NO300459B1 - Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat - Google Patents

Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO300459B1
NO300459B1 NO930156A NO930156A NO300459B1 NO 300459 B1 NO300459 B1 NO 300459B1 NO 930156 A NO930156 A NO 930156A NO 930156 A NO930156 A NO 930156A NO 300459 B1 NO300459 B1 NO 300459B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
parts
methyl
formula
Prior art date
Application number
NO930156A
Other languages
English (en)
Other versions
NO930156L (no
NO930156D0 (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Ann Christina Joannes Dierckx
Ludwig Paul Cooymans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO930156L publication Critical patent/NO930156L/no
Publication of NO930156D0 publication Critical patent/NO930156D0/no
Publication of NO300459B1 publication Critical patent/NO300459B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksazolylderivater og farmasøytisk preparat inneholdende slike derivater.
De nye oksazolylderivatene er kjennetegnet ved formelen:
et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor -A1=a2-A^=å<4-> representerer et toverdig radikal som har formelen: hvor ett hydrogenatom i nevnte radikaler (a-1) til (a-7) kan erstattes med halogen, C1_Éj-alkyloksy eller hydroksy; R representerer hydrogen eller C.j_4-alkyl; R<1> representerer hydrogen, C1_6~alkyl eller hydroksy-C^^- alkyl; m er 1 eller 2; D representerer C1_4-alkandiyl; B representerer NR<2>, CH2, 0, S, SO eller SO2 hvor R<2> er hydrogen eller C1_4~alkyl; n er 0, 1 eller 2; L representerer hydrogen; C^^-alkyl; C3_6-cykloalkyl; C3_6~alkenyl, eventuelt substituert med aryl; alkylkarbonyl; C^^-alkyloksykarbonyl; arylkarbonyl; aryl-C1_Éj-alkyloksykarbonyl; eller et radikal av formelen:
R<3> representerer cyano, aryl eller Het;
R<4> representerer hydrogen, aryl, Het eller C1_&-alkyl
eventuelt substituert med aryl eller Het;
R<5> representerer hydrogen, aryl, Het eller C^^-alkyl
eventuelt substituert med aryl eller Het;
R<6> representerer aryl eller naftalenyl;
Y representerer 0, S, NR<7>; hvor R<7> er hydrogen, C1_6~alkyl
eller C1_6-alkylkarbonyl;
Z<1> og Z<2> hver uavhengig representerer 0, S, NR<8> eller en
direkte binding; hvor R<8> er hydrogen eller C1_6~alkyl;
X representerer 0, S eller NR^; hvor R^ er hydrogen, C^_^-alkyl eller cyano;
hver Alk er uavhengig C1_6~alkandiyl;
hver Het kan velges fra pyridinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, amino, mono- og di-( C^^-alkyl )amino, aryl-C^^-alkylamino , ni tro, cyano, aminokarbonyl, C^^-alkyl, C^^-alkyloksy, C1_6-alkyltio, C^^-alkyloksykarbonyl, hydroksy, ci_6~ alkylkarbonyloksy, arylC^^-alkyl og karboksyl; pyridinyl-oksyd, eventuelt substituert med nitro; pyrididinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, amino, C^^-alkylamino, arylC1_6-alkylamino, hydroksy, C^^-alkyl, C1_6~alkyloksy, C1_6-alkyltio og arylC1_6~alkyl; pyridazinyl, eventuelt substituert med C1_^-alkyl eller halogen; pyrazinyl,
eventuelt substituert med halogen, amino eller C^^-alkyl; tienyl, eventuelt substituert med halogen eller C^^-alkyl; furanyl, eventuelt substituert med halogen eller ci_6~ alkyl; pyrrolyl, eventuelt substituert med C1_&-alkyl; tiazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl, ci-6~ alkyloksykarbonyl, aryl eller arylC^^-alkyl; imidazolyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^^-alkyl, arylC^^-alkyl og nitro; tetrazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,3,4-tiadiazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl eller amino;5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-yl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 4,5-dihydrotiazolyl, eventuelt substituert med C^_£-alkyl; oksazolyl, eventuelt substituert med alkyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl, eventuelt substituert med C1_6-alkyl; 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl, eller 3,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl eller 4,5-dihydro-4-oksopyrimidinyl, hvor nevnte radikaler eventuelt er substituert med opptil 3 substituenter valgt fra C^^-alkyl, amino, C^^-alkylaminokarbonylamino, arylamino-karbonylamino, arylC^^-alkylamino og C^^-alkylamino; 2,3-dihydro-3-oksopyridazinyl, eventuelt substituert med C^-4alkyl; 2-(amino- eller Cj^alkylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-oksopyrimidin-5-yl; 2-okso-3-oksazolidinyl; pyrrolidinyl; piperidinyl; morfolinyl; tiomorfolinyl; dioksanyl , eventuelt substituert med C1_^-alkyl; indolyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C^^alkyl; kinoli-nyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C^^-alkyl; kinazolinyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C^_^-alkyl; kinoksalinyl, eventuelt substituert med C^.^alkyl; ftalazinyl, eventuelt substituert med halogen; 1,3-diokso-lH-isoindol-2(3E)-yl; 2,3-dihydro-3-okso-4H-benzoksazinyl og 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, hvor begge eventuelt er substituert med C^.^alkyl eller halogen; 2-okso-2E-l-benzo-pyranyl og 4-okso-4H-l-benzopyranyl, hvor begge eventuelt er substituert med C^.^alkyl; 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purin-7-yl, eventuelt substituert med C1_6alkyl; 6-purinyl og
et bicyklisk heterocyklisk radikal av formelen:
hvor
X<1> og X<2> hver uavhengig er 0 eller S;
hver RIO uavhengig er hydrogen, C^_^alkyl, aryl, C]_6~ alkyl, C1_6-alkyloksy-C1_^)-alkyl, hydroksyC1_^-alkyl eller C^^-alkyloksykarbonyl;
hver R11 uavhengig er hydrogen, C1_^-alkyl, hydroksy, mercapto, C1_&-alkyloksy, C^^-alkyltio, halogen eller C^_^-alkyloksykarbonyl-C^_^-alkyl;
G<1> er -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- eller -N=CH-NH-;
G<2> er -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CE-0-, -NB-(CE2)3-, NH-CH=CE-, NH-N-CH-CE2-, -NH-CH=N- eller -NE-N=CE-;
G<3> er -CH=CH-CH=CH-, -CE2-NE-(CE2)2-, -S-CH=CE-, -S-(CH2)3-, -N=CE-CH=CE-, -CE=N-CE=CH-, -CE=CE-N=CE-, -CE=CE-CH=N=CH- eller -CH=N-CH=N-;
G<4> er -CH=CH-CE=CE-, -CH2-NE-(CH2)2-, N=CE-CE=CH-, -CH=N-CE=CE-, -CE=CE-N=CE-, -CE=CE-CH=N-, N=CH-N=CH- eller-CH*N-CH=N-;
G<5> er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CE=CH-, -CE=N-CE=CE-, -CH=CE-N=CE-, -CE=CE-CE=N-, -N=CE-N=CE- eller -CE=N-CE=N-;
G<6> er -CH=CE-CE=CE-, -N=CE-CE=CE-, -CH=N-CE-, -CH=CE-N=CH-,
-CH=-CH=N-, -N=CE-N=CE- eller -CE=N-CE=N-:
hvor ett eller to hydrogenatomer i benzendelen i radikalene av formel (c-2) eller (c-3) eller ett eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler G1, G2 , G3, G<4>, G<5> eller G<6> kan erstattes med C1-6alkyl, C^^alk<y>ltio , -al kyl ok sy eller halogen, når de er forbundet med et karbonatom; eller med C.
l—o alkyl , C^_6-alkyloksykarbonyl eller arylC1_^alkyl når de er forbundet med et nitrogenatom; og
hver aryl er fenyl eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, C^.^<a>lkyl, C^^alkyloksy, C1-6-alkyltio, merkapto, amino, mono- og di (C^^-alkyl )amino, karboksyl, C1_6~alkyloksykarbonyl og C^_^-alkylkarbonyl.
I forbindelsene med formel (I) hvor R<3>, R<4> eller R^ er Het, kan nevnte Eet, slik det fremgår fra det ovenstående, være delvis eller fullstendig mettet, eller umettet, og forbindelsene med formel (I) hvor Eet er delvis mettet eller umettet og er substituert med hydroksy, merkapto eller amino, kan også eksistere i deres tautomere former. Slike former er, selv om det ikke uttrykkelig er angitt heri, ment å være innbefattet i oppfinnelsens omfang.
Som benyttet i de foregående definisjoner er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C1_4-alkyl definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler med 1—4 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl; C.^-alkyl definerer C^^-alkylradikaler som definert ovenfor og de høyere homologene derav med 5 eller 6 karbonatomer; ci_12~ alkyl definerer C1_4-alkylradikaler som definert ovenfor og de høyere homologene derav med 5-12 karbonatomer; Cn ,-cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl og cykloheksyl; Cg_^-alkenyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbelt-binding og har 3-6 karbonatomer slik som f.eks. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; og når en C3_6~alkenyl er substituert på et heteroatom, så er karbonatomet i nevnte Cg_^-alkenyl som er forbundet med nevnte heteroatom fortrinnsvis mettet; ci_4~ alkandiyl definerer toverdige, rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler med 1-4 karbonatomer slik som f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butendiyl og de forgrenede isomerene derav; C^_^-alkandiyl definerer c^_4-alkandiylradikaler som definert ovenfor og de høyere homologene derav som har 5 eller 6 karbonatomer slik som f.eks. 1,5-pentandiyl, 1,6—heksandiyl og de forgrenede isomerene derav.
De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som er nevnt ovenfor omfatter de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Nevnte saltformer kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av baseformen av forbindelsene av formel (I) med passende syrer slik som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2—hydroksypropansyre, 2—oksopropansyre, etandioinsyre, propandioinsyre, butandioin-syre, (Z)-2-butendioinsyre, (E )-2-butendioinsyre, 2-hydroksy-butandioinsyre, 2,3-dihydroksybutandioinsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseformen.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper kan omdannes på lignende måte til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske baseaddisjonssaltformene. Eksempler på slike baseaddisjonssalter er f.eks. natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer slik som f.eks. ammoniakk, alkylaminer, benzatin, N—metyl-D-glucamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin.
Betegnelsen syreaddisjonssalt omfatter også hydratene og oppløsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha flere asymmetriske karbonatomer i deres struktur. Hvert av disse chirale sentrene kan representeres med de stereokjemiske deskriptorene R og S.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene av formel (I) kan oppnås ved anvendelse av metoder kjent fra teknikken. Diastereoisomerer kan separeres ved hjelp av fysikalske metoder slik som selektive krystalliserings- og kromato-grafiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromato-grafi og lignende; og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved å følge kjente spaltningsmetoder, f.eks. ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med chirale syrer. Rene, stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene, stereokjemisk isomere formene av de passende utgangsmaterialene, forutsatt at reaksjonene foregår stereospesifikt. Dersom en spesiell stereoisomer er ønsket, så vil forbindelse fortrinnsvis bli syntetisert ved stereoselektive fremstillingsmetoder• Disse metodene vil fordelaktig benytte enantiomerisk rene utgangsmaterialer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene av formel (I) skal åpenbart anses som omfattet av foreliggende oppf innelse.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en effektiv antiallergisk mengde av en forbindelse som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-5.
Aryl som benyttet i definisjonen av R<3>, R<4> og R<5>, er spesielt fenyl eventuelt substituert med halogen, C^^-alkyl, hydroksy eller C1_&-alkyloksy; aryl som benyttet i definisjonene av R<6 >er spesielt fenyl eventuelt substituert med halogen.
Spesielle forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor R representerer hydrogen; m er 1; og R^ representerer hydrogen eller C^_^-alkyl.
En spesiell undergruppe blant forbindelsene av formel (I) omfatter de forbindelser av formel (I) hvor -A<l=>A<2->A<3=>A<4-> er et toverdig radikal av formel (a-1) eller (a-2); en annen spesiell undergruppe blant forbindelsene av formel (I) omfatter de forbindelser av formel (I) hvor -A<1=>A<2->A<3=>A<4-> er et toverdig radikal som har en formel (a-3) til (a-5); hvor et eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-1) til (a-5) hver uavhengig kan erstattes med C^_^-alkyloksy eller hydroksy.
Flere spesielle forbindelser er de forbindelser i hvilke som helst av de nevnte grupper eller undergrupper hvor B er NR<2>, 0 eller CE2; og/eller L er hydrogen, C1_&-alkyl, ci- 0~ alkylkarbonyl, C^^-alkyloksykarbonyl, eller et radikal av formel (b-1), (b-2), (b-3) eller (b-4).
Ytterligere mer spesielle forbindelser er de mer spesielle forbindelser av formel (I) hvor B er NH eller CH2; og/eller
n er 1 eller 2; og/eller gruppen
er (2- eller 4-C^-alkyl-l, 3-oksazol-5-yl )-C1_4-alkyl; ( 2-eller 5-C^-alkyl-l, 3-oksazol-4-yl )-C1_4-alkyl; (5- eller 5-C1_4-alkyl )-l ,3-oksazol-2-yl J-C^-alkyl, 1,3-oksazol-2-yl; 1,3-oksazol-4-yl; 1,3-oksazol-5-yl; (2- eller 4-hydroksymetyl-1,3-oksazol-5-yl)-C1_4-alkyl; (2- eller 5-hydroksymetyl-1,3-oksazol-4-yl)-C1_4-alkyl; (4- eller 5-hydroksymetyl-1,3-oksazol-2-yl )-C1_4-alkyl; (2 ,4-di (C^-alkyl )-l ,3-oksazol-5-yl)-C1_4~alkyl; (2,5-di(C1_4-alkyl )-l,3-oksazol-4-yl)-C1_4-alkyl eller (4,5-di(C1_4-alkyl)-l,3-oksazol-2-yl)-C^-alkyl. Interessante forbindelser som omfattes av foreliggende oppfinnelse er de forbindelser av formel (I) hvor —A1=A<2->A<3=>A<4-> representerer et toverdig radikal som har formelen -CH=CH-CH=CE- (a-1) eller -N=CH-CH=CH- (a-2); hvor et hydrogenatomer i nevnte radikal (a-1) kan erstattes med halogen, C^_^-alkyloksy eller hydroksy; R representerer hydrogen eller metyl; R<1> representerer hydrogen, metyl eller hydroksymetyl; m er 1 eller 2; D representerer CH2; B representerer NH, NCH3, CH2, 0, S eller SO; n er 0, 1 eller 2; L representerer hydrogen; C^_4-alkyl; cykloheksyl; propenol, 3-fenylpropenyl; C^^-alkyloksykarbonyl; eller et radikal av formel: hver Alk uavhengig representerer C1_4~alkandiyl; R<3> representerer fenyl, hydroksyfenyl, C1_4-alkyloksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, pyridinyl, tienyl, 2-metyl-5-oksazolyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-okso-lH-tetrazolyl, 2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyridazinyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2-(amino eller metylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-5-pyrimidinyl, 2-okso-2H-l-benzopyranyl, 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purin-7-yl, 2,3-dihydro-2-okso-l-benzimidazolyl eller et radikal av formelen: hvor G<2> representerer -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -N(CH2)3, -N=C(CH3)-CH2-, -N(CH3)-N=C(CH3)-, -N(CH3)-CH=CH- eller CH=C(CE3)-0; Y representerer NH, 0 eller S, R<4> representerer hydrogen, C1-4~ alkyl, halogenfenyl, pyridinyl, halogenpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl, pyridazinyl, halogenpyridazinyl, 1-metylimidazolyl, tiazolyl, 2-amino-l,3,4-tiadiazolyl, 6-purinyl eller imidazo[4,5-c]pyridinyl; Z<1> og Z<2> hver uavhengig representerer 0, NH eller en direkte binding; X representerer 0 eller S; R^ representerer hydrogen, C1_4~alkyl, aminofenyl, C1_4~alkylfenyl, pyridinyl, aminopyridinyl, aminopyrazinyl, 1-metylpyrrolyl, furanyl eller 1-metylindolyl; og R<6 >representerer fenyl. Spesielt interessante forbindelser er de interessante forbindelser hvor — A^-=A2—A3=A4- representerer et toverdig radikal som har formelen -CH=CH-CH=CH- (a-1) eller -N=CH-CH=CH- (a-2), R representerer hydrogen; oksazolyldelen har formelen:
B representerer NH, S eller CH2; n er 1; L representerer hydrogen, C^-alkyl, hydroksy-C^-alkyl, propenyl , 3-fenylpropenyl eller et radikal av formelen:
eller hver Alk uavhengig representerer C^g-alkandiyl; R<3> representerer fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, pyridinyl, tienyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-okso-lH-tetrazolyl , 2-okso-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino eller metylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-5-pyrimidinyl, eller et radikal av formelen:
hvor G<2> representerer -CH=CH-CH=CH-, (CH2)4-, -S-(CH2)2-,
-S-(CH2)3-, -S-CH=CH- eller -N( CH3 )-N=C(CH3)-CH2-, Y representerer NH eller 0; R<4> representerer pyrimidinyl, 5-amino-1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo-[4,5-c]pyridinyl eller 1,4-dihydro-4-okso-2-pyrimidinyl; R<5>-a represen-
terer aminopyrazinyl eller furanyl; Z<2> representerer 0; og R<5->b representerer hydrogen.
Foretrukne forbindelser er hvilke som helst forbindelser i de ovenfor definerte grupper hvor -A<1>=A<2->A<3=>A<4-> er et toverdig radikal av formelen -CH=CH-CH=CH- (a-1) eller -N=CH-CH=CH (a—2); hvor et eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-1) eller (a-2) hver uavhengig kan erstattes med halogen, C1_6-alkyloksy eller hydroksy; D er CH2; og oksazolyl-
radikalet forbundet med D har formelen
og/eller L er hydrogen; C^^-alkyl ; et radikal av formelen (b-1) hvor R<3> er aryl eller Het; et radikal av formelen (b-2) hvor Y er NH eller 0 og R<4> er aryl eller Het; eller et radikal av formel -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); hvor hver Het er pyridinyl; eventuelt substituert med amino eller C^^-alkyl; pyrimidinyl, eventuelt substituert med amino eller Ci— Q~ alkyl; pyrazinyl, eventuelt substituert med amino; tienyl; furanyl; tiazolyl, eventuelt substituert med C1_6~alkyl; imidazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; tetrazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,3,4-tiadiazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl eller amino; oksazolyl, eventuelt substituert med C1_^)-alkyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,4—di-hydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl; 3,4-dihydro-4-oksopyri-midinyl, substituert med opptil tre substituenter valgt fra valgt fra C^_^-alkyl, amino og C^_^-alkylamino; 2-okso-3-oksazolidinyl; indolyl, eventuelt substituert med C1_6~alkyl; ftalazinyl; 2-okso-2H-l-benzopyranyl; 3,7-dihydro-l, 3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purin-7-yl, eventuelt substituert med C1_6-alkyl; 6-purinyl, eller et bicyklisk heterocyklisk radikal av formel (c-1) til (c-8) som definert ovenfor, hvor R10 og R<11> hver uavhengig er hydrogen eller C^^-alkyl og i radikalene (c-2) og (c-3) er X<1> lik 0; og
hver aryl er usubstituert fenyl; fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, C^^-alkyl og ^ i_ 0~ alkyloksy; og eventuelt ytterligere substituert med en tredje substituent valgt fra halogen, C1_^-alkyl eller Ci— D~ alkyloksy.
Mer foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor L er hydrogen eller C^_3-alkyl.
Ytterligere mer foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor L er et radikal av formel -Alk-R<3> (b-1) hvor R<3> er 4—metoksyfenyl; 4—hydroksyfenyl; tienyl; tiazolyl eventuelt substituert med C^^-alkyl; oksazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl eventuelt substituert med C1_^-alkyl, 2,3-dihydro-2-okso-benzimidazol-l-yl; 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl; tienyl; 2-okso-2H-l-benzopyranyl eller R<3 >er et radikal av formelen: eller
hvor G<1>, G<2> og R<10> har de ovenfor angitte betydninger.
Ytterligere mer foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor L er et radikal av formel -Alk-Y-R<4> (b-2) hvor Y er NH eller 0 og R<4> er tiazolyl, pyridinyl, 1,3,4-tiadiazolyl eventuelt substituert med C^^-alkyl eller amino, pyrimidinyl eventuelt substituert med amino, 6—puri-nyl, 3,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl, ftalazinyl eller 3H—imidazo[4,5—c]pyridin-2-yl.
Den mest foretrukne forbindelsen 1~[(2-metyl-5-oksazolyl)-metyl]-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, solvatene og de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene derav.
For å forenkle den strukturelle representasjonen av noen av forbindelsene og mellomproduktene i de følgende fremstillinger, så vil gruppen som inneholder imidazolgruppen som er kondensert til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring i det følgende bli representert ved symbolet Q:
Forbindelsene av formel (I) kan generelt fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt av formel (II) med et passende substituert diamin av formel (III).
I dette og i de følgende reaksjonsskjemaer representerer W en passende reaktiv avspaltningsgruppe slik som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom eller jod; C^^-alkyloksy; C^^-alkyltio, aryloksy eller aryltio; og X<1> betegner 0, S eller NH.
Derivatene med formel (II) hvor B er CH2 og W er halogen kan utvikles in situ, f.eks. ved halogenering av den tilsvarende karboksylsyren med tionylklorid, fosfortriklorid, fosforyl-klorid, polyfosforsyre og lignende reagenser. Omsetningen av (II) med (III) kan utføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et hydrokarbon, f.eks. benzen, heksan og lignende; en eter, f.eks. 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 2—butanon og lignende; en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. triklormetan, diklormetan og lignende; en organisk syre, f.eks. eddiksyre, propansyre og lignende; et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; eller blanding av slike oppløsningsmidler. Avhengig av typen av oppløsningsmiddel og W, så kan det være hensiktsmessig at det til reaksjonsblandingen tilsettes en base slik som vanlig benyttes innen teknikken for utførelse av N-alkyleringsreaksjoner og/eller et jodidsalt slik som et alkalimetalljodid. Forhøyede temperaturer og omrøring kan forøke reaksjonshastigheten.
I noen tilfeller kan omsetningen av (II) med (III) først gi et mellomprodukt av formel (II-a) som deretter kan ring-sluttes til den ønskede forbindelsen av formel (I), enten in situ eller, om ønsket, etter isolering og rensing.
Forbindelsene av formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt av formel (IV) med et mellomprodukt av formel (V) ved å følge kjente substituerings-reaksjonsmetoder. I (IV) og i det følgende er M hydrogen når B er forskjellig fra CE2» eller M representerer et alkali-eller jordalkalimetal1 slik som f.eks. litium eller magne-sium, når B representerer CHg.
Likeledes kan forbindelsene av formel (I) også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt av formel (VI) med et mellomprodukt av formel (VII) hvor M har den ovenfor angitte betydning. I formel (VI) og i det følgende representerer W<1 >en passende avspaltningsgruppe slik som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom og lignende; eller en sulfonyloksygruppe slik som f.eks. metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende.
Forbindelsene av formel (I) hvor B er -CH2-, hvilke forbindelser er representert med formel (I-a), kan også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt av formel (VIII) med et mellomprodukt av formel (IX) eller alternativt, ved omsetning av et mellomprodukt av formel (X) med et mellomprodukt av formel (XI).
Omsetningene av (IV), (VI), (VIII) og (X) med henholdsvis (V), (VII), (IX) og (XI) kan hensiktsmessig utføres i et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen og lignende; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid; nitrobenzen; dimetylsulfoksyd; 1—metyl-2-pyrrolidinon og lignende; og når M er hydrogen, kan nevnte oppløsningsmiddel også være en C^^-alkanol , f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende. "I noen tilfeller, spesielt når B er et heteroatom, kan det være hensiktsmessig med tilsetning av en passende base slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og lignende; natriumhydrid; eller en organisk base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin eller N-( 1-metyletyl)-2-propanamin og/eller tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan forøke reaksjonshastigheten. Et hensiktsmessig alternativ for omsetning av mellomproduktet av formel (IV) hvor -B-M representerer -NEg, med reagensene av formel (V) omfatter omrøring og oppvarming av reaktantene i nærvær av kobbermetall i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som beskrevet ovenfor, spesielt et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid og lignende.
Forbindelsene av formel (I) hvor B er -NR<2->, hvilke forbindelser er representert med formel (I-b), kan også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt av formel (XII) med et mellomprodukt av formel (VII) hvor B-M representerer et radikal -NR<2>-B, hvilket mellomprodukt er representert ved formel (VII-a), ved å følge kjente reduktive N-alkyleringsmetoder.
Omsetningen av (XII) med (VII-a) kan hensiktsmessig utføres ved blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel med et passende reduksjonsmiddel. Ketonet av formel (XII) blir fortrinnsvis først omsatt med mellomproduktet av formel (VII-a) for dannelse av et enamin, som eventuelt kan isoleres og ytterligere renses, og deretter reduseres nevnte enamin. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann, C^^-alkanoler, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende; etere, f.eks. 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. triklormetan og lignende; dipolare, aprotiske oppløsningsmidler, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Passende reduksjons-midler er f.eks. metall- eller komplekse metallhydrider, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litium-aluminiumhydrid og lignende. Alternativt kan hydrogen i nærvær av en egnet katalysator slik som f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende kan alternativt benyttes som reduksjonsmiddel. For å hindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen slik som f.eks. tiofen og lignende.
Forbindelsene av formel (I-b) hvor R<2> er E, hvilke forbindelser er representert ved formel (I-b-1), kan også fremstilles ved en cykloavsvovlingsreaksjon av en passende tioureaforbindelse av formel (II-a) hvor X<1> er S, hvilken tioureaforbindelse er representert ved formel (II-a-1), som kan dannes in situ ved kondensasjon av et isotiocyanat av formel (XIII) med et diamin av formel (III).
Nevnte cykloavsvovlingsreaksjon kan utføres ved omsetning av (II-a-1) med et passende alkylhalogenid, fortrinnsvis jodmetan, i et egnet reaksjonsinert, organisk oppløsnings-middel slik som en C^^-alkanol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Nevnte cykloavsvovlingsreaksjon kan alternativt også utføres ved omsetning av (II-a-1) med et passende metalloksyd eller —salt slik som f.eks. et Hg(II)-eller Pb(II)oksyd eller -salt, f.eks. HgO, HgCl2, Hg(0Ac)2, PbO eller Pb(OAc)2 i et passende oppløsningsmiddel ved å følge kjente metoder. I noen tilfeller kan det være hensiktsmessig å supplere reaksjonsblandingen med en liten mengde svovel. Også metandiimider, spesielt dicykloheksylkarbodiimid kan benyttes som cykloavsvovlingsmidler.
Forbindelsene av formel (I) kan også fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt av formel (XV) med et passende alkyleringsmiddel av formel (XIV).
Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig utføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. vann; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1- butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2- pentanon og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrroli-dinon og lignende; eller en blanding av slike oppløsnings-midler. Tilsetningen av en passende base slik som f.eks. et alkali- eller et jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid, -hydroksyd eller -oksyd, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert.-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroksyd, kalsium-karbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende; eller en organisk base slik som f.eks. et amin, f.eks. N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, pyridin og lignende, kan anvendes for å oppta syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan forøke reaksjonshastigheten. Videre kan det være fordelaktig å utføre nevnte N-alkylering under en inert atmosfære slik som f.eks. oksygenfri argon eller nitrogen. Nevnte N-alkylering kan alternativt utføres ved anvendelse av kjente betingelser for faseoverføring-katalysereaksjoner. Nevnte betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en passende base og eventuelt under en inert atmosfære som beskrevet ovenfor, i nærvær av en egnet faseoverførings-katalysator slik som f.eks. et trialkylfenylmetylammonium-, tetraalkylammonium—, tetraalkylfosfonium-, tetraaryl-fosfoniumhalogenid, —hydroksyd, -hydrogensulfat og lignende katalysatorer.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er forskjellig fra hydrogen, hvor nevnte L er representert ved L<1>, og hvor nevnte forbindelser er representert ved formel (I-d), kan også fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse av formel (I*) hvor L er hydrogen, idet nevnte forbindelse er representert ved (I-e), med et alkyleringsmiddel av formel (XVI).
Nevnte N-alkyleringen utføres hensiktsmessig ved å følge kjente N-alkyleringsmetoder som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) fra (XIV) og (XV).
Forbindelsene av formel (I-d) hvor L er C3_&-cykloalkyl, C1_12-alkyl, et radikal av formel (b-1), (b-2) eller (b-3), idet nevnte radikaler er representert ved radikalet L<2>H- og nevnte forbindelser av formel (I-d-1), kan også fremstilles ved den reduktive N-alkyleringsreaksjonen av (I-e) med et passende keton eller aldehyd av formel L<2>=0 (XVII), hvor L<2>=0 er et mellomprodukt av formel L<2>E2 hvor to geminale hydrogenatomer er erstattet med =0, og L<2> er et geminalt, toverdig radikal omfattende Cg_^-cykloalkyliden, C^^-alkyliden, R<3->C1_6-alkyliden, R<4->Y-C1_6-alkyliden og R5-Z2-C(=X )-Z1-C1_6-alkyliden.
Nevnte reduktive N-alkylering kan hensiktsmessig utføres ved å følge de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel (I-b) fra (VII-a) og (XII), mer spesielt ved å følge de katalytiske hydroge-ner ingsmetodene .
Forbindelsene av formel (I) hvor L er et radikal av formel (b-2) og R<4> er aryl eller Het, hvor R<4> er representert ved R 4—aog nevnte forbindelser er representert ved formel (I-d-2), kan også fremstilles ved alkylering av en forbindelse av formel (I) hvor L er et radikal av formel (b-2) og R<4> er hydrogen, idet nevnte forbindelse er representert ved formel (I-d-3), med en reagens av formel (XVIII).
Likeledes kan forbindelsene av formel (I-d-2) også fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel (I-d-4) med en reagens av formel (XIX).
Alkyleringsreaksjonene av (I-d-3) med (XVIII) og (I-d-4) med (XIX) kan hensiktsmessig utføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen; et keton, f.eks. 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran; og et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. N ,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, dimetylsulfoksyd; nitrobenzen; l-metyl-2-pyrroli-dinon; og lignende. Tilsetningen av en passende base slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller —hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl )-2-propanamin kan anvendes for å oppta syren som frigjøres under reaksjons-forløpet. Noe forhøyede temperaturer kan forøke reaksjonshastigheten.
Forbindelser av formel (I) hvor L er et radikal av formel (b—3), Z<1> er NH, Z<2> er forskjellig fra en direkte binding og X er forskjellig fra NR^, idet Z<2> og X er representert ved Z og X^, og idet nevnte forbindelser er representert ved (I-d-5), kan fremstilles ved omsetning av et isocyanat (X<2>=0) eller isotiocyanat (X<2>=S) av formel (XXI) med en reagens av formel (XX).
Forbindelsene av formel (I) hvor L er et radikal av formel (b-3), Z<2> er NH, Z<1> er forskjellig fra en direkte binding og X er forskjellig fra NR^, idet Z<1> og X er representert ved Z a og X<2>, og idet nevnte forbindelser er -representert ved (I-d-6), kan fremstilles ved omsetning av et isocyanat (X<2>=0) eller isotiocyanat (X<2>=S) av formel (XXII) med en forbindelse av formel (I-d-7).
Omsetningene av (XX) med (XXI), eller (XXII) med (I-d-7) kan generelt utføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran og lignende, et halogenert hydrokarbon, f.eks. triklormetan og lignende. Forhøyede temperaturer kan være egnet for å forøke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene av formel (I) hvor L er et radikal av formel (b-3), Z<2> er en direkte binding, Z<1> er forskjellig fra en direkte binding og X er forskjellig fra NR^, idet Z<1> og X er representert ved Z<1>-a og X<2>, og hvilke forbindelse er representert ved (I-d-8), kan fremstilles ved omsetning av en reagens av formel (XXIII) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav med en forbindelse av formel (I-d-7).
Omsetningen av (XIII) med (I-d-7) kan generelt utføres ved å følge kjente forestrings- eller amideringsreaksjonsmetoder. Karboksylsyren kan f.eks. omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. et anhydrid eller et karboksylsyrehalogenid, som deretter omsettes med (I-d-7); eller ved omsetning av (XXIII) og (I-d-7) med en egnet reagens som kan danne amider eller estere, f.eks. N,N-metantetraylbis[cykloheksamin], 2-klor-l-metylpyridiniumjodid og lignende. Nevnte reaksjoner kan mest hensiktsmessig utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan, et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel og lignende. Tilsetningen av en base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin og lignende kan være hensiktsmessig.
Forbindelsene av formel (I) hvor L er et radikal av formel L<3->C2_&-alkandiyl, hvor L<3> er aryl, Het eller et radikal av formel R<5->Z<2->C(=X)-, hvor nevnte forbindelser er representert ved formel (I-d-9), kan også fremstilles ved addisjons-reaksjonen av en forbindelse av formel (I-e) til en passende alken av formel (XXIV). Forbindelsene av formel (I) hvor L er 2-hydroksy-C2_6~alkyl eller et radikal av formel (b-4), idet nevnte forbindelser er representert ved formel (I-d-10), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (I-e) med et epoksyd (XXV) hvor R<12> er hydrogen, C^^-alkyl eller et radikal R<6->0-CH2-•
Omsetningen av (I-e) med henholdsvis (XXIV) og (XXV) kan utføres ved omrøring og, om ønsket, oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, l-butanol, et dipolart, aprotisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende.
Forbindelsene av formel (I) hvor R<3>, R<4> eller R<5> er Het, kan også fremstilles ved å følge kjente metoder for fremstilling av heterocykliske ringsystemer eller ved å følge analoge metoder. En rekke slike ringslutningsmetoder er beskrevet i f.eks. US-4 695 575 og i referansene angitt deri, spesielt US-4 335 127; 4 342 870 og 4 443 451.
Forbindelsene av formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente metoder for omdannelse av funksjonelle grupper. Noen eksempler på slike metoder er angitt i det nedenstående. Forbindelser av formel (I) inneholdende en cyanosubstituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, om ønsket, oppvarming av cyano-utgangsforbin-delsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en passende katalysator slik som f.eks. platina-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. metanol, etanol og lignende. Aminogrupper kan alkyleres eller acyleres ved å følge kjente metoder slik som f.eks. N—alkyle-ring, N-acylering, reduktiv N-alkylering og lignende metoder. Forbindelsene av formel (I) inneholdende en aminogruppe substituert med et radikal arylmetyl, kan hydrogenolyseres ved behandling av utgangsforbindelsen med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende, fortrinnsvis i et alkoholisk medium. Forbindelsene av formel (I) hvor L er metyl eller fenylmetyl kan omdannes til forbindelser av formel (I) hvor L er en C^_^-alkyloksykarbonylgruppe, ved omsetning av metyl-eller fenylmetylderivatet med C^^-alkyloksykarbonylhalo-genider slik som f.eks. etylklorformiat i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base slik som N,N-dietyletanamin. Forbindelsene av formel (I) hvor L er hydrogen kan oppnås fra forbindelser av formel (I) hvor L er fenylmetyl eller C^_^-alkyloksykarbonyl ved å følge kjente metoder slik som katalytisk hydrogenering eller hydrolyse i et surt eller alkalisk medium avhengig av typen av L.
I alle de foregående og i de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, om nødvendig, ytterligere renses i overensstemmelse med generelt kjent metodikk.
Noen mellomprodukter og utgangsmaterialer i de foregående fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles i overensstemmelse med kjent metodikk for fremstilling av nevnte eller lignende forbindelser og andre er nye. En rekke slike fremstillingsmetoder vil bli beskrevet mer detaljert i det følgende.
Utgangsmaterialer slik som mellomproduktene av formlene (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII) og (XV) kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge fremgangsmåter lik de beskrevet i f.eks. US-4 219 559; 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161 og 4 897 401 og i EP-A-0 206 415; 0 282 133; 0 297 661 og 0 307 014.
Mellomproduktene av formel (III) kan fremstilles fra et aromatisk utgangsmateriale med vicinale halogen- og nitro-substituenter (XXVII) ved omsetning med et egnet amin av formel (XXVI), ved å følge kjent nitro-til-amin-reduksjon. Mellomproduktene av formlene (V), (VII), (IX) og (XI) kan deretter fremstilles fra mellomproduktene av formel (III) ved å følge kjente fremgangsmåter for omdannelse av aromatiske produkter med vicinale aminogrupper til benzimidazoler, imidazopyridiner og/eller puriner.
Forbindelsene av formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav er i besittelse av nyttige farmakologiske egenskaper. De er mer spesielt aktive antiallergiske og antihistamin-forbindelser og denne aktiviteten kan klart illustreres ved f.eks. resultatene oppnådd i testen "Protection of Rats from Compound 48/0-induced lethality", "PCA (passive cutane anaphylaxis )-test in Rats" beskrevet i Drug Dev. Res., 5, 137-145 (1985), "Histamine-induced lethality test in Guinea Pigs" og "Ascaris Allergy test in Dogs". De to sistnevnte tester er beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser fordelaktig et bredt antiallergisk profilspektrum hvilket fremgår fra de utmerkede resultatene oppnådd i de forskjellige testmetodene som er angitt ovenfor. Som et annet fordelaktig trekk ved forbindelsene av formel (I) kan nevnes det faktum at de også har en gunstig farmakologisk profil som kan tilpasses til de forhold for antiallergisk terapi som stadig er under forandring. Spesielt viser de en hurtig virkningsbegynnelse og en spesielt interessant effekt-varighet, hverken for kort eller for lang.
I betraktning av deres antiallergiske egenskaper er forbindelsene av formel (I) og deres syreaddisjonssalter meget nyttige i behandlingen av et bredt område av allergiske sykdommer slik som f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunktiv!tt, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.
I betraktning av deres nyttige antiallergiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farmasøy-tiske former for administrasjonsformål. For å fremstille foreliggende antiallergiske preparater blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, i baseform eller syreaddisjonssaltformen, som aktiv bestanddel, kombinert i intim blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen på preparatet som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske preparatene foreligger helst i enhetsdoserings-form egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. Ved f.eks. fremstilling av preparatene i oral doseringsform, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet for orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfelle for pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, og i dette tilfellet er det åpenbart at faste farmasøytiske bærere benyttes. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor andel, skjønt andre bestanddeler, f.eks. for å hjelpe oppløselighet, kan inkluderes. Det kan f.eks. fremstilles injiserbare oppløs-ninger hvori bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløs-ning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Det kan også fremstilles injiserbare suspensjoner og i dette tilfellet kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende benyttes. I preparatene som er egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et inntrengnings-fremmende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av hvilken som helst beskaf-fenhet i mindre mengdeforhold, og disse additivene introdu-serer ikke en signifikant skadelig effekt på huden. Nevnte additiver kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp for fremstilling av de ønskede preparatene. Disse preparatene kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som et "spot-on"-middel eller som en salve. Syreaddisjonssalter av formel (I) er på grunn av deres forøkede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseformen åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske preparatene i doseringsenhetsform for lett administrasjon og doseringsensartethet. Doseringsenhetsform som benyttet i foreliggende sammenheng refererer til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoseringer, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av en aktiv bestanddel som skal gi den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inkludert merkede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjemengder, spiseskjemengder og lignende; og segregerte multipler derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for behandling av varmblodige dyr som lider av nevnte allergiske sykdommer ved administrasjon til nevnte varmblodige dyr av en effektiv antiallergisk mengde av en forbindelse av formel (I) eller en farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform derav.
Fagfolket på området som gjelder behandling av allergiske sykdommer hos varmblodige dyr kan lett bestemme den effektive mengde fra testresultatene som er angitt i det nedenstående. Generelt vil en effektiv antiallergisk mengde være fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 20 mg/kg legemsvekt, og mer foretrukket fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 5 mg/kg legemsvekt.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Med mindre annet er angitt, er alle delangivelser deri beregnet på vekt.
EKSPERIMENTELL DEL
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTENE
Eksempel 1
a) Til en suspensjon av 2,4 deler av 2-kalium-lE-isoindol-l,3(2E)-dion i 141 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 22 deler 5-(brommetyl)-2-metyloksazol i 141 deler N,N-dimetylformamid. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril i to fraksjoner hvilket ga 24,2 deler ( 19, 9%) av 2-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-isoindol-1,3(2E)-dion (mellomprodukt 1). b) En blanding av 12 deler av mellomprodukt 1 og 100 ml saltsyre 7N ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpstempe-ratur og i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble fortynnet med noe vann og gjort basisk med NaOH. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga 4,3 deler (76,7$) 2-metyl-5-oksazolmetanamin (mellomprodukt 2). c) Til en blanding av 5,95 deler 2-klor-3-nitropyridin, 79 deler etanol og 4,3 deler av mellomprodukt 2, ble det
tilsatt 3,78 deler natriumhydrogenkarbonat. Etter omrøring i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble skilt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble ko-fordampet med metylbenzen, hvilket ga 8,4 deler (95,696) N-[(2-
metyl-5-oksazolyl)metyl]-3-nitro-2-pyridinamin (mellomprodukt 3).
d) En blanding av 8,4 deler av mellomprodukt 3, 2 deler av en oppløsning av tiofen i metanol 4% og 198 deler
metanol, ble hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 2 deler palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet, og dette ga 7,6 deler (100$) N<2->[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-2,3-pyridindiamin (mellomprodukt 4). e) En blanding av 7,64 deler av mellomprodukt 4, 165 deler tetrahydrofuran, 8,04 deler etyl-4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat og 94 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 20 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble benyttet som sådan for ytterligere syntese. Teoretisk utbytte: 15,7 deler ( 10056) etyl-4-[ [ [ [2-[ [ (2-metyl-5-oksazolyl)metyl]amino]-3-pyridinyl] amino]tioksometyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 5).
På lignende måte ble følgende også fremstilt: etyl-4-[[[[4-[[( 2-metyl -5-oksazolyl )metyl] amino] -3-pyridinyl]amino]tioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 6 ),
etyl-4-[[[[4-[[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]amino]-5-pyr imidi-nyl]amino]tioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 7), og
etyl-4-[[[[3-[[ ( 2-metyl-5-oksazolyl )me tyl] amino] -4-pyr idinyl] amino] tioksometyl] amino] -1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 8).
Eksempel 2
a) Til en blanding av 795 deler tørr tetraklormetan, 40,1 deler N-bromsuccinimid og noen deler benzoylperoksyd, ble
det tilsatt 25 deler 2,4,5-trimetyloksazol under en nitrogenatmosfære. Det hele ble omrørt i 1 time ved
tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling i et is/salt-bad ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet hvilket ga 42,7 deler (99,9$) 5-(brommetyl)-2,4-dimetyloksazol (mellomprodukt 9).
b) Til en blanding av 43 deler av mellomprodukt 9 i 423 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt
23,75 deler N-formyl-N-natriumformamid. Etter omrøring i 1 time ved 50° C og i 18 timer ved romtemperatur ble
reaksjonsblandingen inndampet hvilket ga 41 deler ( 10056) N - [ ( 2 ,4-dimetyl-5-oksazolyl )metyl] -N-formyl f ormamid (mellomprodukt 10).
c) En blanding av 41 deler av mellomprodukt 10, 152 deler saltsyre (kons.) og 395 deler etanol ble omrørt i 1 time
ved tilbakeløpstemperatur og i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med etanol. De kombinerte filtratene ble inndampet og resten ble opptatt i isvann. Etter basifisering med NaOE (vandig) ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet og dette ga 28 deler (98,656) 2,4-dimetyl-5-oksazolmetanamin (mellomprodukt 11).
d) En blanding av 28 deler av mellomprodukt 11, 395 deler etanol, 37,7 deler 2-klor-3-nitropyridin og 23,85 deler
natriumkarbonat ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten opptatt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (EPLC; silisiumdioksydgel; heksan/C^COOCgHs 60:40). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og dette ga 27 deler (48,356 ) N-[ (2 ,4-dimetyl-5-oksazolyl )metyl] -3-nitro-2-pyridinamln (mellomprodukt 12).
e) En blanding av 26,5 deler av mellomprodukt 12, 3 deler av en oppløsning av tiofen i metanol 4$ og 316 deler metanol
ble hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 4 deler 10 platina-på-trekull-katalysator 5%. Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga 21,8 deler (10095) N_2-[(2 ,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]-2,3-pyridindiamin (mellomprodukt 13).
Eksempel 3
Til en oppløsning av 33,63 deler l-amino-4-metoksy-2-nitrobenzen i 282 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 21,2 deler natriumkarbonat og en oppløsning av 35,2 deler 5—brommetyl-2-metyloksazol i 94 deler N,N-dimetylformamid. Det hele ble omrørt i 20 timer ved 70°C og ble deretter inndampet. Resten ble opptatt i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2CI2/CE3OE 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra petroleumeter. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 30 deler (57,0£) N-(4-metoksy-2-nitrofenyl)-2-metyl-5-oksazolmetanamin (mellomprodukt 14).
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel l(d) og (e) ble mellomprodukt 14 omdannet til etyl-4-[[[[5-metoksy-2-[[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]amino]fenyl]amino]tioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 15).
Eksempel 4
a) Til en omrørt blanding av 412 deler N,N'-metantetrayl-bis[cykloheksanamin] og 2225 deler tetrahydrofuran ble
det dråpevis tilsatt 1092 deler karbondisulfid og, etter avkjøling til —10°C, ble det porsjonsvis tilsatt 228 deler l-metyl-4-piperidinamin. Det hele ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter inndampet. Resten ble omkrystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble
frafiltrert og tørket og dette ga 416,6 deler (10096) 4-isotiocyanato-l-metylpiperidin (mellomprodukt 16). b) Til en blanding av 28 deler av mellomprodukt 11 i 395 deler etanol ble det tilsatt 37,7 deler 2-klor-3-nitropyridin og 23,85 deler natriumkarbonat. Etter omrøring i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble opptatt i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; heksan/CB^-COOC2H5 60:40). Elueringsmidlet i de ønskede fraksjonene ble fordampet og dette ga 27 deler (48,396) N-[(2,5-dimetyl - 4- oksazolyl)metyl]-3-nitro-2-pyridinamin (mellomprodukt 17).
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel l(d) og (e) ble mellomprodukt 17 omdannet til N-[2-[[(2,5-dimetyl-4-oksa-zoly 1 )mety 1 ] amino] -3-pyr idinyl] -N' - (1-metyl-4-piper idinyl )-tiourea (mellomprodukt 18).
På lignende måte ble følgende også fremstilt: N-[4 -metoksy-2-[[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]amino]fenyl] -N '-(l-metyl-4-piperidinyl )tiourea (mellomprodukt 19) og N-[4-fluor-2-[[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]amino]fenyl]-N'- (1-metyl-4-piperidinyl)tiourea (mellomprodukt 20).
Eksempel 5
a) Til en blanding av 6,2 deler etyl-5-metyl-2-oksazol-karboksylat og 191 deler tørr tetraklormetan ble det tilsatt 7,1 deler N-bromsuccinimid og noen deler benzoylperoksyd under en nitrogenatmosfaere. Det hele ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet og dette ga 11 deler (10096) etyl-5-(brommetyl)-2-oksazolkarboksylat (mellomprodukt 21). b) Til en blanding av 11,52 deler etyl-4-[(lE-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinkarboksylat og 235 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 1,92 deler av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (5056). Etter omrøring i Yi time ved det dråpevis tilsatt en oppløsning av 11 deler av mellomprodukt 21 i 47 deler N,N-dimetylformamid under avkjøling på is. Det hele ble omrørt i 18 timer under langsom oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble skilt mellom vann og 4-metyl-2-pentanon. Det organiske laget ble tørket, filtrert og inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OH 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble suksessivt krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket dette ga 10 deler (56,656) etyl-4-[[l-[[2-(etoksykarbonyl)-5-oksazolyl]metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; smp. 132,1°C (mellomprodukt 22).
Følgende ble også fremstilt på lignende måte: 1 ,l-dimetyletyl-4-[[l-[[2-(etoksykarbonyl)-5-oksazolyl]-metyl] - 1H-benzimidazo 1-2-yl] amino] -1-piperidinkarboksylat; smp. 199,8"C (mellomprodukt 23).
Eksempel 6
a) Til en blanding av 38,1 deler 2-klor-lH-benzimidazol og 235 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 44 deler
5-brommetyl-2-metyloksazol, 26,5 deler natriumkarbonat og noen krystaller kaliumjodid. Etter omrøring i 18 timer ved 70°C, ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. -Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan (2x), og dette ga 9,01 deler ( 14 ,656 ) produkt. Inndampning av de kombinerte moderlutene ga ytterligere 10,23 deler ( 16,556) produkt. Totalt utbytte: 19,24 deler (31,156) 2-klor-l-[(2-metyl-5-
oksazolyl)metyl][-lH-benzimidazol, smp. 101,0°C (mellomprodukt 24).
b) En blanding av 14,73 deler av mellomprodukt 24, 5,03 deler tiourea og 79 deler etanol ble omrørt i 4 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H 98:2). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 19,33 deler (99,056) 1-[ (2-metyl-5-oksazolyl )-metyl]-lH-benzimidazol-2-tiol; smp. 153,3°C (mellomprodukt 25).
Eksempel 7
Til en oppløsning av 18,4 deler 2,5-dimetyl-4-oksazolmetanol i 200 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 21,1 deler tionylklorid. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble ko-fordampet med metylbenzen og dette ga 26,4 deler (10056) 4-(klormetyl )-2,5-dimetyloksazolhydroklorid (mellomprodukt 26).
Eksempel 8
a) Til en omrørt blanding av 2,5 deler natriumtetrahydro-borat og 87 deler 1,2-dimetoksyetan ble det tilsatt 2,82
deler litiumklorid og, etter en time, ble det dråpevis tilsatt 15,5 deler etyl-2-metyl-4-oksazolkarboksylat. Omrøring ble fortsatt i 10 timer ved 95°C og i 18 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt etylacetat og noe vann og det hele ble helt i 120 deler isvann surgjort med 15 deler EC1. Det vandige laget ble separert og suksessivt ekstrahert med 2,2'-oksybispropan, basifisert med NaOH og ekstrahert med diklormetan. Sistnevnte ekstrakt ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble destillert (133 Pa, 75°C) og dette ga 3,7 deler (32,756) 2-metyl-4-oksazolmetanol (mellomprodukt 27).
b) Til en oppløsning av 3,7 deler av mellomprodukt 27 i 133 deler diklormetan ble det tilsatt 4,1 deler N,N-dietyl-etanamin og dråpevis 4,14 deler metansulfonylklorid under avkjøling på is. Omrøring og avkjøling ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann ved romtemperatur. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble ko-fordampet med metylbenzen og dette ga 5 deler ( 79, 2%) 2-metyl-4-oksazolmetanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 28). Følgende ble også fremstilt på lignende måte: 5-metyl-2-oksazolmetanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 29) og 5-metyl-4-oksazolmetanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 30 ).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSENE
Eksempel 9
En blanding av 23 deler 5-(brommetyl)-2-metyloksazol, 57,6 deler etyl-4-[(lE-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinkarboksylat, 26,5 deler natriumkarbonat og 470 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 18 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det hele ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble omrørt i acetonitril. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OH 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og dette ga 6 deler ( 11, 2%) etyl-4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 2).
Eksempel 10
Til en oppløsning av 26 deler 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl-lH-benzimidazol i 282 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 4,8 deler av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (5096) under en nitrogenatmosfsere. Etter omrøring i 1 time ble det porsjonsvis tilsatt en oppløsning av 15 deler 5-(brommetyl)-2-metyloksazol i 47 deler N,N-dimetylformamid under avkjøling i et isbad (<20°C). Det hele ble omrørt i 18 timer og fikk oppvarmes til romtemperatur. Det oljeaktige laget ble separert og kassert. N,N-dimetyl-formamidlaget ble helt i vann og det hele ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon (3x). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2Cl2/CH30H 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble suksessivt krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og acetonitril og dette ga 14,31 deler ( 42,09=) 1- [ ( 2-metyl - 5-oksazolyl ) metyl] -2- [ [1-(f enylmetyl )-4-piper idinyl]metyl]-lH-benzimidazol; smp. 108,6°C (forbindelse 1).
Eksempel 11
En blanding av 15,7 deler av mellomprodukt 5, 94 deler K,N-dimetylformamid, 10,2 deler kvikksølv(II)oksyd og noen deler svovel etanol ble omrørt i 3 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord og sistnevnte ble skylt med N,N-dimetylformamid til den var fargeløs. De kombinerte filtratene ble inndampet og resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CE3OE 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og dette ga 5,5 deler (38,296) etyl-4-[ [3-[ (2-metyl-5-oksazolyl )-metyl]-3E-imidazo[4,5—b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 94).
Eksempel 12
Til en oppløsning av 21,8 deler av mellomprodukt 13 i 235 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 21,4 deler etyl-4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat og, etter omrøring i 20 timer ved 50°C, 27,1 deler kvikksølv( II )oksyd og noen deler svovel. Omrøring ble fortsatt i 2Vi time ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord og filtratet ble inndampet. Resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble suksessivt krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 16,62 deler (41,796) etyl-4-[[3-[(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 153).
Eksempel 13
Til en oppløsning av 12,97 deler etyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat i 705 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 3,6 deler av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje
(5096) under en ni trogenatmosfaere. Det hele ble omrørt i Vi time ved romtemperatur og i Vi time ved 40° C. Etter avkjøling ble det tilsatt 18,6 deler av mellomprodukt 24, idet temperaturen ble holdt under 20°C. Omrøring ble fortsatt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble behandlet med aktivert trekull i metanol. Etter filtrering ble det hele inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H 98:2). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og dette ga 23,5 deler (81,596) etyl-4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl )-metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]oksy]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 63).
Eksempel 14
a) Følgende reaksjon ble utført under en ni trogenatmosfaere. Til en blanding av 8,8 deler av mellomprodukt 25 i 188
deler N,N-dimetyl f ormamid ble det tilsatt 1,92 deler av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje ( 5096) og, etter omrøring i IVi time ved romtemperatur, 13,33 deler 1- [ ( 4-me tyl fenyl )sulfonyl] -4-piperidinolmetansulfonat-
(ester). Det hele ble omrørt i 18 timer og deretter inndampet. Resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CHgClg/CB^OH 98:2). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og dette ga 12,4 deler (71,4* ) 4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-1H-b enz im i dazo 1 - 2 - y 1 ] t i o ] - 1 - [ ( 4 - me t y 1 f enyl ) sul f ony 1 ] - piperidin (mellomprodukt 31). b) En blanding av 10 deler av mellomprodukt 31 og 149 deler hydrobromsyre (4856 ) ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble opptatt i vann. Det hele ble gjort basisk med NaOH (vandig) og deretter ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel;
CH2Cl2/CH30H 98:2). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til cykloheksylsulfamat (l:2)-saltet i 2-propanon. Saltet ble frafiltrert og tørket og dette ga 8,85 deler (53,756) 1-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-2-(4-piperidinyltio)-lH-benzimidazolcykloheksylsulfamat (1:2); smp. 147,8°C (forbindelse 85).
Eksempel 15
a) Til en blanding av 4,7 deler av mellomprodukt 23 og 89 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt 3,5 ml av en
oppløsning av litiumtetrahydroborat i tetrahydrofuran 2M under en nitrogenatmosfære. Det hele ble omrørt i 10 timer ved tilbakeløpstemperatur og i 24 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling på is ble det tilsatt etylacetat og noe vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble suksessivt krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og acetonitril, hvilket ga 0,92 deler (21,556) 1 ,l-dimetyletyl-4-[[l-[[2-(hydroksyrnety1)-5-oksazolyl]metyl]-lH-benzimidazol-2-
yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 141); smp. 132,3° C.
b) En blanding av 8,3 deler av forbindelse 141, 133 deler 2-propanol mettet med HC1 og 13,4 deler metanol ble
tilbakeløpskokt i Vh time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 6,1 deler ( 72 , 09») 5-[ [2-( 4-pi per idinyl amino )-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-oksazolmetanoltrihydrokloridhemihydrat; smp. 279,5°C (forbindelse 146). c) En blanding av 3,4 deler l-(2-kloretyl)-4-metoksybenzen, 5,2 deler av forbindelse 146, 3,2 deler natriumkarbonat,
noen krystaller kaliumjodid og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble tilbakeløpskokt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble opptatt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og dette ga 1,24 deler (19,99=) 5-[[2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-oksazolmetanolmonohydrat; smp. 130,7°C (forbindelse 147).
Eksempel 16
En blanding av 6 deler av forbindelse 2, 10,22 deler kaliumhydroksyd og 66,3 deler 2-propanol ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur og i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble ko-fordampet med vann og deretter skilt mellom en liten mengde vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromato-graf i (silisiumdioksydgel; CB^C^/CB^OB^NB^) 85:15). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril i to fraksjoner, hvilket ga 2,21 deler (45,496) 1-[ (2-metyl-5-oksazolyl )metyl ] - N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 227, 2°C (forbindelse 3).
Eksempel 17
En blanding av 3,1 deler av forbindelse. 3, 1 del polyoksy-metylen, 2 deler av en oppløsning av tiofen i metanol 456 og 119 deler av metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 2 deler platina-på-trekull-katalysator 556 . Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset <v>ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CE30E(NE3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 0,82 deler (24,556) l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-N-(1-metyl-4-piperidinyl )-lE-benzimidazol-2-aminhemihydrat; smp. 78,2°C (forbindelse 9).
Eksempel 18
En blanding av 2,6 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydroklorid, 3,1 deler av forbindelse 5, 2,1 deler natriumkarbonat og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble opptatt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2C12/CE30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 1,34 deler (26,756) 7-metyl-6-[2-[4-[ [1-[ ( 2-metyl -5 - oksazolyl ) me tyl] -lH-benzimidazol-2-yl]metyl] -1-piperidinyl]etyl]-5E-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; smp. 173,8°C (forbindelse 14).
Eksempel 19
a) Til en omrørt blanding av 11,0 deler av forbindelse 5, 6,0 deler trietylamin og 122 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,6 deler kloracetonitril i 19 deler N,N-dimetylformamid. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet NaCl-oppløsning og det hele ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og 4-metyl-2-pentanon (1:1). Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble omdannet til (E)-2-buten-dioat (2:3)-saltet i 2-propanol og dette ga 13,75 deler (72,956) 4-[[l-[(2-metyl - 5-oksazolyl )metyl] -lg-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinacetonitril-(E)-2-butendioat (2:3); smp. 189,6°C (forbindelse 18).
b) En blanding av 10 deler av forbindelse 18 og 237 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved normalt
trykk og romtemperatur i nærvær av 3 deler Raney-nikkel. Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet og dette ga 9,6 deler ( 90,556) 4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl )-metyl ] -lH-benz imi dazo 1 -2-yl] me tyl] -1-piper idinetanamin (forbindelse 19).
c) En blanding av 1,1 deler 2-klorpyrimidin, 3,2 deler av forbindelse 19, 1,7 deler natriumhydrogenkarbonat og 119
deler etanol ble omrørt i 20 timer ved tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert over diatoméjord. Filtratet ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2Cl2/CH30E(NH3) 98:2-*96:4 ). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til etandioat (l:2)-saltet i etanol. Saltet ble omkrystallisert fra etanol og dette ga 2,7 deler ( 49 , 156 ) N-[2 -[4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]metyl] -1-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidinaminetandioat (1:2); smp. 173,7°C (forbindelse 20).
Eksempel 20
En blanding av 2,2 deler 2-etenylpyridin, 3,1 deler av forbindelse 3 og 81 deler 1-butanol ble omrørt i 44 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2C12/CH30H(NE3) 97:3). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til (E)-2-butendioat (l:l)-saltet i etanol. Saltet ble suksessivt omkrystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og etanol og fra 2-propanol, hvilket ga 1,1 deler (20.65É) l-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl]-N-[1-[2-(2-pyridinyl )-etyl] -4-piperidinyl]-lE-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat (1:1); smp. 184,6°C (forbindelse 21).
Eksempel 21
a) En blanding av 6,2 deler av forbindelse 3 og 119 deler metanol ble omrørt i 15 minutter mens oksiran ble boblet
gjennom. Omrøring ble fortsatt i 3 timer og i denne perioden ble oksiran boblet gjennom i ytterligere 15 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel;
CH2C12/CE30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til (E)-2-butendioat (l:2)-saltet i 2-propanol. Saltet ble suksessivt omkrystallisert fra en blanding av 2-propanol og etanol og fra 2-propanol, og dette ga 4,06 deler (31, 3%) 4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piper i dine tanol-(E )-2-butandioat (1:2)-2-propanolat (1:1); smp. 201,2°C (forbindelse 36).
b) Til en omrørt blanding av 3,6 deler av forbindelse 36, 1,2 deler 2-[di-(2-hydroksyetyl)amino]etanol og 106,4
deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,3 deler metansulfonylklorid i 26,6 deler diklormetan under en ni trogenatmosfaere. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2x), tørket, filtrert og fordampet, hvilket ga
3,6 deler (100*) 2-[4-[[1-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]metan-sulfonat(ester) (mellomprodukt 32).
c) En blanding av 1,1 deler l-metyl-lE-imidazol-2-tiol, 3,5 deler av mellomprodukt 32, 1,4 deler kaliumkarbonat og
119 deler 2-propanon ble omrørt i 12 timer ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CE30H 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til etandioat (l:3)-saltet i etanol. Saltet ble omkrystallisert fra etanol og dette ga 1,0 deler (17,196) N-[1- [2-[(1 -mety 1 -lH-imidazol - 2-yl ) t io] etyl]-4-piperidinyl] -1-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lE-benzimidazol-2-amin-etandioat (1:3)-hemihydrat; smp. 195,2°C (forbindelse 68).
Eksempel 22
En blanding av 0,7 deler isocyanatometan, 3,5 deler av forbindelse 30 og 134 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2Cl2/CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 2,8 deler (68,096) N-metyl-N'-[2-[4-[ [1-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl]-lE-benzimidazo1-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]urea; smp. 203,4°C (forbindelse 31).
Eksempel 23
Til en omrørt blanding av 2,1 deler 3-amino-2-pyrazin-karboksylsyre, 2,8 deler. 2-klor-l-metylpyridiniumjodid og 266 deler diklormetan ble det tilsatt 1,5 deler N,N-dietyletan-amin og, etter 15 min., 4,6 deler av forbindelse 30. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 1,79 deler (24,2*) 3-amino-N-[2-[4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazo1-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-2-pyrazinkarboksamidmonohydrat; smp. 134,2°C (forbindelse 42 ).
Eksempel 24
En blanding av 2,3 deler l-metyl-lH-indol-2-karbonylklorid, 3,5 deler av forbindelse 30, 3 deler N,N-dietyletanamin og 298 deler triklormetan ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromato-graf i (silisiumdioksydgel; CH2C12/CE30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, og dette ga 0,61 deler (11,996) 1-mety1-N- [2-[4-[[l-[(2-mety1-5-oksazolyl)metyl]-lH-benz-imidazo 1 - 2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-lH-indol-2-karboks-amid; smp. 104,0°C (forbindelse 65).
Eksempel 25
Til en omrørt og oppvarmet (60°) blanding av 1,6 deler 2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion og 37,6 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,5 deler av forbindelse 30 i 28,2 deler N,N-dimetylformamid. Omrøring ble fortsatt i 4 timer ved 60°C og i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med en blanding av 4-metyl-2-pentanon og etylacetat (1:1) (3x). De kombinerte ekstraktene ble vasket med NaCl (vandig), tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NE3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til (E)-2-butendioat (l:2)-saltet i etanol og dette ga 4,4 deler (62 ,3*) 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]etyl]benzamid-(E )-2-butendioat (1:2); smp. 219,6<0>C (forbindelse 57).
Eksempel 26
a) Til en omrørt og avkjølt (-10° C) blanding av 18 deler karbondisulfid, 6,2 deler N,N-metantetraylbis[cyklo-heksanamin] og 134 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 10,5 deler av forbindelse 30 i noe tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Det hele fikk nå romtemperatur og ble omrørt i 1 time til. Reaksjonsblandingen ble inndampet og dette ga 12 deler (100%) N-[ 1- ( 2- i sot iocyanatoetyl )-4-piper idinyl] - l-[ ( 2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (mellomprodukt 33 ). b) En blanding av 3,3 deler 3,4-pyridindiamin, 12 deler av mellomprodukt 33 og 134 deler tetrahydrofuran ble
tilbakeløpskokt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble benyttet som sådan for ytterligere syntese. Teoretisk utbytte: 15,2 deler (100*) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[l-[ ( 2-me tyl -5-oksazolyl )metyl] - lH-benz imi dazo 1-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]tiourea (mellomprodukt 34).
c) En blanding av 15 deler av mellomprodukt 34, 10,7 deler kvikksølv(II)oksyd, noen deler svovel og 134 deler
tetrahydrofuran ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand over diatoméjord og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2Cl2/CE30H-(NE3) 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, og dette ga 0,54 deler (3,74*) N-[2-[4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl] -lE-benz imidazol -2-yl] amino] - l-p i per i-
dinyl]etyl] -1H- imi dazo [4 , 5-c] pyridin-2-aminhemihydrat;
smp. 181,8°C (forbindelse 83).
Eksempel 27
Til en omrørt og avkjølt (-70°C) blanding av 16,5 deler bortribromid i 66,5 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,1 deler av forbindelse 13 i 133 deler diklormetan. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i NaECC>3 (vandig). Det hele ble fordampet og resten ble opptatt i en blanding av metanol og diklormetan (10:90). Blandingen ble filtrert over diatoméjord og filtratet ble inndampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2Cl2/CH30E(NH3) 90:10) (silikagel; CE2C12/CE30E(NE3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 4,2 deler (73,3*) 4-[2-[4-[[1-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-fenolhemihydrat; smp. 212,8°C (forbindelse 47).
Eksempel 28
En blanding av 5,8 deler av forbindelse 163 og 149 deler hydrobromsyre (48*) ble omrørt i 1 time ved tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble ko-fordampet med metylbenzen og deretter triturert i 2-propanon, hvilket ga 4,8 deler (53,2*) 4-[2-[4-[[l-[(2,5-dimetyl-4-oksazolyl )-metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl] - 2-fenoltrihydrobromid-seskvihydrat; smp. >280°C (dekomp.)
(forbindelse 165).
Eksempel 29
En blanding av 5,3 deler av forbindelse 70, 1 del av en oppløsning av tiofen i metanol 4*, 2 deler kalsiumoksyd og 119 deler metanol ble hydrogenert i 18 timer ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 2 deler palladium-på-trekull-katalysator 10*. Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kolonnekroma-tograf i (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til cykloheksylsulfamat (l:2)-saltet i 2—propanon. Saltet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 5,0 deler (63,3*) 1-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-N-[1-(2-pyridinylamino )etyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminocykloheksylsulfamat (1:2); smp. 212,3°C (forbindelse
VI).
Eksempel 30
Til 5,4 deler av forbindelse 89 ble det tilsatt en oppløsning av 0,52 deler natriumhydroksyd i 100 deler vann. Etter omrøring i 3 timer ved 40°C, ble det tilsatt 1,27 deler HC1 (kons.). Det hele ble ekstrahert med triklormetan. Det organiske laget ble kassert og det vandige laget ble inndampet. Resten ble opptatt i triklormetan og denne oppløsningen ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble omdannet til cykloheksylsulfamat (l:2)-saltet i 2-propanol. Produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 0,92 deler (9,5*) 4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-l<g->benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperdinpropansyre-cykloheksylsulfamat (1:2); smp. 182,5°C (forbindelse 91).
Eksempel 31
Til en blanding av 2,5 deler av forbindelse 9 og 70,5 deler N ,N-dimetylformamid under en ni trogenatmosfaere ble det tilsatt 0,384 deler av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50*) og, etter omrøring i Vi time ved romtemperatur og i Vi time ved 40"C, 1,14 deler jodmetan. Omrøring ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt noe etanol og det hele ble inndampet. Resten ble skilt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2C12/CE30H(NH3) 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til etandioat (l:2)-saltet i 2-propanol. Produktet ble frafiltrert og tørket, og dette ga 0,92 deler (23,0*) N-metyl-1-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-N-(l-metyl-4-piperidinyl )-lH-benzimidazol-2-aminetand i oat (1:2); smp. 149,7°C (forbindelse 54).
Eksempel 32
a) Til en oppløsning av 3,3 deler av forbindelse 85 i 133 deler diklormetan ble det tilsatt 2,18 deler bis(l,l-dimetyletoksy)maursyreanhydrid. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og dette ga 3,4 deler (79,3*) 1,l-dimetyletyl-4-[[1-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] tio] -1-piperidinkarboksylat (forbindelse 86). b) Til en avkjølt (is/salt-bad) oppløsning av 3,4 deler av forbindelse 86 i 133 deler diklormetan ble det tilsatt
1,38 deler 3-klorbenzenkarboperoksosyre. Det hele ble omrørt i lVi time under avkjøling og fikk deretter nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med NaHCOs (vandig) og vann og ble deretter tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga 4,1 deler (100*) 1,l-dimetyletyl-4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl] -lH-benz imidazol -2 - yl]sulfinyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 87).
Eksempel 33
a) En blanding av 14,2 deler av forbindelse 3, 2 deler av en oppløsning av tiofen i metanol 4*, 5 deler polyoksy-metylen og 198 deler metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og 50° C i nærvær av 2 deler palladium-på-trekull-katalysator 10*. Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble skilt mellom diklormetan og NH4OH (fortynnet). Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel;
CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet og resten ble omdannet til trihydrokloridsaltet i en blanding av 2-propanon og etanol ved tilsetning av 2-propanol mettet med EC1. Saltet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 12,3 deler (56,8*) l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydroklorid-dihydrat; smp. 177,1°C (forbindelse 24).
b) 3 deler av forbindelse 9 og 3 deler [R-(R<*>,R*)]-2,3-dihydroksy-1,4-butandioinsyre ble separat kokt i 119
deler og 23,7 deler acetonitril, respektivt. De to blandingene ble kombinert og det hele ble hensatt til krystallisering. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 4,53 deler (77,5*) av (+)-l-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl] -N-(l-metyl-4-piperidinyl )-lE-benzimidazol-2-amin[R-(R*,R*)]-2 ,3-dihydroksybutandi oat (l:2)hemihydrat; smp. 155,9°C; [a]g<0> = +14,76° (kons. = 1* i metanol) (forbindelse 26). c) Til en omrørt og tilbakeløpskokende blanding av 3 deler av forbindelse 9, 39,5 deler etanol og 79 deler 2—pro-panon ble det porsjonsvis tilsatt 4,5 deler cykloheksyl-sulf aminsyre . Omrøring ble fortsatt og det hele ble hensatt til krystallisering ved avkjøling. Produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra 2-propanol, hvilket ga 3,1 deler (49,7*) l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-N-(1-metyl- 4-piperidinyl )-lH-benzimidazol-2-amincykloheksyl-sulfamat (1:2)-hemihydrat; smp. 199,5°C; (forbindelse 33). d) Til en oppvarmet (40°C) oppløsning av 5,04 deler 2—hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre i 39 deler
2—propanol ble det tilsatt en oppløsning av 2,6 deler av
forbindelse 9 i 156 deler 2-propanol. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket i vakuum ved romtemperatur og omrørt i 156 deler 2-propanol. Deretter ble det faste stoffet opptatt i 156 deler 2-propanol og en oppløsning av 1 del 2-hydroksy-l ,2,3-propantrikarboksylsyre i 2-propanol ble tilsatt. Saltet ble frafiltrert og omrørt i 156 deler 2-propanol og dette ga 2,95 deler (49,2*) 1-[(2-metyl-5-oksazolyl )metyl] -N-( 1- metyl- 4-piper idinyl ) -lH-benzimidazol-2-aminhemihydrat-2-propanolat (2:1)-2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylat(1:2); smp. 85,2°C (forbindelse 51).
e) 0,294 deler av forbindelse 9 ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og vann (9:1). Produktet ble
frafiltrert og tørket og dette ga 0,193 deler (56,2*) 1-[ ( 2-metyl -5 -oksazolyl )mety 1 ] -N_-( 1 -mety 1-4-piperidinyl )-lH-benzimidazol-2-amintrihydrat; smp. 94,5°C (forbindelse 84 ).
Eksempel 34
Til en oppløsning av 13 deler av forbindelse 1 i 266 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt 5,45 deler etylklorformiat og 5,7 deler N,N-dietyletanamin. Det hele ble omrørt og tilbakeløpskokt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CE3OH 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet, hvilket ga 11 deler (89,9*) etyl-4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl ) me tyl] -lE-benzimidazol-2-yl] metyl] -1-piperidinkarboksylat (forbindelse 46).
Eksempel 35
En blanding av 17 deler metyl-(cis+trans)-4-amino-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, 25 deler av mellomprodukt 24 og 7 deler kobber ble omrørt i 6 timer ved 150°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen opptatt i diklormetan og det hele ble filtrert over diatoméjord. Filtratet ble vasket med NaOH
(fortynnet) og vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NH3) 98:2). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble fordampet, og dette ga 15,6 deler (40,7*) (±)-metyl-(cis+trans )-3-metyl-4-[[l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazo1-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 143).
Alle forbindelsene angitt i tabellene 1-6 ble fremstilt ved å følge fremstillingsmetoder som beskrevet i eksemplene 13-35, slik det er påpekt i kolonnen med overskriften Eks. nr.
C. FARMAKOLOGISK EKSEMPEL
Eksempel 36
De nyttige antiallergiske og antihistaminegenskapene til forbindelsene av formel (I) kan demonstreres, f.eks. i testen "Protection of rats from compound 48/80-induced lethality" som er beskrevet i US-4 556 660. Forbindelsene av formel (I) ble administrert subkutant og/eller oralt til rotter. ED5Q-verdien (i mg/kg) for forbindelsene 3; 9; 12; 15; 16 eller 17 ble funnet å variere fra 0,01 mg/kg til 0,04 mg/kg, kfr. nedenstående tabell, som også omfatter ED5Q-verdier for en rekke andre av foreliggende eksemplifiserte forbindelser.
Tabell 6
Tabellen nedenfor angir ED50 (mg/kg) verdiene i testen "Protection of rats from C48/80 induced lethality" for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Når det gjelder kolonnene "Forb. nr." og de der angitte nummere vises det til ovenstående tabeller 1-5 for tilsvarighet i de ovenfor angitte eksempler.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor -A1=A<2->A<3>=A<4-> representerer et toverdig radikal som har formelen: hvor ett hydrogenatom i nevnte radikaler (a-1) til (a-7) kan erstattes med halogen, C1_&-alkyloksy eller hydroksy; R representerer hydrogen eller C^_^-alkyl; R<1> representerer hydrogen, C1_6~alkyl eller hydroksy-C^^- alkyl; m er 1 eller 2; D representerer C^^-alkandiyl; B representerer NR<2>, CH2, 0, S, SO eller S02 hvor R<2> er hydrogen eller C^^-alkyl; n er 0, 1 eller 2; L representerer hydrogen; C^^-alkyl; C3_6-cykloalkyl; C3_6~alkenyl, eventuelt substituert med aryl; Ci- D~ alkylkarbonyl; C^^-alkyloksykarbonyl; arylkarbonyl; aryl-C1_6-alkyloksykarbonyl; eller et radikal av formelen: R<3> representerer cyano, aryl eller Het; R<4> representerer hydrogen, aryl, Het eller C1_6~alkyl eventuelt substituert med aryl eller Het; R<5> representerer hydrogen, aryl, Het eller C^^-alkyl eventuelt substituert med aryl eller Het; R° representerer aryl eller naftalenyl; Y representerer 0, S, NR<7>; hvor R<7> er hydrogen, C1_^-alkyl eller C^_^-alkylkarbonyl; Z<1> og Z<2> hver uavhengig representerer 0, S, NR<8> eller en direkte binding; hvor R<8> er hydrogen eller C^_6-alkyl; X representerer 0, S eller NR^; hvor R<9> er hydrogen, ci_ 0~ alkyl eller cyano; hver Alk er uavhengig C1_^-alkandiyl; hver Het kan velges fra pyridinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, amino, mono- og di-(C1_^-alkyl )amino, aryl-C1_^-alkylamino, ni tro, cyano, aminokarbonyl, C^^-alkyl, C^^-alkyloksy, C^_£-alkyltio, C^^-alkyloksykarbonyl, hydroksy, ci—6~ alkylkarbonyloksy, arylC^^-alkyl og karboksyl; pyridinyl-oksyd, eventuelt substituert med nitro; " pyrididinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, amino, C^^-alkylamino, arylC1_6-alkylamino, hydroksy, C1_&-alkyl, C^^-alkyloksy, <C>1_6-alkyltio og arylC1_6~alkyl; pyridazinyl, eventuelt substituert med C^_^-alkyl eller halogen; pyrazinyl, eventuelt substituert med halogen, amino eller C^^-alkyl; tienyl, eventuelt substituert med halogen eller C^^-alkyl; furanyl, eventuelt substituert med halogen eller C1. —o,-alkyl; pyrrolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; tiazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl, c±- 0~ alkyloksykarbonyl, aryl eller arylC1_^-alkyl; imidazolyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^^-alkyl, arylC^^-alkyl og nitro; tetrazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,3,4-tiadiazolyl, eventuelt substituert med C1_^-alkyl eller amino;5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-yl, eventuelt substituert med C1_6-alkyl; 4,5-dihydrotiazolyl, eventuelt substituert med C1_&-alkyl; oksazolyl, eventuelt substituert med alkyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl, eventuelt substituert med C1_6-alkyl; 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl, eventuelt substituert med C1_6~alkyl; 1,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl, eller 3 ,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl eller 4,5-dihydro-4-oksopyrimidinyl, hvor nevnte radikaler eventuelt er substituert med opptil 3 substituenter valgt fra C1_^-alkyl, amino, C1_^}-alkylaminokarbonylamino, arylamino-karbonylamino, arylC^^-alkylamino og C1_^j-alkylamino; 2,3-dihydro-3-oksopyridazinyl, eventuelt substituert med C^-4alkyl; 2-(amino- eller C1_4alkylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-oksopyrimidin-5-yl; 2-okso-3-oksazolidinyl; pyrrolidinyl; piperidinyl; morfolinyl; tiomorfolinyl; dioksanyl, eventuelt substituert med C1_6~alkyl; indolyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C1_^alkyl; kinoli-nyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C^^-alkyl; kinazolinyl, eventuelt substituert med hydroksy eller Ci_ 0-alkyl; kinoksalinyl, eventuelt substituert med C^.^alkyl; ftalazinyl, eventuelt substituert med halogen; 1,3-diokso-lH-isoindol-2(3H)-yl; 2,3-dihydro-3-okso-4E-benzoksazinyl og 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, hvor begge eventuelt er substituert med C-j^alkyl eller halogen; 2-okso-2E-l-benzo-pyranyl og 4-okso-4H-l-benzopyranyl, hvor begge eventuelt er substituert med C-j^alkyl; 3,7-dihydro-l ,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purin-7-yl, eventuelt substituert med C^.^alkyl; 6-purinyl og et bicyklisk heterocyklisk radikal av formelen: hvor X<*> og X<2> hver uavhengig er 0 eller S; hver R<10> uavhengig er hydrogen, C^^.^alkyl, aryl, ci- 0~ alkyl, C1_6-alkyloksy-C1_^-alkyl, hydroksyC1_^-alkyl eller C1_6-alkyloksykarbonyl; hver R<11> uavhengig er hydrogen, C1_fe-alkyl, hydroksy, mercapto, C1_^-alkyloksy, C^^-alkyltio, halogen eller alkyloksykarbonyl-C1_^-alkyl; G<1> er -CH=CE-CH=CE-; -S-CH=CH- eller -N=CE-NH-; G<2> er -CH=CE-CH=CE-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CE2)3-, -S- CE=CE-, -CH=CH-0-, -NH-(CE2)3-, NE-CH=CE-, NH-N-CH-CH2^, -NH-CH-N- eller -NH-N=CE-; G<3> er -CE=CH-CH=CH-, -CH2-NE-(CE2)2-, -S-CE=CE-, -S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CE-, -CH=N-CE=CH-, -CH-CH-N-CH-, -CH=CH-CH=N=CH- eller -CH-N-CH-N-; G<4> er -CH=CE-CE=CE-, -CH2-NH-(CH2)2-, N=CE-CE=CE-, -CH=N- CE=CH-, -CE=CE-N=CB-, -CE=CE-CE=N-, N=CH-N=CH- eller-CH-N-CH-N-; G<5> er -CH=CE-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH- N=CE-, -CH=CH-CE=N-, -N=CE-N=CH- eller -CH=N-CE=N-; G<6> er -CH=CH-CH=CE-, -N=CE-CE=CE-, -CH-N-CH-, -CE=CH-X=CH-, -CH—CH-N-, -N=CE-N=CE- eller -CE=N-CH=N-: hvor ett eller to hydrogenatomer i benzendelen i radikalene av formel (c-2) eller (c-3) eller ett eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler G<1>, G<2>, G3, G4, G5 eller G<6> kan erstattes med C^_^alkyl, C^_^alkyltio, C^_^-alkyloksy eller halogen, når de er forbundet med et karbonatom; eller med C1. —6,-alkyl, C1_^-alkyloksykarbonyl eller arylC^_^alkyl når de er forbundet med et nitrogenatom; og hver aryl er fenyl eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, C^.^alkyl, C-j^alkyloksy, C1—6-alkyltio, merkapto, amino, mono- og di(C^^-alkyl)amino, karboksyl, C^^-alkyloksykarbonyl og C1_^-alkylkarbonyl.;
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R representerer hydrogen; m er 1; og R<1> representerer hydrogen eller C^_^-alkyl.;3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at -A-1-=A2-Å3=A<4-> representerer et toverdig radikal som har formelen -CE=CH-CH=CH- (a-1) eller -N=CH-CH=CH- (a-2), hvor et hydrogenatom i nevnte radikal (a-1) kan erstattes med halogen, C^^-alkyloksy eller hydroksy; R representerer hydrogen eller metyl; R<1> representerer hydrogen, metyl eller hydroksymetyl; m er 1 eller 2; D representerer CH2; B representerer NH, NCH
3, CH2, 0, S eller SO; n er 0, 1 eller 2; L representerer hydrogen; C1_4~alkyl; cykloheksyl; propenyl, 3-fenylpropenyl; C.j_4-alkyloksykarbonyl; eller et radikal av formelen: hver Alk uavhengig representerer C^^-alkandiyl; R<3> representerer fenyl, hydroksyfenyl, C1_4-alkyloksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, pyridinyl, tienyl, 2-metyl-5-oksazolyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-okso-lH-tetrazolyl, 2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyridazinyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2-(amino eller metyl amino)-3,4-dihydro-3,6-dimety1-4-okso-5-pyrimidinyl , 2-okso-2H-l-benzopyranyl, 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purin-7-yl, 2,3-dihydro-2-okso-l-benzimidazolyl eller et radikal av formelen: hvor G<2> representerer -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -N(CH2)3,<->N=C(CH3)-CH2-, -N(CH3)-N=C(CH3)-, -N(CH3)-CH=CH- eller CH=C(CH3)-0; Y representerer NH, 0 eller S; R<4> representerer hydrogen, C1_4~alkyl, halogenfenyl, pyridinyl, halogenpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oksopyrimidinyl, pyridazinyl , halogenpyridazinyl, 1-metylimidazolyl, tiazolyl, 2-amino-l,3,4-tiadiazolyl, 6-purinyl eller imidazo[4,5-c]pyridinyl; Z<1> og Z<2> hver uavhengig representerer 0, NH eller en direkte binding; X representerer 0 eller S; R^ representerer hydrogen, c^_4-alkyl, aminofenyl, C1_4-alkylfenyl, pyridinyl, aminopyridinyl, aminopyrazinyl, 1-metylpyrrolyl, furanyl eller 1—metylindolyl; og R<6> representerer fenyl.;
4 . Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at —A<*>=A<2>—A<3=>A<4-> representerer et toverdig radikal som har formelen -CH=CH-CH=CH-" (a-1) eller -N=CH-CH=CH-(a-2), R representerer hydrogen; oksazolyldelen har formelen: B representerer NH, S eller CHg; n er 1; L representerer hydrogen, C^^-alkyl, hydroksy-C1_4-alkyl, propenyl, 3-fenylpropenyl eller et radikal av formelen: hver Alk uavhengig representerer C1_3-alkandiyl; R<3> representerer fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, pyridinyl, tienyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-okso-lH-tetrazolyl, 2-okso-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino eller metylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-5-pyrimidinyl, eller et radikal av formelen: hvor G<2> representerer -CH=CH-CH=CH-, (CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH- eller -N(CE3)-N=C(CH3)-CH2-; Y representerer NE eller 0; R<4> representerer pyrimidinyl, 5—amino-1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo-[4,5—c]pyridinyl eller 1,4-dihydro-4-okso-2-pyrimidinyl; R<5>—<a> representerer aminopyrazinyl eller furanyl; Z<2> representerer 0; og R<5>—<b> representerer hydrogen.
5 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er l-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, et solvat eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en effektiv antiallergisk mengde av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5.
NO930156A 1990-07-19 1993-01-18 Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat NO300459B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55432690A 1990-07-19 1990-07-19
PCT/EP1991/001291 WO1992001687A1 (en) 1990-07-19 1991-07-09 Novel oxazolyl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO930156L NO930156L (no) 1993-01-18
NO930156D0 NO930156D0 (no) 1993-01-18
NO300459B1 true NO300459B1 (no) 1997-06-02

Family

ID=24212929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930156A NO300459B1 (no) 1990-07-19 1993-01-18 Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0539421B1 (no)
JP (1) JP3070951B2 (no)
KR (1) KR100190299B1 (no)
CN (1) CN1043640C (no)
AP (1) AP267A (no)
AT (1) ATE171449T1 (no)
AU (1) AU644202B2 (no)
BG (1) BG61342B1 (no)
CA (1) CA2086545A1 (no)
CZ (1) CZ279344B6 (no)
DE (1) DE69130255T2 (no)
ES (1) ES2121784T3 (no)
FI (1) FI930198A0 (no)
HU (1) HUT64340A (no)
IE (1) IE912532A1 (no)
IL (1) IL98864A (no)
MA (1) MA22226A1 (no)
MX (1) MX9100312A (no)
MY (1) MY107973A (no)
NO (1) NO300459B1 (no)
NZ (1) NZ238864A (no)
PL (1) PL169361B1 (no)
PT (1) PT98365B (no)
RO (1) RO111768B1 (no)
RU (1) RU2059636C1 (no)
SK (1) SK278133B6 (no)
TN (1) TNSN91062A1 (no)
TW (1) TW235964B (no)
WO (1) WO1992001687A1 (no)
YU (1) YU126391A (no)
ZA (1) ZA915653B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014088A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic piperazinyl derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
AP1552A (en) 1999-06-28 2006-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
DE60033859T2 (de) 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
ATE258928T1 (de) 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
DE602004031776D1 (de) 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
WO2005058869A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
ATE499361T1 (de) 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
TWI377511B (en) 2008-12-05 2012-11-21 Ind Tech Res Inst Flame detecting method and system
CN104098609B (zh) * 2014-07-28 2016-08-17 陕西科技大学 含二茂铁的咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、制备方法及其应用
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992001687A1 (en) 1992-02-06
DE69130255T2 (de) 1999-04-08
SK278133B6 (en) 1996-02-07
AU8214191A (en) 1992-02-18
NZ238864A (en) 1993-08-26
CZ279344B6 (cs) 1995-04-12
AU644202B2 (en) 1993-12-02
FI930198A (fi) 1993-01-18
JPH05508839A (ja) 1993-12-09
AP9100298A0 (en) 1991-07-31
IL98864A0 (en) 1992-07-15
CA2086545A1 (en) 1992-01-20
ATE171449T1 (de) 1998-10-15
KR100190299B1 (ko) 1999-06-01
DE69130255D1 (de) 1998-10-29
JP3070951B2 (ja) 2000-07-31
HU9300097D0 (en) 1993-04-28
TW235964B (no) 1994-12-11
PT98365B (pt) 1999-01-29
PL169361B1 (pl) 1996-07-31
IL98864A (en) 1995-12-08
NO930156L (no) 1993-01-18
MY107973A (en) 1996-07-15
YU126391A (sh) 1994-06-10
ZA915653B (en) 1993-03-31
EP0539421A1 (en) 1993-05-05
CS224091A3 (en) 1992-02-19
EP0539421B1 (en) 1998-09-23
TNSN91062A1 (fr) 1992-10-25
PT98365A (pt) 1992-05-29
NO930156D0 (no) 1993-01-18
FI930198A0 (fi) 1993-01-18
MX9100312A (es) 1992-02-28
CN1043640C (zh) 1999-06-16
MA22226A1 (fr) 1992-04-01
IE912532A1 (en) 1992-01-29
BG97314A (bg) 1994-01-24
RO111768B1 (ro) 1997-01-30
AP267A (en) 1993-06-16
PL297611A1 (no) 1992-07-13
RU2059636C1 (ru) 1996-05-10
HUT64340A (en) 1993-12-28
CN1058215A (zh) 1992-01-29
ES2121784T3 (es) 1998-12-16
BG61342B1 (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300459B1 (no) Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat
US4946843A (en) 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
EP0144101B1 (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0282133B1 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
NZ210776A (en) 4-((bicycloheterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0539420B1 (en) substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US5008268A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
EP0393738B1 (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5360807A (en) Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US5217980A (en) Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
SI9111263A (sl) Novi derivati oksazolila