SK278133B6 - Oxazole derivatives method of their production and antialergic preparations on their base - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných oxazolylderivátov, spôsob ich výroby a antialergických prípravkov na ich báze.

Doterajší stav techniky

V US patentoch č. 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161; 4 897 401 a v EP-A-0 206 415 a 0 297 661 sú opísané deriváty piperidinu substituované benzimidazolom a imidazopyridínom, ako antihistaminiká a antagonisty serotonínu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú oxazolylderiváty so všeobecným vzorcom I

a ich farmaceutický vhodné adičné soli a stereochemicky izoméme formy, kde -A^,=A²-A³=A⁴- predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (a-1) až (a-7);

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-CH=N-CH=CH- (a-3);

-CH=CH-N=CH- (a-4);

-CH=CH-CH=N- (a-5);

-N=CH-N=CH- (a-7);

-CH=N-CH=N- (a-8);

pričom jeden alebo dva atómy vodíka v zvyškoch (a-1) až (a-7) môžu byť nezávisle nahradené vždy halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxyskupinou; R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; m predstavuje číslo 1 alebo 2; D predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; B predstavuje skupinu so vzorcom NR², CH₂, O, S alebo SC)₂, kde R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; L predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atómami vodíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylskupinou, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylkarbonylskupinu; arylalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (b-1) až (b-4)

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-Z'-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3),

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4);

kde R³ predstavuje kyanoskupinu, arylskupinu alebo zvyšok Het, R⁴ predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het; R⁵ predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het; R⁶ predstavuje arylskupinu alebo nafty 1 skupinu, Y predstavuje kyslík, síru, skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; Z¹ a Z² predstavuje nezávisle vždy kyslík, síru, skupinu NR⁸ alebo priamu väzbu, pričom R⁸ znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR⁹, kde R⁹ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kyanoskupinu; a Alk nezávisle predstavuje vždy alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom Het predstavuje vždy (i) prípadne substituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1,2, 3 alebo 4 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho kyslík, síru a dusík, pričom nie sú prítomné viac ako 2 atómy kyslíka a/alebo síry; (ii) prípadne substituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť alebo šesťčlenným kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka a jedného atómu dusíka, pričom vo zvyšku prikondenzovaného kruhu sú obsiahnuté len atómy uhlíka; alebo (iii) prípadne substituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť alebo šesťčlenným heterocyklickým kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka a jedného atómu dusíka, pričom v zvyšku prikondenzovaného kruhu je obsiahnutý jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahrňujúceho kyslík, síru a dusík, pričom, ak Het predstavuje monocyklický kruhový systém, môže byť tento systém prípadne substituovaný až 4 substituentami; a ak Het predstavuje bicyklický kruhový systém, môže byť tento systém pripadne substituovaný až 6 substituentami, pričom tieto substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami v alkylovom zvyšku, alkoxyalkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkyiskupinu s I až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s I až 6 atómami v alkylovom zvyšku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami v alkylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu alebo tioskupinu; pričom aryl predstavuje vždy fenylskupinu, pripadne substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentami, nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami

SK 278133 Β6 uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.

V zlúčeninách so všeobecným vzorcom I, v ktorých R³, R¹ alebo R⁵ predstavuje zvyšok Ηεζ môže byť zvyšok Het čiastočne alebo úplne nasýtený alebo nenasýtený. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorých zvyšok Het je čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, a je substituovaný hydroxyskupinou, merkaptoskupinou alebo aminoskupinou, môžu existovať v tautomémych formách. Tieto formy súce nie sú explicitne znázornené vo vyššie uvedenom vzorci, ale aj tak spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Vo vyššie uvedených definíciách sa pod pojmom halogén rozumie fluór, chlór, bróm a jód; pod pojmom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumejú nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, pod pojmom alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú vyššie definované alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy, obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka; pod pojmom alkylskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka sa rozumejú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, definované vyššie, a ich vyššie homológy, obsahujúce 5 až 12 atómov uhlíka; pod pojmom cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl; pod pojmom alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcim jednu dvojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl a pod.; a ak je alkenylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka substituentom na heteroatóme, potom je atóm uhlíka tejto alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k tomuto heteroatómu, prednostne nasýtený, pod pojmom alkándiylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumejú dvojmocné nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a ich rozvetvené izoméry, pod pojmom alkándiylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú alkándiylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú definované vyššie, a ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,5-pentándiyl,

1,6-hexándiyl a ich rozvetvené izoméry.

Pod pojmom farmaceutický vhodné soli s kyselinami sa rozumejú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I schopné tvoriť. Tieto soli je možné účelne získať tak, že sa na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré sú bázy, pôsobí príslušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny, napríklad kyseliny halogénvodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z}-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metán sulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Soľ je naopak možné prevádzať pôsobením zásady na voľnú bázu.

Zlúčeniny so vzorcom I, ktoré majú kyslé vlastnosti, je možné podobne prevádzať na zodpovedajúce terapeuticky účinné netoxické adičné soli s bázami. Ako príklady adičných solí s bázami je možné uviesť napríklad sodné, draselné a vápenaté soli a tiež soli s farmaceutický vhodnými amínmi, ako napríklad amoniakom, alkylamínmi, benzatínom, N-metyl-D-glukoamínom, hydrabamínom a aminokyselinami, ako arginínom a lyzinom.

Do rozsahu termínu adičná soľ s kyselinou spadajú tiež hydráty a adičné formy s rozpúšťadlami, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I schopné tvoriť. Ako príklady takýchto foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu môžu obsahovať vo svojej štruktúre niekoľko asymetrických atómov uhlíka. Každé z týchto chirálnych centier je možné označiť stereochemickými deskriptromi R a S.

Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom I je možné získať známymi postupmi. Diastereoméry je možné oddeľovať fyzikálnymi metódami, napríklad selektívnou kryštalizáciou a chromatografickými technikami, napríklad protiprúdovou distribúciou, kvapalinovou chromatografiou a pod. Enantioméry je možné od seba separovať známymi spôsobmi štiepenia, napríklad selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s chirálnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izoméme formy je tiež možné získať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových látok, za predpokladu, že reakcie prebiehajú stereošpecificky. Ak je požadovaný špecifický stereoizomér, prednostne sa zlúčenina syntetizuje steroselektivnymi metódami prípravy. Pri týchto metódach sa výhodne používajú enantiometricky čisté východiskové látky. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom I samozrejme tiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zvyšok Het, definovaný vyššie, môže byť zvolený predovšetkým zo súboru zahrňujúceho pyridinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho halogén, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom v alkylových zvyškov, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a karboxyskupinu; pyridinyloxidovú skupinu, pripadne substituovanú nitroskupinou; pyrimidinylskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho halogén, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkalyminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pripadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom; pyrazinylskupinu, prípadne substituovanú halogénom, aminoskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; tienylskupinu, prípadne substituovanú halogénom alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; furylskupinu, prípadne substituovanú halogénom alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; pyrolylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, tiazolylskupinu, pripadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, arylskupinou alebo arylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; imidazolylskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a nitroskupinu; tetrazolylskupinu, pripadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

1.3.4- tiadiazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinou;

5,6-diliydro-4H-l,3-tiazín-2-ylskupinii, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 4,5-dihydrotiazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; oxazoiylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

1.4- dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)-pyrímidmylskupmu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupmu alebo

4.5- dihydro-4-oxo-pyrimidinyískupinu, pričom obidve tieto skupiny sú prípadne substituované až 3 substituentami zvolenými zo súboru zahrňujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu sl až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylaminokarbonylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu, pripadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 2-(ammo- alebo alkylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-oxopyrimidín-5-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; pyrolidinylskupinu; piperidinylskupinu; morfolinylskupinu; tiomorfolinylskupinu; dioxanylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; indolylskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; chinolylskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; chinazolinylskupinu, pripadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; chinoxalinylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; ftalazinylskupinu, prípadne substituovanú halogénom; 1,3-dioxo-lH-izoindol-2-(3H)-ylskupinu; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihydro-l,4-benzodioxanylskupinu, pričom obidve tieto skupiny sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranylskupinu, pričom obidve tieto skupiny sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 3,7-dihydro-l ,3-dimetyl-2,6-dioxo-lH-purín-7-ylskupinu, pripadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

6-purinylskupinu a bicyklický heterocyklický zvyšok so

všeobecným vzorcom (c-1) až (c-8)
»>· ' ť z-VV ŕ Π ”· x1	k αχ X*
n1® 1 R»‘ αχ;« x’	αΧ - 0
K10	R« <QLX «*

kde X¹ a X² nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo siní; R¹⁰ nezávisle predstavuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; R¹¹ nezávisle predstavuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén alebo alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; G¹ predstavuje -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- alebo -N=CH-NH-; G² predstavuje -CH=CH-CH=CH-; -(CH2)4-, -S-(CH2)2-; -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-íCH^-; -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- alebo -NH-N=CH; G3 predstavuje -CH=CH-CH=CH-; CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- alebo -CH=N-CH=N-; G⁴ predstavuje -CH=CH-CH=CH-; CH2-NH-(CHijr, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH alebo -CH=N-CH=N; G⁵ predstavuje -CH=CH-CH=CH; -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CHalebo -CH=N-CH=N; G⁶ predstavuje -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH, -CH=CH-CH=N, -N=CH-N=CHalebo -CH=N-CH=N-, pričom 1 alebo 2 atómy vodíka v benzénovej časti zvyškov so všeobecným vzorcom (c-2) alebo (c-3) alebo jeden alebo dva atómy vodíka v zvyškoch G¹, G , G³, G⁴, G⁵ alebo G⁶ môžu byť nahradené alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom, ak je pripojený k atómu uhlíka; alebo alkylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je pripojený k atómu dusíka; a aryl má vyššie uvedený význam.

Pojem aryl sa v definícii R³, R⁴ a R⁵ používa najmä pre fenylskupinu, pripadne substituovanú halogénom,

SK 278133 Β6 alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. V R⁶ sa pojem aryl používa najmä pre fenylskupinu, prípadne substituovanú halogénom.

Zvláštnu podskupinu zlúčenín so všeobecným vzorcom I tvoria zlúčeniny, v ktorých -A^I=A²-A³=A - je zvyšok so vzorcom (a-1) alebo (a-2); ďalšiu zvláštnu podskupinu tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde -A^I=A²-A³=A⁴-je zvyšok so vzorcom (a-3) až (a-5); pričom jeden alebo dva atómy v týchto zvyškoch (a-1) až (a-5) môžu byť nezávisle nahradené alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlika alebo hydroxy skupinami.

Veľmi zaujímavé zlúčeniny z ktorejkoľvek z vyššie uvedených skupín alebo podskupín sú tie, v ktorých B predstavuje skupinu NR², O alebo CH₂; a/alebo L znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo zvyšok so vzorcom (b-1), (b-2), (b-3) alebo (b-4). Z veľmi zaujímavých zlúčenín so všeobecným vzorcom I, uvedených vyššie, sú zvlášť zaujímavé zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde B predstavuje skupinu NH alebo CH₂; a/alebo n znamená číslo 1 alebo 2; a/alebo zvyšok

U—N

3 predstavuje (2- alebo 4-alkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlika v každom v z alkylových zvyškov, (2- alebo 5-alkyl-l,3-oxazol4-yl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlika v každom z alkylových zvyškov; (4- alebo

5-alkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov; l,3-oxazol-2-yl; 1,3-oxazol-4-yl; 1,3-oxazol-5-yl; (2- alebo 4-hydroxymetyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; (2- alebo 5-hydroxymetyl-l,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atómami v alkylovom zvyšku; (4- alebo 5-hydroxymetyl-l,3-oxazol-2-yl) s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovom zvyšku; (2,4-dialkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, (2,5-dialkyl-l,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alebo (4,5-dialkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atómami v každom z alkylových zvyškov.

Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde -A^I=A²-A³=A⁴predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2); pričom jeden atóm vodíka v zvyšku (a-1) môže byť nahradený halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, R predstavuje H alebo metylskupinu; R¹ predstavuje vodík, metyl alebo hydroxymetylskupinu; m predstavuje číslo 1 alebo 2; D predstavuje metylénskupinu; B predstavuje aminoskupinu, NCH3, CH₂, O, S alebo SO; n znamená číslo 0, 1 alebo 2; L predstavuje vodík; alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl; alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (b-1) až (b-4)

-Alk-R3	(b-1);
-Alk-Y-R4	(b-2);
-Alk-Z'-C(=X)-Z2-R5	(b-3);
-CH2-CHOH-CH2-O-R6	(b-4);

kde Alk nezávisle predstavuje vždy alkándiyl s 1 až 4 atómami uhlíka; R³ predstavuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyš ku; 3,4,5-trimetoxyfenyl, pyridinyl, tienyl, 2-metyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-oxo-lH-tetrazolyl; 2,3-dihydro-ó-metyl-3-oxopyridazinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2-(amino- alebo metylamino)-3,4dihydro-3,6-dimetyl-4-oxo-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl;

3,7-<iihydro-l,3-dimetyl-2,6-dioxo-lH-purín-7-yl; 2,3-dihydro-2-oxo-l-benzimi-dazolyl alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (c-4-a)

kde G² predstavuje -CH=CH-CH=CH-; -(CH2)₄-, -S-(CH₂)í-; -S-(CH₂),-, -S-CH=CH-. -N-(CH₂)3-,

-N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N=C(CH3)-, -N-jCHj)-CH=CH- alebo -CH=C(CH3)-O-; Y predstavuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry, R⁴ predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénfenyl, pyridinyl, halogénpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, pyridazinyl, halogénpyridazinyl, 1-metyiimidazolyl, tiazolyl, 2-amino-l,3,4-tiadiazolyl,

6-purinyl alebo imidazo[4,5-c]pyridinyl; každý zo symbolov Z¹ a Z² nezávisle predstavuje O, NH alebo priamu väzbu; X predstavuje O alebo S, R⁵ predstavuje vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, pyridinyl, aminopyridinyl, aminipyrazinyl, 1-metylpyrolyl, furanyl alebo 1-metylindolyl a R⁶ predstavuje fenyl.

Z vyššie uvedených zlúčenín sú mimoriadne zaujímavé tie zlúčeniny, kde -Aⁱ⁼A²-A³=A⁴- predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R predstavuje vodík; oxazolylový zvyšok má štruktúru zodpovedajúcu vzorcu

-at. -«H», „

XL Vi /5 Xx -ch^o^ch, . 'cAch, · CK,^AO^y . -CH/'o'VKS.d

B predstavuje skupinu NH, S alebo CH₂; n predstavuje číslo 1; L predstavuje vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkyl a 1 až 4 atómami uhlika, propenyl, 3-fenylpropenyl alebo zvyšok so vzorcom (b-1), (b-2), (b-3-a) alebo (b-3-b)

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-NH-C(=O)R^Sa (b-3-a);

-Alk-C(=O>Z₂-R^w> (b-3-b);

kde Alk nezávisle predstavuje fenyl, 4-metoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, pyridinyl, tienyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino- alebo metylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (c-4-a)

o kde G² predstavuje -CH=CH-CH=CH-; <CH₂)₄-,

-S-(CHj)2; -S-íCHjja-, -S-CH=CH-, alebo -N(CH₃)-N=C(CHj)-CHr; Ý predstavuje iminoskupinu alebo kyslík; R⁴ predstavuje pyrimidinyl, 5-amino-l,3,4-tiazolyl, pyridazinyl, imidazo[4,5-c}pyridinyl, alebo 1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl; R⁵* predstavuje aminopyrazinyl alebo furanyl; Z predstavuje kyslík a R^5-11 predstavuje vodík.

Prednostnými zlúčeninami sú ktorékoľvek zlúčeniny z vyššie definovaných skupín, v ktorých -A'=A²-A’=A predstavuje zvyšok -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2), kde jeden alebo dva atómy v zvyškoch so vzorcom (a-1) alebo (a-2) môžu byť nezávisle nahradené atómami halogénu, alkoxy-skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinami; D predstavuje metylénskupinu; a oxazolylový zvyšok pripojený k zvyšku D má štruktúru zodpovedajúcu vzorcu

---N a/alebo L predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; zvyšok so vzorcom (b-1), kde R³ predstavuje aryl alebo zvyšok Het; zvyšok so vzorcom (b-2), kde Y predstavuje iminoskupinu alebo kyslík a R⁴ predstavuje aryl alebo zvyšok Het; alebo zvyšok so vzorcom -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); kde Het predstavuje vždy pyridinyl, pripadne substituovaný aminoskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; pyrimidinyl, prípadne substituovaný aminoskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; pyrazinyl, pripadne substituovaný aminoskupinou; tienyl; furanyl; tiazolyl, pripadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; imidazolyl, prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; tetrazolyl, prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 1,3,4-tiadiazolyl, prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinou; oxazolyl, prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl, pripadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, prípadne substituovaný až 3 substituentami volenými zo súboru zahrňujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 2-oxo-3-oxazolidinyl; indolyl, prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; ftalazinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl;

3,7-dihydro-l ,3-dimetyl-2,6-dioxo-lH-purm-7-yl, pripadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 6-purinyl alebo bicyklický heterocyklický zvyšok so vzorcom (c-1) až (c-8), definovaný vyššie, kde každý zo symbolov R¹ R¹¹ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a v zvyškoch (c-2) a (c-3) predstavuje X¹ atóm kyslíka a pod pojmom aryl sa rozumie nesubstituovaný fenyl; fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho halogény, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom fenyl môže byť pripadne substituovaný ešte tretím substituentom, zvoleným zo súboru zahrňujúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.

Väčšia prednosť sa dáva tým zlúčeninám, v ktorých L predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.

Ďalšie zlúčeniny, ktorým sa dáva mimoriadna prednosť, a ktoré spadajú medzi vyššie uvedené prednostné zlúčeniny, sú zlúčeniny, v ktorých L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-R³ (b-1), kde R³ predstavuje 4-metoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl; tienyl; tiazolyl, pripadne substituovaný alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka; oxazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl, pripadne substituovaný alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka; 2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-1 -yl; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; tienyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl alebo R³ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (c-1-a) alebo (c-4-a)

R¹»

o o ŕ-1·*) (c-1-j) kde G¹, G² a R¹⁰ majú vyššie uvedený význam.

Ešte ďalšie zlúčeniny, ktorým sa dáva mimoriadna prednosť, a ktoré spadajú medzi vyššie uvedené prednostné zlúčeniny, sú zlúčeniny, v ktorých L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-Y-R⁴- (b-2), kde Y predstavuje iminoskupinu alebo atóm kyslíka a R⁴ predstavuje tiazolylskupinu, pyridinylskupinu, 1,3,4-tiadiazolylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinou, pyrimidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná aminoskupinou, 6-pyrinylskupinu, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, ftalazinylskupinu alebo 3H-imidazo[4,5-c]pyridín-2-ylskupinu.

Vôbec najvýhodnejšou zlúčeninou je l-|(metyl-5-oxazolyl)metyl]N-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-amín. Pod označením tejto zlúčeniny sa rozumejú tiež jej solváty a farmaceutický vhodné adičné soli.

Kvôli zjednodušeniu štruktúrnych vzorov niektorých zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov na ich výrobu sa v nasledujúcom opise na označenie skupiny prikondenzovanej k benzénovému, pyridínovému alebo pyrimidínovému kruhu používa symbol Q.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu vyrábať reakciou medziproduktov so všeobecným vzorcom Π s príslušne substituovaným diamínom so všeobecným vzorcom ΙΠ.

(U) (Π1)

V tomto a v nasledujcich reakčných schémach predstavuje W vhodnú reaktívnu skupinu, ako naprí

SK 278133 Β6 klad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; alkoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu alebo aryltioskupinu; a X¹ predstavuje kyslík, síru alebo imino.

Deriváty so všeobecným vzorcom Π, kde B predstavuje metylénskupinu a W predstavuje halogén, je možné vytvárať in situ napríklad halogenáciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny tionylchloridom, chloridom fosforitým, fosforylchloridom, kyselinou polyfosforečnou a podobnými reakčnými činidlami. Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom Π so zlúčeninou so všeobecným vzorcom ΙΠ sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako napríklad v uhľovodíku, napríklad benzéne, hexáne a pod.; éteri, napríklad diétyléteri, tetrahydrofuráne a pod.; ketóne, napríklad 2-propanóne, 2-butanóne a pod.; alkohole, napríklad metanole, etanole, 2-propanole, 1-butanole a pod.; halogénovanom uhľovodíku, napríklad trichlórmetáne, dichlórmetáne a pod.; organickej kyseline, napríklad kyseline octovej, kyseline propánovej a pod.; dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad N jľ-dimetylformamide, Ν,Ν-dimetylacetamide a pod.; alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. V závislosti od druhu rozpúšťadla a významu symbolu W, môže byť vhodné pridávať k reakčnej zmesi bázu, ako je to bežné pri N-alkylačných reakciách a/alebo jodidovú soľ, ako jodid alkalického kovu. Reakčnú rýchlosť je možné zvýšiť zvýšením teploty a miešaním reakčnej zmesi.

V niektorých prípadoch môže pri reakcii zlúčeniny so všeobecným vzorcom Π so zlúčeninou so všeobecným vzorcom m vzniknúť najprv medziprodukt Π-a, ktorý je možné potom cyklizovať na požadovanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom I, a to buď in situ alebo po prípadnej izolácii a prečistení.

D—>r ¹¹ | ”—N X> hn a' II T ^A¹ (Ha)

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je tiež možné získavať reakciou medziproduktov so všeobecným vzorcom IV s medziproduktom so všeobecným vzorcom V známymi substitučnými reakčnými postupmi. Vo všeobecnom vzorci IV a vo vzorcoch uvedených ďalej predstavuje M vodík, ak B neznamená metylénskupinu, alebo M predstavuje alkalický kov alebo kov alkalických zemín, ako napríklad lítium alebo horčík, ak B predstavuje metylénskupinu.

R r k w-q

L—N B—.M ----------- (D ^V(CH₂), M (IV)

Podobne sa dajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I vyrábať tiež reakciou medziproduktov so všeobecným vzorcom VI s medziproduktom so všeobecným vzorcom VE, kde M má vyššie uvedený význam. Vo všeobecnom vzorci VI a vo vzorcoch uvedených ďalej predstavuje W¹ vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, napríklad chlór, bróm a pod.; alebo sulfonylskupinu, ako napríklad metánsulfonyloxyskupinu, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupinu a pod.

R /-/Λ M-B-Q

L—N Vw' ---------- (I) (VI)

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde B predstavuje metylénskupinu, ktoré sú ďalej označované všeobecným vzorcom I-a, je tiež možné vyrábať reakciou medziproduktov so všeobecným vzorcom VIĽ s medziproduktom so všeobecným vzorcom ľX, alebo alternatívne reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom X s medziproduktom so všeobecným vzorcom XI.

R

CVHI)

R

W'-CHvQ ^(la)

L-N ' )—M ------’---(XI) (X>

Reakcie zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V, zlúčeniny so všeobecným vzorcom VI so zlúčeninou so všeobecným vzorcom VH, zlúčeniny so všeobecným vzorcom VE so zlúčeninou so všeobecným vzorcom IX a zlúčeniny so všeobecným vzorcom X so zlúčeninou so všeobecným vzorcom XI sa môžu účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén a pod.; éter, napríklad 1,4-dioxán, dietyléter, tetrahydrofurán a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán a pod.; Ν,Ν-diemetylformamid, N,N-dimetylacetamid; nitrobenzén; dimetylsulfoxid; 1-metyl-2-pyrolidinón a pod.; a ak M znamená vodík, môže sa ako rozpúšťadlo použiť tiež alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 1-butanol apod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod. V niektorých prípadoch, najmä ak B predstavuje heteroatóm, môže byť účelné pridávať vhodnú bázu, ako napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a pod., nátriumhydrid, alebo organické bázy, ako napríklad Ν,Ν-dietyletylamín alebo N-(l-metyletyl)-2-propylamín a/alebo jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť zvýšením teploty a miešaním. Vhodnú alternatívu k reakcii medziproduktu so všeobecným vzorcom IV, kde -B-M predstavuje aminoskupinu -NH₂, s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom V tvorí miešanie a zahrievanie reakčných zložiek v prítomnosti kovovej medi v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako sú vyššie uvedené rozpúšťadlá, najmä dipolárne aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde B predstavuje skupinu so vzorcom -N-R²-, ktoré ďalej označované všeobecným vzorcom 1-b, je tiež možné vyrábať

SK 278133 Β6 reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom ΧΠ s inedziproduktom so všeobecným vzorcom VH, kde B-M predstavuje zvyšok so vzorcom -N-R²-H, ktorý ako medziprodukt je ďalej označovaný všeobecným vzorcom VD-a, známymi postupmi redukčnej N-alkylácie.

R _rk R^J-NHQ /—\ ?² ľ—m ' >=o --------- «--* >-h-Q (VlI-a) \chj.

Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom ΧΠ so zlúčeninou so všeobecným vzorcom VH-a sa môže účelne uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, v prítomnosti vhodného redukčného činidla. Prednostne sa ketón so všeobecným vzorcom ΧΠ necháva najprv reagovať s medziproduktom so všeobecným vzorcom VH-a, za vzniku enamínu, ktorý je pripadne možné izolovať a ďalej čistiť. V ďalšej fáze sa tento enamin redukuje. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť napríklad vodu, alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod.; étery napríklad 1,4-dioxán a pod.; halogénované uhľovodíky, napríklad trichlórmetán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, NJ4-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid; alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Ako vhodné redukčné činidlá je napríklad možné uviesť hydridy kovov alebo komplexné hydridy kovov, napríklad nátriumbórhydrid, nátriumkyánbórhydrid, lítiumalumíniumhydríd a pod.

Alternatívne je možné ako redukčné činidlo použiť vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhli, platina na aktívnom uhlí a pod. Aby sa zabránilo nežiaducej hydrogenácii určitých skupín v reakčných činidlách a reakčných produktoch, môže byť výhodné pridávať k reakčnej zmesi vhodný katalytický jed, ako je napríklad tiofén a pod.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-b, v ktorých R¹ predstavuje vodík, ktoré je možné reprezentovať všeobecným vzorcom I-b-1, je možné vyrábať cyklodesulfurizačnou reakciou zodpovedajúcej tiomočoviny so všeobecným vzorcom Π-a, kde X* predstavuje síru, a túto tiomočovinu je možné reprezentovať všeobecným vzorcom Π-a-l. Táto tiomočovina sa môže prípadne tvoriť in situ kondenzáciou izotiokyanátu so všeobecným vzorcom ΧΠΙ s diaminom so všeobecným vzorcom ΠΙ.

Táto cyklodesulfurizačná reakcia sa môže uskutočňovať reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom Π-a-l s vhodným alkylhalogenidom, prednostne jódmetánom, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 2-propanol apod. Alternatívne sa táto cyklodesulfurizačná reakcia môže tiež uskutočňovať reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom Π-a-l s vhodným oxidom alebo soľou kovu, ako je napríklad oxid alebo soľ dvojmocnej ortuti alebo dvojmocného olova , napríklad oxid ortutnatý, chlorid ortutnatý, octan ortutnatý, oxid olovnatý alebo octan olovnatý, vo vhodnom rozpúšťadle, známymi postupmi. V niektorých prípadoch môže byť účelné pridať k reakčnej zmesi malé množstvo síry. Ako cyklodesulfurizačné činidlá sa tiež môžu používať metándiimidy, najmä dicyklohexylkarbodiimid.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je tiež možné pripravovať N-alkyláciou medziproduktov so všeobecným vzorcom XV príslušným alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom XIV

Táto N-alkylačná reakcia sa môže účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad voda, aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; alkanol, napríklad metanol, 1-butanol a pod.; ketón, napríklad 2-propán, 4-metyl-2-pentanón a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dietyléter a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylfonnamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzén, l-inetyl-2-pyrolidinón a pod., alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa uvoľňuje v priebehu reakcie, sa môže používať prídavok vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný, nátriumamid, nátriumhydrid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý, a pod.; alebo organická báza, ako je napríklad amín, napríklad Ν,Ν-dietyletylamín, N-( 1-metylety 1)-2-propylamín, 4-metylmorfin, pyridín a pod V niektorých prípadoch sa účelne pridáva k reakčnej zmesi jodidová soľ, prednostne jodid alkalického kovu. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť zvýšením teploty a miešaním. Okrem toho môže byť výhodné uskutočňovať N-alkyláciu v atmosfére plynu, ako napríklad argónu alebo dusíka, ktorá neobsahuje kyslík.

Alternatívne sa N-alkylačná reakcia môže uskutočňovať známymi postupmi využívajúcimi katalýzu fázového prenosu. Pritom sa reakčné zložky zmiešajú s vhodnou bázou, prípadne v inertnej atmosfére, opísanej vyššie, v prítomnosti vhodného katalyzátora fázového prenosu, ako je napríklad trialkylfenylmetylamónium-, tetraalkylamónium-, tetraalykylfosfóniumalebo tetraarylfosfóniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L má iný význam než vodík; v tomto prípade sa pre symbol L používa označenie Ľ a pre tieto zlúčeniny označenie I-d, je možné tiež pripraviť N-alkyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje vodík, čo je zlúčenina ďalej označovaná vzorcom I-e, použitím alkylačného činidla so všeobecným vzorcom XVI.

R (I-í)

L*-W^l (XVI)

SK 278133 Β6

R

Ľ-N 2-B-Q 5 '-(CHA (I-d)

r k '-(CHA	r4,-y-h	R R4 -Y-Alk-N )— B45 '(CHA
(XIX)
(I-d-4)		(I-d-2)

Táto N-alkylácia sa účelne uskutočňuje známymi alkylačnými postupmi, ktoré sú opísané vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom I zo zlúčenín so všeobecným vzorcom XTV a XV.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d, kde L predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, zvyšok so vzorcom (b-1), (b-2) alebo (b-3), pričom tento zvyšok je reprezentovaný vzorcom L²H- a tieto zlúčeniny reprezentované vzorcom I-d-1, je tiež možné pripravovať redukčnou N-alkyláciou zlúčenín so všeobecným vzorcom I-e s vhodným ketónom alebo aldehydom so všeobecným vzorcom L² = O (XVII), pričom zlúčenina L² = O predstavuje medziprodukt so všeobecným vzorcom L²H_2> v ktorom sú dva geminálne atómy vodíka nahradené skupinou = O a L² je geminálny zvyšok zvolený zo súboru zahrňujúceho cykloalkylidénskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylidénskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú zvyškom R\ alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú zoskupením R⁴Y- a alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-.

uhlíka, substituovanú zoskupením

Redukčná (i-«) + ιΛο (X VII)

N-alkylácia

R

Λ

L»H-N )-B-Q (I-d-D

Alkylačné reakcie zlúčenín so všeobecným vzorcom I-d-3 a XVni a I-d-4 a XIX sa účelne uskutočňujú v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén; ketóny, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón; étery, napríklad 1,4-dioxán, dietyléter, tetrahydrofurán; a dipolánie aprotické roqjúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzén, l-metyl-2-pyrolidón a pod. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa uvoľňuje v priebehu reakcie, je možné pridávať vhodnú bázu, ako napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, nátriumhydrid alebo organické bázy, napríklad N,N-dietyletylamín alebo N-(l-metyletyl)-2-propylamín. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť zvýšením teploty.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-3), Z¹ znamená iminoskupinu, Z² má iný význam než význam priamej väzby a X neznamená zvyšok NR⁹, kde zvyšky Z² a X sú označované symbolmi Z²’ a X², a kde zlúčeniny sú označované vzorcom I-d-5, je možné pripraviť reakciou izokyanátu (X² = O) alebo izotiokyanátu (X² = S) so všeobecným vzorcom XXI s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom XX.

R R _rĹ R’-z’-.H 5' rk

Χ’Λ-NAlk-M ' y- W -------- Κ>-Ζ>··-ε-ΝΗ-ΛΗ-Ν >->4

X-CĽHiC (XX) ^V(C«A (XXI) ^,1<l5)

Táto redukčná N-alkylácia sa účelne uskutočňuje postupmi opísanými vyššie v súvislosti s prípravou zlú- 40 čenín so všeobecným vzorcom I-b zo zlúčenín so všeobecným vzorcom VlI-a a ΧΠ, najmä postupmi katalytickej hydrogenácie.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje zvyšok so vzorcom (b-2) a R⁴ predstavuje arylsku- 45 pinu alebo zvyšok Het a R⁴ je ďalej reprezentovaný symbolom R^4-’, a ktoré sú reprezentové vzorcom I-d-2, je tiež možné pripravovať alkyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-2) a R⁴ predstavuje vodík, ktoré sú 50 reprezentované vzorcom I-d-3, s činidlom so všeobecným vzorcom XVm.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-3), Z² znamená iminoskupinu, Z¹ nepredstavuje priamu väzbu a X nepredstavuje zvyšok NR⁹, kde zvyšky Z¹ a X sú označované symbolmi Z¹’* a X², a kde zlúčeniny sú označované vzorcom I-d-6, je možné pripraviť reakciou izokyanátu (X² = O) alebo izotiokyanátu (X² = S) so všeobecným vzorcom XXI s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom I-d-7.

H

H.ZAlk—X /-B-Q

XtCHj. (XXII)

R⁵ N-C.x²

(I-d-7) (I-d-4)

(I-d-3) «‘••-w¹ (X vili)

R γ/ά R**.YAIk-N )— B4?

N (cha

Podobne aj zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d-2 60 je možné pripravovať pôsobením reakčného činidla so všeobecným vzorcom XIX na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I-d-4.

Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom XX so zlúčeninou XXI alebo zlúčeniny ΧΧΠ so zlúčeninou I-d-7 sa zvyčajne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako sú napríklad étery, napríklad tetrahydrofurán, a pod., halogénované uhľovodíky, napríklad trichlórmetán a pod. Na zrýchlenie reakcie sa môže použiť zvýšená teplota.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1, kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-3). Z² predstavuje priamu väzbu, Z¹ má iný význam než význam priamej väzby a X neznamená zvyšok NR⁹, kde zvyšky Z¹ a X sú označované symbolmi Z^1-* a X², a kde zlúčeniny sú označované vzorcom I-d-8, je možné pripraviť reakciou reakčného činidla so všeobecným vzorcom

SK 278133 Β6

XXHI alebo jeho reaktívneho funkčného derivátu so zlúčeninou so všeobecným vzorcom I-d-7.

R K} ''(CHA (Id-7)	J’ K’-C-OH	R x* -L h </Λ tf-C-Z’-’-Afc-N )-M3 ''(CHA (I-dS)
(XXIII)

Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXHI so zlúčeninou so všeobecným vzorcom I-d-7 sa môže všeobecne uskutočňovať známymi postupmi esterifikačných alebo amidačných reakcií. Tak napríklad karboxylovú kyselinu je možné previesť na reaktívny derivát, napríklad anhydrid alebo halogenid karboxylovej kyseliny, ktorý sa potom nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom I-d-7. Zlúčenina so všeobecným vzorcom ΧΧΙΠ a zlúčenina so všeobecným vzorcom I-d-7 sa tiež môžu nechať reagovať s vhodným reakčným činidlom schopným tvoriť amidy alebo estery, napríklad N,N-metántetraylbis(cyklohexylamínom), 2-chlór-1 -metylpyridíniumjodidom a pod. Tieto reakcie sa najúčelnejšie uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán, halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán a trichlórmetán a dipoláme aprotické rozpúšťadlo a pod. Niekedy môže byť výhodné pridávať bázu, ako napríklad Ν,Ν-dietyletylamín a pod.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanú zvyškom L³, kde L³ predstavuje aryl. Het alebo zvyšok so vzorcom R⁵-Z²-C(=X)-, kde tieto zlúčeniny sú označené všeobecným vzorcom I-d-9, je tiež možné pripravovať adičnou reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-e na príslušný alkén so všeobecným vzorcom XXIV.

»R /•L Ľ³*Ci4»lXeÄ«yl-HZ*/\

H—N ý—B—Q ----------------*- tACj-ealkanďiyJN )— B—Q '-(CHA (XXIV)^(“A (t-e) U-d-9)

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje 2-hydroxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok so vzorcom (b-4), označené vzorcom I-d-10, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-e s epoxidom so všeobecným vzorcom XXV, kde R¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 ató-

mami uhlíka alebo zvyšok so všeobecným vzorcom R6-O-CH2-.
R Λ H-N ' B-Q ''(CHA 0-«)	O r12-ZA	R -K Χ^-ΟίΟΗΟΗ,-Ν 1 >— a-Q ''(CHA (ld-IO)
(XXV)

Reakcie zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1-e so zlúčeninou so všeobecným vzorcom XXVI alebo XXV je možné uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú a prípadne zahrievajú v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako sú napríklad ketóny, napríklad 2-propanón,

4-metyl-2-pentanón, étery, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, alkoholy, napríklad metanol, etanol, 1-butanol a dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R³, R⁴ alebo R⁵ znamená zvyšok Het, je tiež možné pripraviť zná mymi postupmi prípravy heterocyklických kruhových systémov alebo analogickými postupmi, mnohé z takýchto cyklizačných postupov sú napríklad opísané v US 4 695 575 a v citáciách uvedených v tomto patente, najmä v US 4 335 127, 4 342 870 a 4 443 451.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je tiež možné prevádzať vzájomne medzi sebou známymi postupmi transformácie funkčných skupín. Ďalej je uvedených niekoľko takýchto postupov. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, obsahujúce kyanoskupinu, je možné prevádzať na zodpovedajúce aminy tak, že sa východiskové kyanozlúčeniny miešajú a prípadne zahrievajú v prostredí obsahujúcom vodík, za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad platina na aktívnom uhlí, Raneyov nikel a podobné katalyzátory. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť metanol, etanol a pod. Aminoskupiny je možné alkylovať alebo acylovať známymi postupmi, ako napríklad N-alkyláciou, N-acyláciou, redukčnou N-alkyláciou a podobnými metódami. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I obsahujúce aminoskupinu substituovanú arylmetylovým zvyškom je možné hydrogenolyzovať tak, že sa na východiskovú zlúčeninu pôsobí vodíkom za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, platiny na aktívnom uhlí, prednostne v alkoholovom prostredí. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1, kde L predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu je možné prevádzať na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, reakciou metyl- alebo fenylmetylderivátu s alkoxykarbonylhalogenidmi, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ako je napríklad etylchlórformiát, vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, a v prítomnosti bázy, ako Ν,Ν-dictyletylamínu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje vodík, je možné získať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje fenylmetylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, známymi postupmi, ako katalytickou hydrogenáciou alebo hydrolýzou v kyslom alebo alkalickom prostredí, v závislosti od druhu zvyšku L.

Pri všetkých vyššie a ďalej uvedených preparatívnych postupoch sa reakčné produkty môžu izolovať z reakčnej zmesi a prípadne ďalej čistiť postupmi všeobecne známymi v tomto odbore.

Niektoré z medziproduktov a východiskových látok použitých pri vyššie uvedených prípravách, sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať známymi postupmi prípravy týchto alebo podobných zlúčenín. Niektoré východiskové látky a medziprodukty sú nové. Ďalej sú podrobnejšie opísané niektoré z použiteľných spôsobov prípravy.

Východiskové látky a medziprodukty so všeobecnými vzorcami Π, IV, VK, X, ΧΠ, ΧΙΠ a XV je možné ľahko pripravovať postupmi, ktoré sa podobajú postupom uvedeným napríklad v US 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 a 4 897 401 a v EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.

Medziprodukty so všeobecným vzorcom ΠΙ je možné pripravovať z aromatických východiskových zlúčenín s vicinálnymi halogén a nitrosubstituentami (XXVH) reakciou s vhodným aminom so všeobecným vzorcom XXVI, po ktorej sa uskutočni redukcia nitrozlúčeniny na amín.

SK 278133 Β6

(xxvn)

A ,

J, ‘—H ·\_α1 redukcia T>------(XXVI)

tím 5

Medziprodukty so všeobecným vzorcom V, VII, IX a

XI je možné pripravovať z medziproduktov so všeobec- 10 ným vzorcom ΙΠ známymi postupmi konverzie aromatických látok s vicinálnymi aminoskupinami na benzimidazoly, imidazopyridíny a/alebo puríny.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu v tom, že vykazujú široké spektrum antialergického účinku, čo 15 dokumentujú vynikajúce výsledky dosiahnuté pri rôznych vyššie citovaných skúšobných postupoch. Druhou výhodou vlastnosti zlúčenín so všeobecným vzorcom I je, že majú atraktívny farmakologický profil, ktorý je možné prispôsobovať plynulé sa meniacim okolnostiam 20 antialergickej terapie. Predovšetkým sa rýchlo dostavuje začiatok ich účinku, tento účinok trvá vhodný čas, ktorý nie je ani príliš krátky, ani príliš dlhý.

Vďaka antialergickým vlastnostiam sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich adičné soli s kyselinami 25 veľmi užitočné pri liečení širokého spektra alergických chorôb, ako je napríklad alergická rinitída, alergická kojuktivitída, chronická žihľavka a alergická astma.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ako liečivá obvykle používajú vo forme rôznych farmaceutických prípravkov, 30 prispôsobovaných k zvolenému spôsobu podávania. Pri príprave týchto antialergických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo zlúčeniny vo forme bázy alebo vo forme adičnej soli (účinná zložka) dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom, ktorý môže naberať 35 rôzne podoby v závislosti od druhu prípravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, najmä pre orálne, rektálne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri príprave prípravkov na 40 orálne podávanie sa môžu používať obvyklé farmaceutické médiá, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade kvapalných prípravkov na orálne podávanie, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky;

alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazad- 45 lá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade piluliek, kapsúl a tabliet. S ohľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsule najvýhodnejšie orálne jednotkové dávkovacie formy. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade 50 parenterálnych prípravkov bude nosič obvykle zahrňovať sterilnú vodu, aspoň ako hlavnú časť, napriek tomu, že je možné pridávať aj ďalšie prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti. Injekčné roztoky je napríklad možné pripravovať použitím soľného roztoku, roztoku glukózy, 55 alebo zmesi roztoku soli a roztoku glukózy, ako nosiča. Takisto sa môžu pripravovať injekčné suspenzie, a v týchto prípadoch sa používajú vhodné kvapalné nosiče suspenzných činidiel a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie, obsahuje nosič obvykle 60 činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, pripadne v zmesi s malým množstvom akýchkoľvek iných vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo môžu uľahčovať 65 prípravu týchto prípravkov. Prípravky tohto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako mazanie. Vzhľadom na vyššiu rozpustnosť vo vode sa na výrobu vodných prípravkov hodia skôr adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom I, než voľné bázy.

Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne spracúvajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy dopredu určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa ním mohol dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotlivá dávkovacia forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsule, pilulky, prášky, oplátky, injekčné roztoky a suspenzie, čajové lyžice, polievkové lyžice a pod., a ich násobky.

Pri liečení alergických chorôb sa teplokrvným živočíchom podáva antialergicky účinné množstvo zlúčeniny sa všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Odborníci v tomto odbore môžu ľahko určiť toto účinné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Obvykle sa za antialergicky účinné množstvo považuje množstvo v rozmedzí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od asi 0,01 do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti.

Vynález sa bližšie objasňuje v nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu. Pokiaľ nie je uvedené iné, pod dielmi sa vždy rozumejú vždy diely hmotnostné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktov.

Príklad 1

a) K suspenzii 25,4 dielu 2-kálium-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu v 141 dieloch Ν,Ν-dimetylfonnamidu sa prikvapká roztok 22 dielov 5-(brómmetyl)-2-metyloxazolu v 141 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu (2 frakcie). Celkovo sa získa 24,2 dielu (79,9 %) 2-[(2-metyl-5-oxazolyl)metyl]-2H-izoindol-1,3(2H)-diónu (medziprodukt 1).

b) Zmes 12 dielov medziproduktu 1 a 100 ml 7N kyseliny chlorovodíkovej sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku a 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi určitým množstvom vody a zalkalizuje hydroxidom sodným. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí sa. Získa sa 4,3 dielu (76,6 %) 2-metyl-5-oxazolylmetylamínu (medziprodukt 2).

c) K zmesi 5,95 dielu 2-chlór-3-nitropyridínu, 79 dielov etanolu a 4,3 dielu medziproduktu 2 sa pridá 3,78 dielu hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa 6 hodín mieša pri teplote spätného toku a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa spoločne odparí s metylbenzénom, pričom sa získa 8,4 dielu (95,6 %) N-[(2-metyl-5-oxazolyl)

SK 278133 Β6 metyl]-3-nitro-2-pyridínamínu (medziprodukt 3).

d) Zmes 8,4 dielu medziproduktu 3, 2 dielov roztoku tiofénu v metanole s koncentráciou 4 % a 198 dielov metanolu sa pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti hydrogenuje v prítomnosti 2 dielov paládia na aktívnom uhlí (10 %), ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 7,6 dielu (100 %) N²-[(2-metyl-5-oxazolyl)metyl]-2,3-pyridíndiamínu (medziprodukt 4).

e) Zmes 7,64 dielu medziproduktu 4, 165 dielov tetrahydrofuránu, 8,04 dielu etyl 4-izotiokyanáto-l-piperidínkarboxylátu a 94 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa 20 hodín mieša pri 50°C. Reakčná zmes sa bez ďalšieho čistenia použije na nasledujúcu syntézu. Teoretický výťažok: 15,7 dielu (100 %) etyM-((((2-(((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)amino)-3-pyridinyl)amino)tioxometyl)amino-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 5).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví: etyl-4-((((4-(((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)amino)-3-pyridinyl)amino)tioxometyl)amino-J-piperidínkarboxylát (medziprodukt 6), etyl-4-((((4-(((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)amino-5-pyrimidinyl)amino)tioxometyl)amino-l-piperidínkarboxylát (medziprodukt 7) a etyl-4-((((3-(((2-metyl-5-oxazolyl jmetyl )amino)-3-pyridinyl)amiiio)tioxometyl)amino-1 -piperidínkarboxylát (medziprodukt 8).

Príklad 2

a) K zmesi 795 dielov suchého tetrachlórmetánu, 40,1 dielu N-brómsukcinimidu a niekoľkých dielov benzoylperoxidu sa pridá 25 dielov 2,4,5-trimetyloxazolu v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení v kúpeli z ľadu a soli sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 42,7 dielu (99,9 %) 5-(brómmetyl)-2,4-dimetyloxazolu (medziprodukt 9).

b) K zmesi 43 dielov medziproduktu 9 v 423 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 23,75 dielu N-formyl-N-nátríumformamidu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri 50°C a potom 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí, pričom sa získa 41 dielov (100 %) N-[(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)metyl]-N-formylfonnamidu (medziprodukt 10).

c) Zmes 41 dielov medziproduktu 10, 152 dielov kyseliny chlorovodíkovej (koncentrovanej) a 395 dielov etanolu sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku a 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a zrazenina sa premyje etanolom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa vyleje do ľadovej vody. Zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 28 dielov (98,6 %) 2,4-dimetyl-5-oxazolylmetylamínu (medziprodukt 11).

d) Zmes 28 dielov medziproduktu 11, 395 dielov etanolu, 37,7 dielov 2-chlór-3-nitropyridmu a 23,85 dielu uhličitanu sodného sa 6 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyleje do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (HPLC; silikagél; hexán/etylacetát, 60 : 40). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 27 dielov (48,3 %) N-[(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)metyl]-3-nitro-2-pyridinamími (medziprodukt 12).

e) Zmes 26,5 dielu medziproduktu 12, 3 dielov 4 % roztoku tiofénu v metanole a 316 dielov metanolu sa hydrogenuje za normálneho tlaku v prítomnosti 4 dielov 5 % platiny na uhlí, ako katalyzátora. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 21,8 dielu (100 %) N²[(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)inetyl]-2,3-pyridíndiaminu (medziprodukt 13).

Príklad 3

K roztoku 33,63 dielu l-amino-4-metoxy-2-nitrobenzénu v 282 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 21,2 dielu uhličitanu sodného a roztok 35,2 dielu 5-brómmetyl-2-metyloxazolu v 94 dieloch N,N-dimetylformamidu. Výsledná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote 70’C a potom sa odparí. Zvyšok sa vyleje do vody a produkt sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z petroléteru. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 30 dielov (57,0 %) N-(4-metoxy-2-nitrofenyl)-2-mety]-5oxazolylmetylamínu (medziprodukt 14).

Medziprodukt 14 sa prevedie postupom opísaným v príklade 1 d) a e) na etyl 4-((((5-metoxy-2-(((2-metyl-5-oxazolyl)raetyl)amino)fenyl)amino)tioxometyl)amino-l-piperidínkarboxylát (medziprodukt 15).

Príklad 4

a) K zmesi 412 dielov N,N'-metántetraylbis(cyklohexánamínu) a 2 225 dielov tetrahydrofuránu sa za miešania prikvapká 1 092 dielov sírouhlíka, zmes sa ochladí na -10°C a potom sa k nej po častiach pridá 228 dielov 1-metyl-4-piperidínamínu. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z diazopropyléteni Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 416,6 dielov (100 %) 4-izotiokyanáto-l-metylpiperidínu (medziprodukt 16).

b) K zmesi 28 dielov medziproduktu 11 v 395 dieloch etanolu sa pridá 37,7 dielu 2-chlór-3-nitropyridínu a 23,85 dielu uhličitanu sodného. Zmes sa 6 hodín mieša pri teplote spätného toku a potom sa odparí. Zvyšok sa vyleje do vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou (silikagél; hexán/etylacetát, 60 : 40). Z požadovanej frakcie sa odstráni elučné činidlo, pričom sa získa 27 dielov (48,3 %) N-[2,5-dimetyl-4-oxazolyl)-metyl]-3-nitro-2-pyridinamínu (medziprodukt 17).

Medziprodukt 17 sa spôsobom opísaným v príklade 1 d) a e) prevedie na N-(2-(((2,5-dimetyl-4-oxazolyl-)metyl)amino-3-pyridinyl )-N'-( 1 -metyl-4-piperidinyljtiomočovinu (medziprodukt 18).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví:

N-(4-metoxy-2-(((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)amino)fenyl)-N'-( 1 -metyM-piperidinyl)tiomočovina (medziprodukt 19) a

N-(4-fluór-2-(((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)amino)fenyl)-N'-( 1 -metyl-4-piperidinyl)tiomočovina (medziprodukt 20).

Príklad 5

a) K zmesi 6 J dielu etyl 5-metyl-2-oxazolkarboxylátu a 191 dielov suchého tetrachlórmetánu sa pridá 7,1 dielu N-brómsukcinimidu a niekoľko dielov benzoylperoxidu v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa 1 hodi nu mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 11 dielov (100 %) etyl-5-(brómmetyl)-2-oxazolkarboxylátu (medziprodukt 21).

b) K zmesi 11,52 dielu etyl 4-[(lH-benzfimidazol-2-yl)aniino]-l-piperidínkarboxylátu a 235 dielov NJ9-diinetylformainidu sa po častiach pridá 1,92 dielu nátriumhydridu v minerálnom oleji (50 %). Zmes sa 0,5 hodiny mieša a potom sa k nej prikvapká roztok 11 dielov medziproduktu 21 v 47 dieloch N,N-dimetylformamidu, za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša za pomalého zahriatia na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a 4-metyl-2-pentanón. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa postupne nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru a acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 10 dielov (56,6 %) etyl-4-((l-{(2-etoxykarbonyl)-5-oxazolyl)metyl)-1 H-benziinidazol-2-yl)amino)-1 -piperidínkarboxylátu s teplotou topenia 132,1’C (medziprodukt 22).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví 1,1-dimetyletyl-4-(( 1 -((2-(etoxykarbonyl)-5-oxazolyl)metyl) 1H-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidínkarboxylát sa teplotou topenia 199,8°C (medziprodukt 23).

Príklad 6

a) K zmesi 38,1 dielu 2-chlór-lH-benzimidazolu a 235 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 44 dielov 5-brómmetyl-2-metyloxazolu, 26,5 dielu uhličitanu sodného a niekoľko kryštálov jodidu draselného. Zmes sa 18 hodín mieša pri 70°C a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa dvakrát prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa 9,01 dielu (14, 6 %) produktu. Odparením spojených materských lúhov sa získa ďalších 10,23 dielov (16,5 %) produktu. Celkový výťažok je 19,24 dielu (31,1 %) 2-chlór-l-[(2-metyl-5-oxazolyl)metyl]-lH-benzimidazolu s teplotou topenia 101,0°C (medziprodukt 24).

b) Zmes 14,73 dielu medziproduktu 24, 5,03 dielu tiomočoviny a 79 dielov etanolu sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; metylénchloridánetanol, 98 : 2). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 19,33 dielu (99,0 %) l-[(2-metyl-5-oxazolyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-tiolu s teplotou topenia I53,3°C (medziprodukt 25).

Príklad 7

K roztoku 18,5 dielu 2,5-dimetyl-4-oxazolmetanolu v 200 dieloch trichlórmetánu sa prikvapká 21,1 dielu tionylchloridu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa spoločne odparí s metylbenzénom, pričom sa získa 26,4 dielu (100 %) 4-chlórmetyl )-2,5-dimetyloxazolhydrochloridu (medziprodukt 26).

Príklade

a) K zmesi 2,5 dielu tetrahydridoboritanu sodného a 87 dielov 1,2-dimetoxyetánu sa pri miešaní pridá 2,82 dielu chloridu lítneho a po 1 hodine sa prikvapká 15,5 dielu etyl-2-metyl-4-oxazolkarboxylátu. V miešaní sa 10 hodín pokračuje pri 95’C a 18 hodín pri teplote miest nosti. Potom sa pridá trocha etylacetátu a trocha vody a výsledná zmes sa vyleje do 120 litrov ľadovej vody, okyslenej 15 dielmi chlorovodíka. Vodná vrstva sa oddelí a postupne extrahuje diizopropyléterom, zalkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Získaný extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje (133 Pa, 75°C), pričom sa získa 3,7 dielu (32,7 %) 2-metyl-4-oxazolylmetanolu (medziprodukt 27).

b) K roztoku 3,7 dielu medziproduktu 27 v 133 dieloch dichlórmetánu sa pridá 4,1 dielu N,N-dietyletylamínu. Potom sa za chladenia ľadom prikvapká 4,14 dielu metánsulfonylchloridu a v miešaní a chladení sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a zriedi sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa spoločne s metylbenzénom odparí, pričom sa získa 5 dielov (79,2 %) 2-metyl-4-oxazolylmetyl-metánsulfonát (ester) (medziprodukt 28).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví:

5-metyl-2-oxazolylmetyl-metánsulfonát (ester) (medziprodukt 29) a

5-metyl-4-oxazolylmetyl-metánsulfonát (ester) (medziprodukt 30).

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad 9

Zmes 23 dielov 5-(brómmetyl)-2-metyloxazolu, 67, 6 dielu etyl-4-[lH-benzimidazol-2-yl)amino]-l-piperidínkarboxylátu, 26, 5 dielu uhličitanu sodného a 470 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa 18 hodín mieša pri 80°C. Reakčná zmes sa vyleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa rozmieša v acetonitrile. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 6 dielov (11,2 %) etyl-4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-l H-benzimidazol-2-yl)amino-1 -piperidínkarboxylátu (zlúčenina 2).

Príklad 10

K roztoku 26 dielov 2-((1-fenylmetyl)-4-piperidinyl)metyl)-lH-benzimidazolu v 282 dieloch N, N-dimetylformamidu sa pridá 4,8 dielu disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (50 %) v atmosfére dusíka. Zmes sa I hodinu mieša a potom sa k nej po častiach pridá roztok 15 dielov 5-(brómmetyl)-2-metyloxazolu v 47 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu, za chladenia v ľadovom kúpeli (20°C). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Olejovitá vrstva sa oddelí a zahodí. N,N-dimetylformamidová vrstva sa naleje do vody a vzniknutá zmes sa extrahuje 4-metyl-2-pentanón (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa postupne prekryštalizuje z diizopropyléteru a acetonitrilu, pričom sa získa 14, 31 dielu (42,0 %) l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl )-2-(( 1 -fenylmetyl)-4-piperidinyl)metyl)-1H-benzimidazolu s teplotou topenia 108,6°C (zlúčenina 1).

Príklad 11

Zmes 15, 7 dielov medziproduktu 5, 94 dielov NJ4-dimetylformamidu, 10,2 dielu oxidu ortutnatého a niekoľkých dielov síry sa 3 hodiny mieša pri 75’C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a kremelina sa potom premýva Ν,Ν-dimetylformamidom tak dlho, dokiaľ nie je sfarbená. Spojené filtráty sa potom odparia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlónnetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórinetán/metanol, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 5, 5 dielu (38,2 %) etyl-4-((32-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl)amino)-l-piperidínkarboxylátu (zlúčenina 94).

Príklad 12

K roztoku 21,8 dielu medziproduktu 13 v 235 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 21,4 dielu etyl-4-izotiokyanáto-l-piperidínkarboxylátu a po 20 hodinovom miešaní pri 50°C 27,1 dielu oxidu ortutnatého a niekoľko dielov síry. V miešaní sa pokračuje 3,5 hodiny pri 75°C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlónnetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje najprv z diizopropyléteru a potom z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 16,62 dielu (41,7 %) 4<(3-((2,4-dimetyl-5-oxazolyl)nietyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridín-2-yl)amino)-l-piperidínkarboxylátu (zlúčenina 153).

Príklad 13

K roztoku 12,97 dielu etyl-4-hydroxy-l-piperidínkarboxylátu v 705 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 3,6 dielu disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (50 %) v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom 0,5 hodiny pri 40°C. Po ochladení sa pridá 18,6 dielu medziproduktu 24, pričom sa teplota udržuje pod 20°C. V miešaní sa pokračuje 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlónnetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí aktívnym uhlím v metanole. Po dofiltrovaní uhlia sa filtrát odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 98 : 2). Z požadovaných frakcii sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 23, 5 dielu (81,5 %)etyl-4-((l-(2-metyl-5-oxazolyl)-metyl)-1 H-benzímidazol-2-yl)oxy)-1 -piperidínkarboxylátu (zlúčenina 63).

Príklad 14

a) Táto reakcia sa uskutočňuje v dusíkovej atmosfére. K zmesi 8, 8 dielu medziproduktu 25 v 188 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 1,92 dielu 509 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 13,33 dielu metánsulfonátu (esteru) l-((4-metylfenyl)sulfonyl)-4-piperidinolu. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlónnetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 98 : 2). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 12,4 dielu (71,4 %)4-((l-(2-metyl-5-oxazolyl)

-metyl)-l H-benzimidazol-2-yl)tio)-1 -((4-metylfenyl)sulfonyl)piperidínu (medziprodukt 31).

b) Zmes 10 dielov medziproduktu 31 a 149 dielov kyseliny bromovodíkovej (48 %) sa 3 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyleje do vody. Vzniknutá zmes sa zalkalizuje vodným hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol s amoniakom, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v 2-propanóne na cyklohexylsulfamátovú soľ (1 : 2). Soľ sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 8, 85 dielu (53,7 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) l-((2-metyl-5-oxyzolyl)metyl)-2-(4-piperidinyltio)lH-benzimidazolu s teplotou topenia 147'C (zlúčenina 85).

Príklad 15

a) K zmesi 4,7 dielu medziproduktu 23 a 89 dielov tetrahydrofuránu sa pridá 3,5 ml roztoku tetrahydroboritanu lítneho v tetrahydrofuráne (2M) v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa 10 hodín mieša pri teplote spätného toku a 24 hodín pri teplote miestnosti. Po ochladení ľadom sa pridá etylacetát a trocha vody. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje najprv z diizopropyléteru a potom z acetonitrilu. Získa sa 0,92 dielu (21,5 %) 1,1-dimetyletyl 4-((l-((2-(hydroxymetyl)-5-oxazolyI)me-tyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -piperidínkarboxylátu s teplotou topenia 132,2°C (zlúčenina 141).

b) Zmes 8,3 dielu zlúčeniny 141, 133 dielov 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom a 13,4 dielu metanolu sa 1,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Produkt sa odfiltruje sa vysuší, pričom sa získa 6,1 dielu (72,0 %) 5-((2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-yi)metyl)-2-oxazolmetanoltrihydrochloridhemihydrátu s teplotou topenia 279,5°C (zlúčenina 146).

c) Zmes 3,4 dielu l-(2-chlóretyl)-4-metoxybenzénu, 5,2 dielu zlúčeniny 146, 3,2 dielu uhličitanu sodného, niekoľkých kryštálov j odidu draselného a 160 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa 48 hodín zahrieva na reflux. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyleje do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a tak sa získa 1,24 dielu (19,9 %) 5-((2-((l-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-4-piperidinyl)amino)-H-benzimidazol-1 -yl)metyl )-2-oxazolylmetanolmonohydrátu s teplotou topenia 130,7°C (zlúčenina 147).

Príklad 16

Zmes 6 dielov zlúčeniny 2; 10,29 dielu hydroxidu draselného a 66,3 dielu 2-propanolu sa 6 hodín mieša pri teplote spätného toku a 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa spoločne s vodou odparí a potom rozdelí medzi malé množstvo vody a dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 85 : 15). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu v dvoch frakciách. Celkovo sa získa 2, 21 dielu (45,4 %) l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-N-(4-piperidinyl)-lH)-lH-benzimidazol-2-amino s teplotou topenia 227,2'C (zlúčenina 3)

SK 278133 Β6

Príklad 17

Zmes 3,1 dielu zlúčeniny 3, 1 dielu polyoxymetylénu, 2 dielov roztoku tiofénu v metanole (4 %) a 119 dielov metanolu sa pri normálnom tlaku a pri teplote hydrogenuje v prítomnosti 2 dielov platiny na aktívnom uhli (5 %), ako katalyzátore. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,82 dielu (24,5 %) l-((2-metyl-5-oxazolyl jmetyl )-N-( 1 -mety 1-4-piperidinyl)-1 H-benziinidazol-2-amínhemihydrátu s teplotou topenia 78,2°C (zlúčenina 9).

Príklad 18

Zmes 2,6 dielu 6-(2-chlóretyl)-7-metyl-5H-tíazolo|3,2-a]pyrimidín-5-ónmonohydrochloridu, 3,1 dielu zlúčeniny 5, 2,1 dielu uhličitanu sodného a 160 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyleje do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 1,34 dielu (26,7 %) 7-metyl-6-(2-(4-(( 1-((2-metyl-5-oxazolyljmety 1)-1 H-benzimidazol-2-y 1 )mety 1)-1 -piperidinyl)etyl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidín-5-ónu s teplotou topenia 173,8’C (zlúčenina 14).

Príklad 19

a) K zmesi 11,0 dielu zlúčeniny 5, 60 dielu trietylamínu a 122 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu sa za miešania prikvapká roztok 3,6 dielu chlóracetonitrilu v 19 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu. V miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje 36 hodín. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a 4-metyl-2-pentanónu (1 :1). Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prevedie na (E)-2-buténdioátovú soľ (2 : 3) v 2-propanole. Získa sa (E)-2-buténdioát (2:3) 4-(( 1 -<(2-metyl-5-oxazDlyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)metyl)-l-piperidínacetonitrilu (13,75 dielu, 72,9 %) s teplotou topenia 189,9’C (zlúčenina 18).

b) Zmes 10 dielov zlúčeniny 18 a 237 dielov metanolu nasýteného amoniakom sa hydrogenuje za normálneho tlaku a pri teplote miestnosti v prítomnosti 3 dielov Raneyovho niklu. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 9,6 dielu (90,5 %) 4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)metyl)-l-piperidínetánammu (zlúčenina 19).

c) Zmes 1,1 dielu 2-chlórpyridínu, 32 dielu zlúčeniny 19, 1,7 dielu hydrogenuhličitanu sodného a 119 dielov etanolu sa 20 hodín mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 98 : 2 až 96 : 4). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v etanole na etándioátovú soľ (1 : 2). Táto soľ sa prekryštalizuje z etanolu a tak sa získa 2,7 dielu (49,1 %) N-(2-(4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)lH-benzimidazol-2-yl)metyl)-l-piperidinyl)etyl)-2-pyrimidínamínetándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 173,7°C (zlúčenina 20).

Príklad 20

Zmes 2,2 dielu 2-etenylpyridínu, 3,1 dielu zlúčeniny 3 a 81 dielov 1-butanolu sa 44 hodín mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 97 : 3). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v etanole na (E)-2-buténdioátovú soľ (1 : 1). Táto soľ sa prekryštalizuje zo zmesi 4-metyl-2-pentanónu a etanolu z 2-propanolu. Získa sa 1,1 dielu (20,6 %) l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-N-(l-(2-(2-pyridinyl )ety l)4-piperidiny 1)-1 H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-buténdioátu (1 : 1) s teplotou topenia 184,6°C (zlúčenina 21).

Príklad 21

a) Zmes 6,2 dielu zlúčeniny 3 a 119 dielu metanolu sa 15 minút mieša za súčasného prebublávania oxiránom. V miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny, z toho 15 minút sa zmes prebubláva oxiránom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v 2-propanole na (E)-2-buténdioátovú soľ (1:2). Táto soľ sa najprv prekryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a etanolu a potom z 2-propanolu, pričom sa získa 4,06 dielu (31,3 %) 4-((1-((2-metyl-5-oxazolyl )metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -piperidínetanol-(E)-2-buténdioátu (1 : 2)-2-propanolátu (1 : 1) s teplotou topenia 201,2°C (zlúčenina 36).

b) K zmesi 3,6 dielu zlúčeniny 36, 1,2 dielu 2-(di(2-

-hydroxyetyl)amino)etanolu a 106,4 dielu dichlórmetánu sa pri miešaní prikvapkáva roztok 1,3 dielu metánsulfonylchloridu v 26,6 dielu dichlórmetánu v atmosfére dusíka. V miešaní pri teplote miestnosti sa 18 hodín pokračuje. Reakčná zmes sa dvakrát premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 3,6 dielu (100 %) 2-{4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -p iperidinyl)ety 1 metánsulfonátu (ester) (medziprodukt 32).

c) Zmes 1,1 dielu 1-metyl-lH-imidazol-2-tiolu, 3,5 dielu medziproduktu 32 a 1,4 dielu uhličitanu draselného a 119 dielov 2 propanónu sa 12 hodín mieša pn teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie na etándioátovú soľ (1 . 3) v etanole. Táto soľ sa prekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa 1,0 dielu (17,1 %) hemihydrátu etándioátu (1:3) N-(l-(2-((metyl-lH-imidazol-2-yl)tio)etyl)-4-piperidinyl)-l-((2-metyl-.5-oxazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-amínu s teplotou topenia 195,2°C (zlúčenina 68).

Príklad 22

Zmes 0,7 dielu metylizokyanátu, 3,5 dielu zlúčeniny 30 a 134 dielov tetrahydrofuránu sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,8 dielu (68,0 %) N-metyl-N'-(2-(4

-((1 -((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidinyl)etyl)močoviny s teplotou topenia 203,4’C (zlúčenina 31).

Príklad 23

K zmesi 2,1 dielu 3-amino-2-pyrazínkarboxylovej kyseliny, 2,8 dielu 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu a 266 dielov dichlórmetánu sa pri miešam pridá 1,5 dielu Ν,Ν-dietyletylamínu a po 15 minútach 4,6 dielu zlúčeniny 30. V miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 1,79 dielu (242 %) monohydrátu 3-amino-N-(2-(4-(( 1 -((2-metyl-5-oxyzolyl)metyl>lH-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidinyl)etyl)-2-pyiazínkarboxamidu s teplotou topenia 134,2’C (zlúčenina 42).

Príklad 24

Zmes 2,3 dielu 1-metyl-lH-indol-2-karbonylchloridu, 3,5 dielu zlúčeniny 30, 3 dielov Ν,Ν-dietyletylamínu a 298 dielov trichlórmetánu sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,61 dielu (11,9 %) l-metyl-N-(2-(4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino-l-piperidinyl)etyl)-lH-indol-2-karboxamidu s teplotou topenia 104,0°C (zlúčenina 65).

Príklad 25

K zmesi 1,6 dielu 2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-diónu a 37,6 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu sa za miešania a zahrievania na 60°C prikvapká roztok 3,5 dielu zlúčeniny 30 v 28,2 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu. V miešam sa pokračuje 4 hodiny pri 60°C a 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody a produkt sa extrahuje zmesou 4-metyl-2-pentanónu a etylacetátu (1:1) (trikrát). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v etanole na (E)-2-buténdioátovú soľ (1 : 2). Získa sa 4,4 dielu (62,3 %) (E)-2-buténdioátu (1 :2) 2-amino-N-(2-(4-(( l-((2-metyl-5-oxazoly IJmetyi)-1H-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -piperidinyl)etyl)benzamidu s teplotou topenia 219,6°C (zlúčenina 57).

Príklad 26

a) K miešanej a chladenej (-10°C) zmesi 18 dielov sírouhlíka, 6,2 dielu N,N-metántetraylbis(cyklohexylamínu) a 134 dielov tetrahydroíuránu sa pridá roztok 10,5 dielu zlúčeniny 30 v malom množstve tetrahydrofuránu. Pridávanie sa uskutočňuje v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa ďalšiu hodinu mieša. Reakčná zmes sa odparí a tak sa získa 12 dielov (100 %) N-(l-(2-izotiokyánatoetyl)-4-piperidinyl)-l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-amínu (medziprodukt 33).

b) Zmes 3,3 dielu 3,4 pyridíndiamínu, 12 dielov medzi produktu 33 a 134 dielov tetrahydrofiiránu sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes samotná sa použije na ďalšiu syntézu. Teoretický výťažok: 15,2 dielu (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-(2-(4-((1-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -piperidinyl )etyl)tiomočoviny (medziprodukt 34).

c) Zmes 15 dielov medziproduktu 34, 10,7 dielov oxidu ortutnatého, niekoľkých dielov síry a 134 dielov tetrahydrofuránu sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa za horúca prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizovať z diizopropyléteru. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,54 dielu (3,74 %) hemihydrátu N-(2-(4-(( 1-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl )amino-l-piperidinyl)etyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridmu s teplotou topenia 181,8’C (zlúčenina 83).

Príklad 27

K miešanej a chladenej (-70°C) zmesi 16,5 dielov bromidu boritého v 66,5 dielu dichlórmetánu sa prikvapká roztok 6,1 dielu zlúčeniny 13 v 133 dieloch dichlórmetánu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa odparí a zvyšok sa vyleje do zmesi metanolu a dichlórmetánu (10 : 90). Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,2 dielu (73,3 %) 4-(2-(4-(( l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -piperidinyl )etyl)fenolhemihydrátu s teplotou topenia 212,8°C (zlúčenina 47).

Príklad 28

Zmes 5,8 dielu zlúčeniny 163 a 149 dielov kyseliny bromovodíkovej (47 %) sa jednu hodinu mieša pri teplote spätného toku. Po chladení sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa spoločne odparí s metylbenzénom a potom trituruje v 2-propanóne. Získa sa 4,8 dielu (53,2 %) 4-(2-(4-(( 1-((2,5-dimetyl4-oxazoly 1 )mety 1)-1 H-benzimidazol -2-y 1 )amino)-1 -piperidinyl)etyl)fenoltrihydrobromidseskvihydrátu s teplotou topenia nad 280’C (za rozkladu) (zlúčenina 165).

Príklad 29

Zmes 5,3 dielu zlúčeniny 70, 1 dielu 4 % roztoku tiofénu v metanole, 2 dielov oxidu vápenatého a 119 dielov metanolu sa hydrogenuje 18 hodín za normálneho tlaku a pri teplote miestnosti za prítomnosti 2 dielov paládia na aktívnom uhli (10 %). Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v 2-propanóne na cyklohexylsulfamátovú soľ (1 : 2). Táto soľ sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 5,0 dielu (63,3 %) cykiohexylsulfamátu (1 : 2) I -((2-metyl-5-oxazolyl)metyl-N-( 1 -(2-(2-pyndinylamino)etyl)-4-piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-amínu s teplotou topenia 212,3°C (zlúčenina 71).

SK 278133 Hó

Príklad 30

K 5,4 dielu zlúčeniny 89 sa pridá roztok 0,52 dielu hydroxidu sodného v 100 dieloch vody. Zmes sa 3 hodiny mieša pri 40°C a potom sa pridá 1,27 dielu koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa extrahuje trichlórmetánom. Organická vrstva sa zahodí a vodná vrstva sa odparí. Zvyšok sa vyleje do trichlórmetánu a vzniknutý roztok sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prevedie v 2-propanole na cyklohexylsulfamátovú soF (1 : 2). Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,92 dielu (9,5 %) cyklohexylsulfamátu (1 : 2) 4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-lH-benzimidazol-2yl)aniino-l-piperidínpropánovej kyseliny s teplotou topenia 182,5’C (zlúčenina 91).

Príklad 31

K zmesi 2,5 dielu zlúčeniny 9 a 70,5 dielu N,N-dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére pridá 0,384 dielu disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (%) a po polhodinovom miešam pri teplote miestnosti a ďalšom polhodinovom miešaní pri 40°C sa pridá 1,14 dielu jódmetánu. V miešaní sa 18 hodín pokračuje pri teplote miestnosti. Pridá sa trocha etanolu a zmes sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa v 2-propanole prevedie na etándioátovú soľ (1 : 2). Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,92 dielu (23,0 %) etándioátu (12 : 2) N-metyl-l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl-N-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-amínu s teplotou topenia 149,7°C (zlúčenina 54).

Príklad 32

a) K roztoku 3,3 dielu zlúčeniny 85 a 133 dieloch dichlórmetánu sa pridá 2,18 dielu anhydridu kyseliny bis(l,l-dimetyletoxy)mravčej. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa zriedi vodou. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 3,4 dielu (79,3 %) l,l-dimetyletyM-((l-((2-metyl-5-oxazoly l)mety 1)-1 H-benzimidazol-2-yl)tio)-1 -piperidínkarboxylátu (zlúčenina 86).

b) K ochladenému (kúpeľ z ľadu a soli) roztoku 3,4 dielu zlúčeniny 86 v 133 dieloch dichlórmetánu sa pridá 1,38 dielu 3-chlórbenzénperoxouhličitej kyseliny. Zmes sa 1,5 hodiny mieša za stáleho chladenia a potom sa jej teplota nechá vzrásť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa, prefiltruje a odparí. Získa sa 4,1 dielu (100 %) 1,1-dimetylety 1-4-((l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)sulfinyl)-1 -piperidínkarboxylátu (zlúčenina 87).

Príklad 33

a) Zmes 14,2 dielu zlúčeniny 3, 2 dielov 4 % roztoku tiofénu v metanole, 5 dielov polyoxymetylénu a 198 dielov metanolu sa pri normálnom tlaku pri 50°C hydrogenuje v prítomnosti 2 dielov 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a hydroxid amónny (zriedený). Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatogra fiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa v zmesi 2-propanónu prevedie na trihydrochlondovú soľ s prídavkom 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom. Soľ sa odfiltruje a vysuší. Získa sa dihydrát trihydrochloridu l-((metyl-5-oxazolyl)metyl)-N-(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-amínu (12,3 dielu, 56,8 %) s teplotou topenia 177,1°C (zlúčenina 24).

b) 3 diely zlúčeniny 9 a 3 diely [R-(R*, R*)]-2,3-dihydroxy-l,4-butándiovej kyseliny sa oddelene varia v acetonitrile (119 dielov a 23,7 dielu). Obidve zmesi sa spoja a výsledná zmes sa nechá kryštalizovať. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 4,53 dielu (77,5 %) hemihydrátu [R-(R*, R*)]-2,3-dihydroxybutándioátu (1 ; 2) (+)-l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amínu s teplotou topenia 155,9°C [<x]²⁰d = - 14,76° (koncentrácia = 1 % v metanole) (zlúčenina 26).

c) K miešanej a refluxujúcej zmesi 3 dielov zlúčeniny 9, 39,5 dielu etanolu a 79 dielov 2-propanónu sa po častiach pridá 4,5 dielu cyklohexylsulfámovej kyseliny. Produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje s 2-propanolu, za vzniku 3,1 dielu (49,7 %) hemihydrátu cyklohexylsulfamátu (1 : 2) l-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-N-(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-amínu s teplotou topenia 199,5’C (zlúčenina 33).

d) K zahriatemu roztoku 40°C 5,04 dielu 2-hydroxy1,2,3-propántrikarboxyovej kyseliny v 39 dieloch 2-propanolu sa pridá roztok 2,6 dielu zlúčeniny 9 v 156 dieloch 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší za vákua pri teplote miestnosti a rozmieša v 156 dieloch 2-propanolu. Potom sa pevná látka vyberie do 156 dielov 2-propanolu a k roztoku sa pridá roztok 1 dielu 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylovej kyseliny v 2-propanole. Soľ sa odfiltruje rozmieša v 156 dieloch 2-propanolu. Získa sa 2,95 dielu (49,2) 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylátu (1 : 2) 2-propanolátu (2 : 1) hemihydrátu l-[(2-metyl-5-oxyzolyl)metyl]-N-(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-amínu s teplotou topenia 85,2°C (zlúčenina 51).

e) 0,294 dielu zlúčeniny 9 sa nechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a vody (9 : 1). produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa ziska 0,193 dielu (56,2 %) 1-((2-metyl-5-oxazolyl)metyl)-N-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amíntrihydrátu s teplotou topenia 94,5°C (zlúčenina 84).

Príklad 34

K roztoku 13 dielov zlúčeniny 1 v 266 dieloch dichlórmetánu sa prikvapká 5,45 dielu ctylchlórformiátu v 5,7 dielu Ν,Ν-dietylamínu. Výsledná zmes sa mieša a vari pod spätným chladičom počas 17 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 11 dielov (89,9 %) etyl-4-(( 1 -((2-metyl-5-oxazolyljmetyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)metyl)-l -piperidínkarboxylátu (zlúčenina 4).

Príklad 35

Zmes 17 dielov metyl-(cis + trans)-4-amino-3-metyl-l-piperidínkarboxylátu, 25 dielov medziproduktu 24 a 7 dielov medi sa 6 hodín mieša pri 150°C. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje do dichlórmetánu a vzniknutá zmes sa prefiltruje cez kremelinu. Filtrát sa

SK 278133 Β6 premyje zriedeným hydroxidom sodným a vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán/metanol + amoniak, 98 : 2). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 15,6 dielu (40,7 %) (±)-metyl(cis + trans)-3-metyl-4-(( 1 -((2-metyl-5-oxazolyl jmetyl)

-1 H-benzimidazol-2-yl)ammo-1 -piperidínkarboxylátu (zlúčenina 143).

Všetky zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 6 sa pripravia spôsobmi opísanými v príkladoch 13 až 35, 5 ako je uvedené v stĺpci označenom Pr. č..

Tabuľka 1

Zl. č.	Pr. č.	B	L	Fyzikálne vlzstnostl
1	10	ch2	CýHj-CH2-	1.1. 108,6’C
2	9	NH	C2HjOCO-	-
3	16	NH	H	t.t.227,2°C
4	34	ch2	C2H5OCO-
5	16	ch2	H	t.t.23O’C/3/2*
6	13	ch2	i ζ 1 o	1.1. 172,9eC
7	13	NH	; i i| “W)- 0	1.1. ',93.5’C / Ϊ/2Η-Ο
3	13	NH	0	t.t..03,2'C
9	17	NH	CHj	t,t.78,2'C/l/2H2O

SK 278133 Bé

21. b.	Pr. Č.	B	L	Fyiikiln* vlastnosti
10	18	NH	~XXT35 Lm II	t.t.l99,4’C/l/2H2O
			0
11	13	NH	r s Y7yCKj	t.t.l33l0‘C/CjH5OH/*
12	18	ch2	C 4 11 0	t.t.i76,lX
13	18	NH	4-CH3O-C4H4-(CH2)2-	t ,t. 134,3X7 1/2HjO
K	18	CHi	M O 0	t .t. 173.8X
15	17	CHj	ch3	1.1.196, IX 7 2-
16	18	CHj	oX„._ o	t.t. 182, IX
17	18	ch2	A-CH^O-C^-íCH?^-	1.1.1+4,2X7 372-
18	19·	CHj	NC-CHn-	1.1. 139,6X7 3/2·
19	19b	CHj	H2N-<CH3h·
20	19c	ch2	N NH-íCHiha	1.1,173,7X72(COOK)2
21	20	NH		1.1.134,6X7*
22	13	NH	Λ 0 N—CXói— \_J ‘	1.1.196,9X7 ;Λ·Η-Ό
23	19i	NH	NC-CHj-	t.t. 191. OX
24		NH	CHi	1.1. ;T7riX/:*HG^O
25	18	NH	i	t.t.l31.8X/l/2H2O2·
			k=x
26	33b	NH	CHj	t.t.USyX/l/THjO !
				1°1d>i»ch3ok * Ý14‘4’
27	18	NH	i?	t.t,142,7X
			COT H
M	18	NH	CíHj.CH-CH-CHj-	t.t.l55,0X/(E)/H2O
29	18	NH	cn-^-cn-	t.t.2O3,7X/2*
30	19b	NH	HjN-fCHj)!-
31	22	NH	CH3-NH-CO-NH-{CH2>2-	t.t. 203,4X
32	18	NH	(CHjJjCH-NH-CO-ťCHjJj-	t.t. 78.5*C / l/2HjO
33	33c	NH	ch3	t.t. 199,5X 72··· 172HjO
34	13	NH	φ- (CHJ,-	t.t. l88.rC/H2O3/2·
35	21a	NH	CíHjO-CHj-CmOHJ-CHj·	t.t. 173,OX
3«	21*	NH	HO-(CH2)2-	t.t, 201(2eC/2- CH5CH(OH>CH3
37	19c	NH	^Tj-o-jch*—	t.t. 167.4X/2·
38	18	NH	CH3-CHi^(CH2J2-	t.t. 186,OX 7 2(COOH)j
59	13	NH	V:í‘ ii II cC V^KH-A-	t.t. 204,3X75/2·
40	17	NH	“v.	tU2.8X7H-.O
			CHp-áX-eH,-
			CH,0

Pr. Č.	21. i.	B	L	Fytikílnt vl**lnotti
41	n	NH	‘C4H1I
42	23	NH	N ?«1 ζν ” C-NM-(CH;h-	t.t.!34J*C/H2O
43	19c	NH	M NH-fCHJ,- σ	t.t.l84,l*C
44	18	NH	οα X(CHih—	t.t.2l2JC/ 1/2HjO 2-
45	23	NH	O-C-MX-lOhhN CH,	t.t.2(»3,C/2(COOH)2
46	17	NH	CH3-CH2·	t.t,105,9*C? 1/2H2O
47	27	NH	4-HO-C4H4-CCHi)2-	t.t.212,8’C/l/2H2O
41	18	NH	CHj-CO-fCHih-	t.t.SU’C/I/2H2O
49	22	NH	CH3-NH-CS-NH-(CH2)2-	t.t. 180,8*C/H2O3—
50	18	NH	ÍH> CH	t.t.!88,3eC
			ΐΥϊΤ ’ CH, 0
51	33d	NH	ch3	t.t.íVC/ l/2HiO 2—·
				1/2CH3CH(OH)CH3
52	1!	NH	í?	1.1,204,4 eC
			m/y-íCHjjj-
53	18	NH	CH,	t.t. 1693’C/H-7O
LV H ’ Y'Vh.)—
			0
54	2'	^<CH3)	CH;	t.t .l49.7C/2(CDOHh
53	18	NH	/•γΛ/1 1 M 1	t.t. 177,1’C/
56	18	NH	4-F-CíH4-&<CHj)3-	t.t.91 j’C/HiO
57	25	NH	NHi a?	t.t. 219,6’C/2*
5«	18	NH	_^CH· JCí 11 cfC0	t.t. iso.rc
59	18	NH	An-(CHJ.-	t.t. liftS’C
			LŕN
			CH,
60	23	NH	Ô.S	t.t. IS6,5’C/2(CCOH)2
51	18	NH	; u ch< VtCH*-	t.t. 2D5,4eC/H2O
62	18	NH	CHi-NH x CH, ΥΎ	t.t. 208.30C/ľ
			Q
63	13	0	CH3-CH7O-CO-
64	16	0	H	t.t. i60,9cc 1 :/-rceoh)i
ts	24	NH	CH, 1 0	t.t. κχοτ
			(Ρ-γ Y-C-NH-<CH^i-
M	17	0	c:->.	t.t. 16á,3e€ i
67	14b	NH	K	t.t. 279,5’C/:-HBr

Zl. ú.	Pr. e.	B	L	Fytikáln* ** *** **** vl«»trtoiti
61	21C	NH	P1’ ^S-ΚΗΛ-	t.t. 195^0/ l/2H,0 3tcoony>
¢9 70	70 18	NH NH	CH3-CO-(CH2)2- M KH-ťCHa)·—	t.t. 173.1*C/3HBr5/2H,O
71	29	NH	u NH-íľHih- &	t.t.212j*C/2-·
72	11	NH	ÍH’^ f? CHj-C-C y-C-CCHj),-	t .t. 107,1°C/H2O
73	18	NH	J^A-NH-rCHA-	t.t.JSOO’C/HjOSfl·
74	19c	NH		t.t. 142,0*0/ l/2H,0
75	19c	NH		t.t. 195,0*C/2*·
76	19c	NH		t.t.90,3*C/ l/2HiO
77	23	NH	p	t.t,181.2’C
78	18	NH	(CHjJjCH-	t.t. 82,5T / 1/2H-.0
79	19c	NH	0 A	t.t.m,5*C/3/2* H2O
			5 11 TÍ^NH-KHih— H
SO	19c	NH	N-N a_/z
n	29	NH		t.t.ä4,5’C

82	U	NH	άτ_ H	t .t. 199,7’0/3/2-
83	26	NH		t.t. 1813*0/1/2H-0
84	33e	NH	CH3	t.t.94^’C/3H2O
85	14	S	H	2*··
86	32>	s	(CH313CH-&CO-
87	32b	S(O)	(CH3Í,CH-O-C0-
88	15b	S(O)	H	t.t. 172,4*C / 3.2*
89	18	NH	CH3-CH2.O.CO-<CH2)1·	t.t. 173,6’0/2*
90	10	ŇH	CH,	t.t. 133,1’C
91	30	NH	HOCO-íCHjJí-	t.t. 182.5’0/2—
92	17	S	ch3	t.t. 1842*0/2*
93	17	s	CH,	1.1.18,7’0/

* : (E)-2-buténdioát;

** : (+)-/R-(R*, R*)-2,3-dihydroxybutándÍoát;

*** : cyklohexylsulfamát;

**** : 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát

Tabuľka 2

Zl. č.	T Pr. δ.	.A1-a1.ä3-a4.	L	Fyxikálne vlastnosti
94	u	-N-CSCH-CH-	CH3-CH2-O-CO-
95	16	-N-CH-CH-CH-	H	1.1.122,<’C/I/2H3O
96	17	-N-CHCH-CH-	ch3	t-1. 141,6:C
97	13	N-CHCH-CH«	4-FC6H4-O-(CH3)3-	1.1. 104,0*C/HjO
98	1S	N-CH-Oi-CH-	ch2-ch-ch2-	1.1. 92,4‘C? 1/2H2O
99	18	-N=CH-CH«CH·	4-CHjO-C6H4-(CH3)2-	1.1. 134^*C
100	18	•N^CH-CH-CH·	o fH’ XX?	1.1. 177,ľC
			cíi-fAcy,-
101	20	•N-CH-CH«CH-	w — ď	1.1. U0,3’C/3/2H2O
101	11	-CH«CH-X«CH-	ch3-ch2-o-co-	1.1. Í23,8’C/3H2O
103	14b	-CH»CH-N»CH-	H	1.1. 204,6’C
104	11	-N=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	1.1. 187,7’C
105	17	•<ľH=CH-X.CH-	ch3	1.1. 174,5'C/H2O
106	18		4-0350-^(012)2-	1.1. J91.5:C
107	18	N=<ľH-CH=CH-	ÍÄ S5-^(CHi)i-	1.1. 88,9‘C
108	191	• N-CH-CH«CH-	NC-CHj-
109	19b			-
110	23		r-? Q-C-NH-íOy,-	t.U«4(5eC/l/2H2O
111	11	CH-N-CH-CH-	ch3-ch2-o-co-	I66,7’C/H?O
112	n	-ff-CH-CH-CH-	0	1.1. 173,1*C
113	19c		0 Λ,	t,t. l80,OeC/5/·
			H II H
114	Mb	N-CH-N-CH-	H	-
115	17	M-CH-X.CH-	ch3	t.t. 14S.1-C

SK 278133 Β6

Zl. e.	Pr. č.	.aUaUaJwA4·	L	Fyzikálne Vlastnosti
lló	13	X.CH-N-CH-	íCHjO-QHj-íCH;),-	(.(.199,3'C
117	23	.n-ch-o:«ch-	N >H; y i 1 o	t.t. 103,_'=C
113	19c	-N-CHCH-CH-	\=N	t.t. 139,2'C
119	14b	CH-N-CH-CH·	H
120	17	CH-N-CH-CH-	ch3	t.t.2O2^‘C/ 1/3CH3CH(OH)CH:. 3/2“
121	lb	-N.CK-CH-CH-	^HjaCHi-CKlOHl-CHí-	l.t.Wí,9’C
122	18	-N-CH-CH-CH·		t.t.:01,4'C/5G-
			c<V‘C!y’-
123	1S	y-CH-CH-CH-	ÍK’ CH	t.t.91.ScC/3/2HiO
			c/
			CH, 0
1’4	’3	’l-CH-CH.C-:-	J-HGCsHí-íCKih-	t.t. 179,2‘C/1/2H-0
125	13	M-CH CH-CH-	: ' íl	(λ.!2:·,:··=/:κ2ο
			0
126	13		N-M c.-'/ X\—NH—.CH4--	t.t. 214.5X2
			\=/ '
n-	13	CHxN-CH-CS-		*:/z-
123	·<	X-CHCH-CH-	,___ q // A-C—NH— CH«-	t.t. 19:(2*C
			'SH,

* : (E)-2-buténdioát

Tabuľka 3

SK 278133 Βί

u. &.	Pr. č.	R	n	R«r	Rl	L	Fyilkiln* vlastnosti
129	15»	H	1	H	CH^OH	CH3CH2O.CO-	t.t.l78,4*C
130	10	H	0	H	CHj	CHjCHjO-CO-	t.t. 133,4'C
Í31	16	H	0	H	CHj	H	t.t. 138,l’C/ 2(COOH)2
132	17	H	0	H	ch3	CHj	t.t. 217.4'C/ I/2C2H5OH 2(COOH);
133	10	H	2	H	CHj	CH3CH20-CO-	t.t. 125,4’C/ πα ι/2Η2ο
134	16	H	2	H	CHj	H	2(CCOH)i
135	17	H	2	H	ch3	CHj	t.t. 197, ~*CJ 2(COOH>2
136	11	H	1	6-CHjO-	CH3	CHj	t.t. 152. CC
137	U	H	1	S-CHjO-	ch3	CHjOÍ^O-CO-
138	16	H	1	5-CHjO-	CH;	H	t.t. iW.2‘C/ i/íHjo 2·
139	17	K	1	5-CH3Q-	CH;	CHj	<-t- ΙΓ,-i’C,' ...
140	28	H	i		CH;	CH;	t.t. ’3i4'C/ Η-Ό
141	lía	j		H	CH7OH	(CHj)jCO-CO-	t.t. I;2.;'C
M2	11	H		á-r	CHj	CHj	t.t. 204,0’C' <c.·
143	35	ch3	l	H	CHj	CHjO-CO-	(cis+truis)
144	Ub	CHj	1	H	ch3	H	(cís+aans)
145	17	CHj	1	H	ch3	CK3	t.t.l63,0'C/ (c:s+«n$)/2··
146	15b	H	l	H	CHjOH	H	t.t. 179.5‘-C/ •HO 1Z2H-0
147	15c	H	l	H	CHtOH	4-CHjO-C6H4-<CH2)2-	HjO
14S	17	H	l	H	CHjOH	CHj	t.t. 113.5’C/ H2O

*: (E)-2-buténdioát **: cyklohexylsulfamát

Tabuľka 4

Tabuľka 5

Zl. ó.	Pr. i.	A«	L	Fy »ikAln« vlastnosti
149	10	CH	CHjCHjO-CO-	t.i.l47.S'C
150	|4b	CH	H	t.t.ltz.S-C/l/WjO
151	17	CH	ch3	t.t.l25.9“C
152	18	CH	^CHjaC^-íCHjh-	t.t. 138.8’C / 1/2H3O
153	n	M	CH^CHjOCO-
354	14b	X	9	t.t.iói.rc
155	17	N	ch3	t.t.U43'C/H2O
156	13	M	J-CHeťMV’HCHih-	t.t.UIT'C/HjO
157	23	N		t. t. 143.2’C / H;O

XI. 6.	Pr. 6.	A>	Kl·»	Ri-tl	L	FytikálnC vlastnosti
15«	1i	N	ch3	CHj	CHj	t.t. l73.2’C/2-
159	10	CH	CHj	CHj	(CH3>jCO-CO-	-
160	15b	CH	ch3	CHj	H	t.t. 20í,3’C/2-
161	10	CH	ch3	H	CHj	t.t. 183,4*C/ I/2H2O/3/2-
162	10	CH	H	CHj	CHj	CHjCH(OH)CHj / 3/2·
163	11	CH	CHj	CHj	X-CHjO-Cja^-tCHj),.	t.t. 173,4*0/ 1/2H2O 2*
164	17	CH	ch3	CHj	ch3	t.t. 163,9'C ! C2H5OH 3/2·
165	28	CH	ch3	CH3	4-HO-C6H4-(CH2)2-	t.t. >280*C/3HBr ?/2HiO
166	10	CH	H	H	CHjCH2-aCO-
167	16	CH	H	H	H-
I6S	17	CH	H	H	CHj

*: (E)-2-Buténdioát

C. Farmakologický príklad

Príklad 9

Užitočné antialergické a antihistaminické vlastnosti zlúčenín so všeobecným vzorcom I je napríklad možné demonštrovať skúškou protection of Rats Írom Compound 48/80-induced lethality (Ochrana potkanov pred letalitou indikovanou zlúčeninou 48/80), ktorá je opísaná v US 4 556 660. Zlúčeniny sa všeobecným vzorcom I boli pri tejto skúške podávané potkanom subkutánne alebo orálne. Hodnota ED» (mg/kg) pri zlúčeni5 nách 3, 9, 12, 14, 15, 16 alebo 17 leží v rozmedzí od

0,01 do 0,04 mg/kg.

Claims (7)

1. Oxazolylderiváty so všeobecným vzorcom I <X) a ich farmaceutický vhodné soli a stereochemicky izoméme formy, kde -A^I=A²-A³=A⁴- predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (a-1) až (a-7);

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-CH=N-CH=CH- (a-3);

-CH=CH-N=CH- (a-4);

-CH=CH-CH=N- (a-5);

-N=CH-N=CH- (a-7);

-CH=N-CH=N- (a-8);

pričom jeden alebo dva atómy vodíka v zvyškoch (a-1) až (a-7) môžu byť nezávisle nahradené vždy halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxyskupinou; R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; m predstavuje číslo 1 alebo 2; D predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; B predstavuje skupinu so vzorcom NR², CH₂, O, S alebo SO₂, kde R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; L predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylkarbonylskupinu; arylalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (b-1) až (b-4)

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-Z^l-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3);

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4);

kde R³ predstavuje kyanoskupinu, arylskupinu alebo zvyšok Het, R⁴ predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het; R⁵ predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het; R⁶ predstavuje arylskupinu alebo naftylskupinu; Y predstavuje kyslík, síru, skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; Z¹ a Z² predstavuje nezávisle vždy kyslík, síru, skupinu NR* alebo priamu väzbu, pričom R^Ä znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR’, kde R’ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kyanoskupinu; a Alk nezávisle predstavuje vždy alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom Het predstavuje vždy (i) prípadne substituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho kys lík, síru a dusík, pričom nie sú prítomné viac ako 2 atómy kyslíka a/alebo síry; (ii) pripadne substituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho 5 kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť alebo šesťčlenným kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka a jedného atómu dusíka, pričom vo zvyšku prikondenzovaného kruhu sú obsiahnuté len atómy uhlí10 ka; alebo (iii) prípadne substituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť alebo šesťčlenným heterocyklickým kruhom 15 prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka a jedného atómu dusíka, pričom v zvyšku prikondenzovaného kruhu je obsiahnutý jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahrňujúceho kyslík, síru a dusík; pričom, ak Het predstavuje monocyk20 lický kruhový systém, môže byť tento systém pripadne substituovaný až 4 substituentami; a ak Het predstavuje bicyklický kruhový systém, môže byť tento systém pripadne substituovaný až 6 substituentami, pričom tieto substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho 25 halogén, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami 30 uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 35 alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami v 40 alkylovom zvyšku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až

6 atómami v alkylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupmu alebo tioskupinu; pričom aryl predstavuje 45 vždy fenylskupinu, prípadne substituovanú 1,2 alebo 3 substituentami, nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, triíluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami ultlí50 ka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a alkyl55 karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.

2. Deriváty podľa nároku 1, kde R predstavuje vodík, m znamená číslo 1 a R¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

60

3. Deriváty podľa nároku 1, kde A^I=A²-A³=A⁴predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH(a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2); pričom jeden atóm vodíka v zvyšku (a-1) môže byť nahradený halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydro65 xyskupinou, R predstavuje H alebo metylskupinu; R¹ predstavuje vodík, metyl alebo hydroxyinetylskupinu; m predstavuje číslo 1 alebo 2; D predstavuje metylén26

SK 278133 Β6 skupinu; B predstavuje iminoskupinu, NCH₃, CH₂, O, S alebo SO; n znamená číslo 0, 1 alebo 2; L predstavuje vodík; alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl; alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (b-1) až (b-4)

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-Z'-C(=X>Z²-R⁵ (b-3);

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4);

kde Alk nezávisle predstavuje vždy alkándiyl s 1 až 4 atómami uhlíka; R3 predstavuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; 3,4,5-trimetoxyfenyl, pyridinyl, tienyl, 2-metyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-etyl-5-oxo-lH-tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-metyl-3-oxopyridaziny1, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2-(amino- alebo metylamino)-3,4dihydro-3,6-dimetyl-4-oxo-5-pyrimidmyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl; 3,7-dihydro-1,3-dimetyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2-oxo-l-benzimidazolyl alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (c-4-a) o

kde G² predstavuje -CH=CH-CH=CH-; -(CH2)4-, -S-tCHjX-; -S-(CH₂)j-, -S-CH=CH-. -N-(CH₂)₃-, -NOÍCHaj-CHr, -N(CH₃)-N=C(CHj)-, -N-(CHj)-CH=CH- alebo -CH=C(CH₃)-O-; Y predstavuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry, R⁴ predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénfenyl, pyridinyl, halogénpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidmyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, pyridazinyl, halogénpyridazinyl, 1-metylimidazolyl, tiazolyl, 2-amino-l,3,4-tiadiazolyl, 6-purinyl alebo imidazo[4,5-c]pyridinyl; každý zo symbolov Z¹ a Z² nezávisle predstavuje O, NH alebo priamu väzbu; X predstavuje O alebo S, R⁵ predstavuje vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, pyridinyl, aminopyridinyl, aminipyrazinyl, 1-metylpyrolyl, furanyl alebo 1-metylindolyl a R⁶ predstavuje fenyl.

4. Deriváty podľa nároku 3, kde -A^l=A²-A³=A⁴predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R predstavuje vodík; oxazolylový zvyšok má štruktúru zodpovedajúcu vzorcu razolyl, 2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino- alebo metylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl aletx> zvyšok so všeobecným vz»rcom (c-4-a) o

kde G² predstavuje -CH=CH-CH=CH-; -(CH₂)4-, -S-íCHjjh; -S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, alebo -N(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂-; Y predstavuje iminoskupinu alebo kyslík; R⁴ predstavuje pyrimidinyl, 5-amino-l,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo[4,5-c]nyridinyl, alebo 1,4-dihydro-4-oxo-2 -pyrimidinyl; R^3-4 predstavuje aminopyrazinyl alebo furanyl; Z predstavuje kyslík a R^5-0 predstavuje vodík.

5. Derivát podľa nároku 1, ktorým je l-[(2-metyl-5-oxazolyl)metyl]-N-( 1 -metyl4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amín, jeho solvát alebo farmaceutický vhodná soľ.

6. Antiaíergický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú zložku antialergicky účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.

7. Spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I, podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 5, vyznačujúci sa tým.žesa

a) medziprodukt so všeobecným vzorcom Ľ, kde W¹ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu a X¹ predstavuje kyslík, síru alebo iminoskupinu, nechá reagovať so substituovaným diamínom so všeobecným vzorcom m (Π) <HI) v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, alebo pripadne zlúčeniny so všeobecným vzorcom Π-a

B predstavuje NH, S alebo CH₂; n predstavuje číslo 1; L predstavuje vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, propenyl, 3-fenylpropenyl alebo zvyšok so vzorcom (b-1), (b-2), (b-3-a) alebo (b-3-b)

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-NH-C^jR⁵” (b-3-a);

-Alk-C(=O)-Z₂—R^5-11 (b-3-b);

kde Alk nezávisle predstavuje alkándiyl skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R³ je fenyl, 4-metoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, pyridinyl, tienyl, 4,5-diliydro-4-etyl-5-oxo-lH-tet ktorá sa dá cyklizovať na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I pôsobením alkylhalogenidu, oxidu kovu alebo soli kovu v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii; alebo sa

b) medziprodukt so všeobecným vzorcom IV

R

L—N (IV) 'HchjX kde M predstavuje vodík a B má význam iný než mety27 lénskupina, alebo kde M predstavuje alkalický kov alebo kov alkalických zemín a B predstavuje metylénskupinu, nechá reagovať s medziproduktom so všeobecným vzorcom kde W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, prípadne za prítomnosti bázy, alebo

c) medziprodukt so všeobecným vzorcom VI a

W* (VI) ^(CHA kde W¹ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s medziproduktom so všeobencným vzorcom VH kde M a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci IV v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, prípadne v prítomnosti bázy, alebo sa

d) N-alkyluje medziprodukt so všeobecným vzorcom XV \CHA ^NS⁴ alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom XIV o

w'-d-T-n * *» (XIV) kde W¹ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu a ostatné symboly vo všeobecných vzorcoch XľV a XV majú vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, v prítomnosti bázy;

e) zlúčenina so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje benzylskupinu, prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pôsobením alkylchlórformiátu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo sa

f) hydrolyzuje zlúčenina so všeobecným vzorcom I, kde L predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, vo vodnom, kyslom alebo zásaditom prostredí, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-e alebo sa

g) N-alkyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom I-e alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom Ľ-W¹ (XVI), kde L¹ má rovnaký význam ako L, ale nepredstavuje vodík, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, za prítomnosti bázy, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d alebo sa

h) redukčné N-alkyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom I-e činidlom so všeobecným vzorcom L² = O (XVII), kde L² predstavuje geminálny dvojmocný zvyšok zvolený zo súboru zahrňujúceho cyklalkylidén s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylidén s 1 až 12 atómami uhlíka, alkylidén s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný zvyškom R³, alkylidén s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný zvyškom R⁴-Y- alebo alkylidén s 1 až 6 atómami uhlíka, substiutovaný zvyškom R³-Z²-C(=X)-Z¹-, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, za prítomnosti vodíka a hydrogenačného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d-1;

'-(CHA X'*'*⁴* alebo sa

i) alkyluje zlúčenina so všeobecným zorcom I-d-3 činidlom so všeobecným vzorcom R⁴‘’-W (XVHI), kde R⁴’* predstavuje arylskupinu alebo zvyšok Het, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, prípadne v prítomnosti bázy, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d-2 ^rl~\ /'T'***' _RA.._Y.A_t_N T ^(W-²> · '-(CHA η-^-_λ·=^α alebo sa

j) alkyluje medziprodukt so všeobecným vzorcom R⁴'^aY-H (XIX) zlúčeninou so všeobecným vzorcom I-d-4 v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, prípadne za prítomnosti bázy, za vzniku zlúčeniny so

SK 278133 Β6 všeobecným vzorcom I-d-2 reakcii, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d-10 alebo sa

k) zlúčenina so všeobecným vzorcom I-d-7

V(cn* nechá reagovať s činidlom so všeobecným vzorcom R⁵-N=OZ (XXII), kde Z² predstavuje kyslík alebo síru, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d-6 x

x¹ rk

X^J-NH-Č-Z^u-Ak-N V- &O (I-d-6):

^V<CHd, alebo sa

1) zlúčenina so všeobecným vzorcom I-d-7 nechá reagovať s činidlom so všeobecným vzorcom R⁵-C(=X)-OH (XXIU) alebo jeho reaktívnym derivátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom l-d-8 a ak to je žiaduce, prevádzajú sa získané zlúčeniny so všeobecným vzorcom I na iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I transformačnými reakciami funkčných skupín a ďalej, ak to je žiaduce, prevádzajú sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I na terapeuticky účinné netoxické adičné soli pôsobením kyseliny alebo bázy, alebo sa naopak soli týchto zlúčenín prevádzajú na voľné bázy alebo voľné kyseliny pôsobením zásady alebo kyseliny a/alebo sa pripravujú stereochemicky izoméme formy týchto zlúčenín.

Koniec dokumentu alebo

m) zlúčenina so všeobecným vzorcom I-e nechá reagovať s alkénom so všeobecným vzorcom L?-alkéndiyI-H (XXIV), kde L³ predstavuje aryl, zvyšok Het alebo zvyšok so vzorcom R⁵-Z²-C(=X)- a alkéndiylový zvyšok zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXIV obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom I-d-9 alebo sa

n) zlúčenina so všeobecným vzorcom I-e nechá reagovať s epoxidom so všeobecným vzorcom XXV

Ä (XXV) kde R¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok so všeobecným vzorcom R⁶-O-CHj-, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto