SI9111263A - Novi derivati oksazolila - Google Patents

Abstract

Derivati oksazolila s formulo (I) Sl 9111263 A v kateri -A1=A2-A3=A4- pomeni bivalenten radikal s formulo -CH=CH-CH=CH- (a-1) , -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6)ali -CH=NCH=N- (a-7); R pomeni vodik ali Ci-4alkil, R1 pomeni vodik, Ci-6alkil ali hidroksiG-t-ealkii, m pomeni 1 ali 2, D pomeni Cmalkandiil, B pomeni NR2, CH2,0, S, SO ali SO2, kjerje R2 vodik ali C1 ealkii, n pomeni 0,1 ali 2, L pomeni vodik, Ci-i2alkil, C3-6Cikloalkil, C3-6alkenil, ki je v danem primeru substituiran z arilom, C-i-ealkilkarbonil, Cvealkiloksikarbonil, arilkarbonil, arilCi-6alkiloksikarbonil ali radikal s formulo -Alk-R3 (b-1), -Alk-Y-R4 (b-2), -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(b-3) ali -CH2- CHOH-CH2-O-R6 (b-4), njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in njihove stereokemijskoi izomerne oblike imajo antialergijske lastnosti. Pripravki, kin jih vsebujejo in postopki za zdravljenje toplokrvnih bitij, ki trpe zaradi alergijskih bolezni.

Description

NOVI DERIVATI OKSAZOLILA

Ozadje izuma

V US-4,556,660, 4,634,704, 4,695,569, 4,695,575, 4,588,722, 4,835,161, 4,897,401 in v EP-A-0,206,415 in 0,297,661 so opisani z benzimidazolom in imidazopiridinom substituirani derivati piperidina kot antihistaminiki in antagonisti serotonina.

Opis izuma

Pričujoči izum se nanaša na nove derivate oksazolila s formulo (R¹)™

R 'n

L—

(D.

na njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli in na njihove stereokemijsko izomerne oblike, v kateri

-A¹=A²-A³=A⁴- pomeni dvovalenten radikal, ki ima formulo

-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH-	(a-2),
-CH=N-CH=CH-	(a-3),
-CH=CH-N=CH-	(a-4),
-CH=CH-CH=N-	(a-5),
-N=CH-N=CH-	(a-6) ali
-CH=N-CH=N-	(a-7);

v kateri sta lahko en ali dva atoma vodika v teh radikalih (a-1) do (a-7) vsak neodvisno nadomeščena s halo, C^alkilom, C^alkiloksi, hidroksi ali trifluorometilom;

R pomeni vodik ali C_Malkil,

R¹ pomeni vodik, CMalkil ali hidroksiC^alkil, m je 1 ali 2,

D pomeni C_Malkandiil,

B pomeni NR², CH^, O, S, SO ali SO2, kjer je R² vodik ali CMalkil, n je 0,1 ali 2,

L pomeni vodik, C/ ₁₂alkil, C^cikloalkil, C_{3 6}alkenil, ki je v danem primeru substituiran z arilom, C^alkilkarbonil, C^alkiloksikarbonil, arilkarbonil, arilCj ₆alkiloksi-karbonil ali radikal s formulo:

-Alk-R³ (b-1),

-Alk-Y-R⁴ (b-2),

-Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3) ali

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4), v kateri

R³ pomeni ciano, aril ali Het,

R⁴ pomeni vodik, aril, Het ali CMalkil, ki je v danem primeru substituiran z arilom ali Het,

R⁵ pomeni vodik, aril, Het ali CMalkil, ki je v danem primeru substituiran z arilom ali Het,

R⁶ pomeni aril ali naftalenil,

Y pomeni O, S, NR⁷, pri čemer je R⁷ vodik, CMalkil ali C^alkilkarbonil,

Z¹ in Z² pomenita vsak neodvisno O, S, NR⁸ ali direktno vez, pri čemer je R⁸ vodik ali Cj ₆alkil,

X pomeni O, S ali NR⁹, pri čemer je R⁹ vodik, Cj ₆alkil ali ciano, vsak Alk je neodvisno C^alkandiil, vsak Het pomeni (i) v danem primem substituiran 5- ali 6-členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1, 2, 3 ali 4 heteroatome, izbrane med kisikom, žveplom in dušikom, pod pogojem, da nista prisotna več kot 2 atoma kisika in/ali žvepla;

(ii) v danem primeru substituiran 5- ali 6-členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana med kisikom, žveplom in dušikom, ki je kondenziran z v danem primeru subsituiranim 5- ali 6-členskim obročem preko 2 atomov ogljika ali 1 atoma ogljika in 1 atoma dušika, ki vsebuje v preostanku kondenziranega obroča samo atome ogljika; ali (iii) v danem primeru substituiran 5- ali 6-členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana med kisikom, žveplom in dušikom, ki je kondenziran z v danem primeru substituiranim 5- ali 6-členskim heterocikličnim obročem preko 2 atomov ogljika ali 1 atoma ogljika in 1 atoma dušika, ki vsebuje v preostanku kondenziranega obroča 1 ali 2 heteroatoma, izbrana med kisikom, žveplom in dušikom;

kjer je lahko Het, če je monociklični obročni sistem, v danem primeru substituiran z do 4 substituenti, in kjer je lahko Het, Če je biciklični obročni sistem, v danem primeru substituiran z do 6 substituenti, pri čemer so ti substituenti izbrani med halo, amino, mono- in di(C₁^alkil)amino, arilC^alkilamino, nitro, ciano, aminokarbonilom, C^alkilom, C^alkiloksi, C^alkiltio, C^alkiloksikarbonilom,

C₁₆alkiloksiC₁₆alkilom, C₁₆alkiloksikarbonilC₁₆alkilom, hidroksi, merkapto, hidroksiCj^alkilom, C^alkilkarboniloksi, arilom, arilC₁₆alkilom, karboksilom,

Cj ₆alkilaminokarbonilamino, arilaminokarbonilamino, okso ali tio;

vsak aril je fenil, ki je v danem primeru substituiran z 1, 2 ali 3 substituenti, ki so vsak neodvisno izbrani med halo, hidroksi, nitro, ciano, trifluorometilom, C^alkilom,

Cj _fialkiloksi, C^alkiltio, merkapto, amino, mono- in di(C₁^alkil)amino, karboksilom, C. ,alkiloksikarbonilom in C, ,alkilkarbonilom.

l-o l-o

V spojinah s formulo (I), kjer je R³, R⁴ ali R⁵ Het, je lahko ta Het deloma ali popolnoma nasičen ali pa nenasičen. Spojine s formulo (I), v kateri je Het deloma nasičen ali nenasičen in substituiran s hidroksi, merkapto ali amino, lahko obstojajo tudi v svojih tavtomernih oblikah. Čeprav take oblike niso zgoraj izrecno naznačene, je mišljeno, da so vključene v obseg izuma.

Kot ga uporabljamo v gornjih definicijah, je izraz halo splošni izraz za fluoro, kloro, bromo in jodo; C_Malkil definira nerazvejene ali razvejene nasičene ogljikovodične radikale z 1 do 4 atomi ogljika, kot npr. metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1,1dimetiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil; C^alkil definira C^alkilne radikale, kot so definirani zgoraj, in njihove višje homologe s 5 ali 6 atomi ogljika; G* ₁₂alkil definira C^alkilne radikale, kot so definirani zgoraj, in njihove višje homologe s 5 do 12 atomi ogljika; C₃^cikloalkil je splošni izraz za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil; C₃₆alkenil definira nerazvejene in razvejene ogljikovodične radikale, ki vsebujejo eno dvojno vez in imajo od 3 do 6 atomov ogljika, kot npr. 2-propenil,

3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil ipd., in če je C_3MSalkenil substituiran na heteroatomu, je atom ogljika tega C_{3 6}alkenila, ki je povezan s tem heteroatomom, prednostno nasičen; C_Malkandiil definira dvovalentne nerazvejene in razvejene nasičene ogljikovodične radikale z 1 do 4 atomi ogljika, kot npr. metilen,

1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil in njihove razvejene izomere; C^alkandiil definira C^alkandiilne radikale, kot so definirani zgoraj, in njihove višje homologe s 5 ali 6 atomi ogljika, kot npr. 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil in njihove razvejene izomere.

Farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, kot so omenjene zgoraj, obsegajo oblike terapevtsko aktivne netoksične kislinske adicijske soli, ki so jih spojine s formulo (I) sposobne tvoriti. Te oblike soli lahko prikladno dobimo z obdelavo spojin s formulo (I) v obliki baz s primernimi kislinami, kot anorganskimi kislinami, npr. halogenovodikovo kislino, npr. klorovodikovo, bromovodikovo in podobnimi kislinami, žveplovo kislino, solitrovo kislino, fosforjevo kislino ipd., ali organskimi kislinami, kot npr. ocetno, propanojsko, hidroksiocetno, 2-hidroksipropanojsko,

2-oksopropanojsko, etandiojsko, propandiojsko, butandiojsko, (Z)-2-butendiojsko, (E)-2-butendiojsko, 2-hidroksibutandiojsko, 2,3-dihidroksibutandiojsko, 2-hidroksi1,2,3-propantrikarboksilno, metansulfonsko, etansulfonsko, benzensulfonsko,

4-metilbenzensulfonsko, cikloheksansulfaminsko, 2-hidroksibenzojsko, 4-amino-2hidroksibenzojsko in podobnimi kislinami. Obratno lahko obliko soli z obdelavo z alkalijo pretvorimo v obliko proste baze.

Spojine s formulo (I), ki imajo kislinske lastnosti, lahko pretvorimo na podoben način v ustrezne oblike terapevtsko aktivnih, netoksičnih bazičnih adicijskih soli. Primeri takih oblik bazičnih adicijskih soli so npr. natrijeve, kalijeve, kalcijeve soli in tudi soli s farmacevtsko sprejemljivimi amini, kot npr. amoniakom, alkilamini, benzatinom, N-metil-D-glukaminom, hidrabaminom, amino kislinami, npr. argininom in lizinom.

Izraz kislinska adicijska sol obsega tudi hidrate in adicijske oblike solvatov, ki so jih spojine s formulo (I) sposobne tvoriti. Primeri takih oblik so npr. hidrati, alkoholati ipd.

Spojine v smislu tega izuma imajo v svoji strukturi več asimetričnih ogljikovih atomov. Vsakega od teh kiralnih centrov lahko označimo s stereokemijskima oznakama R in S.

Čiste stereokemijsko izomerne oblike spojin s formulo (I) lahko dobimo z uporabo postopkov, ki so v stroki znani. Diastereoizomere lahko ločimo s fizikalnimi metodami, kot- selektivno kristalizacijo in kromatografskimi tehnikami, npr. protitočno porazdelitvijo, tekočinsko kromatografijo ipd., in enantiomere lahko ločimo med seboj po drugih ločilnih metodah, ki so v stroki znane, npr. s selektivno kristalizacijo njihovih diastereomernih soli s kiralnimi kislinami. Čiste stereokemijsko izomerne oblike lahko izvedemo tudi iz ustreznih čistih stereokemijsko izomemih oblik ustreznih izhodnih materialov, pod pogojem, da potekajo reakcije stereospecifično. Če je zaželen določen stereoizomer, bomo prednostno tako spojino sintetizirali s stereoselektivnimi metodami priprave. Pri teh metodah bomo s pridom uporabili enantiomerno čiste izhodne materiale. Seveda je mišljeno, da so stereokemijsko izomerne oblike spojin s formulo (I) zajete v obsegu izuma.

Radikal Het, kot je definiran zgoraj, lahko izberemo zlasti med piridinilom, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema substituentoma, ki sta vsak neodvisno izbrana med halo, amino, mono- in di(C₁^_salkil)amino, arilC^alkilamino, nitro, ciano, aminokarbonilom, Cj ₆alkilom, C_v6alkiloksi, C₁₆alkiltio, C_{x 6}alkiloksi5 karbonilom, hidroksi, C_{x 6}alkilkarboniloksi, arilC_{1 6}alkilom in karboksilom; piridiniloksidom, ki je v danem primeru substituiran z nitro; pirimidinilom, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema substituentom, ki sta vsak neodvisno izbrana med halo, amino, C_{x 6}alkilamino, arilCj ₆alkilamino, hidroksi, C^alkilom, C_{x 6}alkiloksi, C^alkiltio in arilCj ₆alkilom; piridazinilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom ali halo; pirazinilom, ki je v danem primeru substituiran s halo, amino ali C_x ^alkilom; tienilom, ki je v danem primeru substituiran s halo ali C_{x 6}alkilom; furanilom, ki je v danem primeru substituiran s halo ali C^alkilom; pirolilom, ki je v danem primeru substituiran s C_{x 6}alkilom; tiazolilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom, Cj^alkiloksikarbonilom, arilom ali arilCj ₆alkilom; imidazolilom, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema substituentoma, ki sta vsak neodvisno izbrana med C₁₆alkilom, arilC_{x 6}alkilom in nitro; tetrazolilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; 1,3,4-tiadiazolilom, ki je v danem primeru substiturian s C_Malkilom ali amino; 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazin-2-ilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; 4,5-dihidrotiazolilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; oksazolilom, ki je v danem primeru substituiran s C_{x 6}alkilom; 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolilom, kije v danem primeru substituiran s C_{x 6}alkilom; l,4-dihidro-2,4-diokso-3(2H)-pirimidiniIom, ki je v danem primeru substituiran s C_{x 6}alkilom; l,4-dihidro-4-oksopirimidinilom, 3,4-dihidro-4oksopirimidinilom ali 4,5-dihidro-4-oksopirimidinilom, pri čemer so ti radikali v danem primeru substituirani z do 3 substituenti, izbranimi med C^alkilom, amino, C_{x 6}alkilaminokarbonilamino, arilaminokarbonilamino, arilC^alkilamino in C_{x 6}alkilamino; 2,3-dihidro-3-oksopiridazinilom, ki je v danem primeru substituiran s C_{x 4}alkilom; 2-(amino- ali C₁_₄alkilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oksopirimidin-5ilom; 2-okso-3-oksazolidinilom; pirolidinilom; piperidinilom; morfolinilom; tiomorfolinilom; dioksanilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; indolilom, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi ali C₁₆alkilom; kinolinilom, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi ali C^alkilom; kinazolinilom, kije v danem primeru substituiran s hidroksi ali C_{x 6}alkilom; kinoksalinilom, ki je v danem primeru substituiran s C_{x 6}alkilom; ftalazinilom, ki je v danem primeru substituiran s halo; 1,3diokso-lH-izoindol-2(3H)-ilom; 2,3-dihidro-3-okso-4H-benzoksazinilom in 2,3dihidro-l,4-benzodioksinilom, ki sta oba v danem primeru substituirana s Cj^alkilom ali halo; 2-okso-2H-l-benzopiranilom in 4-okso-4H-l-benzopiranilom, ki sta oba v danem primeru substituirana s C^alkilom; 3,7-dihidro-l,3-dimetil-2,6-diokso-lHpurin-7-ilom, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; 6-purinilom, in med bicikličnim heterocikličnim radikalom s formulo

R¹⁰

I

N

R¹⁰

Νγ^Χ' —N—

-N (c-7).

G⁶ (c-8), v kateri sta

X¹ in X² vsak neodvisno O ali S;

vsak R¹⁰ je neodvisno vodik, C^alkil, arilC^alkil, C₁₆alkiloksiC₁₆alkil, hidroksiC₁₆alkil ali C^alkiloksikarbonil;

vsak Rⁿ je neodvisno vodik, C^alkil, hidroksi, merkapto, C^alkiloksi, C^alkiltio, halo ali C^alkiloksikarbonilC^alkil;

G¹ je -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- ali -N=CH-NH-;

G² je -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂, -S-(CH₂)₃, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CCH^-, -NH^CH^-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂, -NH-CH=N- ali -NH-N=CH-;

G³ je -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ali -CH=N-CH=N-;

G⁴ je -CH = CH-CH = CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N = CH-CH = CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CHali -CH=N-CH=N-,

G⁵ je -CH = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ali -CH=N-CH=N-;

G⁶ je -CH = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ali -CH=N-CH=N-;

v kateri sta lahko en ali dva atoma vodika v benzenskem delu radikalov s formulo (c-2) ali (c-3) ali en ali dva atoma ogljika v teh radikalih G¹, G², G³, G⁴, G⁵ ali G⁶ nadomeščena s C^alkilom, C^alkiltio, C^alkiloksi ali halo, če so vezani na atom ogljika, ali s C₁₆alkilom, C^alkoksikarbonilom ali arilC^alkilom, če so vezani na atom dušika, in je aril definiran kot zgoraj.

Aril, kot ga uporabljamo v definiciji za R³, R⁴ in R⁵, je zlasti fenil, ki je v danem primeru substituiran s halo, C^alkilom, hidroksi ali C^alkiloksi; aril, kot ga uporabljamo v definiciji za R⁶, je zlasti fenil, ki je v danem primeru substituiran s halo.

Posebne spojine so tiste spojine s formulo (I), v kateri R pomeni vodik, m je 1 in R¹ pomeni vodik ali C^alkil.

Posebna podskupina med spojinami s formulo (I) obsega tiste spojine s formulo (I), v kateri je -A^X=A²-A³=A⁴- bivalenten radikal s formulo (a-1) ali (a-2); druga posebna podskupina med spojinami s formulo (I) obsega tiste spojine s formulo (I), v kateri je -A¹⁼A²-A³=A⁴- bivalenten radikal, ki ima formulo (a-3) do (a-5), v kateri sta en ali dva atoma vodika v teh radikalih (a-1) do (a-5) vsak neodvisno nadomeščena s C₁₆alkiloksi ali hidroksi.

Bolj posebne spojine so tiste spojine iz katerekoli od prejšnjih skupin ali podskupin, v katerih je B NR²,0 ali CH^ in/ali je L vodik, C^alkil, C^alkilkarbonil, C^alkiloksikarbonil ali radikal s formulo (b-1), (b-2), (b-3) ali (b-4).

Še bolj posebne spojine so tiste bolj posebne spojine s formulo (I), v kateri je 5 o¹ ₂

B NH ali CH₂, in/ali jeni ali 2, in/ali je del — d—-4r—

3^N (2- ali 4-C₁₄alkil-l,3-oksazol-5-il)C₁₄alkil; (2- ali 5-C_Malkil-l,3-oksazol-4-il)C₁_₄alkil; (4- ali 5-C_{x 4}alkil-l,3-oksazol-2-il)C_{1 4}alkil, l,3-oksazol-2-il; l,3-oksazol-4-il; 1,3oksazol-5-il; (2- ali 4-hidroksimetil-l,3-oksazol-5-il)C₁₄alkil; (2- ali 5-hidroksimetill,3-oksazol-4-il)C₁^alkil; (4- ali 5-hidroksimetil-l,3-oksazol-2-il)C₁₄alkil; (2,4-di(C₁₄alkil)-l,3-oksazol-5-il)C₁₄alkil; (2,5-di(C_{x 4}alkil)-l,3-oksazol-4-il)-C₁₄alkil ali (4,5-di(C₁₄alkil)-l,3-oksazol-2-il)C₁₄alkil.

Zanimive spojine znotraj pričujočega izuma so tiste spojine s formulo (I), v kateri - A¹=A²-A³=A⁴- pomeni bivalenten radikal s formulo -CH=CH-CH=CH- (a-1) ali -N=CH-CH=CH- (a-2), kjer je en atom vodika v tem radikalu (a-1) lahko nadomeščen s halo, C^alkiloksi ali hidroksi; R pomeni vodik ali metil; R¹ pomeni vodik, metil ali hidroksimetil; m je 1 ali 2; D pomeni CH₂; B pomeni NH, NCH₃, CH₂, O, S ali SO; n je 0, 1 ali 2; L pomeni vodik; C^alkil; cikloheksil; propenil,

3-fenilpropenil; C_{x 4}alkiloksikarbonil; ali radikal s formulo:

-Alk-R³ (b-1),

-Alk-Y-R⁴ (b-2),

-Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3) ali

-CH^CHOH-C^-O-R⁶ (b-4), v kateri vsak Alk pomeni neodvisno C₁₄alkandiil; R³ pomeni fenii, hidroksifenil,

Cj ₄alkiloksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, piridinil, tienil, 2-metil-5-oksazolil, 4,5dihidro-4-etil-5-okso-lH-tetrazolil, 2,3-dihidro-6-metil-3-oksopiridazinil, 2-okso-3oksazolidinil, 2-(amino ali metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-okso-5-pirimidinil, 2-okso-2H-l-benzopiranil, 3,7-dihidro-l,3-dimetil-2,6-diokso-lH-purin-7-il, 2,3dihidro-2-okso-l-benzimidazolil ali radikal s formulo

(cAa), v kateri G² pomeni -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CH = CH-, -N(CH₂)₃, -N = C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N = C(CH₃)-; -N(CH₃)-CH=CH- ali CH=C(CH₃)-O-; Y pomeni NH, O ali S; R⁴ pomeni vodik, C^alkil, halofenil, piridinil, halopiridinil, pirimidinil, l,4-dihidro-2,4-diokso-3(2H)pirimidinil, l,4-dihidro-4-oksopirimidinil, piridazinil, halopiridazinil,

1-metilimidazolil, tiazolil, 2-amino-l,3,4-tiadiazolil, 6-purinil ali imidazo[4,5cjpiridinil; Z¹ in Z² pomenita vsak neodvisno O, NH ali direktno vez; X pomeni O ali S; R⁵ pomeni vodik, C^alkil, aminofenil, C^alkilfenil, piridinil, aminopiridinil, aminopirazinil, 1-metilpirolil, furanil ali 1-metilindolil; in R⁶ pomeni fenil.

Posebno zanimive spojine so tiste zanimive spojine, v katerih -A¹⁼A²-A³=A⁴pomeni bivalenten radikal, ki ima formulo -CH = CH-CH=CH- (a-1) ali -N=CH-CH=CH- (a-2), R pomeni vodik; oksazolilni del ima formulo

B pomeni NH, S ali CH^ nje 1; L pomeni vodik, C_Malkil, hidroksiC^alkil, propenil,

3-fenilpropenil ali radikal s formulo

-Alk-R³

-Alk-Y-R⁴

-Alk-NH-C(=O)-R^5a

-Alk-C(=O)-Z²-R⁵'^b (b-1), (b-2), (b-3-a) ali (b-3-b), v kateri vsak Alk pomeni neodvisno Cj ₃alkandiil; R³ pomeni fenil, 4-metoksifenil,

4-hidroksifenil, piridinil, tienil, 4,5-dihidro-4-etil-5-okso-lH-tetrazolil, 2-okso-2H-lbenzopiranil, 2-(amino- ali metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-okso-5-pirimidinil,

6-purinil ali radikal s formulo

(c-4-a), v kateri G² pomeni -CH = CH-CH = CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃, -S-CH=CH- ali -N(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂-; Y pomeni NH ali O; R⁴ pomeni pirimidinil, 5-amino-l,3,4-tiadiazolil, piridazinil, imidazo[4,5-c]piridinil ali 1,4dihidro-4-okso-2-pirimidinil; R⁵‘^a pomeni aminopirazinil ali furanil; Z² pomeni O; in R^5b pomeni vodik.

Prednostne spojine so katerekoli spojine iz zgoraj definiranih skupin, v katerih je -A¹⁼A²-A³=A⁴- bivalenten radikal s formulo -CH = CH-CH=CH- (a-1) ali -N=CH-CH=CH- (a-2); kjer sta en ali dva torna vodika v teh radikalih (a-1) ali (a-2) vsak neodvisno lahko nadomeščena s halo, C^alkiloksi ali hidroksi; D je CH₂;

in ima oksazolilni radikal, kije vezan na D, formulo

in/ali je L vodik; C^alkil; radikal s formulo (b-1), v kateri je R³ aril ali Het; radikal s formulo (b-2), v kateri je Y NH ali O in je R⁴ aril ali Het; ali radikal s formulo -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); v kateri je vsak Het piridinil, ki je v danem primeru substituiran z amino ali C^alkilom; pirimidinil, ki je v danem primeru substituiran z amino ali C_l45alkilom; pirazinil, ki je v danem primeru substituiran z amino; tienil; furanil; tiazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; imidazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; tetrazolil, ki je v danem primeru substituiran s Cj^alkilom; 1,3,4-tiadiazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom ali amino; oksazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom;

4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom;

l,4-dihidro-2,4-diokso-3(2H)-pirimidinil; 3,4-dihidro-4-oksopirimidinil, ki je v danem primeru substituiran z do 3 substituenti, izbranimi med Cj ₆alkilom, amino in

C^alkilamino; 2-okso-3-oksazolidinil; indolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; ftalazinil; 2-okso-2H-l-benzopiranil; 3,7-dihidro-l,3-dimetil-2,6-dioksolH-purin-7-il, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; 6-purinil ali bicikličen heterocikličen radikal s formulo (c-1) do (c-8), kot je definirano zgoraj, v kateri sta R¹⁰ in R¹¹ vsak neodvisno vodik ali C^alkil in je v radikalih (c-2) in (c-3) X¹ O in je vsak aril nesubstituiran fenil; fenil, substituiran z 1 ali 2 substituentoma, ki je vsak neodvisno izbran med halo, hidroksi, nitro, ciano, trifluorometilom, C^alkilom in C^alkiloksi, in v danem primeru nadalje substituiran s tretjim substituentom, izbranim med halo, C. .alkilom ali C, .alkoksi.

Bolj prednostne spojine so tiste prednostne spojine, v katerih je L vodik ali C_b3alkil.

Nadaljnje bolj prednostne spojine so tiste prednostne spojine, v katerih je L radikal s formulo -Alk-R³ (b-1), v kateri je R³ 4-metoksifenil; 4-hidroksifenil; tienil; tiazolil, ki je v danem primeru substituiran s Cj^alkilom; oksazolil; 4,5-dihidro-lH-tetrazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom; 2,3-dihidro-2-oksobenzimidazol-l-il;

l,4-dihidro-2,4-diokso-3(2H)-pirimidinil; tienil; 2-okso-2H-l-benzopiranil ali je R³ radikal s formulo

v kateri so G¹, G² in R¹⁰ definirani kot zgoraj.

Še druge bolj prednostne spojine so tiste prednostne spojine, v katerih je L radikal s formulo -Alk-Y-R⁴ (b-2), v kateri je Y NH ali O in je R⁴ tiazolil, piridinil, 1,3,4tiadiazolil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom ali amino, pirimidinil, ki je v danem primeru substituiran z amino, 6-purinilom, 3,4-dihidro-4-oksopirimidinilom, ftalazinilom ali 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilom.

Najbolj prednostna spojina je l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-N-(l-metil -4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin, njegovi solvati in njegove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli.

Da bi poenostavili strukturno ponazoritev nekaterih spojin in intermediatov, bo v sledečih pripravah del, ki vsebuje imidazolno skupino, kondenzirano na benzenski, piridinski ali pirimidinski obroč, v nadaljevanju predstavljen s simbolom Q.

Spojine s formulo (I) lahko na splošno pripravimo tako, da presnovimo intermediat s formulo (II) s primerno substituiranim diaminom s formulo (III).

(ID (ΠΙ)

V teh in v naslednjih reakcijskih shemah pomeni W primerno reaktivno odhodno skupino, kot npr. halo, npr. kloro, bromo ali jodo; C^alkiloksi; C^alkiltio, ariloksi ali ariltio, in X¹ pomeni O, S ali NH.

Derivate s formulo (II), v kateri je B Cl·^ in je W halo, lahko pripravimo in situ, npr. s halogeniranjem ustrezne karboksilne kisline s tionil kloridom, fosforjevim trikloridom, fosforil kloridom, polifosforjevo kislino in podobnimi reagenti. Presnovo (II) z (III) lahko izvedemo v primernem reakcijsko inertnem topilu, kot npr. ogljikovodiku, npr. benzenu, heksanu ipd.; v etru, npr. l,l’-oksibisetanu, tetrahidrofuranu ipd.; v ketonu, npr. 2-propanonu, 2-butanonu ipd.; v alkoholu, npr. metanu, etanolu, 2-propanolu, 1-butanolu ipd.; v halogeniranem ogljikovodiku, npr. triklorometanu, diklorometanu ipd.; v organski kislini, npr. ocetni kislini, propanojski kislini ipd.; v dipolamem aprotičnem topilu, npr. Ν,Ν-dimetilformamidu, N,Ndimetilacetamidu ipd.; ali v zmesi takih topil. V odvisnosti od narave topila in od W, je lahko primerno dodati reakcijski zmesi bazo, kakršne se običajno uporabljajo v stroki izvajanja reakcij N-alkiliranja, in/ali jodidno sol, kot jodid alkalijske kovine. Zvišane temperature in mešanje lahko pospešijo hitrost reakcije.

V nekaterih primerih lahko nastane pri reakciji spojine (II) s spojino (III) najprej intermediat s formulo (ΙΙ-a), ki ga lahko nato cikliziramo v želeno spojino s formulo (I) bodisi in situ ali po želji po izolaciji in čiščenju.

ai-a)

Spojine s formulo (I) lahko pripravimo tudi tako, da presnovimo intermediat s formulo (IV) z intermediatom s formulo (V) po načinih dela, ki so v stroki znani za substitucijske reakcije. V (IV) in v nadaljevanju je M vodik, če je B različen od Cl·^, ali M pomeni alkalijsko ali zemeljsko alkalijsko kovino, kot npr. litij ali magnezij, če B pomeni CH₂.

R /-/λ

L-N )—B—M — -- (I) ^V(CHi)_n (V) (TV)

Podobno lahko spojine s formulo (I) pripravimo tako, da presnovimo intermediat s formulo (VI) z intermediatom s formulo (VII), v kateri ima M predhodno definirani pomen. V formuli (VI) in v nadaljevanju pomeni V/¹ primerno odhodno skupino, kot npr. halo, npr. kloro, bromo ipd.; ali sulfoniloksi skupino, kot npr. metansulfoniloksi,

4-metilbenzensulfoniloksi ipd.

-ch₂q

L-N (CH^ (I-a) /~Γ\ M-B-Q

L-N )—V/¹ -- Q) ^(CH^ (VH) (VI)

Spojine s formulo (I), v kateri je B -CH₂-, pri čemer predstavlja te spojine formula (I-a), lahko pripravimo tudi tako, da presnovimo intermediat s formulo (VIII) z intermediatom s formulo (IX), ali alternativno tako, da presnovimo intermediat s formulo (X) z intermediatom s formulo (XI).

R

M-Q

L-N ^CH₂W’ -^V(CHj), (E) (VHI)

R

W'-CH₂-Q

L-N /—M -(XI) (X)

Presnove spojin (IV), (VI), (VIII) in (X) z (V), (VII), (IX) oz. (XI) lahko prikladno izvedemo v primernem reakcijsko inertnem topilu, kot npr. aromatskem ogljikovodiku, npr. benzenu, metilbenzenu ipd.; v etru, npr. 1,4-dioksanu, 1,1’oksibisetanu, tetrahidrofuranu ipd.; v halogeniranem ogljikovodiku, npr. triklorometanu ipd.; v N,N-dimetilformamidu; Ν,Ν-dimetilacetamidu; nitrobenzenu; dimetilsulfoksidu; l-metil-2-pirolidinonu ipd.; in če je M vodik, je lahko to topilo tudi C^alkanol, npr. metanol, etanol, 1-butanol ipd.; keton, npr. 2-propanon, 4-metil-2pentanon ipd. V nekaterih primerih, zlasti če je B heteroatom, je lahko primeren dodatek primerne baze, kot npr. karbonata ali hidrogenkarbonata alkalijske kovine, npr. natrijevega karbonata, natrijevega hidrogenkarbonata ipd., natrijevega hidrida ali organske baze, kot npr. Ν,Ν-dietiletanamina ali N-(l-metiletil)-2-propanamina, in/ali dodatek jodidne soli, prednostno jodida alkalijske kovine. Nekoliko zvišane temperature in mešanje lahko pospešijo hitrost reakcije. Prikladna alternativa za presnovo intermediata s formulo (IV), v kateri -B-M predstavlja -NH₂, z reagenti s formulo (V), obsega mešanje in segrevanje reaktantov v prisotnosti kovinskega bakra v reakcijsko intertnem topilu, kot so opisana zgoraj, zlasti v dipolarnem aprotičnem topilu, npr. N,N-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu ipd.

Spojine s formulo (I), v kateri je B -NR²-, pri čemer predstavlja te spojine formula (I-b), lahko pripravimo tudi tako, da presnovimo intermediat s formulo (XII) z intermediatom s formulo (VII), v kateri pomeni B-M radikal -NR²-H, pri čemer ta intermediat predstavlja formula (VH-a), po postopkih, ki so v stroki znani za reduktivno N-alkiliranje.

R //v

L—N ^V (CH^ (xn)

R²-NH-Q (Vn-a)

L—N </· ^(CH^ (I-b)

R² i

N—Q

Reakcijo spojine (XII) z (VH-a) lahko prikladno izvedemo tako, da zmešamo reaktante v primernem reakcijsko inertnem topilu s primernim reducentom. Prednostno presnovimo keton s formulo (XII) najprej z intermediatom s formulo (Vll-a), da nastane enamin, ki ga lahko v danem primeru izoliramo in dalje očistimo, in nato ta enamin reduciramo. Primerna topila so npr. voda, C^alkanoli, npr. metanol, etanol,

2-propanol ipd., etri, npr. 1,4-dioksan ipd., halogenirani ogljikovodiki, npr. triklorometan ipd., dipolarna aprotična topila, npr. Ν,Ν-dimetilformamid, N,Ndimetilacetamid, dimetilsulfoksid ipd., ali zmes takih topil. Primerni reducenti so npr. kovinski ali kompleksni kovinski hidridi, npr. natrijev borohidrid, natrijev cianoborohidrid, litijev aluminijev hidrid ipd. Alternativno lahko uporabimo kot reducent vodik v prisotnosti primernega katalizatorja, kot npr. paladija na oglju, platine na oglju ipd. Da preprečimo nezaželeno nadaljnje hidrogeniranje določenih funkcionalnih skupin v reaktantih in reakcijskih produktih, je lahko ugodno dodati reakcijski zmesi primeren katalizatorski strup, npr. tiofen ipd.

Spojine s formulo (I-b), v kateri je R² H, pri čemer predstavlja te spojine formula (I-b-1), lahko pripravimo tudi z reakcijo ciklodesulfuriranja primerne tiosečnine s formulo (ΙΙ-a), v kateri je X¹ S, pri čemer predstavlja to tiosečnino formula (II-a-1), ki jo lahko pripravimo in situ tako, da kondenziramo izotiocianat s formulo (XIII) z diaminom s formulo (III).

To reakcijo ciklodesulfurizacije lahko izvedemo tako, da presnovimo (II-a-1) s primernim alkil halidom, prednostno jodometanom, v primernem reakcijsko inertnem organskem topilu, kot C^alkanolu, npr. metanolu, etanolu, 2-propanolu ipd. Alternativno lahko to reakcijo ciklodesulfuriranja izvedemo tudi s presnovo (II-a-1) s primernim kovinskim oksidom ali soljo, kot npr. Hg(II) ali Pb(II) oksidom ali soljo, npr. HgO, HgCL^ Hg(OAc)₂, PbO ali Pb(OAc)₂, v primernem topilu po postopkih, ki so v stroki znani. V nekaterih primerih je lahko primerno dodati reakcijski zmesi majhno množino žvepla. Kot ciklodesulfurirna sredstva lahko uporabimo tudi metandiimide, zlasti dicikloheksilkarbodiimid.

(Π-a-l) (I-b-1)

Spojine s formulo (I) lahko pripravimo tudi tako, da N-alkiliramo intermediat s formulo (XV) s primernim alkilimim reagentom s formulo (XIV).

To reakcijo N-alkiliranja lahko prikladno izvedemo v reakcijsko inertnem topilu, kot npr. vodi, aromatskem ogljikovodiku, npr. benzenu, metilbenzenu, dimetilbenzenu ipd., alkanolu, npr. metanolu, etanolu, 1-butanolu ipd., ketonu, npr. 2-propanonu,

4-metil-2-pentanonu ipd., etru, npr. tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu, l,l’-oksibisetanu ipd., dipolarnem aprotičnem topilu, npr. Ν,Ν-dimetilformamidu, N,Ndimetilacetamidu, dimetilsulfoksidu, nitrobenzenu, l-metil-2-pirolidinonu ipd., ali zmesi takih topil. Dodatek primerne baze, kot npr. karbonata, hidrogenkarbonata, alkoksida, hidrida, amida, hidroksida ali oksida alkalijske ali zemeljsko alkalijske kovine, npr. natrijevega karbonata, natrijevega hidrogenkarbonata, kalijevega karbonata, natrijevega metoksida, natrijevega etoksida, kalijevega terc.butoksida, natrijevega hidrida, natrijevega amida, natrijevega hidroksida, kalcijevega karbonata, kalcijevega hidroksida, kalcijevega oksida ipd., ali organske baze, kot npr. amina, npr. Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina ipd., lahko uporabimo, da prestrežemo kislino, ki se sprosti v teku reakcije. V nekaterih primerih je primeren dodatek jodidne soli, prednostno jodida alkalijske kovine. Nekoliko zvišane temperature in mešanje lahko pospešijo hitrost reakcije. Poleg tega je lahko ugodno izvajati to N-alkiliranje pod inertno atmosfero, kot npr. v argonu brez kisika ali dušiku.

Alternativno lahko to N-alkiliranje izvedemo z uporabo v stroki znanih pogojev katalize faznega transfera. Ti pogoji obsegajo mešanje reaktantov s primemo bazo in v danem primeru pod inertno atmosfero, kot je opisano zgoraj, v prisotnosti primernega katalizatorja faznega transfera, kot npr. trialkilfenilmetilamonijevega, tetraalkilamonijevega, tetraalkilfosfonijevega, tetraarilfosfonijevega halida, hidroksida, hidrogen sulfata in podobnih katalizatorjev.

Spojine s formulo (I), v kateri je L različen od vodika, pri Čemer predstavlja ta L L¹, in pri čemer predstavlja te spojine formula (I-d), lahko pripravimo tudi z N-alkiliranjem spojine s formulo (I), v kateri je L vodik, pri čemer predstavlja to spojino formula (I-e), z alkilirnim reagentom s formulo (XVI).

R <·/ά

H-N B—- Q (I-e) ιΛν/¹ (XVI)

To N-alkiliranje izvedemo prikladno po postopkih, ki so v stroki znani za N-alkiliranje, kot so opisani zgoraj za pripravo spojin (I) iz spojin (XIV) in (XV).

Spojine s formulo (I-d), v kateri je L C₃^cikloakil, C₁₁₂alkil, radikal s formulo (b-1), (b-2) ali (b-3), pri čemer predstavlja te radikale radikal L²H- in te spojine formula (I-d-1), lahko pripravimo tudi z reakcijo reduktivnega N-alkiliranja spojin (I-e) s primernim ketonom ali aldehidom s formulo L²=O (XVII), pri čemer je ta L²=O intermediat s formulo L²!^, v kateri sta dva geminalna atoma vodika nadomeščena z =O, in je L² geminalen bivalenten radikal, ki obsega C^cikloalkiliden, C312alkiliden, R³-C^alkiliden, R⁴-Y-C^alkiliden in R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-C1^alkiliden.

reduktivna (I-e)

L²=O (XVH)

N-alkilacija

B-Q

To reduktivno N-alkilacijo lahko prikladno izvedemo po postopkih, ki so zgoraj opisani za pripravo spojin s formulo (I-b) iz spojin (VH-a) in (XII), še zlasti po postopkih katalitskega hidrogeniranja.

Spojine s formulo (I), v kateri je L radikal s formulo (b-2) in je R⁴ aril ali Het, pri čemer ta R⁴ predstavlja R⁴'^a in te spojine formula (I-d-2), lahko pripravimo tudi z alkiliranjem spojine s formulo (I), v kateri je L radikal s formulo (b-2) in je R⁴ vodik, in predstavlja to spojino formula (I-d-3), z reagentom s formulo (XVIII).

BO _R4-a-_W ^! (XVHI)

B-Q

Podobno lahko spojine s formulo (I-d-2) pripravimo tudi z obdelavo spojine s formulo (I-d-4) z reagentom s formulo (XIX).

B-Q r⁴-*-y-h (XIX)

B-Q

Reakcije alkiliranja spojine (I-d-3) z (XVIII) in spojine (I-d-4) z (XIX) lahko prikladno izvedemo v inertnem organskem topilu, kot npr. aromatskem ogljikovodiku, npr. benzenu, metilbenzenu, dimetilbenzenu, ketonu, npr. 2-propanonu, 4-metil-2pentanonu, etru, npr. 1,4-dioksanu, Ι,Γ-oksibisetanu, tetrahidrofuranu, in dipolarnem aprotičnem topilu, npr. N,N-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu, dimetil sulfoksidu, nitrobenzenu, l-metil-2-pirolidinonu ipd. Dodatek primerne baze, kot npr. karbonata ali hidrogenkarbonata alkalijske kovine, natrijevega hidrida ali organske baze, kot npr. Ν,Ν-dietiletanamina ali N-(l-metiletil)-2-propanamina, lahko uporabimo, da prestrežemo kislino, ki se sprosti v teku reakcije. Nekoliko zvišane temperature lahko pospešijo hitrost reakcije.

Spojine s formulo (I), v kateri je L radikal s formulo (b-3), Z¹ je NH, Z² je različen od direktne vezi in X je različen od NR⁹, pri čemer ta Z² in X predstavljata Z²'^a oz. X², in te spojine formula (I-d-5), lahko pripravimo tako, da presnovimo izocianat (X²=O) ali izotiocianat (X²=S) s formulo (XXI) z reagentom s formulo (XX).

R _rk R⁵-Z²'‘-H

X²=C=N-AIk—N )—V-(^CH2)n (XX)

R5__z2-.__c__NH__Alk.

/~/“

-N )—B-Q ^-(CHzln (XXI) (I-d-5)

Spojine s formulo (I), v kateri je L radikal s formulo (b-3), Z² je NH, Z¹ je različen od direktne vezi in X je različen od NR⁹, pri čemer predstavljata Z¹ in X Z¹'³ oz. X², in te spojine formula (I-d-6), lahko pripravimo tako, da presnovimo izocianat (X²=O) ali izotiocianat (X²=S) s formulo (XXII) s spojino s formulo (I-d-7).

B43 r⁵-n=c=x² (XXII)

X²

R⁵—NH-C —Z¹’*—Alk—N (I-d-6)

-B-Q (CH₂)n

Presnovo spojin (XX) s spojinami (XXI) ali spojin (XXII) s spojinami (I-d-7) lahko na splošno izvedemo v primernem reakcijsko inertnem topilu, kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu ipd., halogeniranem ogljikovodiku, npr. triklorometanu ipd. Zvišane temperature so lahko primerne za pospešitev hitrosti reakcije.

Spojine s formulo (I), v kateri je L radikal s formulo (b-3), Z² je direktna vez, Z¹ je različen od direktne vezi in X je različen od NR⁹, pri čemer predstavljata ta Z¹ in X Z^1_a in X² in pri čemer te spojine predstavlja formula (I-d-8), lahko pripravimo tako, da presnovimo reagent s formulo (XXIII) ali njegov reaktiven funkcionalen derivat s spojino s formulo (I-d-7).

R X² r/~\ R⁵-C-OH

HZ¹’¹-Alk—N /—B-Q -V_(CHd, (ΧΧΠΙ) (I-d-7)

X²

R³—C-Z¹'*—Alk—N (I-d-8)

r.

(CH^ •B-Q

Presnovo spojin (XXIII) s spojinami (I-d-7) lahko na splošno izvedemo po postopkih, ki so v stroki znani za reakcije zaestrenja ali amidiranja. Karboksilno kislino lahko npr. pretvorimo v reaktiven derivat, npr. anhidrid ali halid karboksilne kisline, ki ga nato presnovimo z (I-d-7), ali tako, da presnovimo spojine (XXIII) in (I-d-7) s primernim reagentom, ki je sposoben tvorbe amidov ali estrov, npr. N,Nmetantetrailbisjcildoheksaminom], 2-kloro-l-metilpiridinijevim jodidom ipd. Te reakcije lahko najprikladneje izvedemo v primernem topilu, kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu, halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu, triklorometanu, dipolarnem aprotičnem topilu ipd. Primeren je lahko dodatek baze, kot npr. N,Ndietiletanamina ipd.

Spojine s formulo (I), v kateri je L radikal s formulo L³-C₂^alkandiil, pri čemer je ta L³ aril, Het ali radikal s formulo R⁵-Z²-C(=X)- in predstavlja te spojine formula (I-d-9), lahko pripravimo tudi z reakcijo adicije spojine s formulo (I-e) na primeren alken s formulo (XXIV).

H-N

-B—Q m

(I-e)

L-C^alkendiil-H (XXIV)

L³ -C₂₆alkanrtii1~N (I-d-9) /-B—Q (CH₂)h

Spojine s formulo (I), v kateri je L 2-hidroksi-C₂^alkil ali radikal s formulo (b-4), pri čemer te spojine predstavlja formula (I-d-10), lahko pripravimo tako, da presnovimo spojino s formulo (I-e) z epoksidom (XXV), kjer je R¹² vodik, C^alkil ali radikal R^O-CHp

B—Q

O r¹²-AA (XXV)

R /“/\ r¹²-choh-ch₂-n )—b-q ^(CH2)_n (I-d-10)

Presnovo spojine (I-e) z (XXIV) oz. (XXV) lahko izvedemo z mešanjem in po želji segrevanjem reaktantov v reakcijsko inertnem topilu, kot npr. ketonu, npr. 2-propanonu, 4-metil-2-pentanonu, etru, npr. tetrahidrofuranu, l,l’-oksibisetanu, alkoholu, npr. metanolu, etanolu, 1-butanolu, dipolarnem aprotičnem topilu, npr. N,N-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu ipd.

Spojine s formulo (I), v kateri so R³, R⁴ ali R⁵ Het, lahko pripravimo tudi po postopkih, ki so v stroki znani za pripravo heterocikličnih obročnih sistemov ali po analognih metodah. Več takih postopkov ciklizacije je opisanih npr. v US-4,695,575 in v tam navedenih referencah, zlasti US-4,335,127,4,342,870 in 4,443,451.

Spojine s formulo (I) lahko pretvorimo tudi drugo v drugo po postopkih, ki so v stroki znani za pretvorbo funkcionalnih skupin. Nekaj primerov takih postopkov je navedenih v nadaljevanju. Spojine s formulo (I), ki vsebujejo ciano substituent, lahko pretvorimo v ustrezne amine z mešanjem in po želji segrevanjem izhodnih ciano spojin v mediju, ki vsebuje vodik, v prisotnosti primernega katalizatorja, kot npr. platine na oglju, Raneyevega niklja ipd. katalizatorjev. Primerna topila so npr. metanol, etanol ipd. Amino skupine lahko alkiliramo ali aciliramo po postopkih, ki so v stroki znani, npr. z N-alkiliranjem, N-aciliranjem, reduktivnim N-alkiliranjem in podobnimi metodami. Spojine s formulo (I), ki vsebujejo amino skupino, ki je substituirana z radikalom arilmetilom, lahko hidrogenoliziramo z obdelavo izhodne spojine z vodikom v prisotnosti primernega katalizatorja, npr. paladija na oglju, platine na oglju ipd., prednostno v alkoholnem mediju. Spojine s formulo (I), v kateri je L metil ali fenilmetil, lahko pretvorimo v spojine (I), v kateri je L C^alkiloksikarbonilna skupina, tako, da presnovimo metilni ali fenilmetilni derivat s C_{x 6}alkiloksikarbonil-halidi, kot npr. etilkloroformiatom v primernem reakcijsko inertnem topilu in v prisotnosti baze, kot Ν,Ν-dietiletanamina. Spojine s formulo (I), v kateri je L vodik, lahko dobimo iz spojin s formulo (I), v kateri je L fenilmetil ali Cj ₆alkiloksikarbonil, po postopkih, ki so v stroki znani, kot je katalitsko hidrogeniranje ali hidroliza v kislem ali alkalnem mediju v odvisnosti od narave radikala L.

Pri vseh gornjih in sledečih pripravah lahko reakcijske produkte izoliramo iz reakcijske zmesi in jih, če je potrebno, dalje očistimo v skladu z metodologijami, ki so v stroki splošno znane.

Nekateri intermediati in izhodni materiali v gornjih pripravah so znane spojine, kijih lahko pripravimo v skladu z v stroki znanimi metodologijami priprave takih ali podobnih spojin, in drugi so novi. Nekaj takih metod za pripravo bomo opisali podrobneje v nadaljevanju.

Izhodne materiale, kot so intermediati s formulami (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII) in (XV), lahko prikladno pripravimo po postopkih, ki so podobni tistim, ki so opisani npr. v US-4,219,559, 4,556,660, 4,634,704, 4,695,569, 4,695,575, 4,588,722, 4,835,161 in 4,897,401 in v EP-A-0,206,415, 0,282,133, 0,297,661 in 0,307,014.

Intermediate s formulo (III) lahko pripravimo iz aromatskega izhodnega materiala z vicinalnimi halo in nitro substituenti (XXVII) s presnovo s primernim aminom s formulo (XXVI) po redukciji nitro-v-amin, ki je v stroki znana.

Reduction (III) (XXVII)

Intermediate s formulami (V), (VII), (IX) in (XI) lahko pripravimo iz intermediatov s formulo (III) po postopkih za pretvorbo aromatskih produktov z vicinalnimi amino skupinami v benzimidazole, imidazopiridine in/ali purine, ki so v stroki znani.

Spojine s formulo (I), njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in njihove stereokemijsko izomerne oblike imajo koristne farmakološke lastnosti. Podrobneje so aktivne antialergijske in antihistaminske spojine, katerih aktivnost lahko jasno dokažemo npr. z rezultati, dobljenimi v testu Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality, PCA (passive cutane anaphylaxis)-test in Rats opisanem v Drug Dev. Res., 5, 137-145 (1985), Histamine-induced lethality test in Guinea Pigs in Ascaris Allergy test in Dogs. Zadnja testa sta opisana v Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981).

Spojine v smislu pričujočega izuma kažejo ugodno antialergijski profil širokega spektra, kar lahko dokažemo z izvrstnimi rezultati, dobljenimi v različnih, spredaj navedenih testnih postopkih. Druga ugodna značilnost spojin s formulo (I) je, da imajo tudi privlačen farmakološki profil, ki se ga da prilagoditi stalno spreminjajočim se okoliščinam antialergijske terapije. Kažejo zlasti hiter nastop delovanja in posebno zanimivo trajanje učinka, ki ni niti prekratko niti predolgo.

Glede na njihove antialergijske lastnosti so spojine s formulo (I) in njihove kislinske adicijske soli zelo uporabne pri zdravljenju cele vrste alergijskih bolezni, kot npr. alergijskega rinitisa, alergijskega konjunktivitisa, kronične urtikarije, alergijske astme ipd.

Glede na njihove koristne antialergijske lastnosti lahko te spojine formuliramo v različne farmacevtske oblike za dajanje. Za pripravo antialergijskih pripravkov v smislu izuma kombiniramo učinkovito množino določene spojine v obliki baze ali kislinske adicijske soli kot aktivno sestavino po temeljitem pomešanju s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, ki ima lahko v odvisnosti od oblike pripravka, ki ga želimo za dajanje, najrazličnejše oblike. Ti farmacevtski pripravki so zaželeno v obliki dozirnih enot, ki so prednostno primerne za oralno, rektalno in perkutano dajanje ali za parenteralno injekcijo. Pri pripravi pripravkov v oralni dozirni obliki lahko uporabimo npr. kateregakoli od običajnih farmacevtskih medijev, kot npr. vodo, glikole, olja, alkohole ipd., v primeru, da gre za oralne tekoče pripravke, kot so suspenzije, sirupi, eliksirji in raztopine; v primeru, da gre za praške, pilule, kapsule in tablete, pa lahko uporabimo trdne nosilce, kot škrobe, sladkorje, kaolin, lubrikante, veziva, dezintegracijska sredstva ipd. Zaradi lahkote, s katero jih dajemo, predstavljajo tablete in kapsule najugodnejšo oralno obliko dozirne enote, in v tem primeru uporabimo seveda trdne farmacevtske nosilce. Za parenteralne pripravke bo nosilec običajno vsaj v veliki meri obsegal sterilno vodo, čeprav so lahko vključene druge sestavine, npr. za pomoč pri raztapljanju. Pripravimo lahko npr. injekcijske raztopine, v katerih obsega nosilec raztopino natrijevega klorida, raztopino glukoze ali zmes raztopine natrijevega klorida in glukoze. Pripravimo lahko tudi injekcijske suspenzije, in v tem primeru lahko uporabimo primerne tekoče nosilce, suspendirna sredstva ipd. V pripravkih, primernih za perkutano dajanje, obsega nosilec v danem primeru sredstvo, ki pospešuje penetracijo, in/ali primerno omočilno sredstvo, ki je v danem primeru kombinirano s primernimi dodatki kakršnekoli vrste v manjših množinah, dodatki, ki ne privedejo do pomembnejšega škodljivega učinka na kožo. Ti dodatki lahko olajšajo dajanje skozi kožo in/ali so lahko v pomoč pri pripravi želenih pripravkov. Te pripravke lahko dajemo na različne načine, npr. kot transdermalni obliž, kot lokalni nanos (spot-on) in kot mazilo. Zaradi svoje povečane topnosti v vodi v primerjavi z ustrezno obliko baze so kislinske adicijske soli spojin s formulo (I) očitno primernejše za pripravo vodnih pripravkov.

Zaradi lažjega dajanja in enakomernosti doziranja je zlasti ugodno, da pripravimo zgoraj omenjene farmacevtske pripravke v obliki dozirnih enot. Oblika dozirnih enot, kot jo uporabljamo v opisu in zahtevkih, se nanaša na fizikalno ločene enote, primerne kot dozirne enote, pri čemer vsebuje vsaka enota skupaj s potrebnim farmacevtskim nosilcem vnaprej določeno množino aktivne sestavine, ki je izračunana tako, da povzroči želeni terapevtski učinek. Primeri takih oblik dozirnih enot so tablete (vključno tablete z zarezo ali preslojene tablete), kapsule, pilule, praški, oblati, injekcijske raztopine ali suspenzije, množine polne čajne žličke, množine polne jedilne žlice ipd., in njihovi oddeljeni mnogokratniki.

Pričujoči izum se nanaša tudi na postopek za zdravljenje toplokrvnih bitij, ki trpe zaradi navedenih alergijskih bolezni, z dajanjem učinkovite protialergijske množine spojine s formulo (I) ali njene oblike farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli toplokrvnim bitjem.

Strokovnjak za zdravljenje alergijskih bolezni pri toplokrvnih bitjih bo iz rezultatov tukaj prikazanih testov zlahka določil učinkovito množino. Na splošno pričakujemo, da bo ta učinkovita množina od okoli 0,001 mg/kg do okoli 20 mg/kg telesne mase in bolj prednostno od okoli 0,01 mg/kg do okoli 5 mg/kg telesne mase.

Naslednji primeri so namenjeni za pojasnitev in ne za omejitev pričujočega izuma v vseh njegovih vidikih. Če ni navedeno drugače, so vsi deli masni deli.

Eksperimentalni del A. Priprava intermediatov

Primer 1

a) K suspenziji 25,4 dela 2-kalij-lH-izoindol-l,3-(2H)-diona v 141 delih N,Ndimetilformamida smo dodali po kapljicah raztopino 22 delov 5-(bromometil)-2metiloksazola v 141 delih Ν,Ν-dimetilformamida. Po 18-umem mešanju pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes uparili. Preostanek smo porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo kristalizirali iz acetonitrila v dveh frakcijah, da smo dobili 24,2 dela (79,9 %) 2-[(2metil-5-oksazolil)metil]-lH-izoindol-l,3(2H)-diona (interm. 1).

b) Zmes 12 delov intermediata 1 in 100 ml 7 N klorovodikove kisline smo mešali 4 ure pri temperaturi refluksa in 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo filtrirali in filtrat koncentrirali. Preostanek smo razredčili z nekaj vode in naalkalili z NaOH. Produkt smo ekstrahirali z diklorometanom in ekstrakt posušili, filtrirali in uparili, da smo dobili 4,3 dela (76,7 %) 2-metil-5-oksazolmetanamina (interm. 2).

c) K zmesi 5,95 dela 2-kloro-3-nitropiridina, 79 delov etanola in 4,3 dela intermediata 2 smo dodali 3,78 dela natrijevega hidrogenkarbonata. Po 6-umem mešanju pri temperaturi refluksa smo reakcijsko zmes uparili. Preostanek smo porazdelili med diklorometanom in vodo. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo souparili z metilbenzenom, da smo dobili 8,4 dela (95,6 % N-[(2-metil-5oksazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (interm. 3).

d) Zmes 8,4 dela intermediata 3,2 delov 4 %-ne raztopine tiofena v metanolu in 198 delov metanola smo hidrogenirali pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 2 delov katalizatorja iz 10 %-nega paladija na oglju. Po privzemu izračunane množine vodika smo katalizator odfiltrirali in filtrat uparili, da smo dobili 7,6 dela (100 %) N²-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-2,3-piridindiamina (interm. 4).

e) Zmes 7,64 dela intermediata 4, 165 delov tetrahidrofurana, 8,04 dela etil 4-izotiocianato-l-piperidinkarboksilata in 94 delov Ν,Ν-dimetilformamida smo mešali 20 ur pri 50°C. Reakcijsko zmes smo uporabili kot tako za nadaljnjo sintezo. Teoretski dobitek: 15,7 dela (100 %) etil 4-[[[[2-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]-3-piri27 dil]amino]tioksometil]amino]-l-piperidin-karboksilata (interm. 5).

Na podoben način smo pripravili tudi:

etil 4-[[[[4-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]-3-piridinil]amino]tioksometil]amino]-l-piperidinkarboksilat (interm. 6), etil 4-[[[[4-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]-5-pirimidinil]amino]tioksometil]amino]-l-piperidinkarboksilat (interm. 7) in etil 4-[[[[3-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]-4-piridinil]amino]tioksometil]amino]-l-piperidinkarboksilat (interm. 8).

Primer 2

a) K zmesi 795 delov suhega tetraklorometana, 40,1 dela N-bromosukcinimida in nekaj delov benzoilperoksida smo dodali 25 delov 2,4,5-trimetiloksazola pod atmosfero dušika. Vse skupaj smo mešali 1 uro pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju v kopeli iz ledu in soli smo reakcijsko zmes filtrirali in filtrat uparili, da smo dobili 42,7 dela (99,9 %) 5-(bromometil)-2,4-dimetiloksazola (interm. 9).

b) K zmesi 43 delov intermediata 9 v 423 delih Ν,Ν-dimetilformamida smo dodali po obrokih 23,75 dela N-formil-N-natrijformamida. Po tem, ko smo mešali 1 uro pri 50°C in 18 ur pri sobni temperaturi, smo reakcijsko zmes uparili, da smo dobili 41 delov (100 %) N-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-N-formilformamida (interm. 10).

c) Zmes 41 delov intermediata 10, 152 delov klorovodikove kisline (konc.) in 395 delov etanola smo mešali 1 uro pri temperaturi refluksa in 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo filtrirali in oborino sprali z etanolom. Združene filtrate smo uparili in preostanek prevzeli v ledeni vodi. Po naalkaljenju z vodnim NaOH smo produkt ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo posušili, filtrirali in uparili, da smo dobili 28 delov (98,6 %) 2,4-dimetil-5-oksazolmetanamina (interm. Π).

d) Zmes 28 delov intermediata 11, 395 delov etanola, 37,7 dela 2-kloro-3nitropiridina in 23,85 dela natrijevega karbonata smo mešali 6 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek prevzeli v vodi. Produkt smo ekstrahirali z diklorometanom in ekstrakt posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (HPLC; silikagel; heksan/CH₃COOC₂H₅ 60:40). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 27 delov (48,3 %) N-[(2,4-dimetil5-oksazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (interm. 12).

e) Zmes 26,5 dela intermediata 12, 3 delov 4 %-ne raztopine tiofena v metanolu in 316 delov metanola smo hidrogenirali pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 4 delov 5 %-ne platine na oglju kot katalizatorja. Po privzemu izračunane množine vodika smo katalizator odfilrirali in filtrat uparili, da smo dobili 21,8 dela (100 %) N²-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-2,3-piridindiamina (interm. 13).

Primer 3

K raztopini 33,63 dela l-amino-4-metoksi-2-nitrobenzena v 282 delih N,N-dimetilformamida smo dodali 21,2 dela natrijevega karbonata in raztopino 35,2 dela

5-bromometil-2-metiloksazola v 94 delih Ν,Ν-dimetilformamida. Vse skupaj smo mešali 20 ur pri 70°C in nato uparili. Preostanek smo prevzeli v vodi in produkt ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz petrol etra. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 30 delov (57,0 %) N-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2metil-5-oksazolmetanamina (interm. 14).

Po postopku iz primera 1 (d) in (e) smo intermediat 14 pretvorili v etil 4-[[[[5metoksi-2-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]fenil]amino]tioksometil]amina]1-piperidinkarboksilat (interm. 15).

Primer 4

a) K zmesi 412 delov N,N’-metantetrailbis[cikloheksanamina] in 2225 delov tetrahidrofurana smo med mešanjem po kapljicah dodali 1092 delov ogljikovega disulfida in po ohlajenju na -10°C po obrokih 228 delov l-metil-4-piperidinamina. Vse skupaj smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi in nato uparili. Preostanek smo prekristalizirali iz 2,2’-oksibispropana. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 416,6 dela (100 %) 4-izotiocianato-l-metilpiperidina (interm. 16).

b) K zmesi 28 delov intermediata 11 v 395 delih etanola smo dodali 37,7 dela

2-kloro-3-nitropiridina in 23,85 dela natrijevega karbonata. Po 6-umem mešanju pri temperaturi refluksa smo reakcijsko zmes uparili. Preostanek smo prevzeli v vodi in produkt ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo posušili, filtrirali in uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; heksan/CH₃COOC₂H₅ 60:40). Eluent želenih frakcij smo uparili, da smo dobili 27 delov (48,3 %) N-[(2,5dimetil-4-oksazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (interm. 17).

Po postopku iz primera l(d) in (e) smo intermediat 17 pretvorili v N-[2-[[(2,5dimetil-4-oksazoIil)metil]amino]-3-piridinil]-N’-(l-metil-4-piperidinil)tiosečnino (interm. 18).

Na podoben način smo pripravili tudi:

N-[4-metoksi-2-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]fenil]-N’-(l-metil-4piperidinil)tiosečnino (interm. 19) in

N-[4-fluoro-2-[[(2-metil-5-oksazolil)metil]amino]fenil]-N’-(l-metil-4piperidinil)tiosečnino (interm. 20).

Primer 5

a) K zmesi 6,2 dela etil 5-metil-2-oksazolkarboksilata in 191 delov suhega tetraklorometana smo dodali 7,1 dela N-bromosukcinimida in nekaj delov benzoilperok sida pod atmosfero dušika. Vse skupaj smo mešali 1 uro pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju smo reakcijsko zmes filtrirali in filtrat uparili, da smo dobili 11 delov (100 %) etil 5-(bromometil)-2-oksazolkarboksilata (interm. 21).

b) K zmesi 11,52 dela etil 4-[(lH-benzimidazol-2-il)amino]-l-piperidinkarboksilata in 235 delov Ν,Ν-dimetilformamida smo dodali po obrokih 1,92 dela disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %-ne). Po /2 urnem mešanju smo dodali po kapljicah raztopino 11 delov intermediata 21 v 47 delih Ν,Ν-dimetilformamida, pri čemer smo hladili na ledu. Vse skupaj smo mešali 18 ur med počasnim segrevanjem na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek porazdelili med vodo in 4-metil-2-pentanonom. Organski sloj smo posušili, filtrirali in uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek zapored kristalizirali iz 2,2’-oksibispropana in acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 10 delov (56,6 %) etil 4-[[l-[[2-(etoksikarbonil)-5-oksazolil]metil]-lH-benzimidazol2-il]amino]-l-piperidinkarboksilata; tal. 132,1°C (interm. 22).

Na podoben način smo pripravili tudi

1,1-dimetiletil 4-[[l-[[2-(etoksikarbonil)-5-oksazolil]metil]-lHbenzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinkarboksilat; tal. 199,8°C (interm. 23).

Primer 6

a) K zmesi 38,1 dela 2-kloro-lH-benzimidazola in 235 delov Ν,Ν-dimetilformamida smo dodali 44 delov 5-bromometil-2-metiloksazola, 26,5 dela natrijevega karbonata in nekaj kristalov kalijevega jodida. Po 18-urnem mešanju pri 70°C smo reakcijsko zmes uparili in preostanek porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo kristalizirali iz 2,2’oksibispropana (2 x), da smo dobili 9,01 dela (14,6 %) produkta. Uparjenje združenih matičnih lužnic je dalo dodatnih 10,23 dela (16,5 %) produkta. Skupni dobitek: 19,24 dela (31,1 %) 2-kloro-l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazola; tal. 101,0°C (interm. 24).

b) Zmes 14,73 dela intermediata 24, 5,03 dela tiosečnine in 79 delov etanola smo mešali 4 ure pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^l^CHjOH 98:2). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 19,33 dela (99,0 %) l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lHbenzimidazol-2-tiola; tal. 153,3°C (interm. 25).

Primer 7

K raztopini 18,5 dela 2,5 dimetil-4-oksazolmetanola v 200 delih triklorometana smo po kapljicah dodali 21,1 dela tionil klorida. Po 2-umem mešanju pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes uparili in preostanek souparili z metilbenzenom, da smo dobili 26,4 dela (100 %) 4-(klorometil)-2,5-dimetiloksazol hidroklorida (interm. 26).

Primer 8

a) Med mešanjem smo k zmesi 2,5 dela natrijevega tetrahidroborata in 87 delov

1,2-dimetoksietana dodali 2,82 dela litijevega klorida in po 1 uri po kapljicah 15,5 dela etil 2-metil-4-oksazolkarboksilata. Z mešanjem smo nadaljevali 10 ur pri 95°C in 18 ur pri sobni temperaturi. Dodali smo etil acetat in nekaj vode in vse skupaj zlili v 120 delov ledene vode, nakisane s 15 deli HC1. Vodni sloj smo ločili in zapored ekstrahirali z 2,2’-oksibispropanom, naalkalili z NaOH in ekstrahirali z diklorometanom. Ta ekstrakt smo posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo destilirali (133 Pa, 75°C), da smo dobili 3,7 dela (32,7 %) 2-metil-4-oksazolmetanola (interm. 27).

b) K raztopini 3,7 dela intermediata 27 v 133 delih diklorometana smo dodali 4,1 dela Ν,Ν-dietiletanamina in po kapljicah 4,14 delov metansulfonil klorida, pri čemer smo hladili na ledu. Z mešanjem in hlajenjem smo nadaljevali še 2 uri. Pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z vodo. Organski sloj smo ločili, sprali z vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo souparili z metilbenzenom, da smo dobili 5 delov (79,2 %) 2-metil-4-oksazolmetanol metansulfonata (ester) (interm. 28).

Na podoben način smo pripravili tudi:

5-metil-2-oksazolmetanol metansulfonat (ester) (interm. 29) in

5-metil-4-oksazolmetanol metansulfonat (ester) (interm. 30).

Priprava končnih spojin

Primer 9

Zmes 23 delov 5-(bromometil)-2-metiloksazola, 57,6 dela etil 4-[(lH-benzimidazol2-il)amino]-l-piperidinkarboksilata, 26,5 dela natrijevega karbonata in 470 delov Ν,Ν-dimetilformamida smo mešali 18 ur pri 80°C. Reakcijsko zmes smo zlili v vodo in vse skupaj ekstrahirali s 4-metil-2-pentanonom. Ekstrakt smo sprali z vodo, posušili, filtirali in uparili. Preostanek smo mešali v acetonitrilu. Oborino smo odfiltrirali in filtrat uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^CHgOH 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 6 delov (11,2 %) etil 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]1-piperidinkarboksilata (spoj. 2).

Primer 10

K raztopini 26 delov 2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-lH-benzimidazola v 282 delih Ν,Ν-dimetilformamida smo pod atmosfero dušika dodali 4,8 dela disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %-ne). Po 1-urnem mešanju smo dodali po kapljicah raztopino 15 delov 5-(bromometil)-2-metiloksazola v 47 delih Ν,Νdimetilformamida, pri čemer smo hladili na ledni kopeli (< 20°C). Vse skupaj smo mešali 18 ur in pustili segreti na sobno temperaturo. Oljnati sloj smo ločili in zavrgli. Ν,Ν-dimetilformamidni sloj smo zlili v vodo in vse skupaj ekstrahirali s 4-metil-2pentanonom (3 x). Združene ekstrakte smo sprali z vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; C^C^/CHjOH 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek zapored kristalizirali iz 2,2’-oksibispropana in acetonitrila, da smo dobili 14,31 dela (42,0 %) l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-lH-benzimidazola; tal. 108,6°C (spoj· I)·

Primer 11

Zmes 15,7 dela intermediata (5), 94 delov Ν,Ν-dimetilformamida, 10,2 dela živosrebrovega(II) oksida in nekaj delov žvepla smo mešali 3 ure pri 75°C. Reakcijsko zmes smo filtrirali preko diatomejske zemlje, ki smo jo spirali z N,Ndimetilformamidom do brezbarvnosti. Združene filtrate smo uparili in preostanek porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CP^Cl^CP^OH 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 5,5 dela (38,2 %) etil

4-[[3-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-l-piperidin-karboksilata (spoj. 94).

Primer 12

K raztopini 21,8 dela intermediata (13) v 235 delih Ν,Ν-dimetilformamida smo dodali 21,4 dela etil 4-izotiocianato-l-piperidinkarboksilata in po 20-umem mešanju pri 50°C 27,1 dela živosrebrovega (II) oksida in nekaj delov žvepla. Z mešanjem smo nadaljevali 3 Vi ure pri 75°C. Reakcijsko zmes smo filtrirali preko diatomejske zemlje in filtrat uparili. Preostanek smo porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CE^Cl^CH^H 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek zapored kristalizirali iz 2,2’-oksibis-propana in acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 16,62 dela (41,7 %) etil 4-[[3-[(2,4-dimetil-5oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-l-piperidin-karboksilata (spoj. 153).

Primer 13

K raztopini 12,97 dela etil 4-hidroksi-l-piperidinkarboksilata v-705 delih Ν,Νdimetilformamida smo dodali pod atmosfero dušika 3,6 dela disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %-ne). Vse skupaj smo mešali Vi ure pri sobni temperaturi in Vi ure pri 40°C. Po ohlajenju smo dodali 18,6 delov intermediata 24, pri čemer smo vzdrževali temperaturo pod 20°C. Z mešanjem smo nadaljevali 18 ur. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo obdelali z aktivnim ogljem v metanolu. Po filtraciji smo vse skupaj uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^CP^OH 98:2). Eluent želenih frakcij smo uparili, da smo dobili 23,5 dela (81,5 %) etil 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)-metiljlH-benzimidazol-2-il]oksi]-l-piperidin-karboksilata (spoj. 63).

Primer 14

a) Pod atmosfero dušika smo izvedli tole reakcijo. K zmesi 8,8 dela intermediata (25) v 188 delih Ν,Ν-dimetilformamida smo dodali 1,92 dela disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %-ne) in po 1 ’/2-urnem mešanju pri sobni temperaturi 13,33 dela l-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinol metansulfonata (estra). Vse skupaj smo mešali 18 ur in potem uparili. Preostanek smo porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^CH^OH 98:2). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 12,4 dela (71,4 %) 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]tio]-l-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidina (interm.

31).

b) Zmes 10 delov intermediata (31) in 149 delov bromovodikove kisline (48 %-ne) smo mešali 3 ure pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek prevzeli v vodi. Vse skupaj smo naalkalili z vodnim NaOH in nato ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v 2-propanonu v cikloheksilsulfamatno (1:2) sol. Sol smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 8,85 dela (53,7 %) l-[(2-metil5-oksazolil)metil]-2-(4-piperidinil-tio)-lH-benzimidazol cikloheksilsulfamata (1:2); tal. 147,8°C (spoj. 85).

Primer 15

a) K zmesi 4,7 dela intermediata (23) in 89 delov tetrahidrofurana smo pod atmosfero dušika dodali 3,5 ml 2 M raztopine litijevega tetrahidroborata v tetrahidrofuranu. Vse skupaj smo mešali 10 ur pri temperaturi refluksa in 24 ur pri sobni temperaturi. Po hlajenju na ledu smo dodali etil acetat in nekaj vode. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo zapored kristalizirali iz 2,2’oksibispropana in acetonitrila, da smo dobili 0,92 dela (21,5 %) 1,1-dimetiletil 4[[l-[[2-(hidroksimetil)-5-oksazolil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-lpiperidinkarboksilata (spoj. 141); tal. 132,3°C.

b) Zmes 8,3 dela spojine (141), 133 delov 2-propanola, nasičenega s HCI, in 13,4 dela metanola smo refluktirali 1 'Z ure. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek kristalizirali iz 2-propanola. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 6,1 dela (72,0 %) 5-[[2-(4-piperidinilamino)-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-oksazolmetanol trihidroklorid hemihidrata; tal. 279,5°C (spoj. 146).

c) Zmes 3,4 dela l-(2-kloroetil)-4-metoksibenzena, 5,2 dela spojine (146), 3,2 dela natrijevega karbonata, nekaj kristalov kalijevega jodida in 160 delov 4-metil-2pentanona smo refluktirali 48 ur. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek prevzeli v vodi. Produkt smo ekstrahirali z diklorometanom in ekstrakt posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 1,24 dela (19,9 %)

5-[[2-[[l-[2-(4-metoksifenil)etil]4-piperidinil]amino]-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-oksazolmetanol monohidrata; tal. 130,7°C (spoj. 147).

Primer 16

Zmes 6 delov spojine (2), 10,22 dela kalijevega hidroksida in 66,3 dela 2-propanola smo mešali 6 ur pri temperaturi refluksa in 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek souparili z vodo in nato porazdelili med majhno množino vode in diklorometana. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃)

85:15). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila v dveh frakcijah, da smo dobili 2,21 dela (45,4 %) l-[(2-metil-5-oksazolil)-metil]-N(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina; tal. 227,2°C (spoj. 3).

Primer 17

Zmes 3,1 dela spojine (3), 1 dela polioksimetilena, 2 delov 4 %-ne raztopine tiofena v metanolu in 119 delov metanola smo hidrogenirali pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 2 delov 5 %-ne platine na oglju kot katalizatorja. Po privzemu izračunane množine vodika smo katalizator odfiltrirali in filtrat uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo ((silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 0,82 dela (24,5 %) l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin hemihidrata; tal. 78,2°C (spoj. 9).

Primer 18

Zmes 2,6 dela 6-(2-kloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on monohidroklorida, 3,1 dela spojine (5), 2,1 dela natrijevega karbonata in 160 delov 4-metil-2pentanona smo refluktirali 18 ur. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek prevzeli v vodi. Produkt smo ekstrahirali z diklorometanom in ekstrakt posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 1,34 dela (26,7 %) 7-metil-6-[2-[4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinilo]etil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; tal. 173,8°C (spoj.

14).

Primer 19

a) Med mešanjem smo k zmesi 11,0 dela spojine (5), 6,0 dela trietilamina in 122 delov Ν,Ν-dimetilformamida po kapljicah dodali raztopino 3,6 dela kloroacetonitrila v 19 delih Ν,Ν-dimetilformamida. Z mešanjem pri sobni temperaturi smo nadaljevali 36 ur. Reakcijsko zmes smo zlili v nasičeno raztopino NaCl in vse skupaj ekstrahirali z zmesjo etil acetata in 4-metil-2-pentanona (1:1). Organski sloj smo ločili, sprali z vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo pretvorili v (E)-2-buten-dioatno sol (2:3) v 2-propanolu, da smo dobili 13,75 dela (72,9 %) 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinacetonitril (E)-2-buten-dioata (2:3); tal. 189,6°C (spoj. 18).

b) Zmes 10 delov spojine (18) in 237 delov metanola, nasičenega z amoniakom, smo hidrogenirali pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 3 delov Raneyevega niklja. Po prevzemu izračunane množine vodika smo katalizator odfiltrirali in filtrat uparili, da smo dobili 9,6 dela (90,5 %) 4-[[l-[(2-metil-5oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidin-etanamina (spoj. 19).

c) Zmes 1,1 dela 2-kloropirimidina, 3,2 dela spojine (19), 1,7 dela natrijevega hidrogenkarbonata in 119 delov etanola smo mešali 20 ur pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju smo reakcijsko zmes filtrirali preko diatomejske zemlje. Filtrat smo uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 98:2 -* 96:4). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v etanolu v etandioatno (1:2) sol. To smo prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 2,7 dela (49,1 % )

N-[2- [4- [ [ l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimida-zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]etil]-2-pirimidinamin etandioata (1:2); tal. 173,7°C (spoj. 20).

Primer 20

Zmes 2,2 dela 2-etenilpiridina, 3,1 dela spojine (3) in 81 delov 1-butanola smo mešali 44 ur pri temepraturi refluksa. Po ohlajenju smo reakcijsko zmes uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v etanolu v (E)-2-butendioatno (1:1) sol. Sol smo zapored prekristalizirali iz zmesi 4-metil-2-pentanona in etanola in iz 2-propanola, da smo dobili 1,1 dela (20,6 %) l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]- N-[l[2-(2-piridinil)etil]-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioata (1:1); tal. 184,6°C (spoj. 21).

Primer 21

a) Zmes 6,2 dela spojine (3) in 119 delov metanola smo mešali 15 min med prepihavanjem oksirana. Z mešanjem smo nadaljevali še 3 ure in medtem prepihavali oksiran še 15 min. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v 2-propanolu v (E)-2-butendioatno (1:2) sol. Sol smo zapored prekristalizirali iz zmesi 2-propanola in etanola in iz 2-propanola, da smo dobili 4,06 dela (31,3 % )

4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimi-dazol-2-il]amino]-l-piperidinetanol (E)-2-butendioat (1:2) 2-propanolata (1:1);

tal. 201,2°C (spoj. 36).

b) Med mešanjem smo k zmesi 3,6 dela spojine (36), 1,2 dela 2-[di(2-hidroksietil)aminojetanola in 106,4 dela diklorometana pod atmosfero dušika dodali po kapljicah raztopino 1,3 dela metansulfonilklorida v 26,6 dela diklorometana. Z mešanjem smo nadaljevali pri sobni temperaturi 18 ur. Reakcijsko zmes smo sprali z vodo (2 x), posušili, filtrirali in uparili, da smo dobili 3,6 dela (100 %) 2-[4-[[l- [(2metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]etil metansulfonata (ester) (interm. 32).

c) Zmes 1,1 dela l-metil-lH-imidazol-2-tiola, 3,5 dela intermediata (32), 1,4 dela kalijevega karbonata in 119 delov 2-propanona smo mešali 12 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^l^CHjOH 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v etanolu v etandioatno (1:3) sol. Sol smo prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 1,0 dela (17,1 %)

N-[l-[2-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)tio]etil]-4-piperidinil]-l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-amin etandioat (1:3) hemihidrata; tal. 195,2°C (spoj. 68).

Primer 22

Zmes 0,7 dela izocianatometana, 3,5 dela spojine (30) in 134 delov tetrahidrofurana smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Reakcijsko zmes smo uparili in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂CL₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 2,8 dela (68,0 %) N-metil-N’-[2-[4-[[l-[(2-metil5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]etil]sečnine; tal.

203,4°C (spoj. 31).

Primer 23

K zmesi 2,1 dela 3-amino-2-pirazinkarboksilne kisline, 2,8 dela 2-kloro-l-metilpiridinijevega jodida in 266 dela diklorometana smo med mešanjem dodali 1,5 dela Ν,Ν-dietiletanamina in po 15 min 4,6 dela spojine (30). Z mešanjem pri sobni temperaturi smo nadaljevali 1 uro. Reakcijsko zmes smo sprali z vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 1,79 dela (24,2 %) 3-amino-N-[2-[4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2il]amino]-l-piperidinil]etil]-2-pirazinkarboksamid monohidrata; tal. 134,2°C (spoj. 42).

Primer 24

Zmes 2,3 dela l-metil-lH-indol-2-karbonil klorida, 3,5 dela spojine (30), 3 delov Ν,Ν-dietiletanamina in 298 delov triklorometana smo mešali 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo sprali z vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz 2,2’-oksibispropana. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 0,61 dela (11,9 %) l-metil-N-[2-[4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-lpiperidinil]etil]-lH-indol-2-karboksamida; tal. 104,0°C (spoj. 65).

Primer 25

K zmesi 1,6 dela 2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-diona in 37,6 dela N,Ndimetilformamida, ki smo jo mešali in segrevali (60°C), smo dodali po kapljicah raztopino 3,5 dela spojine (30) v 28,2 dela Ν,Ν-dimetilformamida. Z mešanjem smo nadaljevali 4 ure pri 60°C in 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo zlili v vodo in produkt ekstrahirali z zmesjo 4-metil-2-pentanona in etil acetata (1:1) (3 x). Združene ekstrakte smo sprali z vodnim NaCl, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v etanolu v (E)-2butendioatno (1:2) sol, da smo dobili 4,4 dela (62,3 %) 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l~ piperidiniljetilj-benzamid (E)-2-butendioata (1:2); tal. 219,6°C (spoj. 57).

Primer 26

a) K zmesi 18 delov ogljikovega disulfida, 6,2 dela N,N-metantetrailbis[cikloheksanamina] in 134 delov tetrahidrofurana, ki smo jo mešali in hladili (-10°C), smo dodali pod atmosfero dušika raztopino 10,5 dela spojine (30) v nekaj tetrahidrofurana. Vse skupaj smo pustili, da je doseglo sobno temperaturo, in mešali še 1 uro. Reakcijsko zmes smo uparili, da smo dobili 12 delov (100 %) N-[l-(2-izotiocianatoetil)-4-piperidinil]-l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimi41 dazol-2-amina (interm. 33).

b) Zmes 3,3 dela 3,4-piridindiamina, 12 delov intermediata (33) in 134 delov tetrahidrofurana smo refluktirali 18 ur. Reakcijsko zmes smo uporabili kot tako za nadaljnjo sintezo. Teoretski dobitek: 15,2 dela (100 %) N-(4-amino-3-piridinil)- N’[2-[4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperi dinil]etil]tiosečnine (interm. 34).

c) Zmes 15 delov intermediata (34), 10,7 dela živosrebrovega(II) oksida, nekaj delov žvepla in 134 delov tetrahidrofurana smo refluktirali 3 ure. Reakcijsko zmes smo še vročo filtrirali preko diatomejske zemlje in filtrat uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz 2,2’-oksibispropana. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 0,54 dela (3,74 %) N-[2-[4-[[l-[(2-metil-5oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]etil]-lH-imidazo-[

4,5-c]-piridin-2-amin hemihidrata; tal. 181,8°C (spoj. 83).

Primer 27

K zmesi 16,5 delov borovega tribromida v 66,5 dela diklorometana, ki smo jo mešali in hladili (-70°C), smo po kapljicah dodali raztopino 6,1 dela spojine (13) v 133 delih diklorometana. Po 2-urnem mešanju pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v vodni NaHCO₃. Vse skupaj smo uparili in preostanek prevzeli v zmesi metanola in diklorometana (10:90). Zmes smo filtrirali preko diatomejske zemlje in filtrat uparili. Preostanek smo očistili z dvakratno kolonsko kromatografijo (silikagel; CHp^CH^HtNi^) 90:10) (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetonitrila. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 4,2 dela (73,3 %) 4-[2-[4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metiljlH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]etil]fenol hemihidrata; tal. 212,8°C (spoj. 47).

Primer 28

Zmes 5,8 dela spojine (163) in 149 delov bromovodikove kisline (48 %-ne) smo mešali 1 uro pri temperaturi refluksa.

Po ohlajenju smo reakcijsko zmes filtrirali in filtrat uparili. Preostanek smo souparili z metilbenzenom in nato triturirali v 3-propanonu, da smo dobili 4,8 dela (53,2%)

4-[2-[4-[[l-[(2,5-dimetil-4-oksazol)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidiniljetiljfenol trihidrobromid seskvihidrata_;tal. >280,0°C (razkroj) (spoj. 165).

Primer 29

Zmes 5,3 dela spojine (70), 1 dela 4%-ne raztopine tiofena v metanolu, 2 delov kalcijevega oksida in 119 delov metanola smo hidrogenirali 18 ur pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 2 delov 10%-nega paladija na oglju kot katalizatorja. Po privzemu izračunane množine vodika smo katalizator odfiltrirali in filtrat uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v 2-propanonu v cikloheksilsulfamatno (1:2) sol. Sol smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 5,0 dela (63,3%) l-[(2-metil-5-oksazolil)metilj-N-[l-[2-(2-piridinil-amino)-etilj-4-piperidinil]-l-H-benzimidazol-2-amin cikloheksilsulfamata (1:2); tal. 212,3°C (spoj. 71).

Primer 30

K 5,4 dela spojine (89) smo dodali raztopino 0,52 dela natrijevega hidroksida v 100 delih vode. Po 3-urnem mešanju pri 40°C smo dodali 1,27 dela HC1 (konc.). Vse skupaj smo ekstrahirali s triklorometanom. Organski sloj smo zavrgli in vodni sloj uparili. Preostanek smo prevzeli v triklorometanu in to raztopino posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo pretvorili v 2-propanolu v ciklo-heksilsulfamatno (1:2) sol. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 0,92 dela (9,5%) cikloheksilsulfamata 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinpropanojske kisline, (1:2); tal. 182,5°C (spoj. 91).

Primer 31

K zmesi 2,5 dela spojine (9) in 70,5 dela Ν,Ν-dimetilformamida smo pod atmosfero dušika dodali 0,384 dela disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50%-ne) in po mešanju 1/2 ure pri sobni temperaturi in 1/2 ure pri 40°C 1,14 dela jodometana. Z mešanjem smo nadaljevali 18 ur pri sobni temperaturi. Dodali smo nekaj etanola in vse skupaj uparili. Preostanek smo porazdelili med vodo in diklorometanom. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v 2-propanolu v etandioatno (1:2) sol. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 0,92 dela (23,0%) N-metil-l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin etandioata (1:2); tal. 149,7°C (spoj. 54).

Primer 32

a) K raztopini 3,3 dela spojine (85) v 133 delih diklorometana smo dodali 2,18 dela anhidrida bis(l,l-dimetiletoksi)mravljinčne kisline. Po 2-urnem mešanju pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z vodo. Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^CK^OH 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 3,4 dela (79,3%) 1,1-dimetiletil 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-iljtio]-l-piperidinkarboksilata (spoj. 86).

b) K hlajeni (kopel iz ledu in soli) raztopini 3,4 dela spojine (86) v 133 delih diklorometana smo dodali 1,38 dela 3-klorobenzenkarboperoksojske kisline. Vse skupaj smo med hlajenjem mešali 1 1/2 ure in nato pustili doseči sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo sprali z vodnim NaHCO₃ in vodo in jo potem posušili, filtrirali in uparili, da smo dobili 4,1 dela (100%) 1,1-dimetiletil 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]sulfinil]-l-piperidinkarboksilata (spoj. 87).

Primer 33

a) Zmes 14,2 dela spojine (3), 2 delov 4%-ne raztopine tiofena v metanolu, 5 delov polioksimetilena in 198 delov metanola smo hidrogenirali pri normalnem tlaku in 50°C v prisotnosti 2 delov 10%-nega paladija na oglju kot katalizatorja. Po privzemu izračunane množine vodika smo katalizator odfiltrirali in filtrat uparili. Preostanek smo porazdelili med diklorometanom in NH₄OH (dih). Organski sloj smo ločili, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂CiyCH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije smo uparili in preostanek pretvorili v zmesi 2-propanona in etanola z dodatkom 2-propanola, nasičenega s HC1, v trihidrokloridno sol. Sol smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 12,3 dela (56,8%) l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol2-amin trihidroklorid dihidrata; tal. 177,1°C (spoj. 24).

b) 3 dele spojine (9) in 3 dele [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroksi-l,4-butandiojske kisline smo ločeno kuhali v 119 delih oziroma 23,7 delih acetonitrila. Obe zmesi smo združili in vse skupaj pustili kristalizirati. Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 4,53 dela (77,5%) (+)-l-[(2-metil-5-oksazolil)-metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lHbenzimidazol-2-amin [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroksibutandioat (1:2) hemihidrata; tal. 155,9°C; [α]θ° = + 14,76°C (konc. = 1% v metanolu) (spoj. 26).

c) Med mešanjem in refluktiranjem smo zmesi 3 delov spojine (9), 39,5 delov etanola in 79 delov 2-propanona po obrokih dodali 4,5 dela cikloheksil sulfaminske kisline. Z mešanjem smo nadaljevali in vse skupaj pustili po ohlajenju kristalizirati. Produkt smo odfiltrirali in prekristalizirali iz 2-propanola, da smo dobili 3,1 dela (49,7%)

1- [(2-metil-5-oksazolil)metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin cikloheksilsulfamat (1:2) hemihidrata, tal. 199,5°C (spoj. 33).

d) K segreti (40°C) raztopini 5,04 dela 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilne kisline v 39 delih 2-propanola smo dodali raztopino 2,6 dela spojine (9) v 156 delih

2- propanola. Oborino smo odfiltrirali, posušili v vakuumu pri sobni temperaturi in mešali v 156 delih 2-propanola. Nato smo trdno snov prevzeli v 156 delih 2-propanola in dodali raztopino 1 dela 2-hidroksi-l,2,3-propan-trikarboksilne kisline v 2-propanolu. Sol smo odfiltrirali in mešali v 156 delih 2-propanola, da smo dobili 2,95 dela (49,2%) l-[(2-metil-5-oksazolil)-metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH45 benzimidazol-2-amin hemihidrat 2-propanolat (2:1) 2-hidroksi-l,2,3-propan-trikarboksilata (1:2); tal. 85,2°C (spoj. 51).

e) 0,294 dela spojine (9) smo kristalizirali iz zmesi acetonitrila in vode (9:1). Produkt smo odfiltrirali in posušili, da smo dobili 0,193 dela (56,2%) l-[(2-metil5-oksazolil)metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin trihidrata, tal. 94,5°C (spoj. 84).

Primer 34

Raztopini 13 delov spojine (1) v 266 delih diklorometana smo po kapljicah dodali 5,45 dela etil kloroformiata in 5,7 dela Ν,Ν-dietil-etanamina. Vse skupaj smo mešali in refluktirali 17 ur. Reakcijsko zmes smo sprali z vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^CHjOH 90:10). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 11 delov (89,9%) etil 4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinkarboksilata (spoj. 4).

Primer 35

Zmes 17 delov metil (cis+trans)-4-amino-3-metil-l-piperidinkarboksilata, 25 delov intermediata 24 in 7 delov bakra smo mešali 6 ur pri 150°C. Po ohlajenju smo reakcijsko zmes prevzeli v diklorometanu in vse skupaj filtrirali preko diatomejske zemlje. Filtrat smo sprali z NaOH (dil.) in vodo, posušili, filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel; CE^Cl^CE^OH^Hj) 98:2). Eluent želene frakcije smo uparili, da smo dobili 15,6 dela (40,7%) (±)-metil (cis+trans)-3-metil-4-[[l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinkarboksilata (spoj. 143).

Vse spojine, navedene v tabelah 1-6, smo pripravili po metodah priprave, opisanih v primerih 13-35, kot je naznačeno v koloni Primer štev..

Tabela 1

Spojin štev.	Primer štev.	B	L	Fizikalni podatki
1	10	ch2	C6H5-CH2-	>al- 108,6°C
2	9	NH	c2h5oco-	-
3	16	NH	H	tal227/2°C
4	34	ch2	C2H5OCO-	-
5	16	ch2	H	tal :230°C / 3/2*
6	18	ch2	or Π — 0	talJ72,9°C
7	18	NH	s N ZCH3 0	tal.l93,5°C/l/2H2O
8	18	NH	. N ch3 n\cH2)2- 0	tal203,2°C
9	17	NH	ch3	ta!78j2°C/1/2H2O

- Ιιδ -

4$

Jpojint štev.	3rimer štev.	B	L	Fizikalni podatki
25	18	NH	HjC2-NxN-(CH2)2— N-N	cal.l31,8°C/l/2H2O2*
26	33b	NH	CH3	cal.l55,9°C/l/2H2O2**
				a^D 1%CH3OH = +14’76°
27	18	NH	0 _ JI	tal.l42,7°C
			H
28	18	NH	C6H5-CH=CH-CH2-	tal. 155,0°C/(E)/H2O
29	18	NH	Ν-Λ chj-I^A-chj-	tal. 203,7°C / 2*
30	19b	NH	H2N-(CH2)2-	-
31	22	NH	CH3-NH-CO-NH-(CH2)2-	tal. 203,4°C
32	18	NH	(CH3)2CH-NH-CO-(CH2)2-	tal. 78,5°C / 1/2H2O
33	33c	NH	ch3	tal. 199,5°C / 2*** 1/2H2O
34	18	NH		tal. 188,8°C/H2O 3/2*
35	21a	NH	C6H5O-CH2-CH(OH)-CH2-	tal. 173,0°C
36	21a	NH	HO-(CH2)2-	tal. 201,2°C/2*
				CH3CH(OH)CH3
37	19c	NH	ZN>-O-(CH2)2-	tal. 167,4°C/2*
38	18	NH	CH3-CH2-O-(CH2)2-	tal. 186,0°C/2(COOH)2
39	18	NH	CHj m w CHj Irt CH?^ YW0	tal.206,3°C/5/2*
40	17	NH	ch3o	tal. 112,8°C / H2O
			CHjO—άΛ- CH2—
			CH3O

Spojin; štev.	?riraer štev.	B	L	fizikalni podatki
41	. 17	NH	c.CgHn-	tal.l08,2oC/H2O
42	23	NH	N CX? N XC-NH-(CH2)2-	tal.l34,2°C/H2O
43	19c	NH	N NH-(CH2)2- X	tal.l84,l°C
44	18	NH	©X X(CH2)2 —	cal.212,8°C/ 1/2H2O 2*
45	23	NH	C—NH—(CH2)2—	tal.209,3°C/2(COOH)2
			ch3
46	17	NH	CH3-CH2-	tal.l05,9°C/l/2H2O
47	27	NH	4-HO-C6H4-(CH2)2-	tal.212,8°C/l/2H2O
48	18	NH	CH3-CO-(CH2)3-	tal.91,5°C/1/2H2O
49	22	NH	CH3-NH-CS-NH-(CH2)2-	tal,180,8°C/H2O2***
50	18	NH	CH3 cih N lA«W20	tal. 188,3 °C
51	33d	NH	ch3	tal.85^°C/1/2H2O 2****
				1/2CH3CH(OH)CH3
52	18	NH	0 U HN N-(CH2)3-	tal.204,4°C
			0
53	18	NH	CHj N .N zCH3	tal.l69,5°C/H2O
			γ \ch2)20
54	31	N(CH3)	ch3	tal.l49,7°C/2(COOH)2

Spojine štev.	Primer štev.	B	L	Fizikalni podatki
55	. 18	NH	rv/Hi n\CH2)2- 0	;al. 177,1°C/
56	18	NH	4-F-C6H4-Q-(CH2)3-	tal91,3°C/H2O
57	25	NH	nh2 a? nC-NH-(CH2)2-	tal219,6°C/2*
58	18	NH	C H? °'N 3 0	talJ80,l°C
59	18	NH	0 jpN-(ciy2- ch3	tal,130,8°C
60	23	NH	& o—0—(CH2L —	tal 186,5°C/2(COOH)2
61	18	NH	H2\ N /CH3 r Y	tal 205,4°C/H2O
			/ Π'ίΟΗΛ- CH3 0
62	18	NH	CH3-NH^n. ch3	tal.208,8°C/2*
			CH, θ
63	13	0	CH3-CH2-O-CO-	-
64	16	0	H	tall60,9°C/3/2(COOH)2
65	24	NH	CH, 1 0	tal.l04,0°C
66	17	0	CH3	tal-166,3°C / 2*
67	14b	NH	H	tal -279,6°C / 3HBr

Spojin: štev.	Primei štev.	B	L	Fizikalni podatki
82	.18	NH	0 An-cch^- sA0. B	tal. 199,7°C / 3/2*
83	26	NH	H NH-(CH2)2- —'n	tal.l81,8°C/l/2H2O
84	33e	NH	ch3	tal.94,5°C/3H2O
85	14	S '	H	2***
86	32a	S	(CH3)3CH-O-CO-	-
87	32b	S(O)	(CH3)3CH-O-CO-	-
88	15b	S(O)	H	tal,. 172,4°C / 3.2*
89	18	NH	CH3-CH2-O-CO-(CH2)2-	tal.l73,6°C/2*
90	10	NH	ch3	tal.l33,l°C
91	30	NH	HOCO-(CH2)2-	tai.l82,5°C/2***
92	17	S	ch3	tal.l84,2°C/2*
93	17	S	ch3	tal.88,7°C/

*: (E)-2-butendioat ***: cikloheksilsulfamat **: (+)-[R-(R*, R*)]-23-dihidroksibutandioat ★***?-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilat

Spoj. štev	Primer štev.	-A1=a2-a3=A4-	L	Fizikalni podatki
94	11	-N=CH-CH=CH-	CH3-CH2-O-CO-	-
95	16	-N=CH-CH=CH-	H	tal. 122,5°C/1/2H2O
96	17	-N=CH-CH=CH-	ch3	tal. 141,6°C

Spojin štev.	iPrimer štev.	B	L	Fizikalni podatki
68	21c	NH	ch3 N	tal.l95,2°C/l/2H2O
			< /V-S-CCH^V-N	3(COOH)2
69	20	NH	CH3-Ca-(CH2)2-	tal.l73,l°C/3HBr 5/2H2O
70	18	NH	N NH—(CH^j -	-
. 71	29	NH	N NH—(CH2)2 - ti	tal -212,3°C/2***
72	18	NH	CH) 0 CHj-C-// Ά—C—(Cty3— ch3'—'	tal. 107,l°C/H2O
73	18	NH	HN^N N^-NH-CCHzh- \=N	tal. 230,0°C / H20 5/2*
74	19c	NH	N-N h2n4(s x>—NH-(CH2)2-	tal. 142,0°C/1/2H2O
75	19c	NH	/—N ({^Vnh-hch^-	tal- 195,0°C/2***
76	19c	NH	N-N CH3—^s\\_nh-(CH2)2-	tal.90,3°C/l/2H2O
77	23	NH	0 r-v-C NH (CH,),-	tal.l81,2°C
78	18	NH	U (CH3)2CH-	tal. 82,5°C / 1/2H2O
79	19c	NH	0 D k N ^NH-(CH2)2—	tal. 177,5°C/3/2* H20
80	19c	NH	N-N a—v>_NH-(Ciy2_	-
81	29	NH	N-N NH-iCH^-	tal.84,5°C

Spoj·. * števL	3rimet štev.	-A1=a2-a3=A4-	L	Fizikalni podatki
97	18	-N=CH-CH=CH-	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	tal.l04,0°C/H2O
98	18	-N=CH-CH=CH-	CH2=CH-CH2-	tal .92,4°C / 1/2H2O
99	18	-N=CH-CH=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tal.l34,2°C
100	18	-N=CH-CH=CHr	ch3 CH3 y \CH2)2_	tal.l77,l°C
101	20	-N=CH-CH=CH-		tal.ll0,3°C/3/2H2O
102	11	-CH=CH-N=CH.-	CH3-CH2-O-CO-	tal.l23,8°C/3H2O
103	14b	-CH=CH-N.=CH;	H	tal.204,6°C
104	11	-N=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	tal.l87,7°C
105	17	-CH=CH-N=CH-	ch3	tal. 174,6°C / H2O
106	18	-CH=CH-N=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tel.l91,5°C
107	18	-N=CH-CH=CH-	XS^(CH2)2-	tal.88,9°C
108	19a	-N=CH-CH=CH-	nc-ch2-	-
109	19b	-N=CH-CH=CH-	H2N-(GH2)2-	-
110	23	-N=CH:CH=CH-	ch3 N P G—NH—<CH2)2—	tal. 84,5°C / 1/2H2O
111	11	-CH=N-CH=CH-	ch3-ch2-o-co-	166,7°C/H2O
112	23	-N=CH-CH=CH-	0 ^-C-NH-(CH2)2-	tal.l73,l°C
113	19c	-N=CH-CH=CH-	0 0 Λ	tal. 180,0°C/5/2*
			L N 'N^NH-(CH2)2— H
114	14b	-N=CH-N=CH-	H	-
115	17	-N=CH-N=CH-	ch3	tal.l48,l°C

Spoj. štev.	Prime štev.	? -A1=a2-a3=a4-	L	Fizikalni podatki
116	-18	-N=CH-N=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tal. 199,8°C
117	23	-N=CH-CH=CH-	N NH2 tt» N C-NH-(CH2)2-	tal.l03,5°C
118	19c	-N=CH-CH=CH-	r-N	ta!.189,2°C
119	14b	-CH=N-CH=CH-	H	-
120	17	-CH=N-,CH=CH-'	ch3	tal.202,2°C/ 1/2CH3CH(OH)CH3 3/2*
121	21a	-N=CH-CH=CH-	C6H5O-CH2-CH(OH)-CH2-	tal.l46,9°C
122	18	-N=CH-CH=CH-	ch3-nh ch3	tal.201,4°C/5/2*
			./ V»,CH3 q
123	18	-N=CH-CH=CH-	ch3 N N ,ch3 N—N A cif n Vh2)2_ CH3 o	tal.91?8°C/3/2H2O
124	28	-N=CH-CH=CH-	4.-HO-CgH4-(CH2)2'	tal.l79^°C/l/2H2O
125	18	-N=CH-CH=CH-	0	tal.l23,3°C/2H2O
126	18	-N=CH-CH=CH-	N-N Q—NH-CCH^-	tal/214;6°C
127	18	-CH=N-CH=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tai.201,9°C/3/2*
128	25	-N=CH-CH=CH-	c-NH-(CH2)2-	tal ,193^°C
» . n			^nh2

. *: (E)-2- buteridioat

- 56 Tabela 3

Spoj. štev	Prime štev.	” R	n	Rar	R1	L	Fizikalni podatki
129	15a	H	1	H	CH20H	CH3CH2O-CO-	tal.l78,4°C
130	10	H	0	H	ch3	CH3CH2O-CO-	tal.l33,4°C
131	16	H	0	H	ch3	H	tal.l88,l°C/ 2(COOH)2
132	17	H	0	H	CH3	ch3	tal.217,4°C/ 1/2C2H5OH 2(COOH)2
133	10	H	2	H	ch3	ch3ch2o-co-	cal· 125,4°C/ HC11/2H2O
134	16	H	2	H	ch3	H	2(COOH)2
135	17	H	2	H	ch3	ch3	tal.l97,7°C/ 2(COOH)2
136	11	H	1	6-CH3O-	ch3	ch3	tal.l52,4°C
137	11	H	1	5-CH3O-	ch3	ch3ch2o-co-
138	16	H	1	5-CH3O-	ch3	H	tal.l99^°C/ 1/2H2O2*
139	17	H	1	5-CH3O-	ch3	CH3	tal.l87,4°C/ 2**
140	28	H	1	5-HO-	CH3	ch3	tal.l3139°C/ h20
141	15a	H	1	H	ch2oh	(CH3)3CO-CO-	tal,132,3°C
142	11	H	1	6-F	ch3	ch3	tal.204,6°C/ 5/2*

- 57 ..

Spoj štev	Prim« štev.	r R	n	Rar	R1	L	Fizikalni podatki
143	35	ch3	1	H	ch3	CH3O-CO-	(cis+trans)
144	14b	ch3	1	H	ch3	H	(cis+trans)
145	17	ch3	1	H	ch3	CH3	tal.l63,0°C/ (cis+trans)/2**
146	15b	H	1	H	ch2oh	H	tal.279,5°C/ 3HC1 1/2H2O
147	15c	H	1	H	ch2oh	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tal.l30,7°C/ h20
148	17	H	1	H	ch2oh	ch3	tal.ll8,5°C/ h2o

* (E>2-butendioat **cikloheksilsulf amat

Tabela 4

CH₃

L-N

Spoj. štev.	Primer štev.	Al	L	Fizikalni 1 podatki
149	10	CH	CH3CH2O-CO-	tal.l47,8°C
150	14b	CH	H	tali74,9°C/1/2H2O
151	17	CH	ch3	tal.l25,9°C
152	18	CH	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	talB8,8°C/ 1/2H2O
153	12	N	ch3ch2o-co-	tal.l32,6°C
154	14b	N	H	bal. 162,9°C
155	17	N	ch3	tal. 114,8°C/H2O
156	18	N	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tal. 112,7°C/H2O
157	28	N	4-HO-C6H4-(CH2)2-	tal. 143,2°C/H2O

Tabela 5

Spoj. štev	Prime štev.	- a!	Rl-a	Rl-b	L	Fizikalni podatki
158	11	N	ch3	ch3	ch3	tal. 173,2°C/2*
159	10	CH	ch3	ch3	(CH3)3CO-CO-	-
160	15b	CH	ch3	ch3	H	tal. 208,5°C / 2*
161	10	CH	ch3	H	ch3	tal.l83,4°C/ l/2H2O/3/2*
162	10	CH	H.	ch3 t	ch3	CH3CH(OH)CH3 / 3/2*
163	18	CH	ch3 <	ch3	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	tal.l73,4°C/ 1/2H2O 2*
164	17	CH	ch3	ch3	ch3	tal.l83;9°C/ C2H5OH 3/2*
165	28	CH	ch3	ch3	4-HO-C6H4-(CH2)2-	taL· >280°C / 3HBr 3/2H2O
166	10	CH	H	H	ch3-ch2-o-co-
167	16	CH	H	H	H-
168	17	CH	H	H	ch3

* (E>2-butendioat

C. Farmakološki primer

Primer 9

Koristne antialergijske in antihistaminske lastnosti spojin s formulo (I) lahko dokažemo npr. v testu Protection of rats from compound 48/80 - induced lethality, kije opisan v US-4,556,660, kije tu vključen kot referenca. Spojine s formulo (I) smo dali subkutano in/ali oralno podganam. Vrednost ED₅₀ (v mg/kg) za spojine 3, 9,12, 14,15,16 ali 17 je bila v območju od 0,01 mg/kg do 0,04 mg/kg.

Claims (8)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojina s formulo njena farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol ali njena stereokemijsko izomerna oblika, v kateri

   -A¹ =A²-A³=A⁴- pomeni dvovalenten radikal, ki ima formulo -CH=CH-CH=CH- (a-1),

   -N=CH-CH=CH- (a-2),

   -CH=N-CH=CH- (a-3),

   -CH=CH-N=CH- (a-4),

   -CH=CH-CH=N- (a-5),

   -N=CH-N=CH- (a-6) ali -CH=N-CH=N- (a-7);

   v kateri sta lahko en ali dva atoma vodika v teh radikalih (a-1) do (a-7) vsak neodvisno nadomeščena s halo, C^alkilom, C^alkiloksi, hidroksi ali trifluorometilom;

   R pomeni vodik ali C^alkil,

   R¹ pomeni vodik, C^alkil ali hidroksiC_l4Salkil, m je 1 ali 2,

   D pomeni C^alkandiil,

   B pomeni NR², CH₂, O, S, SO ali SO₂, kjer je R² vodik ali C^alkil, n je 0,1 ali 2,

   L pomeni vodik, C_x42alkil, C₃^cikloalkil, C₃^alkenil, ki je v danem primeru sub stituiran z arilom, C^alkilkarbonil, C^alkiloksikarbonil, arilkarbonil, arilCj^alkiloksi-karbonil ali radikal s formulo:

   -Alk-R³

   -Alk-Y-R⁴

   -Alk-Z^x-C(=X)-Z²-R⁵

   -Ct^-CHOH-CHLj-O-R⁶ (b-1), (b-2), (b-3) ali (b-4), v kateri

   R³ pomeni ciano, aril ali Het,

   R⁴ pomeni vodik, aril, Het ali C₁₄alkil, ki je v danem primeru substituiran z arilom ali Het,

   R⁵ pomeni vodik, aril, Het ali C^alkil, ki je v danem primeru substituiran z arilom ali Het,

   R⁶ pomeni aril ali naftalenil,

   Y pomeni O, S, NR⁷, pri čemer je R⁷ vodik, C^alkil ali C^alkilkarbonil,

   Z¹ in Z² pomenita vsak neodvisno O, S, NR⁸ ali direktno vez, pri čemer je R⁸ vodik ali C^alkil,

   X pomeni O, S ali NR⁹, pri čemer je R⁹ vodik, C^alkil ali ciano, vsak Alk je neodvisno C^alkandiil, vsak Het pomeni (i) v danem primeru substituiran 5- ali 6-členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1, 2, 3 ali 4 heteroatome, izbrane med kisikom, žveplom in dušikom, pod pogojem, da nista prisotna več kot 2 atoma kisika in/ali žvepla;

   (ii) v danem primeru substituiran 5- ali 6-členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana med kisikom, žveplom in dušikom, ki je kondenziran z v danem primeru subsituiranim 5- ali 6-členskim obročem preko 2 atomov ogljika ali 1 atoma ogljika in 1 atoma dušika, ki vsebuje v preostanku kondenziranega obroča samo atome ogljika; ali (iii) v danem primeru substituiran 5- ali 6-členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana med kisikom, žveplom in dušikom, ki je kondenziran z v danem primeru substituiranim 5- ali 6-členskim heterocikličnim obročem preko 2 atomov ogljika ali 1 atoma ogljika in 1 atoma dušika, ki vsebuje v preostanku kondenziranega obroča 1 ali 2 heteroatoma, izbrana med kisikom, žveplom in dušikom;

   kjer je lahko Het, če je monociklični obročni sistem, v danem primeru substituiran z do 4 substituenti, in kjer je lahko Het, če je biciklični obročni sistem, v danem primeru substituiran z do 6 substituenti, pri čemer so ti substituenti izbrani med halo, amino, mono- in di(C₁^alkil)amino, arilC^alkilamino, nitro, ciano, aminokarbonilom, C₁₆alkilom, C^alkiloksi, C_;^alkiltio, C^alkiloksikarbonilom,

   C₁₆alkiloksiC₁₆alkilom, C₁₆alkiloksikarbonilC₁₆alkilom, hidroksi, merkapto, hidroksiCj^alkilom, C^alkilkarboniloksi, arilom, arilCj^alkilom, karboksilom,

   Cj ₆alkilaminokarbonilamino, arilaminokarbonilamino, okso ali tio;

   vsak aril je fenil, ki je v danem primeru substituiran z 1, 2 ali 3 substituenti, ki so vsak neodvisno izbrani med halo, hidroksi, nitro, ciano, trifluorometilom, C^alkilom, C^alkiloksi, C)^alkiltio, merkapto, amino, mono- in di(C₁^alkil)amino, karboksilom, C. ,alkiloksikarbonilom in C, ,alkilkarbonilom.

   l-o l-o
2. 2. Spojina po zahtevku 1, v kateri R pomeni vodik, m je 1 in R+1+ pomeni vodik ali C^alkil.
3. 3. Spojina po zahtevku 1, v kateri -A¹⁼A²-A³=A⁴- pomeni bivalenten radikal s formulo -CH=CH-CH=CH- (a-1) ali -N=CH-CH=CH- (a-2), kjer je en atom vodika v tem radikalu (a-1) lahko nadomeščen s halo, C^alkiloksi ali hidroksi; R pomeni vodik ali metil; R¹ pomeni vodik, metil ali hidroksimetil; m je 1 ali 2; D pomeni CH₂; B pomeni NH, NCH₃, CH₂, O, S ali SO; n je 0,1 ali 2; L pomeni vodik; Cj ₄alkil; cikloheksil; propenil, 3-fenilpropenil; C^alkiloksikarbonil; ali radikal s formulo:

   -Alk-R³

   -Alk-Y-R⁴

   -Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵

   -CH^-CHOH-CH^O-R⁶ (b-1), (b-2), (b-3) ali (b-4), v kateri vsak Alk pomeni neodvisno C₁₄alkandiil; R³ pomeni fenil, hidroksifenil,

   Cj ₄alkiloksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, piridinil, tienil, 2-metil-5-oksazolil, 4,5dihidro-4-etil-5-okso-lH-tetrazolil, 2,3-dihidro-6-metil-3-oksopiridazinil, 2-okso-3oksazolidinil, 2-(amino ali metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-okso-5-pirimidinil, 2-okso-2H-l-benzopiranil, 3,7-dihidro-l,3-dimetil-2,6-diokso-lH-purin-7-il, 2,3dihidro-2-okso-l-benzimidazolil ali radikal s formulo v kateri G² pomeni -CH = CH-CH = CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH = CH-, -N(CH2)3, -N = C(CH3)-CH2-, -N(CH3)-N = C(CH3)-; -N(CH3)-CH=CH- ali CH=C(CH3)-O-; Y pomeni NH, O ali S; R⁴ pomeni vodik, CMalkil, halofenil, piridinil, halopiridinil, pirimidinil, l,4-dihidro-2,4-diokso-3(2H)pirimidinil, l,4-dihidro-4-oksopirimidinil, piridazinil, halopiridazinil,

   1-metilimidazolil, tiazolil, 2-amino-l,3,4-tiadiazolil, 6-purinil ali imidazo[4,5cjpiridiriil; Z¹ in Z² pomenita vsak neodvisno O, NH ali direktno vez; X pomeni O ali S; R⁵ pomeni vodik, C^alkil, aminofenil, Cj^alkilfenil, piridinil, aminopiridinil, aminopirazinil, 1-metilpirolil, furanil ali 1-metilindolil; in R⁶ pomeni fenil.
4. 4. Spojina po zahtevku 3, v kateri -A¹⁼A²-A³=A⁴- pomeni bivalenten radikal, ki ima formulo -CH=CH-CH=CH- (a-1) ali -N=CH-CH=CH- (a-2), R pomeni vodik; oksazolilni del ima formulo

   B pomeni NH, S ali CH₂; n je 1; L pomeni vodik, Cj^alkil, hidroksiC_Malkil, propenil,

   3-fenilpropenil ali radikal s formulo

   -Alk-R³ (b-1),

   -Alk-Y-R⁴ (b-2),

   -Alk-NH-C(=O)-R^s'^a (b-3-a) ali

   -Alk-C(=O)-Z²-R⁵’^b (b-3-b), v kateri vsak Alk pomeni neodvisno ₃alkandiil; R³ pomeni fenil, 4-metoksifenil,

   4-hidroksifenil, piridinil, tienil, 4,5-dihidro-4-etil-5-okso-lH-tetrazolil, 2-okso-2H-lbenzopiranil, 2-(amino- ali metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-okso-5-pirimidinil,

   6-purinil ali radikal s formulo v kateri G² pomeni -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃, -S-CH=CH- ali -NCCH^-^CCCH^-CH^; Y pomeni NH ali O; R⁴ pomeni pirimidinil, 5-amino-l,3,4-tiadiazolil, piridazinil, imidazo[4,5-c]piridinil ali 1,4dihidro-4-okso-2-pirimidiniI; R⁵'³ pomeni aminopirazinil ali furanil; Z² pomeni O; in R^s'^b pomeni vodik.
5. 5. Spojina po zahtevku 1, kjer je spojina l-[(2-metil-5-oksazolil)metil]N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amm, njegov solvat ali njegova farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol.
6. 6. Antialergijski pripravek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in kot aktivno sestavino učinkovito antialergijsko množino spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5.
7. 7. Postopek za zdravljenje toplokrvnih bitij, ki trpe zaradi alergijskih bolezni, ki obsega dajanje učinkovite antialergijske množine spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 toplokrvnim bitjem.
8. 8. Postopek za pripravo spojin po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da

   a) presnovimo intermediat s formulo (II), v kateri V/¹ pomeni reaktivno odhodno skupino in X¹ označuje O, S ali NH, s substituiranim diaminom s formulo (III) (A

   D<

   HN _Ai

   H₂N ^a (ΠΙ) v reakcijsko inertnem topilu, da dobimo spojino s formulo (I) ali da dobimo v danem primeru spojino s formulo (Π-a)

   O ki jo lahko cikliziramo v spojino s formulo (I) z obdelavo z alkil halidom, kovinskim oksidom ali kovinsko soljo v reakcijsko inertnem topilu,

   b) presnovimo intermediat s formulo (IV)

   L-N

   -B—M (IV) (CH2)_n v kateri je M vodik, če je B različen od CH₂, ali M pomeni alkalijsko ali zemeljsko alkalijsko kovino, če B pomeni CH^ z intermediatom s formulo v kateri W pomeni reaktivno odhodno skupino, v reakcijsko inertnem topilu, v danem primeru v prisotnosti baze,

   c) presnovimo intermediat s formulo (VI)

   R

   -k

   L-N W^l (VI) kcHA v kateri W^x pomeni reaktivno odhodno skupino, z intermediatom s formulo (VII) (VH) v kateri imata M in B pomen, kot je definiran pod formulo (IV), v reakcijsko in ertnem topilu, v danem primeru v prisotnosti baze,

   d) N-alkiliramo intermediat s formulo (XV)

   L-N

   -(CH:)« •H i

   N

   N (XV) z alkilirnim reagentom s formulo (XIV)

   W¹-D (XIV) v kateri W^x pomeni reaktivno odhodno skupino, v reakcijsko inertnem topilu v prisotnosti baze,

   e) pretvorimo spojino s formulo (I), v kateri L pomeni benzil, v spojino s formulo (I), v kateri L pomeni C^alkiloksikarbonil, z obdelavo s C^alkilkloroformiatom,

   f) hidroliziramo spojino s formulo (I), v kateri L pomeni Cj^alkoksikarbonil, v vodnem kislem ali bazičnem mediju, da dobimo spojino s formulo (I-e)

   g) N-alkiliramo spojino s formulo (I-e) z alkilirnim reagentom s formulo L¹-W¹ (XVI), v kateri je L¹ definiran kot L, vendar je različen od vodika, v reakcijsko inertnem topilu v prisotnosti baze, da dobimo spojino s formulo (I-d)

   h) reduktivno N-alkiliramo spojino s formulo (I-e) z reagentom s formulo L²=O (XVII), v kateri L² pomeni geminalen bivalenten radikal, ki obsega

   C_{3 6}cikloalkiliden, Cj ₁₂alkiliden, R³-Cj^alkiliden, R⁴-Y-Cj 6alkiliden ali R⁵-Z²C(=X)-Z¹-C1 fialkiliden, v reakcijsko inertnem topilu v prisotnosti vodika in katalizatorja za hidrogeniranje, da dobimo spojino s formulo (I-d-1)

   i) alkiliramo spojino s formulo (I-d-3)

   H-Y-Alk-N

   V, (I-d-3) z reagentom s formulo R^{4 a}-W¹ (XVIII), v kateri je R⁴'^a aril ali Het, v reakcijsko in ertnem topilu, v danem primeru v prisotnosti baze, da dobimo spojino s formulo (I-d-2)

   R⁴*-Y-Atk—N ri

   V,

   N

   N

   S

   N

   -(R¹)™ (I-d-2) ;

   j) alkiliramo intermediat s formulo R⁴'^a-Y-H (XIX) s spojino s formulo (I-d-4) v reakcijsko inertnem topilu, v danem primeru v prisotnosti baze, da dobimo spojino s formulo (I-d-2)

   k) presnovimo spojino s formulo (I-d-7) z reagentom s formulo R⁵-N=C=Z² (XXII), v kateri Z² pomeni O ali S, v reakcijsko inertnem topilu, da dobimo spojino s formulo (I-d-6)

   X² /-/

   R⁵—NH—C—Z^1-*—Alk—N

   V (I-d-6) ;

   (CHzk

   1) presnovimo spojino s formulo (I-d-7) z reagentom s formulo R⁵-C(=X)-OH (XXIII) ali njen reaktivni derivat v reakcijsko inertnem topilu, da dobimo spojino s formulo (I-d-8) o

   m) presnovimo spojino s formulo (I-e) z alkenom s formulo L³-C₂^alkendiil-H (XXIV), v kateri L³ pomeni aril, Het ali radikal s formulo R^S-Z²-C(=X)-, v reakcijsko inertnem topilu, da dobimo spojino s formulo (I-d-9) ^alkandiil-N (CH^ (I-d-9) ;

   n) presnovimo spojino s formulo (I-e) z epoksidom s formulo (XXV) _r1:_A (XXV) v kateri R¹² pomeni vodik, C^alkil ali radikal s formulo R^O-CH^-, v reakcijsko in ertnem topilu, da dobimo spojino s formulo (I-d-10) %

   in po želji pretvorimo spojine s formulo (I) drugo v drugo po presnovah za pretvorbo funkcionalnih skupin, ki so v stroki znane, in nadalje po želji pretvorimo spojine s formulo (I) v obliko terapevtsko aktivne netoksične adicijske soli z obdelavo s kislino ali z bazo, ali nasprotno, pretvorimo sol v prosto bazo ali kislino z alkalijo oz. kislino, in/ali pripravimo njihove stereokemijsko izomerne oblike.