорметан и т. п. Для увеличения скорости реакции могут быть использованы повышенные температуры.

Соединения формулы I, где I является радикалом формулы (b-3), Z²является простой связью, а Х не является NR⁹, (указанные Z¹ и Х обозначены Z^1-a и Х², а указанные соединения представлены формулой (I-d-8)), могут быть получены с помощью реакции реагента формулы (XXIII) или его реактивного функционального производного с соединением формулы (I-d-7).

Реакция соединения (XXIII) с соединением (I-d-7) может быть проведена в соответствии с известными процедурами реакции этерификации или амидирования. Например, карбоновая кислота может быть превращена в реактивное производное, например, ангидрид или галид карбоновой кислоты, которое затем подвергают реакции с (I-d-7); либо может быть проведена реакция (XXIII) и (I-d-7) с соответствующим реагентом, способным к образованию амидов или сложных эфиров, например, N,N-метантетраилбис(циклогексамин), 2-хлоро-1-метилпиридиния иодид и т.п. Указанные реакции, главным образом, проводят в соответствующем растворителе, таком, как простой эфир, например, тетрагидрофуран; галогенированный углеводород, например, дихлорометан, трихлорометан, полярный апротонный растворитель и т.п. Может быть предпочтительным добавить к реакционной смеси основание, такое, как, например, N,N-диэтилэтанамин и т.п.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы L³ C_2-6-алкандиил, где L³ является арилом, Het, или радикалом формулы R⁵ Z²-C(= X) (указанные соединения представлены формулой (I-d-9), могут быть также получены путем реакции присоединения, которой подвергают соединение формулы (I-e) с соответствующим алкеном формулы (XXIV).

Соединения формулы (I), где L является 2-гидрокси-С_2-6-алкилом или радикалом формулы (b-4) (указанные соединения представлены формулой (I-d-10)), могут быть получены путем реакции соединения формулы (I-e) с эпоксидом (XXV), где R¹² является водородом, С_1-4-алкилом или радикалом R⁶ O-CH₂-.

Реакция соединения (I-e) с (XXIV) и (XXV), соответственно, может быть проведена при размешивании, и если необходимо, при нагревании, таком, как кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон; простой эфир, например, тетрагидрофуран, 1,1-оксибисэтан; спирт, например, метанол, этанол, 1-бутанол; полярный апротонный растворитель, например, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, и т.п.

Соединения формулы (I), где R³, R⁴ или R⁵ являются Het, могут быть также получены в соответствии с известными процедурами, обычно используемыми для получения гетероциклических кольцевых систем, либо аналогичными способами. Некоторые из таких процедур, используемых для осуществления циклизации, описаны, например, в патенте США 4 695 575 и в работах, на которые ссылаются в этом патенте, в частности, в патентах США 4 335 127, 4 342 870 и 4 443 451.

Соединения формулы I могут быть также превращены друг в друга в соответствии с известными процедурами для трансформации функциональных групп. Некоторые примеры таких процедур приведены ниже. Соединение формулы I, содержащее циано-заместитель может быть превращено в соответствующие амины путем размешивания и, если необходимо, нагревания исходных цианосоединений в водородсодержащей среде в присутствии соответствующего катализатора, такого, как платинированный уголь, никелевый катализатор Ренея и аналогичные катализаторы. Подходящими для этой цели растворителями являются, например, метанол, этанол и т.п. Аминогруппы могут быть алкилированы или ацилированы в соответствии с известными процедурами, например, путем N-алкилирования, N-ацилирования, восстановительного N-алкилирования и т.п. Соединения формулы I, содержащие аминогруппу, замещенную радикалом арилметилом, могут быть гидрогенолизированы путем обработки исходного соединения водородом в присутствии соответствующего катализатора, например, палладированного угля, платинированного угля и т.п. предпочтительно в спиртовой среде. Соединения формулы (I), где L является метилом или фенилметилом, могут быть превращены в соединения формулы (I), где L является С₁-С₆-алкилоксикарбонильной группой, с помощью реакции метилового или фенилметилового производного с С₁-С₆-алкилоксикарбонилгалидами, например, с этилхлороформатом, в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания, например, N,N-диэтилэтанамина.

Соединения формулы (I), где L является водородом, могут быть получены из соединений формулы (I), где L является фенилметилом или С₁-С₆-алкоксикарбонилом в соответствии с известными процедурами, обычно используемыми для каталитического гидрирования или гидролиза, в кислотной или щелочной среде в зависимости от природы L.

Во всех выше- и нижеописанных способах получения соединений реакционные продукты могут быть выделены из реакционной смеси, и, если необходимо, очищены стандартными способами.

Некоторые промежуточные и исходные материалы, используемые для получения вышеописанных соединений, являются известными соединениями, и могут быть получены в соответствии с известной техникой получения указанных или аналогичных соединений. Но некоторые из промежуточных соединений являются новыми соединениями, и способы их получения будут подробнее описаны ниже.

Исходные материалы, такие, как промежуточные соединения формул (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII) и (XV), в основном могут быть получены в соответствии с процедурами, аналогичными описанным, например, в патентах США 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 и 4 897 401 и в Европатентах ЕР-А 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 и 0 307 014.

Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены из ароматических исходных соединений со смежными галогеновыми и нитро-заместителями (XXVII) посредством реакции с соответствующим амином формулы (XXVI) в соответствии с известной реакцией восстановления нитро в амин.

Промежуточные соединения формул V, VII, IX и XI затем могут быть получены из промежуточных соединений формулы III в соответствии с известными процедурами превращения ароматических продуктов со смежными аминогруппами в бензимидазолы, имидазопиридины и/или пурины.

Соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они являются активными антиаллергическими и антигистаминными средствами, активность которых может быть успешно продемонстрирована, например, результатами, полученными в экспериментах, проведенных на крысах, морских свинках и собаках, например, в текстах "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality", "PCA (passive cutane an aphylaxls) test in Rats", описанных в Drug Dev Res. 5, 137-145 (1985), "Histamine-induced lethality test om Guninea Pigs" и the "Ascaris Allegry test in Dogs". Два последних эксперимента описаны в Arch. Int. Pharmacology Ther. 251, 39-51 (1981).

Соединения настоящего изобретения обнаруживают преимущественно антиаллергический профиль широкого спектра, что может быть продемонстрировано прекрасными результатами, полученными в различных испытательных экспериментах, цитированных выше. Второй отличительной особенностью соединений формулы (I) является тот факт, что эти соединения обладают также благоприятным фармакологическим профилем, адаптируемым к постоянно меняющимся условиям противоаллергической терапии. В частности, указанные соединения обнаруживают быстрое начало реагирования, и имеют особенно привлекательную продолжительность действия, то есть, этот период не является ни слишком коротким, ни слишком длинным.

Благодаря антиаллергическим свойствам соединений формулы I и их кислых аддитивных солей, указанные соединения могут быть с успехом использованы для лечения аллергических заболеваний широкого ряда, например, таких, как хронические риниты, аллергические конъюнктивиты, хроническая крапивница, аллергическая астма и т.п.

Благодаря своим ценным антиаллергическим свойствам указанные соединения могут входить в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для введения пациентам. Для получения противоаллергических композиций изобретения эффективное количество конкретного соединения в виде его основной или кислой аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют путем тщательного смешивания с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от формы нужного препарата. Эти фармацевтические композиции получают предпочтительно в виде одноразовых лекарственных форм, предназначенных для перорального, ректального, подкожного, или парентерального введения. Например, при получении композиций для пероральных лекарственных форм, могут быть использованы любые стандартные фармацевтические среды, такие, как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. а в случае пероральных жидких препаратов, например, суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; и твердые носители, такие, как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п. в случае твердых препаратов, таких, как порошки, пилюли, капсулы и таблетки. Исходя из соображений простоты введения, предпочтительными являются пероральные одноразовые лекарственные формы, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В парентеральных композициях, носитель или по крайней мере большая его часть, состоит из стерильной воды, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, солюбилизирующие агенты. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель состоит из солевого раствора, раствора глюкозы или из смеси указанных растворов. Могут быть также получены инъецируемые суспензии, содержащие подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, предназначенных для чрезкожного введения, носитель может содержать пропитывающее средство и/или подходящее смачивающее средство, и может быть смешан с соответствующими добавками любой природы, взятыми в небольших количествах, при условии, что эти добавки не оказывают значительного неблагоприятного воздействия на кожу пациента. Указанные добавки могут облегчать введение препарата в кожу и/или могут быть полезными при получении нужных композиций. Упомянутые композиции могут быть введены различными путями, например, в виде трансдермальных пластырей, в виде точечного нанесения на кожу, или в виде мази. Кислые аддитивные соли соединений I, благодаря их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующими основными формами, являются более предпочтительными для получения водных композиций.

Для облегчения введения и равномерности дозировки, указанные фармацевтические композиции предпочтительно изготавливать в виде одноразовых лекарственных форм. Термин "одноразовая лекарственная форма", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, означает физически дискретные формы в виде унифицированных доз, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на продуцирование желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с нужным фармацевтическим носителем.

Примерами таких разовых лекарственных форм могут служить таблетки (включая таблетки с бороздками и таблетки с покрытием), капсулы, драже, порошковые упаковки, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, растворы или суспензии, дозируемые в количестве чайной ложки или столовой ложки, и т.п. а также их разделенные кратные формы.

Изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих аллергическими заболеваниями, путем введения этим животным эффективного количества противоаллергического средства в виде соединения (I) или его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли.

Эффективное количество антиаллергического средства, необходимое для введения животным, может быть легко определено из результатов испытаний, представленных ниже. В основном, эффективное количество антиаллергического средства составляет от около 0,001 до около 20 мг/кг массы тела, а более предпочтительно от около 0,01 до около 5 мг/кг массы тела. Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объема во всех аспектах. В представленных примерах все части даются по массе, если это не оговорено особо.

Экспериментальная часть.

А. Получение промежуточных соединений.

П р и м е р 1. а) К суспензии 25,4 ч. 2-калий-1

-изоиндол-1,3-(2

)-диона в 141 ч. N, N-диметилформамида, добавляли по капле раствор 22 ч. 5-(бромметил)-2-метилоксазола в 141 ч.

,

-диметилформамида. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре, реакционную смесь выпаривали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила в 2 фракции и получали 24,2 ч. (79,9%) и 2-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (промеж. соед. 1).

b) Смесь 12 ч. промежуточного соединения 1 и 100 мл 7 н. соляной кислоты перемешивали в течение 4 ч при температуре перегонки и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли некоторым количеством воды и подщелачивали NaOH. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали 4,3 ч. (76,7%) 2-метил-5-оксазолметанамина (промеж. соед. 2).

с) К смеси 5,95 ч. 2-хлоро-3-нитропиридина, 79 ч. этанола и 4,3 ч. промежуточного соединения 2 добавляли 3,78 ч. бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 6 ч при температуре перегонки, реакционную смесь выпаривали. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток выпаривали совместно с метилбензолом, в результате чего получали 8,4 ч. (95,8%) N-/(2-метил-5- оксазолил)метил/-3-нитро-2-пиридинамина (промеж. соед. 3).

d) Смесь 8,4 ч. промежуточного соединения 3, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4% ) и 198 ч. метанола, гидрогенизировали при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10% палладированного угля (катализатор). После вычисления количества поглощенного водорода, катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали, в результате чего получали 7,6 ч. (100% ) N²-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-2,3-пиридинамина (промеж. соед. 4).

е) Смесь 7,64 ч. промежуточного соединения 4, 165 ч. тетрагидрофурана, 8,04 ч. этил 4-изотиоцианата-1-пиперидинкарбоксилата и 94 ч. N,N-диметилформамида перемешивали при 50^оС в течение 20 ч. Реакционную смесь использовали в полученном виде для дальнейшего синтеза. Теоретический выход: 15,7 ч. (100% ) этил 4-[[[[2-[[(2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-3-пиридинил]амино] тиоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (промеж. соед. 5).

Аналогичным образом были получены: этил 4-[[[[4-[[(2-метил-5-оксазолил)метил] амино]-2-пиридинил]амино] тиоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат (промеж. с. 6), этил 4-[[[[4-[[(2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-5-пиримидинил] амино] тиоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат (пром. с. 7), этил 4-[[[[3-[[(2-метил-5-оксазолил)метил] амино]-4-пиридинил]амино] тиоксометил] амино]-1-пиперидинкарбокси- лат (пром. соед. 8).

П р и м е р 2. а) К смеси 795 ч. сухого тетрахлорметана, 40,1 ч. N-бромсуцинимида и нескольких частей бензоилпероксида добавляли 25 ч. 2,4,5-триметилоксазола в атмосфере азота. Полученую смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения в ледяной/солевой бане реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 42,7 ч. (99,9%) 5-(бромометил)-2,4-диметилоксазола (промеж. соед. 9).

o) К смеси 43 ч. промеж. соед. 9 в 423 ч. N,N-диметилформамида добавляли порциями 23,75 ч. N-формил-N-натрийформамида. После этого полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50^оС и 18 ч при комнатной температуре, после этого реакционную смесь выпаривали, в результате чего получали 41 ч. (100%) N-/(2,4-диметил-5-оксазолил)метил/-N-формилформамида (промеж. соед. 10).

с) Смесь 41 ч. промеж. соед. 10, 152 ч. соляной кислоты (конц.) и 395 ч. этанола перемешивали в течение 1 ч при температуре перегонки и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, а осадок промывали этанолом. Объединенные фильтраты выпаривали, а остаток помещали в холодную воду. После подщелачивания NaOH (вод.) продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали 28 ч. (98,6%) 2,4-диметил-5-оксазолметанамина (промеж. соед. 11).

d) Смесь 28 ч. промеж. соед. 11, 395 ч. этанола, 37,7 ч. 2-хлоро-3-нитропиридина и 23,85 ч. карбоната натрия перемешивали 6 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали, а остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ВЭЖХ; силикагель; гексан/CH₃COOC₂H₅ 60:40). Элюент нужной фракции выпаривали и получали 27 ч. (48,3% ) N-/(2,4-диметил-5-оксазолил)метил/-3-нитро-2-пиридинамина (промеж. соед. 12).

е) Смесь 26,5 ч. промежуточного соединения 12; 3 ч. раствора тиофена в метаноле 4% и 316 ч. метанола гидрогенизировали при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 4 ч. 5% палладированного угля. После вычисления количества поглощенного водорода, катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали, в результате чего получали 21,8 ч. (100%) N²-/(2,4-диметил-5-оксазолил)метил/-2,3-пиридинамина (промеж. соед. 13).

П р и м е р 3. К раствору 33,63 ч. 1-амино-4-метокси-2-нитробензола в 282 ч. N, N-диметилформамида, добавляли 21,2 ч. карбоната натрия и раствор 35,2 ч. 5-бромометил-2-метилоксазола в 94 ч. N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали 20 ч при 70^оС и затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СH₂Cl₂/CH₃OH 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из петролейного эфира. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 30 ч. (57,0%) N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-метил-5-оксазолметанамина (промеж. соед. 14).

С помощью процедуры примера 1 (d) и (е) промежуточное соединение 14 превращали в этил 4-[[[[5-метокси-2-[[(2-метил-5-оксазолил)метил]амино]фенил]амино] тиоксометил/амино/-1-пиперидинкарбок- силат (промеж. соед. 15).

П р и м е р 4. а) К перемешанной смеси 412 ч. N,N'-метантетраилбис/циклогексанамина/ и 2225 ч. тетрагидрофурана добавляли по капле 1092 ч. сероуглерода, и после охлаждения до 10^оС, добавляли порциями 228 ч. 1-метил-4-пиперидинамина. Полученную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 416,6 ч. (100%) 4-изотиоцианато-1-метилпиперидина (промеж. соед. 16).

о) К смеси 28 ч. промеж. соед. 11 и 395 ч. этанола добавляли 37,7 ч. 2-хлоро-3-нитропиридина и 23,85 ч. карбоната натрия. После этого полученную смесь перемешивали 6 ч при температуре перегонки, а реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в воде, и продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; гексан/CH₃COOC₂H₅ 60: 40). Элюент нужной фракции выпаривали и получали 27 ч. (48,3%) N-/(2,5-диметил-4-оксазолил)-метил/-3-нитро-2-пиридинамина (промеж. соед. 17).

С помощью процедуры Примера 1 (о) и (е), промеж. соед. 17 превращали в N-/2-//(2,5-диметил-4-оксазолил)метил/амино/-3-пиридинил/-N-(1- метил-4-пиперидинил)тиомочевина (промеж. соед. 18).

Аналогичным образом были получены:
N-/4-метокси-2-//(2-метил-5-оксазолил)метил/амино/фенил/N'-(1- метил-4-пиперидинил)тиомочевина (промеж. соед. 19) и N/4-фторо-2//(2-метил-5-оксазолил)метил/амино/фенил/-N-(1-метил-4- пиперидинил)тиомочевина (промеж. соед. 20).

П р и м е р 5. а) К смеси 6,2 ч. этил 5-метил-2-оксазолкарбоксилата и 191 ч. сухого тетрахлорметана, добавляли 7,1 ч. N-бромосуцинимида и несколько частей бензоилпероксида в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения, реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали, в результате чего получали //(2,5-диметил-4-оксазолил)метил/амино/-3-пиридинил/-N-(1- метил-4-пиперидинил)тиомочевина (промеж. соед. 18).

Аналогичным образом были получены:
N-/4-метокси-2-//(2-метил-5-оксазо- лил)метил/амино/фенил/N'-(1- метил-4-пиперидинил)тиомочевина (промеж. соед. 19) и N/4-фторо-2//(2-метил-5-оксазолил)метил/амино/фенил/-N-(1-метил-4-пипериди- нил)тиомочевина (промеж. соед. 20).

П р и м е р 5. а) К смеси 6,2 ч. этил 5-метил-2-оксазолкарбоксилата и 191 ч. сухого тетрахлорметана добавляли 7,1 ч. N-бромосуцинимида и несколько частей бензоилпероксида в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 11 ч. (100%) этил 5-(бромометил)-2-оксазолкарбоксилата (промеж. соед. 21).

о) К смеси 11,52 ч. этил 4-/(1N-бензимидазол-2-ил)амино/-1-пиперидинкарбоксилата и 235 ч. N,N-диметилформамида добавляли порциями 1,92 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%). После этого смесь перемешивали в течение 1/2 ч, а затем добавляли по капле раствор 11 ч. промеж. соед. 21 в 47 ч. N,N-диметилформамида, охлаждая при этом льдом. Полученную смесь перемешивали 18 ч, медленно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривали и остаток распределяли между водой и 4-метил-2-пентаноном. Органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток затем кристаллизовали из 2,2-оксибиспропана и ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 10 ч. (56,6%) этил 4-//1-//2-(этоксикарбонил)-5-оксазолил)метил/-1

-бензимидазол-2- ил/амино/-1-пиперидинкарбоксилата; т. пл. 132,1^оС (промеж. соед. 22).

Аналогичным образом получали:
1,1-диметил 4-//1-//2-(этоксикарбонил)-5-оксазолил/метил/-1

-бензимида- зол-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 199,8^оС (промеж. соед. 23).

П р и м е р 6. а) К смеси 38,1 ч. 2-хлоро-1

-бензимидазола и 235 ч. N, N-диметилформамида добавляли 44 ч. 5-бромометил-2-метилоксазола, 26,5 ч. карбоната натрия и несколько кристаллов иодида калия. После этого смесь перемешивали в течение 18 ч при 70^оС, реакционную смесь выпаривали и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2,2'-оксибиспропана (2х), в результате чего получали 9,01 ч. (14,6%) продукта. После выпаривания объединенных маточных растворов, получали 10,23 ч. (16,5%) продукта. Полный выход: 19,24 ч. (31,1% ) 2-хлоро-1-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-1

-бензими- дазол; т. пл. 101,0^оС (промеж. соед. 24).

b) Смесь 14,73 ч. промеж. соед. 24, 5,03 ч. тиомочевины и 79 ч. этанола перемешивали 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Cl₂/CH₃OH 98: 2). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 19,33 ч. (99,0%) 1-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-1

-бензимидазол-2-тиола; т. пл. 153,3^оС (промеж. соед. 25).

П р и м е р 7. К раствору 18,5 ч. 2,5-диметил-4-оксазолметанола в 200 ч. трихлорметана добавляли по капле 21,1 ч. тионилхлорида. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выпаривали, и остаток выпаривали совместно с метилбензолом, в результате чего получали 26,4 ч. (100% ) 4-(хлорометил)-2,5-диметилоксазолгидрохло- рида (промеж. соед. 26).

П р и м е р 8. а) К перемешанной смеси 2,5 ч. тетрагидробората натрия и 87 ч. 1,2-диметоксиэтана добавляли 2,82 ч. хлорида лития, и через 1 ч. добавляли по капле 15,5 ч. этил 2-метил-4-оксазолкарбоксилата. Полученную смесь перемешивали в течение 10 ч при 95^оС и 18 ч при комнатной температуре. После этого добавляли этилацетат и некоторое количество воды и полученную смесь целиком выливали в 120 ч. ледяной воды, подкисленной 15 ч. HCl. Водный слой отделяли и затем экстрагировали 2,2'-оксибиспропаном, подщелачивали NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Последний экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток дистиллировали (133 Па, 75^оС), в результате чего получали 3,7 ч. (32,7%) 2-метил-4-оксазолметанола (промеж. соед. 27).

о) К раствору 3,7 ч. промеж. соед. 27 в 133 ч. дихлорметана добавляли 4,1 ч. N,N-диэтилэтанамина и добавляли по капле 4,14 ч. метансульфонилхлорида, охлаждая при этом льдом. Затем полученную смесь перемешивали и охлаждали в течение 2 ч. Реакционную смесь при комнатной температуре разбавляли водой. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток выпаривали совместно с метилбензолом, в результате чего получали 5 частей (79,2% ) 2-метил-4-оксазолметанолметансульфоната (сложного эфира) (промеж. соед. 28).

Аналогичным способом были получены: 5-метил-2-оксазолметанолметансульфонат (сложный эфир) (промеж. соед. 29) и 5-метил-4-оксазолметанолметансульфонат (сложный эфир) (промеж. соед. 30).

B. Получение конечных соединений.

П р и м е р 9. Смесь 23 ч. 5-(бромометил)-2-метилоксазола, 57,6 ч. этил 4-/(1-бензимидазол-2-ил)амино/-1-пиперидинкарб- оксилата, 26,5 ч. карбоната натрия и 47,0 ч. N,N-диметилформамида перемешивали 18 ч. при 80^оС. Реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь целиком экстрагировали 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток перемешивали в ацетонитриле. Осадок отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле; CH₂Cl₂/CH₃OH 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали, в результате чего получали 6 частей (11,2%) этил 4-//1-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-1

-бензими- дазол-2-ил/амино/1-пиперидинкарбокси- лата (соед. 2).

П р и м е р 10. К раствору 26 ч. 2-//(1-фенилметил)-4-пиперидинил/метил/-1

- бензимидазола в 282 ч. N,N-диметилформамида добавляли 4,8 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в атмосфере азота. После 1-часового перемешивания добавляли порциями раствор 15 ч. 5-(бромометил)-2-метилоксазола в 47 ч. N,N-диметилформамида, охлаждая при этом в ледяной бане (20^оС). Полученную смесь целиком перемешивали 18 ч и нагревали до комнатной температуры. Маслянистый слой отделяли и отбрасывали. N,N-диметилформамидный слой выливали в воду и целиком экстрагировали 4-метил-2-пентаноном (3 х). Объединенные экстракты промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/ /CH₃OH, 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток затем кристаллизовали из 2,2-оксибиспропана и ацетонитрила, в результате чего получали 14,31 ч. (42,0%) 1-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-2-//1-(фенилметил)-4-пиперидинил/метил/- 1

-бензимидазола; т.пл. 108,5^оС (соед. 1).

П р и м е р 11. Смесь 15,7 ч. промеж. соед. (5), 94 ч. N,N-диметилформамида, 10,2 ч. окиси ртути (II) и нескольких частей серы перемешивали 3 ч при 75^оС. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, которую затем промывали N, N-диметилформамидом до тех пор, пока раствор не станет бесцветным. Объединенные фильтраты выпаривали и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 90: 10). Элюент нужной фракции выпаривали, в результате чего получали 5,5 ч. (38,2%) этил 4-[[3-[(2-метил-5-оксазолил)-метил]-3

- имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил] амино]-1-пиперидин-карбоксилата (соед. 94).

П р и м е р 12. К раствору 21,6 ч. промеж. соед. (13) в 235 ч. N,N-диметилформамида добавляли 21,4 ч. этил-4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилата, и после перемешивания в течение 20 ч при 50^оС добавляли 27,1 ч. оксида ртути (II) и несколько частей серы. Полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 75^оС. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 2,2'-оксибис-пропана и ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 16,62 ч. (41,7% ) этил 4-[[3-[(2,4-диметил-5-оксазолил)метил] -3

-имидазо[4,5-b] пиридин- 2-ил] амино]-1-пиперидинкарбоксилата (соед. 153).

П р и м е р 13. К раствору 12,97 ч. этил 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата в 705 ч. N,N-диметилформамида добавляли 3,6 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в атмосфере азота. Полученную смесь целиком перемешивали в течение 1/2 ч при комнатной температуре и в течение 1/2 ч при 40^оС.

После охлаждения добавляли 18,6 ч. промеж. соед. 24, поддерживая температуру ниже 20^оС. После этого перемешивали еще 18 ч. Реакционную смесь выпаривали, и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток обрабатывали активированным углем в метаноле. После фильтрации, полученное соединение целиком выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 98:2). Элюент нужной фракции выпаривали, в результате чего получали 23,5 ч. (81,5%) этил 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)-метил] -1

-бензимидазол-2-ил]окси]-1- пиперидин-карбоксилата (соед. 63).

П р и м е р 14. а) Следующую реакцию осуществляли в атмосфере азота. К смеси 8,8 ч. промеж. соед. (25) в 188 ч. N,N-диметилформамида, добавляли 1,92 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%), и после перемешивания в течение 1 1/2 ч при комнатной температуре добавляли 13,33 ч. 1-[(4-метилфенил)сульфонил] -4-пиперидинолметансульфонат (сложный эфир). Полученную смесь целиком перемешивали в течение 18 ч и затем выпаривали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 98:2). Элюент нужной фракции выпаривали, в результате чего получали 12,4 ч. (71,4%) 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бензимидазол-2-ил]тио]-1-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперидина (промеж. соед. 31).

b) Смесь 10 ч. промеж. соед. (31) и 149 ч. бромистоводородной кислоты (48% ) перемешивали 3 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали и остаток разбавляли в воде. Полученную смесь подщелачивали целиком NaOH (вод.) и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/ /CH₃OH(NH₃) 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток превращали в циклогексилсульфаматовую соль (1:2) в 2-пропаноне. Соль отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 8,85 частей (53,7%) 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -2-(4-пиперидинилтио)-1

-бензимидазол циклогексилсульфамата (1:2); т. пл. 147,8^оС (соед. 85).

П р и м е р 15. а) К смеси 4,7 ч. промеж. соед. (23) и 89 ч. тетрагидрофурана добавляли 3,5 мл раствора тетрагидробората лития в тетрагидрофуране 2 М в атмосфере азота. Полученную смесь целиком перемешивали 10 ч при температуре перегонки и 24 ч при комнатной температуре. После охлаждения льдом добавляли этилацетат и некоторое количество воды. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток затем кристаллизовали из 2,2'-оксибиспропана и ацетонитрила, в результате чего получали 0,92 ч. (21,5% ) 1,1-диметилэтил 4-[[1-[[2-(гидроксиметил)5- оксазолил]-метил]-1

-бензимидазол-2-ил] амино] -1-пиперидинкарбоксилата (соед. 141); т. пл. 132,3^оС.

b) Смесь 8,3 ч. соединения (141), 133 ч. 2-пропанола, насыщенного HCl, и 13,4 ч. метанола нагревали при температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 6,1 ч. (72,0%) 5- [[2-(4-пиперидинил-амино)-1

- бензимидазол-1-ил]метил]-2- оксазолметанолтригидрохлоридгемигидрата; т. пл. 279,5^оС (соед. 146).

с) Смесь 3,4 ч. 1-(2-хлороэтил)-4-метоксибензола, 5,2 ч. соединения (146), 3,2 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодида калия и 160 ч. 4-метил-2-пентанона нагревали с обратным холодильником 48 ч. Реакционную смесь выпаривали, а остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном, и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила, в результате чего получали 1,24 ч. (19,9%) 5-[[2-[[1-[2-(4-метоксифенил)-этил]-4-пиперидинил]ами- но]-1

-бензимидазол-1-ил]метил/-2-окса- золметанолмоногидрата; т. пл. 130,7^оС (соед. 147).

П р и м е р 16. Смесь 6 ч. соединения (2), 10,22 ч. гидроксида калия и 66,3 ч. 2-пропанола перемешивали 6 ч при температуре перегонки и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали и остаток выпаривали совместно с водой и затем распределяли между малым количеством воды и дихлорометана. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 85: 15). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила в две фракции, в результате чего получали 2,21 ч. (45,4%) 1-[(2-метил-5-оксазолил)-метил]-N-(-4-пипери- динил)-1

-бензимидазол- 2-амина; т. пл. 227,2^оС (соед. 3).

П р и м е р 17. Смесь 3,1 ч. соединения (3), 1 ч. полиоксиметилена, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%) и 119 ч. метанола гидрогенизировали при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5% палладированного угля. После вычисления количества поглощенного водорода катализатор отфильтровывали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂-Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 0,82 части (24,5%) 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -N-(1-метил-4-пипериди- нил)-1

- бензимидазол-2-амингемигидрата; т. пл. 78,2^оС (соед. 9).

П р и м е р 18. Смесь 2,6 ч. 6-(2-хлороэтил)-7-метил-5

-тиаозоло[3,2-a] пиримидин- 5-она моногидрохлорида, 3,1 ч. соединения (5), 2,1 ч. карбоната натрия и 160 ч. 4-метил-2-пентанона, нагревали с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95: 5). Элюент нужной фракции выпаривали, а остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 1,34 ч. (26,7%) 7-метил-6-[2-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1

-бензими- дазол-2- ил]метил]-1-пиперидинил]-этил]5

-тиазоло [3,2-a]пиримидин-5-она; т.пл. 173,8^оС (соед.14).

П р и м е р 19. К перемешанной смеси 11,0 ч. соединения (5), 6,0 ч. триэтиламина и 122 ч. N,N-диметилформамида добавляли по капле раствор 3,6 ч. хлороацетонитрила в 19 ч. N,N-диметилформамида. После этого полученную смесь перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaCl и целиком экстрагировали смесью этилацетата и 4-метил-2-пентанона (1:1). Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток перемешивали в (Е)-2-бутендиатовую соль (2:3) в 2-пропаноле, в результате чего получали 13,75 ч. (72,9% ) 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1

-бензимидазол-2-ил] метил/-1- пиперидинацетонитрила (Е)-2-бутендиоата (2:3); т.пл.189,6^оС (соед.18).

b) Смесь 10 ч. соединения (18) и 237 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизировали при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 ч. никелевого катализатора Ренея. После вычисления количества поглощенного водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 9,6 ч. (90,5%) 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бензимидазол-2-ил]мет- ил]-1- пиперидинэтанамина (соед.19).

с) Смесь 1,1 ч. 2-хлорпиримидина, 3,2 ч. соединения (19), 1,7 ч. бикарбоната натрия и 119 ч. этанола, перемешивали 20 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/ /CH₃OH(NH₃) 96:2-96:4). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток превращали в этандиоатовую соль (1:2) в этаноле. Соль перекристаллизовали из этанола, в результате чего получали 2,7 ч. (49,1%) N-[2-[4-[[1-/(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бензими- дазол-2-ил]метил] 1-пиперинидил]этил]-2-пиримидинамина этандиоата (1:2); т.пл.173,7^оС (соед.20).

П р и м е р 20. Смесь 2,2 ч. 2-этенилпиридина 3,1 ч. соединения (3) и 81 ч. 1-бутанола перемешивали 44 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Элюент нужной фракции выпаривали, а остаток превращали в (Е)-2-бутендиоатовую соль (1:1) в этаноле. Затем соль перекристаллизовали из смеси 4-метил-2-пентанона и этанола, а затем из 2-пропанола, в результате чего получали 1,1 ч. (20,6%) 1-[(2-метил-5-оксазолил)-метил]-N-[1-[2-(2-пиридинил)этил]-4-пипе- ридинил]-1

-бензимидазол-2-амина (Е)-2-бутендиоата (1:1); т.пл.184,6^оС (соед.21).

П р и м е р 21. а) Смесь 6,2 ч. соединения (3) и 119 ч. метанола перемешивали 15 мин, при барбатировании через нее окиси этилена. Размешивание продолжали в течение 3 ч, причем в течение этого периода окись этилена барботировали еще 15 мин. Реакционную смесь выпаривали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток превращали в (Е)-2-бутенодиатовую соль (1:2) в 2-пропаноле. Затем соль перекристаллизовали из смеси 2-пропанола, этанола и 2-пропанола, в результате чего получали 4,06 ч. (31,3%) 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1

-бензимидазол-2-ил]ами- но]-1-пиперидинэтанол (Е)-2-бутендиоата (1:2) 2-пропанолата (1:1); т.пл.201,2^оС (соед.36).

b) К перемешанной смеси 3,6 ч. соединения (36), 1,2 частей 2-[ди(2гидроксиэтил)амино] этанола и 106,4 ч. дихлорметана добавляли по капле раствор 1,3 ч. метансульфонилхлорида в 26,6 ч. дихлорметана, в атмосфере азота. Перемешивание при комнатной температуре продолжали 18 ч. Реакционную смесь промывали водой (2х), высушивали, фильтровали, и выпаривали, в результате чего получали 3,6 ч. (100%) 2-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1Н-бензи- мидазол-2-ил]-амино]-1-пиперидинил] этилметансульфоната (сложного эфира) (соед.32).

с) Смесь 1,1 ч. 1-метил-1Н-имидазол-2-тиола, 3,5 ч. промеж.соед. (32), 1,4 ч. карбоната калия и 119 ч. 2-пропанола, перемешивали 12 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали, и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/ /CH₃OH 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток превращали в этандиоатовую соль (1:3) в этаноле. Соль перекристаллизовали из этанола, в результате чего получали 1,0 ч. (17,1%) N-[1-[2-[(1-метил-1

- имидазол-2-ил)тио] этил] -4-пиперидинил] -1-[(2-метил-5-ок

-бензимидазол-2-ами- на этандиоата (1:3) гемигидрата; т.пл.195,2^оС (соед.68).

П р и м е р 22. Смесь 0,7 ч. изоцианатометана, 3,5 ч. соединения (30) и 134 ч. тетрагидрофурана перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 2,8 ч. (68,0%) N-метил-N'-[2-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бензи- мидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]этил]мочевины; т.пл.203,4^оС (соед.31).

П р и м е р 23. К перемешанной смеси 2,1 ч. 3-амино-2-пиразинкарбоновой кислоты, 2,8 ч. 2-хлоро-1-метилпиридиния иодида и 266 ч. дихлорметана добавляли 1,5 ч. N,N-диэтилэтанамина, и через 15 мин еще 4,6 ч. соединения (30). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/ /CH₃OH(NH₃) 95: 5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт фильтровали и высушивали, в результате чего получали 1,79 ч (24,2%) 3-амино-N-[2-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)-метил]-1N-бензимидазол-2- ил] амино] -1-пиперидинил] этил] -2-пиразинкарбоксамида моногидрата; т.пл. 134,2^оС (соед.42).

П р и м е р 24. Смесь 2,3 ч. 1-метил-1

-индол-2-карбонилхлорида, 3,5 ч. соединения 30, 3 ч. N,N-диэтилэтанамина и 298 ч. трихлорметана перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 0,61 ч. (11,9%) 1-метил-N-[2-[4-[[1-/(2-метил-5-оксазолил)метил/-1

-бензимидазол-2- ил] амино]-1-пиперидинил]этил]-1Н-индол-2-карбоксамида; т.пл.104,0^оС (соед.65).

П р и м е р 25. К перемешанной и нагретой (60^оС) смеси 1,6 ч. 2

-3,1-бензоксазин-2,4(1

)-диона и 37,6 ч. N,N-диметил- формамида, добавляли по капле раствор 3,5 ч. соединения (30) в 28,2 ч. N,N-диметилформамида. Затем продолжали перемешивание 4 ч при 60^оС и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, и продукт экстрагировали смесью 4-метил-2-пентанона и этилацетата (1:1) (3х). Объединенные экстракты промывали NaCl (вод.), высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали остаток превращали в (Е)-2-бутендиоатовую соль (1:2) в этаноле. В результате чего получали 4,4 части (62,3%) 2-амино-N-[2-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)- метил]-1

-бензимидазол- 2-ил]амино]-1-пиперидинил] этил]бензамида (Е)-2-бутендиоата (1:2); т.пл.219,6^оС (соед.57).

П р и м е р 26. а) К перемешанной и охлажденной (-10^оС) смеси 18 ч. сероуглерода, 6,2 ч. N,N-метантетраилбис(циклогексанамина) и 134 ч. тетрагидрофурана добавляли раствор 10,5 ч. соединения (30) в некотором количестве тетрагидрофурана, в атмосфере азота. Полученную смесь целиком доводили до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали 12 ч. (100%) N-[1-(2-изотиоцианатоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2-метил-5-оксазолил) метил]-1

-бензимидазол-2-амина (промеж.соед.33).

о) Смесь 3,3 ч. 3,4-пиридинамина, 12 ч. промежут.соед. (33) и 134 ч. тетрагидрофурана нагревали при температуре перегонки 18 ч. Реакционную смесь использовали как таковую для дальнейшего синтеза. Теоретический выход: 15,2 частей (100% ) N-(4-амино-3-пиридинил)-N'-[2-[4-1-[(2-метил-5- оксазолил)метил] -1

-бензимидазол-2-ил] амино] -1-пиперидинил] этил] тиомочевины (промеж.соед.34).

с) Смесь 15 ч. промеж.соед. (34), 10,7 ч. оксида ртути (II), нескольких частей серы, и 134 ч. тетрагидрофурана нагревали с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю при высокой температуре и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/ /CH₃OH(NH₃) 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток кристаллизовали из 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 0,54 ч. 3,74% N-[2-[4-[[1-[(2-метил- 5-оксазолил)метил/-1

-бензимидазол-2-ил] амино]-1-пиперидинил]этил]-1

-имидазо- [4,5-c]пиридин-2-амина гемигидрата; т.пл.181,8^оС (соед.83).

П р и м е р 27. К перемешанной и охлажденной (-70^оС) смеси 16,5 ч. боронитробромида в 66,5 ч. дихлорметана добавляли по капле раствор 6,1 ч. соединения (13) в 133 ч. дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в NaHCO₃(вод.). Полученную смесь целиком выпаривали, и остаток растворяли в смеси метанола и дихлорметана, (10:90). Смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 90:10) (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 4,2 ч. (73,3%) 4-[2-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бен- зимидазол-2-ил] амино]-1-пиперидинил]этил]фенолгемигидрата; т.пл.212,8^оС (соед.47).

П р и м е р 28. Смесь 5,8 ч. соединения (163) и 149 ч. бромистоводородной кислоты (48%) перемешивали в течение 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток выпаривали совместно с метилбензолом и затем перетирали в 2-пропаноле, в результате чего получали 4,8 ч. (53,2%) 4-[2-[4-[[1-[(2,5-диметил-4-оксазолил)метил]-1

-бензимидазол-2- ил]амино]-1-пиперидинил/этил/фенолтригидробро- мид-сесквигидрата; т.пл. > 280,0^о (разл.) (соед. 165).

П р и м е р 29. Смесь 5,3 ч. соединения (70), 1 ч. раствора тиофена в метаноле 4% 2 ч. оксида кальция и 119 ч. метанола гидрогенизировали 18 ч при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10% палладированного угля. После вычисления количества поглощенного водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток превращали в циклогексилсульфаматовую соль (1:2) в 2-пропаноне. Соль отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 5,0 ч. (63,3% ) 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил/-N-[1-[2-(2-пиридиниламино)этил] 4-пиперидинил]-1

-бензимидазол-2-аминациклогек- силсульфамата (1: 2); т.пл.212,3^оС (соед.71).

П р и м е р 30. К 5,4 ч. соединения (89) добавляли раствор 0,52 ч. гидроксида натрия в 100 ч. воды. После перемешивания в течение 3 ч при 40^оС, добавляли 1,27 ч. HCl (конц. ). Полученную смесь целиком экстрагировали трихлорметаном. Органический слой отбрасывали, а водный слой выпаривали. Остаток растворяли в трихлорметане и этот раствор высушивали, фильтровали и выпаривали. Затем остаток превращали в цикло-гексилсульфаматовую соль (1:2) в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 0,92 ч. (9,5%) 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1

-бензимидазол-2-ил]-амино]-1-пипери- динпропановой кислоты циклогексил- сульфамата; (1:2) т. пл.182,5^оС (соед.91).

П р и м е р 31. К смеси 2,5 ч. соединения (9) и 70,5 ч. N,N-диметилформамида в атмосфере азота добавляли 0,384 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) и после перемешивания в течение 1/2 ч при комнатной температуре и 1/2 ч при 40^оС, еще добавляли 1,14 ч. иодометана. Перемешивание продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавляли некоторое количество этанола, и полученную смесь целиком выпаривали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали, а остаток превращали в этандиоатовую соль (1:2) в 2-пропанола. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 0,92 ч. (23,0%) N-метил-1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -N-(1-метил-4-пипериди- нил)- 1

-бензимидазол-2-аминоэтандиоата (1:2); т.пл.149,7^оС (соед.54).

П р и м е р 32. а) К раствору 3,3 ч. соединения (85) в 133 ч. дихлорметана добавляли 2,18 ч. ангидрида бис(1,1-диметилэтокси)муравьиной кислоты. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой, органический слой выпаривали, высушивали, отделяли и фильтровали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали, и получали 3,4 части (79,3%) 1,1-диметилэтил 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)- метил]-1

-бензимидазол-2-ил]тио]-1-пипе- ридинкарбоксилата (соед.86).

b) К охлажденному (в ледяной/солевой бане) раствору 3,4 ч. соединения (86) в 133 ч. дихлорметана, добавляли 1,38 ч. 3-хлоробензолкарбопероксокислоты. Полученную смесь целиком перемешивали 1,5 ч, охлаждая при этом, и затем доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали NaHCO₃ (вод. ) и водой, а затем высушивали, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали 4,1 ч. (100% ) 1,2-диметилэтил 4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бензимидазол-2-ил] сульфинил] 1- пиперидинкарбоксилата (соед. 87).

П р и м е р 33. а) Смесь 14,2 ч. соединения (3), 2 ч. раствора тиофена в метаноле 4% 5 ч. полиоксометилена и 198 ч. метанола гидрогенизировали при нормальном давлении и 50^оС в присутствии 2 ч. 10% палладированного угля. После вычисления количества поглощенного водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток распределяли между дихлорметаном и NH₄OH (разб. ). Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95: 5). Элюент нужной фракции выпаривали, и остаток превращали в тригидрохлоридную соль в смеси 2-пропанона и этанола путем добавления 2-пропанона, насыщенного HCl. Соль отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 12,3 ч. (56,8%) 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-N-(1-метил-4-пиперидин- ил)-1Н-бензимидазол-2-аминтригидрохлориддигидрата; т. пл.177,1^оС (соед.24).

b) 3 ч. соединения (9) и 3 ч. [R-(R*,R*)]-2,3-дигидрокси-1,4-бутандионовой кислоты, отдельно кипятили в 119 ч. и 23,7 ч. ацетонитрила соответственно.

Две смеси объединяли и целиком оставляли для кристаллизации. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 4,53 ч. (77,5%) (+)-1-[(2-метил-5-оксазолил)-метил] -N-(1-метил-4-пипериди- нил)- 1

- бензимидазол-2-амина[R-(R*, R*)]-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2) гемигидрата; т. пл.155,9^оС, [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 14,76^о (конц. 1% в метаноле) (соед.26).

с) К перемешанной и нагретой с обратным холодильником смеси, состоящей из 3 ч. соединения (9), 39,5 ч. этанола и 79 ч. 2-пропанола, добавляли порциями 4,5 ч. циклогексилсульфаминовой кислоты. Затем продолжали перемешивание и полученную смесь оставляли для кристаллизации при охлаждении. Продукт отфильтровывали и перекристаллизовали из 2-пропанола, в результате чего получали 3,1 ч. (49,7%) 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-N-(1-метил-4-пипе- ридинил)-1

-бензимидазол-2-амин-цикло- гексилсульфамат (1:2) гемигидрата; т. пл. 199,5^оС (соед.33).

d) К нагретому (40^оС) раствору 5,04 ч. 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты в 39 ч. 2-пропанола добавляли раствор 2,6 ч. соединения (9) в 156 ч. 2-пропанола. Остаток отфильтровывали, высушивали в вакууме при комнатной температуре и перемешивали в 156 ч. 2-пропанола. После этого твердое вещество растворяли в 156 ч. 2-пропанола, и добавляли раствор 1 ч. 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты в 2-пропаноле. Соль отфильтровывали и перемешивали в 156 ч. 2-пропанола, в результате чего получали 2,95 ч. (49,2% ) 1-[(2-метил-5-оксазолил)-метил]-N-(1-метил-4-пиперидинил)-1

-бензи- мидазол-2-амин-гемигидрат-2-пропанолат (2: 1)-2-гидрокси-1,2-3-пропантрикарбоксилата (1:2); т.пл.85,2^оС (соед.51).

е) 0,294 ч. соединения (9) кристаллизовали из смеси ацетонитрила и воды (9:1). Продукт фильтровали и высушивали, в результате чего получали 0,193 ч. (56,2% ) 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -N-(1-метил- 4-пиперидинил)-1

-бензимидазол-2-амин- тригидрата; т.пл.94,5^оС (соед.84).

П р и м е р 34. К раствору 13 ч. соединения (1) в 266 ч. дихлорметана добавляли по капле 5,45 ч. этилхлороформата и 5,7 ч. N,N-диэтилэтанамина. Полученную смесь целиком перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали, в результате чего получали 11 ч. (89,9%) этил-4-[[1-[(2-метил-5-оксазол)метил]-1

-бензимидазол-2-ил]ме- тил] 1-пиперидинкарбоксилата (соед.4).

П р и м е р 35. Смесь, состоящую из 17 ч. метил(цис+транс)-4-амино-3-метил-1-пиперидинкарбоксилата, 25 ч. промеж.соед.24 и 7 ч. меди, перемешивали 6 ч при 150^оС. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в дихлорметане и целиком фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали NaOH (разб. ) и водой, затем высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl/CH₃OH(NH₃) 98:2). Элюент нужной фракции выпаривали, в результате чего получали 15,6 ч. (40,7%) ( N)-метил (цис+транс)-3-метил-4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] -1

-бензимидазол-2-ил]ам(соед.143).

Все соединения, приведенные в табл.1-6, были получены способами, описанными в примерах 13-35.

С.Фармакологический пример.

П р и м е р 36. Ценные антиаллергические и антигистаминные свойства соединений формулы I могут быть продемонстрированы, например, в эксперименте "Защита крыс от летального исхода, индуцированного соединением 48/80" ("Protection pf rats from compo 48/80-induced lethality"), описанном в патенте США 4 556 660, вводимого в настоящее описание посредством ссылки. Соединения формулы I были введены крысам подкожно и/или перорально. Полученные ED₅₀-величины (в мг/кг) для соединений 3;9;12;14;15;16; или 17 составляли порядка от 0,01 мг/кг до 0,04 мг/кг.

D.Примеры композиций.

Следующие готовые формы препаратов иллюстрируют примерами типичные фармацевтические композиции в форме единичных доз, подходящих для системного или топического назначения теплокровным животным, в соответствии с изобретением.

"Активный ингредиент" (А.1) используемый в данных примерах, относится к соединению формулы I, его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или стереохимически изомерной форме его.

П р и м е р 37. Капли для приема через рот (оральные капли).

500 г. А. 1. растворяют в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^оС. После охлаждения до 30-40^оС добавляется 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивается. Затем добавляется раствор 1750 г натриевого сахарина и 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляется 2,5 л какаовкусовой добавки и полиэтиленгликоль в количестве, необходимом до 50 л, давая раствор оральных капель, включающий 10 мг/мл А.1. Получающийся в результате раствор заполняется в подходящие контейнеры.

П р и м е р 38. Капсулы.

20 г активного ингредиента, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешиваются вместе. Получающаяся смесь впоследствии заполняется в 1000 подходящих отвержденных желатиновых капсул, каждая при этом включает 20 мг активного ингредиента.

П р и м е р 39. Инъецируемые растворы.

1,8 г метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворяются примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения примерно до 50^оС добавляется при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.1. Раствор охлаждается до комнатной температуры, и к нему добавляется вода для инъекции в количестве, необходимом до 1 л объема, давая раствор 4 мг А.1. на мл. Раствор стерилизуется с помощью фильтрования и заполняется в стерильные контейнеры.

П р и м е р 40. Суппозитории (медицинские свечи).

3 г А.1. растворяется в растворе 3 г 2,3-дигидроксиянтарной кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Вместе расплавляется 12 г поверхностно-активного вещества и триглицериды в количестве необходимом до 300 г. Полученная смесь хорошо смешивается с первым раствором. Полученная таким образом смесь выливается в формы при 37-38^оС с образованием 100 суппозиториев, каждая из которых содержит 30 мг А.1.

Claims (7)

1. Оксазолильные производные общей формулы

где A₁ A₂ A₃ A₄ двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH CH- a-1), -N= CH-CH=CH-(a-2), -CH N -CH -CH- (a 3), -CHCH-N=CH=(a-4) или -N=CH-N=CH-(a-6),
где один или два атома водорода в указанных радикалах (a-1)-(a-6) каждый независимо может быть замещен галогеном, C₁-C₆-алкилокси- или гидроксигруппой;
R водород или C₁-C₄-алкил;
R₁ водород, C₁-C₆-алкил или гидрокси-C₁-C₆-алкил;
m 1 или 2;
D C₁-C₄-алкандиил;
B NR₂, CH₂, O, S или SO, где R₂ водород или C₁-C₄-алкил;
n 0, 1 или 2;
L водород, C₁-C₄-алкил, -циклогексил; пропенил, 3-фенилпропенил, C₁-C₄-алкилоксикарбонил или радикал общей формулы -Alk-R₃ (b-1), -alk-Y-R₄ (b-2), -Alk-Z₁-C(=X)-Z₂-R₅(b-3) или -CH₂-CHOH-CH₂-O-R₆ (b-4), где каждый Alk независимо представляет собой C₁-C₄-алкандиил; R₃- циано, фенил, гидроксифенил, C₁-C₄-алкилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1Н-тетразолил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиридазинил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2-(амино или метил-амино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксо-5-пиридинил, 2-оксо-2Н-1-бензопиранил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6- диоксо-1Н-пурин-7-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1-бензимидазолил или радикал общей формулы

где G₂ представляет собой -CH=CH-CH=CH, -(CH₂)₄, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃, -S-CH=CH-, -N(CH₂)₃, N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N=C(CH₃)-, -N(CH₃)-N= C(CH₃)-CH₂-, N(CH₃)-CH=CH- или -CH=C(CH₃)-O-, Y NH, O или S, R₄ - водород, C₁-C₄-алкил, галоидфенил, пиридинил, галоидпиридинил, пиримидинил, 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2Н)-пиримидинил, 1,4-дигидро-4-оксопиримидинил, пиридазинил, галоидпиридазинил, 1-метилимидазолил, тиазолил, (2-амино или 2-метил)-1,3,4-тиадиазолил, 6-пуринил или имидазо(4,5-c)-пиридинил, Z₁ и Z₂ каждый независимо O, NH или прямая связь, X O или S, R₅ водород, C₁-C₄-алкил, аминофенил, C₁-C₄-алкил, аминофенил, C₁-C₄-алкилфенил, пиридинил, пиримидинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпирролил, фуранил или 1-метилиндолил, R₆ фенил
или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль при их стереохимически изомерная форма.

2. Соединение по п.1, где R водород, m 1, R₁ водород или C₁-C₆-алкил.

3. Соединение по п.1, где -A₁ A₂ A₃ A₄- двухвалентный радикал, имеющий формулу (a-1) или (a-2), причем один атом водорода в указанном радикале (a-1) может быть замещен галогеном, C₁-C₆-алкокси или гидроксигруппой, R водород или метил, R₁ водород, метил или гидроксиметил, m 1 или 2, D CH₂, B NH, NHCH₃, CH₂, O, S или SO, n 0,1 или 2, L водород, C₁-C₄-алкил, циклогексил, пропенил, 3-фенилпропенил, C₁-C₄-алкилоксикарбонил, или радикал указанной формулы (b 1), (b 4), где каждый Alk независимо представляет собой C₁-C₄-алкандиил, R₃ фенил, гидроксифенил, C₁-C₄-алкилоксифенил, -3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1Н-тетразолил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиридазинил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2-(амино или метил-амино)-3,4-дигидро- 3,6-диметил-4-оксо-5-пиридинил, 2-оксо-2Н-1-бензопиранил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1-бензимидазолил или радикал формулы

где G₂ представляет собой -CH= CH-CH= CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂, -S-(CH₂)₃-, -S-CH= CH-, N(CH₂)₃, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N=C(CH₃)-, N(CH₃)-CH= CH- или CH=C(CH₃)-O-, Y NH, O или S; R₄ водород; C₁-C₄-алкил, галоидфенил, пиридинил, галоидпиридинил, пиримидинил, 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2Н)-пиримидинил, 1,4-дигидро-4-оксо-пиридинил, пиридазинил, галоидпиридазинил, 1-метилимидазолил, тиазолил, 2-амино-1,3,4-тиадиазолил, 6-пуринил или имидазо(4,5-c)пиридинил; Z₁ и Z₂ каждый независимо представляет собой O, NH или прямую связь; X O или S; R₅ водород, C₁-C₄-алкил, аминофенил, C₁-C₄-алкилфенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпирролил, фуранил или 1-метилиндолил; R₆.

4. Соединение по п.3, где -A₁=A₂-A₃=A₄ - двухвалентный радикал, имеющий указанную формулу (a-1) или (a-2), R водород; оксазолильная часть имеет формулу

B NH, S или CH₂, n 1, L водород, C₁-C₄-алкил, пропенил, 3-фенилпропенил или радикал формулы (b-1), (b-2), -Alk-NH-C(-O)-R_5 - a (b-3-a) или -Alk-C(-O)-Z₂-R_5 - b (b-3-b), где каждый Alk независимо представляет собой C₁-C₃-алкандиил, R₃- фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, пиридинил, тиенил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1Н-тетразолил, 2-оксо-2Н-1-бензопиранил, 2-(амино- или метиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил или радикал формулы

где G₂ -CH= CH-CH=CH-, -(CH₂)₄, -S-(CH₂)₂, S-(CH₂)₃, -S-CH=CH- или -N(CH₃)-N= C(CH₃)-CH₂, Y NH или O, R₄ пиримидинил, пиридазинил, имидазо(4,5-c)пиридинил или 1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил, R_5 - a аминопиразинил или фуранил, Z₂ O; R_5 - b водород
5. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-[2-метил-5-осказолил)метил] -N- (1-метил-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, его сольват, или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

6. Соединение по любому из пп.1 5, обладающее противоаллергической активностью.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит антиаллергически эффективное количество соединения формулы I по любому из пп.1 6.

8. Способ получения оксазолильных производных общей формулы

где A₁= A₂-A₃=A₄ двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N= CH-CH= CH-(a-2), -CH=N-CH-CH=CH-(a-3), -CH=CH-N=CH-(a-4) или -N=CH-N=CH-(a-6), где один или два атома водорода в указанных радикалах (a 1)(a 6) каждый независимо может быть замещен галогеном, C₁-C₆-алкокси или гидроксигруппой, R водород или C₁-C₄-алкил; R₁ водород, C₁-C₆-алкил или гидрокси-C₁-C₆-алкил, m 1 или 2, D - C₁-C₄-алкандиил; B NR₂, CH₂, O, S или So, где R₂ водород или C₁-C₄-алкил, n 0,1 или 2, L водород, C₁-C₄-алкил, -циклогексил; пропенил, 3-фенилпропенил, C₁-C₄-алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk-R₃ (b - 1), -Alk-Y-R₄ (b-2), Alk-Z₁-C(=X)-Z₂-R₅ (b-3) или CH₂-CHOH-CH₂-O-R₂ (b-4), где каждый Alk независимо представляет собой C₁-C₄-алкандиил, R₃ циано, фенил, гидроксифенил, С₁-С₄-алкилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дигидро-4-этил-5-оксо-1Н-тетразолил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиридазинил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2-(амино или метиламино)-3,4-дигидро-3,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил, 2-оксо-2Н-1-бензопиранил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1-бензимидазолил или радикал формулы

где G₂ представляет собой -CH=CH-CH=CH, -(CH₂)₄-, -S=(CH₂)₂, -S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, -N(CH₂)₃, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N=C(CH₃)-, -N(CH₃)-N= C(CH₃)-CH₂-, N(CH₃)-CH=CH- или -CH=C(CH₃)-O-, Y NH, O или S, R₄ - водород, C₁-C₄-алкил, галоидфенил, пиридинил, галоидпиридинил, пиридинил, 1,4-дигидро-2,4-диоксо-3(2Н)-пиридиминил, 1,4-дигидро-4-оксопиримидинил, пиридазинил, галоидпиридазинил, 1-метилмидазолил, тиазолил, (2-амино или 2-метил)-1,3,4-тиадиазолил, 6-пуринил или имидазо [4,5-c]-пиридинил, Z₁ и Z₂ каждый независимо O, NH или прямую связь, X O или S, R₅ C₁-C₄-алкил, аминофенил, C₁-C₄-алкилфенил, пиридинил, пиримидинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпирролил, фуранил или 1-метилиндолил, R₆ фенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где L, R, R₁, -A₁=A₂=A₃=A₄-, B, D, m и n имеют указанные значения;
X₁ O, S или NH,
или их фармацевтической приемлемой аддитивной соли, или их стехиометрически изомерной формы подвергают циклизации путем обработки алкилгалогенидом, оксидом металла или солью металла в инертном растворителе.

Images