BG61342B1 - New oxazolyl derivatives - Google Patents

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови оксазолилови производни с Формула:

техните Фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли истереохимичнитеим изомери, където

-А¹=А²-А³=А*- представлява Двувалентен радикал с Формула

-сн=сн-сн=снСа-1 ),

N=CH-CH=CHCH=N-CH=CHCH=CH-N=CHCH=CH-CH=NN=CH-N=CHCH=N-CH=NC a-2 )»

C a-3 ), Ca-4 ),

Ca-5 ), Ca-6) или

Ca-7 X където един или два водородни атома от горните радикали ~ от Са-1? до Са-73 могат да бъдат заместени с

хало, С^^алкил, С₁__Балкокси, хидрокси или трифлуорметил;

R представлява водород или Сх-^алкил;

R¹ представлява водород, С₁__валкил или хидроксиС_±__валкил; ш е 1 или 2;

D представлява Сх-цалкандиил;

В представлява NR², СН2» 0. S. S0 или S02, където R² е водород или С±_:_иалкил;

η е 0, 1 или 2;

L представлява водород; С₄_₁₂алкил; С₃__вииклоалкил;

С₃_₁алкенил, възможно заместен с арил; С₁__валкилкарбонил; С_±__валкилоксикарбонил; арилкарбонил;

арилС^-^алкоксикарбонил; или радикал с Формула:

-Alk-R³ СЬ-1Х

-Al k-Y-R* СЬ-2);

-Al k-Z^x-a =X >Z²-R* < b-3 ) или

-CH₂-CH0H-CH₂-0-R“ Cb-4)» където

R³ представлява ииано, арил или Hol;

R* представлява водород, арил, Hel или С₁__валкил, възможно заместен с арил или Hel;

R® представлява водород, арил» Het или С^^алкил» възможно

-Mg**?.

заместен c арил или Het;

R^B представлява арил или наФталенил;

У представлява 0, S> NR⁷; като въпросният R⁷ е водород, С-^^алкил или С₁~_валкилкардонил;

Z¹ и Z² са независимо един от друг 0> S» NR® или директна връзка; като R® е водород или С₁-_валкил;

X представлява 0» S или NR^S; като R⁹ е водород, С₁__в&лкил или циано;

като всеки Д| k е независимо С^^лкандиил;

всеки Hel представлява:

С12) възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържаш 1, 2, 3 или 4 хетероатома^подбрани между кислород, сяра или азот, при условие, че в наличност са не повече от 2 кислородни и/или серни атома;

С23 възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържаш 1 или 2 хетероатома^подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен пет- или шестчленен пръстен чрез два въглеродни атома или един въглероден и един азотен атом и съдържаш в останалата част на кондензирания пръстен само въглеродни атоми; или СЗ) възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържаш 1 или 2 хетероатома_?подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен чрез два въглеродни атома или един въглероден и един азотен атом и съдържаш в останалата част на кондензирания пръстен 1 или 2 хетероатома^ подбрани между кислород, сяра или азот;

където Hel е моноциклена пръстенна система, която може да бъде заместена с до 4 заместителя; и където Hel представлява бициклена пръстенна система, която може да бъде заместена с

до й заместителя. като въпросните заместители се подбират IPX3V ν&Λο. =»ммно. моно- м лиСГ -_алкил)амино.

1·* Б арилС_±__еалкиламино. нитро, циано, аминокарбонил. С₁^_Балкил, С₁__еалкилокси, С_±^_Балкилтио, С₁^_Балкилоксикарбонил, С₁^_БалкилоксиС₁;_Балкил, С₁_₆АлкилоксикарбонилС₁^_валкил, хидрокси, меркапто, хидроксиС₁__Балкил, _Балкилкарбонилокси, арил, арилС₁__Балкил, карбоксил, С_х-_Балкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, оксо или тио;

Всеки арил е фенил, възможно заместен с 1, 2 или 3 заместителя, всеки от тях независимо подбран между хало, хидрокси, нитро, циано, трифлуорметил, С_±__Балкил, С_±__Балкилокси, С₁__Балкилтио, меркапто, амино, моно- и лиСс₁__БалкилЗамино, карбоксил, Cj-валкилоксикарбонил и С_±_ _Ба лк илк арбонил.

В съединенията с формула CI J ,вГ КОИТО I R³, R¹*, R^s cajHet, въпросният Het може да бъде частично или напълно наситен или ненаситен. Съединенията с Формула CID, в които Het е частично наситен или ненаситен и е заместен с хидрокси,

меркапто или амино, могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Тези Форми, въпреки че не са подробно описани по-горе?се включват в обхвата на изобретението..

В определенията» дадени по-горе?хало е най-общо флуор, хлор, бром или йод; представлява прави и разклонени наситени въглеводородни радикали с 1 до 4 въглеродни атома като, например, метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил,

1,1-диметилетил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; С_х__Балкил представлява С₁__цалкилови радикали, дефинирани по-горе и техни по-висши хомолози с 5 или 6 въглеродни атома;

С₁_₁₂ал? ил представлява C₁__u ^a-^In' илови рзликали. деа.инирани по-гоое и техни πο-висши хомо лози с 5 до 12 въг лс-рсдни. атома; С₃-₆ииклоалкил е наи-обшо ииклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил; С₃__е ^{алкенил} представлява прави или разклонени въглеводородни радикали, съдържащи една двойна връзка и имащи от 3 до 6 въглеродни атома,като, например 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил,

3-пентенил, З-метил-2-бутенил и други подобни; и когато С₃_;_Балкенилът е заместен при хетероатома, въглеродният атом от споменатия С₃__валкенил, свързан със споменатия хетероатом^ е за предпочитане заместен; С_±_^алкандиил представлява прави или разклонени наситени въглеводородни радикали, имащи от 1 до 4 въглеродни атома,като- например, метилен, 1,2-етандиил,

1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и техни разклонени изомери; С₁_₆алкандиил представлява С₁__цалкандиилови радикали, дефинирани по-горе,и техни по-висши хомолози, имащи 5 или 6 въглеродни атона^като, например. 1,5-пентандиил,

1,6-хександиил и техни разклонени изомери.

фармацевтично приемливите присъединителни соли, както е отбелязано по-горе, включват терапевтично активни нетоксични кисели присъединителни соли, които съединенията с формула CID са способни да образуват. Споменатите соли могат удобно да се получат чрез третиране на основната Форма на съединенията с формула CID с подходящи киселини като неорганични киселини, например халогеноводородна, например солна, бромоводородна и други подобни киселини; сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други подобни; или органични киселини^като например, оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандионова, пропандионова, бутандионова,

-^-бУтендионоЕа , С Е? -2-бут-'-нлионова · — vnдрок>' Όντ андионов а. 2₍ <—лихидрокс и бутанлионов а · 2-хидрокси-1,2, 3-пропантрикарбонова, метансулфонова. етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензолсулФонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2хидроксибензоена и други подобни киселини. Обратно, солите могат да се превърнат в свободна основна Форма чрез третиране с алкална основа.

Съединенията с формула CI3, които имат киселинни свойства^могат да бъдат превърнати по подобен начин в съответните терапевтично активни, нетоксични основни присъединителни соли. Примери за такива основни присъединителни соли са например натриевите, калиевите, калциевите соли, както и солите с фармацевтично приемливи амини^като например амоняк, алкиламини, бензатин, N-метил-О-глукамин, хидрабамин, аминокиселини, например аргинин, лизин.

Терминът кисела присъединителна сол включва съшо така хидратите и разтворимите присъединителни Форми, които съединенията с Формула CI3 са способни да образуват. Примери за такива форми са например хидрати, алкохолати и други подобни.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да имат няколко асиметрични въглеродни атоми в структурата си. Всеки от тези хирални центрове може да се означи със стереохимичните означения R и S.

Чисти стереохимични изомерни Форми на съединенията с Формула CI3 могат да бъдат получени по известни на специалистите методи. Диастереоизомерите могат да се разделят чрез физични методи като селективна кристализация и хрс-м.зтографск и техник и, например против стоково разделяне, т^чнз хроматография и .цруги подобни; енантиомерите могат да се разделят един от друг съгласно известни на специалистите методи за разделяне, например чрез селективна кристализация на техните диастереомерни соли с хирални киселини. Чисти стереохимични изомерни форми могат също така да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни Форми на подходящи изходни материали в случаи, че реакциите протичат стереоспецифично. За предпочитане е, ако се желае

специфичен стереоизомер, споменатото съединение да се синтезира чрез стереоселективни методи за получаване. Тези методи се използват с предимство при енантиомерно чисти изходни материали. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула CID също се включват В Обхвата на настоящето изобретение.

В частност, радикалът Het, дефиниран по-горе, може да бъде подбран между пиридинил, възможно заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между хало, амино, моно- и диСС_±-_БалкилЗамино, арилС_±^_Балкиламино, нитро, циано, аминокарбонил С!-_Б ^алкил, С1^Балкокси, С1_Балкилтио, С1^.еалкилоксикарбонил, хидрокси, С1^Балкилкарбонилокси, арилС±_Балкил и карбоксил; пиридинилоксид, възможно заместен с нитро; пиримидинил, възможно заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между хало, амино, С±_Балкиламино, арилС1_валкиламино, хидрокси, С1_Балкил, СхгБалкилокси, С1_Балкилтио и арилС1_Балкил; пиридазинил, възможно заместен с С1_Б^алкил или хало; пиразинил, възможно заместен с хало, амино или С1__Б ^а-^пкил; тиенил, възможно заместен с хало или С1р_Балкил; фуранил, възможно заместен с хало или С1св^алкил> пиролил, възможно заместен с С1,_Б ^алкил;

¹ еьзножно заместен с С_хε ⁵>

C_d_₆сл?идорсикарбонил, ария или ари.^-^якия; инидазолил. възможно заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между С₁._валкил, арилС_х_₆алкил и нитро; тетразолил, възможно заместен с С₁_₆алкил;

1.3.4- тиадиазолил, възможно заместен с С^^алкил или амино;

5,6-дихидро-4Н-1,З-тиазин-2-ил, възможно заместен с С₁_-_Валкил; 4,5-дихидротиазолил, възможно заместен с С₁__валкил; оксазолил, възможно заместен с С₁__валкил;

4,5-дихидро-5Оксо-1Н-тетразолил, възможно заместен с С_1<гВалкил; 1,4-дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю-пиримидинил, възможно заместен с С₁,_валкил; 1,4-дихидро-4-оксопиримидинил,

3.4- дихидро-4-оксопиримидинил или 4,5-дихидро-4оксопиримидинил, споменатите радикали възможно заместени с до 3 заместителя, подбрани между С₁д_валкил, амино, ₆алк иламинок арбониламино, ариламинок арбониламино, арилс₁.₆алкиламино и С_валкиламино; 2,З-дихидро-Зоксопиридазинил, възможно заместен с С₁__цалкил; 2-Саминоили С₁__цалкиламино?-3,4-дихидро-З,б-диметил-4-оксопиримидин-5-ия; 2-оксо-З-оксазолидинил; пиролидинил; пиперидинил; морфолинил; тиоморфолинил; диоксанил, възможно заместен с С₁__еалкил; индолил, възможно заместен с хидрокси или С₁__валкил; хинолинил, възможно заместен с хидрокси или С₁^-_Валкил; хиназолинил, възможно заместен с хидрокси или С_±__валкил; хиноксалинил, възможно заместен с С^^лкил; Фталазинил, възможно заместен с хало; 1,3-диоксо-1НИЗОИНДОЛ-2СЗЮ-ИЛ; 2,3-дихидро-3-оксо-4Н-бензоксазинил и

2,З-дихидро-1,4-бензодиоксинил, и двата възможно заместени с С₁„_валкил или хало; 2-оксо~2Н-1-бензопиранил и 4-оксо-4Н1 -бензопиранил, и двата възможно заместени с Сдр^алкил;

3.7-дихидоо-1 - 3-диметил-с, Ь-диск ео-1 г1-пурин-7--ил . Et снежно tdHt'C-r-H ύ С_х-g: двуцнклен i ?;иа-н радикал с Формула

R10

X²

R10

X¹

Сс-Ю

Сс-7)

R10 ₆<Υ\^χ1

--N—

Сс-2)

Сс“4 3

С с -6D

Сс-Ю където

X* и X² независимо един от друг са 0 или S;

всеки R10 независимо е водород, С₁^_валкил, арилС₁__валкил, С₁^₆алкилоксиС₁__валкил, хидроксиС₁^_валкил или С₁__валкилоксикарбонил;

всеки R¹¹ независимо е водород. C^-g^лк ил * хилрокси. мер:5пто. - g^:: .г^: >¹. Cj^-g^·- ил? ш;. хале или С₁~₅ал^илок сик арбонилС₁- ₆*лк ил;

G¹ е -СН=СН-СН=СН-; -S-CH=CH- или -N=C4-N4-;

G² е -С4=С4-С4=С4-, -СС4₂\-, -S-CC4₂^₃-, -S-CH=CH-,

-СН=С4-0-« -NH-CCH₂>₂-’ -NH-CCH₂^3-. -N4-04=04-. -N4-N=C4-C4₂-, -N4-C4=N или -N4-N=C4-;

G³ e -04=04-04=04-. -04₂-N4-CC4₂3 ₂-> -S-CC4₂^₃-, -S-C4=C4-. -N=04-04=04-, -C4=N-C4=C4-. -C4=C4-N=C4-, -C4=C4-C4=N-. -N=C4-N=C4- или -C4⁼N-C4=N-;

G^u e -04=04-04=04-, -C4₂-N4-CC4₂3₂-, -N=04-04=04-, -C4=N-C4=C4-, -C4=C4-N=C4-, -C4=C4-C4=N-> -N=C4-N=C4- или

-CH=N-C4=N-;

G^s e -04=04-04=04-, -N=04-04=04-, -C4=N-C4=C4-, -CH=C4-N=C4-, -C4=C4-C4=N-« -N=C4-N=C4- или -C4=N-C4=N-;

G^B e -04=04-04=04-, -N=04-04=04-, -C4=N-C4=C4-, -C4=C4-N=C4-, -C4=C4-C4=N-, -N=C4-N=C4- или -C4=N-C4=N-; където един или два водородни атома в бензолната част на радикалите с Формула Сс-2) или Сс-3) или елин или два водородни атома в споменатите радикали G¹, G², G³, G¹*, G⁵ или G^B може да се замени с С₁.-₆алкил, С₁__еалкилтио, _еалкилокси или хало, когато са свързани с въглероден атом; или с С₁__е&лкил, С₁__еалкилоксикарбонил или арилС₁^_еалкил, когато са свързани с азотен атом; и ария, както е дефиниран по-горе.

Арилът, както се използва в определенията за R³, R¹* и RS, в частност е Фенил, възможно заместен с хало, С₁_₆&лкил, хидрокси или С₁__Б&лкилокси; арилът, както се използва в определението за R⁶ в частност е Фенил, възможно заместен с хало.

'-..П·? L ИС ζ! Ч НИ C t СД И HCH Ин Oct ίΚΈΙ··ί С Ъ 6 Д И Н t? Η И Я С ФОрМуЛЗ. т <..·· р преде т зt^j лява водород; 'И е 1 ; и п^оедстав ляъз

ЕОДОрОД ИЛИ С^-цйЛКИЛ.

Специфична подгрупа сред съединенията с Формула CI5 включва тези съединения с Формула CI5, в която -Д¹⁼А²-А³⁼А^ие бивалентен радикал с Формула Са-13 или Са-23; друга специфична подгрупа между съединенията с формула CI5 включва тези съединения с Формула СI3, в която -А¹⁼А²-Д³=Д^Ц- е бивалентен радикал с формула Са-33 до 'Са-53; където един или два водородни атома в споменатите радикали Са-13 до Са-53 могат независимо един от друг да бъдат заменени с С₁-_Валкилокси или хидрокси.

По-интересни съединения са тези съединения от коя да е от споменатите групи или подгрупи, в които в е NR², 0 или СН₂; и/или L е водород, С₁__валкил, C_t__валкилкарбонил, С₁^_валкилоксикарбонил, или радикал с Формула Сб-13, Сб-25, С б-ЗЗ или С 6-45.

Още по-голям интерес представляват съединенията с Формула СI5, където В θ NH или СН₂; и/или η е 1 или 2; и/или частта

е С2- или 4-С₁__цалкил-1,3-оксазол-5-ил5С₁__цалкил; С2- или 5~С₁__иалкил-1,3-оксазол-4-ил)С₁д_цалкил; С4- или 5~С_1>_|₄алкил-1,З-оксазол-2-илЗ С₁д_иалкил, 1,3-оксазол-2-ил;

1,З-оксазол-4-ил; 1,З-оксазол-5-ил; С2- или

4- хидроксиметил-1,3-оксазол-5-ил5с_1-иалкил; С2- или

5- хидроксиметил-1,3-оксазол-4-илС₁__цалкил; С4- или 5-хидроксиметил-1,3-оксазол-2-илЗ С₁-ц^ал’<ил;

. c, 4 ди<. ил? 1 . J -оксазол о ил? С^-^алкил;

<2.5-диС С^-цалк и л?-1 . 3-оьсазол-4-лл/ С^^алкил или С4,5-диС Сладкия? -1, З-оксазол-2-илЗС₁-_иалкил.

Интересни съединения съгласно настоящето изобретение са тези съединения с Формула СI?, в които -а¹⁼а²-а³⁼а¹*представлява бивалентен радикал с Формула -СН⁼СН-СН⁼СНСа-1 ) или -N=CH~CH-CH~ (а2)· в която един водороден атом в споменатия радикал Са-13 може да бъде заменен с хало, С±_6алкилокси или хидрокси; R представлява водород или метил; R¹ представлява водород, метил или хидроксиметил; m е 1 или 2; D представлява СН2; В представлява NH> NCH₃> СН₂» 0, S или S0; η θ 0» 1 или 2; |_ θ водород, С_1ж.^алкил, хидроксиС^.^алкил, пропенил, З-Фенилпропенил или радикал е Формула

-Alk-R³ СЬ-1 У

-Al k-Y-R** СЬ-2);

-Al k-NH-CC =0 )-R^5_a Cb-3-a? или

-Al k-CC ⁼0)^_Z^2_R^{J Ь} Cb-3-b)> където всеки Д| k θ независимо един от друг С₁__и&лкандиил; R³ представлява Фенил, хидроксиФенил, С^^алкилоксиФенил,

3.4.3- триметоксиФенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дихидро-4-етил-5-оксо-1Н-тетразолил,

2.3- дихидро-6-метил-З-ок сопиридазинил, 2-оксо-З-оксазолидинил, 2-оксо-2Н-1-бензопирания,

3,7-дихидро-1,З-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил,

2.3- дихидро-2-оксо-1-бензимидазолил, 2-Самино-или метиламино)-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиринидинил, или радикал с Формула:

2а\С₅Л-'.

в която G² представлява -СН=СН-СН=СН-> -ССН₂\-’ -S-С СН₂ )₂-» -S-CCH₂)₃-» -N^CH₂^₃» -N=CC СН₃7 -ch₂-» -s-ch⁼ch->

-NCCH₃5 -CH-CH-> CH=CCCH₃5-O- или -nc CH₃ )-N=CC ch₃ >CH₂-; y представлява NH> S или 0; R¹* представлява водород, С₁-_иалкил, халофенил, пиридинил, халопиридинил, пиримидинил,

1.4- дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю-пиримидинил,

1.4- дихидро-4-оксопиримидинил; 2-амино-1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, халопиризадинил, 1-метилимидазолил, тиазолил,

6-пуринил или имидазоС4,5-с]пиридинил. Z^{1 и} Z² независимо един от друг са 0, NH или директна връзка; X представлява 0 или S; R представлява водород, С₁_₁^алкил, аминофенил, С^алкилсенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил,

1-метилпиролил, фуранил или 1-метилиндолил; и R^B

представлява фенил.

Особено интересни съединения са тези съединения, където -a¹=a²-a³=a^u- представлява бивалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН- Cq-1 ') или ~N=CH~CH⁼CHСа~2)> R представлява водород; оксазолиловата част има

Формула .0

,0.

.0.

-CH₂^ z°\^CH

-сн₂ или

В представлява NH, S или СН₂; η θ 1; L θ водород, С^^алкил, хидроксиС₁__цалкил, проления, З-Фенилпропенил или радикал с

Формула

-ΔΙ k-R³

СЬ-1 У,

-Alk-Y-R* Cb-2);

-Al k-NH-CC =0)-R^5_a Cb-3-a) или

-Al k-CC=OrZ²R^{5 Ь} Cb-3~b}> където всеки Alk ® независимо един от друг С₁«₃алкандиил; R³ представлява Фенил, 4-метоксиФенил, 4-хидроксифенил, пиридинил, тиенил, 4,5-дихидро-4-етил-о-оксо-1Н-тетразолил,

2-оксо-2Н-1-бензопирания, 2-С амино-или метиламино)-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил,

6-пиринил или радикал с Формула:

С с-4-a ) в която G² представлява -СН=СН-СН=СН-> -ССН₂\-> -S-С СН₂ )₂-, -S-CCH₂?₃-> -S-CH=CH-> или -NCCH₃ >N=CCCH₃ >-СН₂-; Y

ΝΗ> ι-γίη 0; R^u прехтдЕлява пиримидинил.

имидазоЕ4,5-сJпиридинил или “ CL

1.4-дихидро-4-оксо-2-пиримидинил; R представлява з-Ь аминопиразинил или фуранил; Z представлява 0; ^и R ^е водород.

Предпочитани съединения са някои съединения с по-горе споменатите групи, в които -А1=д2-дз=д9_ представлява бивалентен радикал с формула -СН⁼СН-СН⁼СН- Са-1 ) или

~N⁼CH~CH⁼CH^_ Са~2); където един или два водородни атома от споменатите радикали Са-13 или Са-23 могат независимо един от друг да бъдат заместени с хало, С_1>;Балкилокси или радикал свързан с 0 да хидрокси; D е СН₂; ^и оксазолиловият има Формула Л ηι V^{R13m 11}-----N с формула Cb-1D, в радикал радикал с формула СЬ-23, в ; и/или която R³

L е водород; С_1=Балкил;

е арил или Het;

която Y е NH или 0 и R¹* е арил или Het;

или радикал с Формула -Alk-NH-CO-Het Cb-З-аЗ; в която всеки Het е пиридинил, възможно заместен с амино или

С₁__Балкил; пиримидинил, възможно заместен с амино или С_±__Балкил; пиразинил, възможно заместен с амино; тиенил;

Фуранил; тиазолил; възможно заместен с С₁__Б ^алкил'> имидазолил, възможно заместен с С1_Б^алкил; тетразолил, възможно заместен с С1_-_Балкил; 1,3,4-тиадиазолил, възможно заместен с С₁__Балкил или амино; оксазолил, възможно заместен с С₁св^алкил’> 4>5~^лихидро-5-оксо-1Н-тетразолил, възможно заместен с С1_Б^алкил; 1 >4-дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Юпиримидинил; 3,4-дихидро-4-оксопиримидинил, възможно заместен с до 3 заместителя^подбрани между С^^лкил, амино и С₁д₆ ^{алкиламино}; 2-оксо-З-оксазолидинил; индолил, възможно

1S

Дл.11еСТеН С С< -АДг-ИД; ФТАЛА 3 ΜΗΜζ^ΓΙ С ОКСО С.П i оензопиранил;

1“ Ь —

7-дм'-:иди<?-1 . З-динетил-2. о-диоксо-1 Н-пурин-7-ил, възможно заместен е с₁_₆^лкил; 6-пуринил, или биииклен хетероиикличен радикал с Формула Сс-1) до Сс-8), дефинирани по-горе, в които R10 И R11 независимо един от друг са водород или С₁_₆алкил и радикалите Сс-2) и Сс-32, X¹ е 0, и;

всеки арил е незаместен Фенил; Фенил, заместен с 1 или 2 заместителя, всеки независимо подбран между хало, хидрокси, нитро, циано, трифлуорметил, С₁_₆адкил и С₁_₆алкилокси; и по-нататък възможно заместен с трети заместител, подбран между хало, С^^алкил или С₁__валкилокси.

По-предпочитани съединения са онези съединения, в които L е водород или С₁,₃алкил.

Оше по-предпочитани съединения са онези съединения, в които L е радикал с Формула -Д| |c-R³C Ь-1^ > в която R³ е 4-метоксиФенил; 4-хидроксиФенил; тиенил; тиазолил, възможно заместен с С₁^_валкил; оксазолил;

4,5-дихидро-1Н-тетразолил, възможно заместен с С₁__валкил;

2.3- дихидро~2-оксобензинидазол-1-ил;

1.4- дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю-пиримидинил; тиенил;

2-ОКСО-2Н-1-бензопиранил или R³ е радикал с Формула

Сс-1-аЗ Сс-4-аЗ в която G¹» G² и R¹⁰ са дефинирани по-горе.

%'Έ.ίθ d НИ Co. ССН*9’“И .-лелингнил. в i оитс L е рали* ~ч л с Формул-к -Al k-Y-R^u 2Ъ-£С. е която γ е NH или Q и R^u е тиазолил, пиридинил.

1.3.4- тиадиазолил, възможно заместен с 0₁__еалкил или амино, пиримидинил, възможно заместен с амино, 6-пуринил,

3.4- дихидро-4-оксо-пиримидинил, Фталазинил или

ЗН-имидазо[4,5-с1пиридин-2-ил.

Наи-предпочитаното съединение е

-[ С2-метил-5-оксазолилЗметил] -N-C1 -метил-4-пиперидинил2) -1Нбензимидазол-2-амин, неговите солвати и фармацевтично

приемливи присъединителни соли.

За да се опрости структурното представяне на някои от съединенията и междинните съединения в следващите методи за получаване, частта, съдържаща имидазолна група_?свързана с бензолния, пиридиновия или пиримидиновия пръстен, по-нататък ще бъде представяна със символа Q.

Съединенията с формула СЮ могат наи-обшо да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с формула

СII3 с подходящо заместен диамин с формула CIIIX

CIII )

CI)

В тази и следващите реакционни схеми W представлява подходяща реакиионноспособна отцепваща се група като например хало, например хлор, бром или йод; С_1--_Балкилокси; С₁__еалкилтио, арилокси или арилтио; и X¹ означава 0, S или NH·

Производните с Формула CII), в която В е СН₂ и W е хало^ могат да се получат in situ, например чрез халогениране на съответната карбоксилна киселина с тионилхлорид,Фосфорен трихлорид, ФосФорилхлорид, полиФосФорна киселина и други подобни реагенти. Взаимодействието на СП) и С111) може да

се проведе в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител като например въглеводород, например бензен, хексан и други; етер, например 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран и други; кетон, например 2-пропанон, 2-бутанон и други; алкохол, например метанол, етанол, 2-пропанол, 1-бутанол и други; халогениран въглеводород, например трихлорметан, дихлорметан и други; органична киселина, например оцетна, пропанова и други; диполярен апротен разтворител, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и други; или смес от такива разтворители. В зависимост от природата на разтворителя и W може да бъде подходящо към реакционната

CHGC Лй Οθ ПСИСлЬИ ' +5 3 _< ·. Ο СИК..ЧОВ £.40 ИС ПО Jl?3 B ci Ha ОТ

C‘ MC T 3 i ПрО-К COHO K.J L C-ar иИИТ9 Het D ~ca JIK И JK 1 TO и/или йодна сол като йодид на алкален метал. Скоростта на реакцията може да се увеличи при повишаване на температурата и разбъркване.

В някои случаи взаимодействието на CII3 с CIII3 може наи-напред да доведе до получаване на междинно съединение с Формула CII-aD, което след това да се циклизира до желаното съединение с формула СIZ), или in situ, или, ако се желае, след изолиране и пречистване.

CR¹

L~_N р—_в —ссн₂>

J1 /А³

HN А^и/

CI2)

СП-а)

Съединенията с формула CIS) могат съшо така да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с

Формула СIVD с междинно съединение с Формула CVD по известна на специалистите реакция на заместване. В СIVZ) и по-нататък в описанието М е водород, когато В е различно от СН₂» яли М представлява алкален или алкалоземен метал като например. | лития или магнезия, когато В представлява СН₂·

L~N

R

В-М

---C CH2 >

CIV?

W—Q —--->

c. V j

По подобен начин съединенията с Формула CI? могат съшо да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с Формула CVI? с междинно съединение с Формула СVII3, в която значенията на М са дадени по-горе. Във Формула CVI? и по-нататък в описанието W¹ представлява подходяща отцепваща се група като например хало, например хлор, бром и други; или

сулФонилокси като например, метансулфонилокси,

4-метилбензенсулфонилокси и други.

R

CVI?

M-B-Q .

С VII?

CI?

Съединенията с Формула С1?» в която В θ -СН₂-> и споменатите съединения,представени с Формула CI-а?, могат съшо така да бъдат получени при взаимодействие на междинно

съединение с Формула CVIII? с междинно съединение с Формула

CIX? или при взаимодействие на междинно съединение с

Формула СХ? с междинно съединение с Формула CXI?.

R

CVIII?

м—Q

CIX?

R

С1-а?

го .XU· .•-Sr-.-'H «еЛ4ч.кй*«.'Л'·»- J ife-u’-A''.;*·.* ,r 4ММ/*Я-МЯ>я-Ц!.^ -»

R

—C CH₂ >

CX2>

w¹-ch₂-q cxd

R

L—N >—CH₂a —C CH ₂ >

CI-a)

Взаимодействията на CIV), CVI), CVIII) и CX) ? респективно c CV), CVII), CIX2> и CXI) могат успешно да бъдат проведени в подходящ инертен спрямо реакциите разтворител като например ароматен въглеводород, например бензен, метилбензен и други; етер, например 1,4-диоксан,

1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран и други; халогениран въглеводород, например трихлорметан и други;

N, N-диметилФормамид; N,N-диметилацетамид; нитробензен'; диметилсулФоксид; 1-метил-2-пиролидон и други; и- когато М е водород, споменатият разтворител може съшо така да бъде С₁-_Балканол, например метанол, етанол, 1-бутанол и други; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други. В някои случаи, Когато В е хетероатом, подходящо е да се прибави подходяща база като, например, карбонат на алкален метал “gjвъглена киселина например натриев карбонат, кисел натриев карбонат и други; натриев хидрид; или органична база като например Ν,Ν-диетилетанамин или N-C1-метилетил)-2-пропанамин и/или иодид, за предпочитане иодид на алкален метал. Повишените температури и разбъркването могат да ускорят реакцията. Възможен начин за взаимодействие на междинно съединение с Формула CIV), в която -В-М представлява NH_2Jc реагенти с Формула CV) включва разбъркване и подгряване на реагентите в присъствие на мед в инертен спрямо реакцията разтворител като описаните по-горе,

в частност бипол.чрен сиротен разтворите., например ', У jt-mat и л-t ос: мо c<.g -. ?·ί.’·!—диметилаиетамил и nnvrw.

Съединенията с Формула CI). в която В е -NR²-, като споменатите съединения са представени с Формула CI-Ь), могат съшо така да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с Формула CXII) с междинно съединение с Формула CVII), е която В-М представлява радикал като споменатите междинни съединения са представени с формула СVIΙ-а) съгласно известни на специалистите методи за редукционно N-алкилиране.

R _L—N^>=0

---С СН₂ >

CXII)

r²-nh-q

CVII-а) *

CI-b)

Взаимодействието на CXII) със СVIΙ-а) може удобно да' бъде проведено чрез разбъркване на реагентите в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител с подходящ редуктор. ЗаI предпочитане е кетонът с формула CXII) наи-напред да реагира с междинно съединение с формула СУ11-а)?като се образува енамин, които може да се изолира и да се пречисти и след това да се редуцира споменатият енамин. Подходящи разтворители са например вода; С₁-_Балканоли ^например метанол, етанол, 2-пропанол и други; етери, например

1,4-диоксан и други; халогенирани въглеводороди, например трихлорметан и други; диполярни апротни разтворители, например N,N-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид и други; или смес на тези разтворители. Подходящи редуктори са например метални или комплексни >

Гергин Жлриди, например натриев сорхидрид. натриев като редуктор да се използва и водородът в присъствие на подходящ катализатор като например паладий върху въглен, платина върху въглен и други. За да се предотврати по-нататъшно нежелано хидриране на различни функционални групи в реагентите и реакционните продукти, към реакционната смес се добавя подходяща катализаторна отрова като, например тиофен и други.

Съединенията с формула CI-ЬЗ, в която R² е Н> като споменатите съединения са представени с Формула С1-Ь-13, могат също така да бъдат получени при реакция на циклодесулфуриране на подходящ тиокарбамид с формула СИ-аЗ, в която X¹ е S^xaTO споменатият тиокарбамид е представен с Формула СП-а-13, които може да се получи in situ чрез кондензиране на изотиоцианат с формула CXIII3 с диамин с Формула CIII3.

Споменатата реакция на циклодесулфуриране може да бъде проведена при взаимодействие на С11-а-13 с подходящ алкилхалогенид, за предпочитане йодметан, в подходящ инертен спрямо реакцията органичен разтворител като С_±-_Балканол, например, метанол, етанол. 2-пропанол и други. Или споменатата реакция на циклодесулфуриране може също така да бъде проведена при взаимодействие на СII-а-13 с подходящ метален оксид или метална сол като например· НдСИЗ-или PbCI 13-ОКСИД или СОЛ,например.. НдО» НдС1 ₂» НдСОАс9₂» РЬО или РЬС0Дс3₂ в подходящ разтворител по известни на специалистите методи. В някои случаи е подходящо към реакционната смес да се добави малко количество сяра. Като циклодесулфуриращи агенти могат също така да се използват метандиимиди, по-специално дицивлохексилкарбодиимид.

R

L~N N=C=S

--ССН₂>

CXIID

А\

Ч² ι

А³ 'НГТ^А¹*^

СП-а-1)

L~N

Съединенията с формула CI3 могат също така да бъдат получени чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула CXVD с подходящ алкилиращ агент с формула CXIVD.

.0

Споменатата реакция на N-алкилиране може успешно да се проведе в инертен спрямо реакцията разтворител като

I например вода; ароматен въглеводород, например бснзен, ί метилбензен,диметилбензен и други; алканол, например| метанол, етанол, 1-бутанол и други; кетон, например·

2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други; етер, например тетрахидроФуран, 1,4-диоксан, 1,1’-оксибисетан и други;j биполярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид,j

N,N-диметилаиетамид, диметилсулфоксид, нитробензен,

1-метил-2-пиролидинон и други; или смес на такива, разтворители. Прибавянето на подходяща база като например карбонат на алкален или алкалоземен метал, въглена киселина, алкоксид, хидрид, хидроксид или оксид, например, натриевj i карбонат, кисел натриев карбонат, калиев карбонат, натриев* метилат'> натриев етилат,' трет. калиев бутилат, натриев хидрид, натриев амид, натриев хидроксид, калциев карбонат,( калциев хидроксид, калциев оксид и други; или органична база| като например амин, например N,N-диетилетанамин,

М-С1-метилетилЗ-2-пропанамин, 4-етилморФолин, пиридин иj други, води до свързване на киселината, която се отделя през време на реакцията. В някои случаи е подходящо прибавянето на йодна сол, за предпочитане иодид на алкален метал.

ПиьИи.еНРП е ; СМП^р-1 i'ypt И CdJ Otрг ΕάΗΘΤΟ нопт ла ускорят решшията. Спо· ^hktoo V - а.ллира.че може успешно да се проведе и в инертна атмосфера като например, аргон без следи от кислород или азот.

Възможно е също така споменатото N-алкилиране да се проведе при известни на специалистите условия на реакцията на каталитичен фазов преход. Споменатите условия включват разбъркване на реагентите с подходяща база и по възможност в инертна атмосфера, както е описано по-горе, в присъствие на подходящ катализатор за фазов преход като например триалкилфенилметиламониев, тетраалкиламониев,

тетраалкилфосфониев, тетраарилфосфониев халогенид, хидроокис, кисел сулфат и други подобни катализатори.

Съединенията с формула СIд, в която L е различен от водород, като L е представен като L^{1 и} споменатите съединения са представени с формула CI-dD,могат също така да бъдат получени чрез N-алкилиране на съединение с формула

CI), където L е водород, представено като С1-еЗ

CI -еО като споменатото съединение е с алкилиращ агент с формула CXVI2.

L¹—W¹

С XVID

R

Cl-dZ)

Споменатото N-алкилиране може успешно да бъде проведено съгласно известните на специалистите методи за N-алкилиране, описани по-горе при получаването на СI Z> от CXIV? и CXV3.

Съединенията с Формула CI-dD, в която L е

С₃__вциклоалкил, С^^алкил, радикал с формула СЬ-12,

. Ь ·*<^!;ΐι Cb“·-’··¹· като споменатите радикали са представени .i^— d^-·*·-' могат съшо така да оъдат получени чрез редукционно N-алкилмране на CI-ei с подходящ кетон или алдехид с Формула |_²~0 С XVII2, споменатият |_²~0 θ междинно съединение с Формула L²H₂· в която два съседни водородни атома са заменени с =0, и L² е съседен бивалентен радикал, включващ С₃„_БЦиклоалкилиден, С₁_₁₂ ^{алкилилен}> R -С1-6^алкилиден, р*⁺-у-С1_:_Балкилиден и R^S-Z²-CC = ХЗ-2¹-С₁_₆алкилиден.

CI-е?	+ L2=0	Редукционно
N-алкилиране
	cxvin

CI-d-Ю

Споменатото N-алкилиране може успешно да бъде проведено съгласно методите за получаване на съединения с Формула Cl-Ю от CVII-аЗ и СХ1Ю, описани по-горе, в частност съгласно методите за каталитично хидриране.

Съединенията с Формула С1), в която |_ θ радикал с Формула СЬ^-25 и R^u е арил или Не1> споменатият R“· е представен като R^{u σ} и споненатите съединения с Формула CI-d^-23 могат съшо така да бъдат получени чрез алкилиране на съединение с Формула С1, в която |_ ® радикал с Формула Сь~2^ и R¹*· е водород, като споменатите съединения са представени с Формула Cl-d~33, с реагент с формула CXVIIIl·.

По подобен начин съединенията с Формула CI-d-23 могат да бъдат получени при взаимодействие на съединение с формула

CI-d-43 с реагент с Формула CXIX3.

S'—/

W¹-AI k-N \_

R

<сн₂>

R ^{u g}Y-H

CXIX)

CI-d-43

Х^У

R^u'^a-Y-AI k-N Jx~B-Q

---C CH₂ >

CI-d-23

Реакциите на алкилиране на CI-d-33 с CXVIII3 и CXIX3 могат успешно да бъдат проведени в инертен органичен разтворител като, например, ароматен въглеводород, например бензен, метилбензен, диметилбензен; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон; етер, например, 1,4-диоксан, 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран; и биполярен апротен разтворител, например N,N-диметилформамид;

N,N-диметилацетамид; диметилсулфоксид; нитробензен;

1-метил-2-пиролидинон; и други. Прибавянето на подходяща база като, например, карбонат на алкален метал или въглена киселина, натриев хидрид или органична база като, например N,N-диетилетанамин или N-C1-метилетилЗ-2-пропанамин води до поглъщане на отделената през време на реакцията киселина. Повишените температури могат да ускорят реакцията.

Съединенията с формула CID, в която L ® радикал с оомнола С |j—oj . 2θ ΝΗ· Ζ² с различен от дирек i на връзка и χ -? различен от f\|R^s- споменатите 2⁷ и X са представени като Z² и X². а споменатите съединения като Съ —J—о) могат да бъдат получени при взаимодействие на изоиианат СХ²=0-⁾ или изотиоиианат cx²=s? с Формула CXXI) с реагент с Формула СХХ).

R^s-Z^{2 a}-H .

СХХ)

CXXI)

R^s-Z²

R

< СН₂ >

Съединенията с Формула CI), в която L θ радикал с Формула СЬ^-3?> Ζ² е ΝΗ» Ζ¹ е различен от директна връзка и χ е различен от NR⁹» споменатите Ζ¹ и X са представени като Ζ^{1 α} и X², а споменатите съединения като CI-d~6?, могат да бъдат получени при взаимодействие на изоиианат СХ²=СР или изотиоиианат CX²=S? с Формула CXXII? с реагент с Формула ¢1-6-7).

R

H-Z^1_a-AI k-N ^>-B-Q

--ССН₂>

CI-d-7)

R^S-N=C=X² ,

CXXII)

CI-d-65

Взаимодействието на СХХЗ с CXXID или CXXIID с CI-d-73 най-общо може да се проведе в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител като например етер, например i тетрахидрофуран и други, халогениран въглеводород, например трихлорметан и други. За ускоряване на реакцията е подходящо да се повиши температурата.

Съединенията с Формула С12), в която |_ ^е радикал с

Формула СЬ-32>, Ζ² θ директна връзка, Ζ^{1 е} различен от директна връзка и χ е различен от NR⁹, споменатите Ζ¹ и χ са представени като Ζ^{1 0} и χ², ^а споменатите съединения като CI-d-83 могат да бъдат получени при взаимодействие на реагент с формула CXXIII3 или негово реактивоспособно

Функционално производно със съединение с Формула CI-d-7?.

X²

II RS—с—ОН

СXXIIIJ >

-·^:· ^! Π :-1.. ι.. Е 1' ЛН С- С ЛЕЛЕ -,i ί'Ιΐ·;ΤΕ i'EF'C γ'ΓΗΙί H-j СП©ЦМД ЛИСТИТ θ !-!.?туди ни естерисм-ииране и амидиране. Например, КарбоКСИЛНа киселина може да се превърне в реактивоспособно производно, например анхидрид или халогенид на карбоксилната киселина, които след това взаимодейства с CI-d-72; или при взаимодействие на СXXIII3 и CI-d-73 с подходящ реагент, способен да образува амиди или естери, например Ν,ΝметантетраилбисЕциклохексамин], 2-хлор-1-метилпиридиниев йодид и други. Споменатите реакции могат най-сполучливо да бъдат проведени в подходящ разтворител като например етер, например тетрахидрофуран, халогениран въглеводород, например дихлорметан, трихлорметан, биполярен апротен разтворител и други. Подходящо е прибавянето на база като например Ν,N-диетилетанамин и други.

Съединенията с формула CID, в която L е радикал с Формула |_³-С₂-в^а-^{пкандии}-'¹’ споменатият |_^{3 е} ария, Het или радикал с Формула^-Z²=χ3 - , и споменатите съединения са представени с Формула CI-d-93 ?могат съшо така да бъдат получени чрез присъединителна реакция на съединение с Формула CI-еЗ към подходящ алкен с формула CXXIV3.

R

H-N J>~B-Q ⁴⁴--CCH₂)

Cl-e)

1³-С₂-₆алкандиил-Н

---------------------------------------------->

CXXIV5 |_³-С₂-_еалкандиид-М

Съединенията c Формула CI3, в която L е

2-хидрокси-с₂„_валкил или радикал с Формула СЬ-42, споменатите съединения?представени с Формула CI-d-1 CD ₇могат да бъдат получени при взаимодействие на съединение с Формула CI-еЗ с епоксид CXXV2, където R*2 _е водород, С₁_|₄,алкил или радикал R^b-0-CH₂R

CI-е?

CXXV?

Взаимодействието на CI-еЗ респективно с CXXIV3 и CXXV3 може да бъде проведено при разбъркване и, ако се желае, реагентите в инертния спрямо реакцията разтворител се загряват като например кетон, например 2-пропанон, 4-метил-пентанон, етер, например тетрахидроФуран, 1,1’-оксибисетан, алкохол, например, метанол, етанол, 1-бутанол, биполярен апротен разтворител, например

Ν,Ν-диметилформамид, Ν,N-диметилацетамид и други.

Съединенията е Формула С15 , в която R³, R¹* или R^s са HeL, могат съшо така да бъдат получени по известни на специалистите методи за получаване на хетероииклични пръстенни системи или последващи аналогични методи. Редица такива методи за циклизация са описани например в [4]. и в цитираната тук литература, в частност [10-12].

Съединенията с Формула CI5 могат също така да бъдат превърнати едно в друго по известни на специалистите методи за превръщане на Функционалните групи. По-долу са цитирани някои от тези методи. Съединенията с Формула СI5, съдържащи цианов заместител?могат да бъдат превърнати в съответни амини при разбъркване и, ако се желае, да се загреят изходните цианови съединения в среда, съдържаща водород в присъствие на подходящ катализатор като например платина върху въглен, Ренеи никел и други катализатори. Подходящи разтворители са например метанол, етанол и други. Аминогрупите могат да бъдат алкилирани или ацилирани по известни на специалистите методи като например N-алкилиране, N-ацилиране, редукционно N-алкилиране и други методи. Съединенията с Формула CI5, съдържащи аминогрупа, заместена с арилметил, могат да бъдат хидрирани чрез третиране на изходното съединение с водород в присъствие на подходящ катализатор, например паладий върху въглен, платина върху въглен и други, за предпочитане в алкохолна среда. Съединенията с Формула CI5, в която L е метил или Фенилметилумогат да бъдат превърнати в съединения с Формула CI3, в която L © С₁__в ^алкилоксикарбонил при взаимодействие на метилово или Фенилметилово производно с С₁__Б ^а^’<илоксикарбонилхалогениди : като например етилхлорформиат в подходящ

инертен спрямо реакцията разтворител и в присъствие на база като N.N-лиетилетанамин. Съединенията с Формула CI). в която L е водород, могат да бъдат получени от съединения с Формула CID, в която L е Фенилметил или С₁^_Балкилоксикарбонил по известни на специалистите методи като каталитично хидриране или хидролиза в кисела или алкална среда, в зависимост от природата на L.

При всички досега изброени и следващи методи за получаване реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната смес и, ако е необходимо, да бъдат пречистени съгласно известни на специалистите методи.

Някои от междинните съединения и изходни материали в предишните методи за получаване са известни съединения, които могат да бъдат получени съгласно известни на специалистите методи за получаване на същите или подобни съединения, като другите са нови. Някои от тези методи за получаване са описани по-подробно на следващите страници.

Изходните материали като междинни съединения с Формули CID, CIVD , CVI2), С VI11 ?, СХ), CXII5, CXIII) или CXV5 могат успешно да бъдат получени по методи^подобни на описаните, например, в [1-9,13-15].

Съединенията с Формула CIII5 могат да бъдат получени от ароматен изходен материал със съседни заместители халогенен атом и нитрогрупа С XXVI15 при взаимодействие с подходящ амин с Формула СXXVI5, по известен на специалистите метод на редукция на нитрогрупа до аминогрупа.

ЛЯ* --. · ;·’ Ti’ttSTXnaft.'.''·

Междинните съединения с формули С VZ) , CVIID, CIXD и CXID могат да бъдат получени от междинни съединения с формула С1112) по известни на специалистите методи за превръщане на ароматни вещества с вицинални аминогрупи в бензимидазоли, имидазопиридини и/или пурини.

Съединенията с формула С12), техните Фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли и техните стереохимични изомерни форми притежават полезни Фармакологични свойства. В частност, те са активни антиалергични и антихистаминови съединения, чиято активност може ясно да се демонстрира, например чрез резултатите, получени при тестовете Предпазване на плъхове от Съединение 48/80, предизвикващо леталност СProtection of Rats from Compound 48/80-induced lethality!), “PCA Cпасивен кожен анафилаксисЗ- тест за плъхове С PCA Cpassive cutane anaphylaxis!)-test in Rats!), описани в [16] , Предизвикана от хистамин леталност при морските свинчета СHistamineinduced lethality test in Guinea Pigs!) и Аскарис алергичен тест при кучетата C'Ascaris Allergy test in Dogs!). Последните два теста са описани в [17].

Съединенията съгласно настоящото изобретение успешно показват широк антиалергичен спектър на действие, което се

доказва от отличните резултати^получени от различните тестове, цитирани по-горе. Второ предимство на съединенията с формула CID е фактът, че те имат атрактивен фармакологичен ефект, адаптиран към дълготрайни променящи се състояния на антиалергичната терапия. В частност, те показват бързо начало на действие и интересно развитие на ефекта, нито много продължителен, нито много кратък..

От гледна точка на антиалергичните им свойства съединенията с формула CID и техните кисели присъединителни соли са много полезни при лечение на много и различни алергични заболявания като например алергичен ринит, алергичен конюнктивит, хронична уртикария, алергична астма и други подобни.

Във връзка с полезните си антиалергични свойства, въпросните съединения могат да бъдат приготвени в различни Фармацевтични форми за прилагане. За получаването на^! антиалергични състави съгласно изобретението ефективно количество от съединението под формата на кисела или основна сол, като активен ингредиент се смесва в интимна смес с Фармацевтично приемлив носител, който може да бъде в различна Форма в зависимост от желаната форма за администриране. Желателно е тези Фармацевтични състави да бъдат в подходящо единично дозирана форма за орално, ректално, подкожно или парентерално инжектиране. Например, при получаването на състави, дозирани за орално приложение, може да бъде използвана каква да е фармацевтична среда като, например вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобнИ|В случаите на течни орални състави като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захар, каолин, мазилни в-ва .свързващи вещества/дезинтегрираши агенти и други,в’

случаите на прахоЕе, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им администриране таблетките и капсулите представляват наи-предпочитаната Форма за орално дозиране, в които случаи очевидно се използват твърди Фармацевтични носители. За парентерални състави обикновено носителите са стерилна вода в голямо количество, освен другите ингредиенти, които участват, например за подпомагане на разтворимостта. Инжекционни разтвори могат да бъдат получени с носител, съдържащ физиологичен разтвор)глюкозен разтвор или смес от’ двата. Инжекционни суспензии могат да бъдат получени с подходящи течни носители, суспендиращи агенти и други. При съставите, подходящи за подкожно администриране, носителят може да съдържа агент, подобряваш пенетрацията и/или подходящ омокряш агент, възможно комбиниран с подходящи добавки с различна природа в малко количество, коитолобавки не водят до значителен вреден ефект върху кожата. Тези добавки улесняват прилагането > върху кожата и/или са полезни при приготвянето на съставите. Тези състави могат да се прилагат ¹ по различен начин, например през кожата, < върху мястото или под Формата на мехлем. Поради повишената водоразтворимост на основната Форма на киселите присъединителни соли на CI3 те са очевидно по-подходящи за приготвяне на водни състави.

Особено е удобно, приготвянето на гореспоменатите Фармацевтични състави в единично, дозирана Форма за улесняване на администрирането и еднаквост на дозирането. Единичните дозирани¹ Форми, приложени съгласно описанието и претенциите?се отнасят до j физични_единици, ' подходящи за единично дозиране като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислено така, че да предизвиква желания терапевтичен ефект в смес с необходимия Фармацевтичен носител. Примери за такова дозиране в единични Форми са таблетките Свключително със и без покритие?, капсулите, хапчетата, праховете, лепенките, инжекционните разтвори или суспензиите, една чаена лъжичка, една супена лъжица и други.

Настоящото изобретение се отнася също така до метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от споменатите алергични заболявания*чрез приемане от въпросните топлокръвни на ефективно антиалергично количество от съединението с формула СЮ или негова Фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол. ί

За запознатите с лечението на алергични заболявания при топлокръвни животни не представлява трудност определянето на ефективното количество с помощта на| резултатите от тестовете, представени по-долу. Обикновено сеj счита, че ефективното антиалергично количество е между 0.001 mg/kg до около 20 mg/kg телесно тегло и за предпочитане между около 0.01 mg/kg до около 5 mg/kg.

Следващите по-долу примери илюстрират изобретението^без да го ограничават. Освен, ако не е казано обратното, всички, части са тегловни части.*

I ί

А. Получаване на междинните съединения

Пример 1, а? Към суспензия на 25.4 части 2-калии-1Н-изоиндол-1,3С2НЗ-дион в 141 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавя на капки разтвор на 22 части 5-СбромметилЗ-2-метилоксазол в 141 части N,N-диметилформамид. След разбъркване в продължение на 18 k при стайна температура реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил в две фракции_?като се получават 24.2 части C79.9/O 2-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]1Н-изоиндол-1 ,ЗС2НЗ-дион Смежд. съед. 13.

Смес на 12 части междинно съединение 1 и 100 ml 7N солна киселина се разбърква в продължение на 4 R при кипене и в продължение на 18 К при стайна температура. Реакционната смес се Филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода и се прибавя NaOH до алкална реакция. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява като се получават 4.3 части С76.7?О 2-метил-5-оксазолметанамин Смежд. съед. 23.

вЗ Към смес на 5.95 части 2-хлор-З-нитропиридин, 79 части етанол и 4.3 части междинно съединение 2 се прибавят 3.78 части кисел натриев карбонат. След разбъркване в продължение на 6 k при кипене реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разделя между дихлорметан и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се изпарява заедно с метйлбензен,като се получават

8.4 части С95. 6JO М-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-З-нитро-2пиридинамин Смежд. съед. 33.

гЗ Смес на 8.4 части междинно съединение^3, 2 части

4%-ен разтвор на тиофен в метанол и 198 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява_?като се получават 7.6 части С100Ю N -ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]~

2,3-пиридинамин Смежд. съед. 4).

д) Смес на 7.64 части междинно съединение 4, 165 части

тетрахидрофуран, 8.04 части етил 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилат и 94 части N,N-диметилформамид се разбъркват в продължение на 20 h при 50°С. Реакционната смес се използва в този вид при следващите синтези. Теоретичен добив: 15.7 части C1OOJ0 етил 4-Е[[Е2-ЕЕС2-метил-5-оксазо-

лил)метил]амино]-3-пиридинил]амино]триоксометил]амино]-1-пипери динкарбоксилат Смежд. съед. 5).|

По подобен начин се получават:j етил 4-Е Е Е Е4-Е ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-3-пиридинил] амино]триоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат<

Смежд. съед. 6), етил 4-ЕЕ ЕЕ4-ЕЕС2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-5-пиримидинил]амино]триоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат]

Смежд. съед. 7) иI етил 4-Е Е Е Е З-Е ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-4-пиридинил]амино]триоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат

Смежд. съед. 8).|

Пример 2,

а) Към смес на 795 части сух тетрахлорметан, 40,1 части N-бромсукцинимид в няколко части бензоилпрекис се прибавят 25 части 2,4,5-триметилоксазол в атмосфера на азот. Сместа се

разбърква в продължение на 1 η при кипене. След охлаждане в баня от лед и сол реакционната смес се Филтрува и Филтратът се изпарява,,като се получават 42.7 части С99.9Ю 5-Сбромметил)-2,4-диметилоксазол Смежд. съед. 9).

б) Към смес на 43 части междинно съединение 9 в 423 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят на порции 23.75 части Н-Формил-К-натриев Формамид. След разбъркване в продължение на 1 k при 50°С и в продължение на 18 k при стайна температура, реакционната смес се изпарява^като се получават 41 части С10050 М-[С2,4-диметил-5-оксазолил)метид]-Ν-ΦορмилФормамид Смежд. съед. 10).

в) Смес на 41 части междинно съединение 10, 152 части солна киселина Скони.) и 395 части етанол се разбъркват в продължение на 1 k при кипене и в продължение на 18 k при стайна температура. Реакционната смес се Филтрува и утайката се промива с етанол. Филтратите се изпаряват и утайката се поставя в ледена вода. След прибавяне на NaOH до алкална реакция, продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, Филтрува и изпарява^като се получават 28 части С98. 650 2,4-диметил-5-оксазолметанамин Смежд. съед. 11).

г) Смес на 28 части междинно съединение 11, 395 части етанол, 37.7 части 2-хлор-З-нитропиридин и 23.85 части натриев карбонат се разбъркват в продължение на 6 k при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с ? колонна хроматография CHPLC; силикагел; хексан/ СН₃СООС₂Н₅ 60:40). Елуентът от желаната Фракция се изпарява^ като се получават 27 части С48.350 М-[С2,4-диметил-5~окса золил?метил!-З-нитро-2-пиридинамин Смежд. съед. 12?.

д? Смес на 26.5 части междинно съединение 12, 2 части 4%-ен разтвор на тиофен в метанол и 316 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 4 части 5%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и Филтратът се изпарява^като се получават 21.8 части С100%? N -ЕС2,4-диметил-5-оксазолил?метил!-2,3-пиридинамин Смежд. съед. 13?.

Пример 3·

Към разтвор на 33.63 части 1-амино-4-метокси-2-нитробензол в 282 части N,N-диметилформамид се прибавят 21.2 части натриев карбонат и разтвор на 35.2 части 5-бромметил-2-метилоксазол в 94 части N,N-диметилформамид. Разбърква се в продължение 20 1х ··-. при 70°С и след това се изпарява. Остатъкът се поставя във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₂/СН₃ОН 95:5?. Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от петролеев етер. Продуктът се филтрува и суши^като се получават 30 части С57.0%? М-С4-метокси-2-нитрофенил?-2метил-5-оксазолметанамин Смежд. съед. 14?.

Следвайки метода съгласно Пример 1Сг? е Сд?, междинно съединение 14 се превръща в етил 4-[Е ЕЕ5-метокси-2-[[С2метил-5-оксазолил?метил]амино]фенил]амино]триоксометил]амино] -1 -пиперидинкарбоксилат Смежд. съед. 15?.

ί?.·:.Ά· Ал^Лс-гЙ^Жк·

Пример 4.

а) Към смес на 412 части N,N’-метантетраилбисЕциклохексанамин] и 2225 части тетрахидроФуран се прибавят на капки и при разбъркване 1092 части серовъглерод и след охлаждане до -10°С на порции се прибавят 228 части 1-метил- ^?

4-пиперидинамин. Сместа се разбърква в продължение на 1 k при стайна температура и след това се изпарява. ОстатъкътI кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши?като се получават 416.6 части С100Ю 4-изотиоиианато-’

1-метилпиперидин Смежд. сьед. 165.

Към смес на 28 части междинно съединение 11, в 395 части етанол, се прибавят 37.7 части 2-хлор-З-нитропиридин и 23.85 части натриев карбонат. След разбъркване в продължение на 6 h при кипене реакционната смес се изпарява. Остатъкът се поставя във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, Филтрува и изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография ]

Ссиликагел; хексан/СН₃С00С₂Н₅ 60:405. Елуентът от желаната Фракция се изпарява^като се получават 27 части С 48.350 N-CC2,5-диметил-4-оксазолил5метил]-З-нитро-2-пиридинамин

Смежд. съед. 175.

Следвайки метода съгласно Пример 1Сг5 е Сд5, междинно съединение 17 се превръща в N-[2-([С2,5-диметил-4-оксазолил5 метил]амино]-3-пиридинил]-КГ -С1-метил-4-пиперидинил5тиокарбамид Смежд. съед. 185.

По подобен начин се получават и:

N-[4-метокси-2-[[С2-метил-5-оксазолил5метил]амино]Фенил]КГ -С1-метил-4-пиперидинил5-тиокарбамид Смежд. съед. 195 и N-[4-Флуор-2-[ [С2-метил-5-оксазолил5метил]амино]фенил]-КГС1-метил-4-пиперидинил5-тиокарбамид Смежд. съед. 205.

Пример 5.

а) Към смес на 6.2 части етил 5-метил-2-оксазолкарбоксилат и 191 части сух тетрахлорметан се прибавят 7.1 части N-бромсукиинимид и няколко части бензоилпрекис в атмосфера на азот. Сместа се разбърква в продължение на 1 k при кипене. След охлаждане реакционната смес се Филтрува и Филтратът се изпарявакато се получават 11 части С100%5 етил 5-Сбромметил5-2-оксазолкарбоксилат Смежд. съед. 215.

Към смес на 11.52 части етил 4-[С1Н-бензимидазол5-

2-ил5амино]-1-пиперидинкарбоксилат и 235 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят на порции 1.92 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С505О. След разбъркване в продължение на половин час на капки и при охлаждане с лед

се прибавя разтвор на 11 части междинно съединение 21 в 47 части Ν,Ν-диметилформамид. Сместа се разбърква в продължение на 18 h ) като бавно се затопля до стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и 4-метил-2-пентанон. Органичният слои се суши, Филтрува и изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН_аС1а^СНдОИ 95:55. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан и аиетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши^като се получават 10 части С56.6Ю етил 4-[ [1-*[ [2-Сетоксикарбонил5-5-оксазолил]метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат; т.т. 132°С Смежд. съед. 225.

По подобен начин може да се получи и:

1,1-диметилетил 4-[[1-[С2-Сетоксикарбонил5-5-оксазолил]ме тил] -1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат;

т.т. 199.8°С Смежд. съед. 235.

Пример 6, аЗ Към смес на 38.1 части 2-хлор-1Н-бензимидазол и 235 части N,N-диметилФормамид се прибавят 44 части 5-бромметил2-метилоксазол, 26.5 части натриев карбонат и няколко кристала калиев иодид. След разбъркване в продължение на 18 h . при 70°С реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан С2 пътиЗ_? като се получават 9.01 части С14. 65Ό продукт. Изпаряването на матерния разтвор води до получаване на обшо 10.23 части С16. 550 продукт. Обш добив: 19.24 части С31.15О 2-хлор-1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]1Н-бензимидазол; т.т. 101.0°С Смежд. съед. 243.

Смес на 14.73 части междинно съединение 24, 5.03 части тиокарбамид и 79 части етанол се разбъркват в продължение на 4 при кипене. Реакционната смес се

изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₂ ^ΖΟΗ₃ΟΗ 98:23. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от анетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши^като се получават 19.33 части С99.050 1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Нбензимидазол-2-тиол; т.т. 153.3°С Смежд. съед. 253.

Пример 7.

Към разтвор на 18.5 части 2,5-диметил-4-оксазолметанол в 200 части трихлорметан се прибавят на капки 21.1 части тионилхлорид. След разбъркване в продължение на 2 h - при стайна температура реакционната смес се изпарява и остатъкът се изпарява заедно с метилбензол^като се получават ».

26.4 части С1005О 4-СхлорметилЗ-2,5-диметилоксазол хидрохло рид Смежд. съед. 26).

Пример в»

а) Към смес на 2. 5 части натриев тетрахидроборат и 87 части 1,2-диметоксиетан се прибавят 2.82 части литиев хлорид и, след 1 на капки 15.5 части етил 2-метил-4-оксазолкарбоксилат. Разбъркването продължава 10 k . при 95°С и 18 Il ' при стайна температура. Прибавят се етилацетат и малко вода и цялата смес се излива в 120 части ледена вода, подкиселена с 15 части HCL. Водният разтвор се отделя и се екстрахира с 2,2’-оксибиспропан, неутрализира се с NaOH и се екстрахира с дихлорметан. Последният екстракт се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се дестилира С133 Pa, 75°C)j като се получават 3. 7 части С32.750 2-метил-4-оксазолметанол Смежд. съед. 27).

б) Към разтвор на 3.7 части междинно съединение 27 в 133 части дихлорметан се прибавят 4.1 части N,N-диетилетанамин и при охлаждане с лед и на капки 4,14 части метансулФонилхлорид. Разбъркването и охлаждането продължават 2 k « При стайна температура реакционната смес се разрежда с вода. Органичният слои се отделя, измива се с вода, суши се, Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се изпарява заедно с метилбензол₇като се получават 5 части С79. 250 2-метил-4оксазолметанол метансулфонат Сестер) Смежд. съед. 28).

По подобен начин се получават: 5-метил-2-оксазолметанол метансулфонат Сестер) Смежд. съед.

29) и

5-метил-4-оксазолметанол метансулфонат Сестер) Смежд. съед.

30) .

Б. Получаване на крайните съединения

Пример 9,

Смес на 23 части 5-СбромметилЗ-2-нетилоксазол, 57.6 части етил 4-[С1Н-бензимидазол-2-илЗамино)-1-пиперидинкарбоксилат, 26.5 части натриев карбонат и 470 части N,N-диметилФормамид се разбъркват в продължение на 18 k · при 80°С. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с 4-метил-2-пентанон. Екстрактът се измива с вода, суши се , Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се разбърква с ацетонитрил. Утайката се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна ^! хроматография Ссиликагел; CH₂CI₂ ^ZCH₃OH 90:103. Елуентът от ί желаната Фракция се изпарява,като се получават 6 части ί

СИ.250 етил 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 23.

i

Пример 10«

Към разтвор на 26 части 2-[[1-СфенилметилЗ-4-пиперидинил)метил]-1Н-бензимидазол в 282 части N,N-диметилФормамид се прибавят 4.8 части дисперсия на натриев хидрид в минерално наело С5050 в атмосфера на азот. След разбъркване · в продължение на 1 й на порции се прибавя разтвор на 15) части 5-СбромметилЗ-2-метилоксазол в 47 части Ν,Ν-диметил-;

Формамид при охлаждане с ледена баня С<20°СЗ. Разбърква се в| продължение на 18 k и се оставя да се стопли до стайната| температура. Масленият слои се отделя и изхвърля. Ν,Ν-диме-I тилФормамидният слои се излива във вода и се екстрахира с|

4-метил-2-пентанон СЗ пътиЗ. Екстрактите се измиват с вода, сушат се, Филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел;

СН₂С1 ОСНзОН 90:103. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил,като се получават 14.31 части С 42. 0/0 1-ЕС2метил-5-оксазолилЗметил]-2-(Е1-СфенилметилЗ-4-пиперидинил]метил]-1Н-бензимидазол; т.т. 108. 6°С Ссъед. 13.

Пример 11,

Смес на 15.7 части междинно съединение С53, 94 части Ν,Ν-диметилформамид, 10.2 части живаченСПЗокис и няколко части сяра се разбъркват в продължение на 3 h при 75°С. Реакционната смес се филтрува над инфузорна пръст и се измива с Ν,Ν-диметилформамид, докато стане безцветна, филтратите се събират и изпаряват и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 зйСНзОН 90:103. Елуентът от желаната Фракция се изпарява^като се получават 5.5 части С38. 2/О етил 4-ЕЕ З-ЕС2-метил-5-оксазолилЗметил]ЗН-имидазоЕ 4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 943.

Пример 12/

Към разтвор на 21.8 части междинно съединение С133 в

235 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 21.4 части етил

4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилат и след разбъркване в продължение на 20 Ц при 50°С, 27.1 части живаченСПЗокис и няколко части сяра. Разбъркването продължава 3 1/2 || при 75°С. Реакционната смес се филтрува над инфузорна пръст и филтратът се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ₂ ^/СН₃ОН 95:59. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и утайката кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши^като се получават 16.62 части С 41.7/0 етил 4-[[3-СС2,4диметил-5-оксазолил9метил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил]амино]-1-пиперидинкарбокси- лат Ссъед. 1539.

Пример 13»

Към разтвор на 12.97 части етил 4-хидрокси-1-пиперидинкарбоксилат в 705 части N,N-диметилформамид се прибавят 3.6 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С50/О в атмосфера на азот. Разбърква се в продължение на половин час при стайна температура и на половин час при 40°С. След охлаждане се прибавят 18.6 части междинно съединение 24, о като температурата се поддържа под 20 С. Разбъркването продължава 18 k . Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се обработва с активен въглен в метанол. След филтруване

Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ^СНзОН 98:29. Елуентът от желаната фракция се изпарява^като се получават

23.5 части С81.5/О етил 4-[ [1-[ С2-метил-5-оксазолил9метил]

1Н-бензимидазол-2-ил]окси]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед.

639.

Пример 14»

Следващата реакция се провежда в атмосфера на азот. Към смес на 8.8 части междинно съединение С259 в 188 части Ν,Ν49 диметилформамид се прибавят 1.92 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С50Ю и след разбъркване в продължение на 1 1/2 k при стайна температура, 13.33 части 1-[С4-метилФенил)сулФонил]-4-пиперидинол метансулФонат Сестер). Разбърква се в продължение на 18 и се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се обработва с активен въглен в метанол. След

Филтруване Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссилихагел; СН₂С1₂ ^ZCH₃OH 98:2). Елуентът от желаната Фракция се изпарява^като се получават 12.4 части С71.4%) етил 4-[ [1-[С2-метил-5-оксаз олил)метил J-1Н-бенз имидаз ол-2-ил]тио]-1 - [ С 4-метилФенил)сулфонил] пиперидин Смежд. съед. 31).

б) Смес на 10 части междинно съединение С31) и 149

t i

i

I части бромоводородна киселина С48%) се разбърква в продължение на 3 k ' при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Неутрализира се с воден разтвор на NaOH и след това се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссилихагел; CH₂CI ₂/CH₃0HCNH₃5 90:10). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в циклохексилсулФамат С1:2) сол в 2-пропанон. Солта се Филтрува и суши_? като се получават 8.85 части С53.750 1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-2-С4-пиперидинил-тио)-1Н-бензимидазол циклохексилсулФамат С1:2); т.т. 147. 8°С Ссъед. 85).

Пример 15.

а) Към смес на 4.7 части междинно съединение С23) и 89

части тетрахидрофуран се прибавят 3. 5 ml 2М разтвор на литиев тетрахидроборат в тетрахидрофуран в атмосфера на азот. Разбърква се в продължение на 10 h при кипене и в продължение на 24 h при стайна температура. След охлаждане върху лед се прибавят етилацетат и малко вода. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил_? като се получават 0.92 части С21.52О 1,1-диметилетил 4-ЕС1[[2-Схидроксиметил}-5-оксазолил]метил]-1Н-бензимидазол-2ил1амино]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 1415; т.т. 132. 3°С.

б) Смес на 8.3 части съединение С1415, 133 части 2пропанол, наситен с НС1 и 13.4 части метанол се нагряват при кипене в продължение на час и половина. Реакционната смес се изпарява и остатъкът кристализира от 2-пропанол. Продуктът се Филтрува и се суши?като се получават 6.1 части С72.020 5[[2-С4-пиперидиниламиноЗ-1Н-бензимидазол-1-ил]метил]-2-оксазолметанол трихидрохлорид полухидрат; т.т. 279. 5°С Ссъед. 1465.

в5 Смес на 3.4 части 1-С2-хлоретилЗ-4-метоксибензол,

5.2 части от съединение С1465, 3.2 части натриев карбонат, няколко кристала калиев иодид и 160 части 4-метил-2-пентанон се нагряват при кипене в продължение на 48 h ,

Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил?като се получават 1.24 части С19.920 5-СС2-СС1[2-С 4-метоксиФенилЗетил]-4-пиперидинил]амино]-1Н-бензимидазол-1-ил]метил]-2-оксазолметанол монохидрат; т.т. 130.7°С Ссъед. 1475.

Пример 16 ,

Смес на 6 части от съединение С2), 10.22 части калиева основа и 66.3 части 2-пропанол се разбъркват в продължение на 6 ll| при кипене и 18 It при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се изпарява заедно с вода и след това се разделя между малко количество вода и ’ дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува иj

I изпарява. Остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1з/СНзОН^NH₃^ 85:15). Елуентът· ί от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от1 ацетонитрил в две Фракции^като се получават 2.21 частиj

С45. 450 1-[С2-метил-5-оксазолил)-метил]-И-С4-пиперидинил)1Н-бензимидазол-2-амин; т.т. 227.2°С Ссъед. 3).

Пример 17.

Смес на 3.1 части от съединение СЗ), 1 част полиоксиметилен, 2 части 455-ен разтвор на тиоФен в метанол и 119 j части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 2 части 5%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ^CHsOH^NH^ 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши_гкато се получават 0.82 части С24. 550 1 -£С2-метил-5-оксазолил)метил] -N-C1 метил-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин полухидрат; т.т.

78. 2°С Ссъед. 9).

Пример 18·

Смес на 2.6 части 6-С2-хлоретил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он монохидрохлорид, 3.1 части от съединение С5), 2.1 части натриев карбонат и 160 части 4-метил-2-пентанон се нагрява при кипене в продължение на 18 И.

Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 CH₃0HCNH₃3 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и сушиукато се получават 1.34 части С26.7Ю 7-метил-6-[2[4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил] метил]-1-пиперидинид]етил]-5Н-тиазолС 3,2-а]пиримидин-5-он;

т.т. 173.8°С Ссъед. 14).

Пример 19,

а) Към смес на 11.0 части от съединение С5), 6.0 части триетиламин и 122 части N,N-диметилформамид при разбъркване и на капки се прибавя разтвор на 3.6 части хлорацетонитрил в 19 части N,N-диметилформамид. Разбъркването при стайна температура продължава 36 Ц » Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaCI и се екстрахира със смес на етилацетат и 4-метил-2-пентанон Cl:1). Органичният слои се отделя, промива с вода, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в СЕ)-2-бутендиоат С2:3) сол в 2-пропанол,като се получават 13.75 части C72.9J0 4-[ Е1-[С2-метил-5-оксазолил)-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1-пиперидинацетонитрил СЕ)-2-бутендиоат С2:3); т.т. 189.6°С Ссъед. 18).

б) Смес на 10 части от съединение С18) и 237 части метанол, наситен с амоняксе хидрира при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 3 части Реней никел. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява като се получават 9. 6 части С90.55О 4-[ [ 1 -ЕС2-метил-5-оксазолилЗметил] -ΙΗ-бенз

имидазол-2-ил]метил]-1-пиперидинетанамин Ссъед. 193.

вЗ Смес на 1.1 части 2-хлорпиримидин, 3.2 части от съединение С193, 1.7 части кисел натриев карбонат и 119 части етанол се разбърква в продължение на 20 при кипене. След охлаждане реакционната смес се филтрува над инфузорна пръст, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ₂/CH₃0HCNH₃3 98:2 —> 96:43. Елуентът от желаната

Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат С1:23 сол в етанол. Солта рекристализира от етанол^като се получават 2.7 части С49.I/O N-E2-E4-EЕ1-ЕС2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1-пиперидинилЗетил]2-пиримидинамин етандиоат С1: 23; т.т. 173.7°С Ссъед. 203.

Пример 20<

Смес на 2.2 части 2-етенилпиридин, 3.1 части от съединение СЗЗ и 81 части 1-бутанол се разбъркват в продължение на 44 k при температурата на кипене. След охлаждане реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ₂/CH₃0HCNH₃5 97:33. Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в СЕЗ-2-бутендиоат С1:13 сол в етанол. Солта рекристализира от смес на 4-метил-2пентанон и етанол и от 2-пропанол?като се получават 1.1 части С20.6/О 1-ЕС2-метил-5-оксазолилЗметилЗ-N-E1-E2-C2 пиридинил)етил]-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амин

СЕ)-2-бутендиоат Cl: 1) ; т.т. 184. 6°С Ссъед. 21).

Пример 21»

а) Смес на 6.2 части от съединение СЗ) и 119 части метанол се разбъркват в продължение на 15 WLTU при непрекъснато барботиране на етиленов окис. Разбъркването продължава зк като през това време още 15 min. jce пуска да барботира етиленов окис. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ^СНзОН^МНз^ 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в СЕ)-2-бутендиоат С1:2) сол в 2-пропанол. Солта рекристализира в смес от 2-пропанол и етанол и от 2-пропанол*като се получават 4.06 части С31.350 4-[ [1-ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил1амино]-1-пиперидинетанол СЕ)-2-бутендиоат С1:2) 2-пропанолат С1:1); т.т. 201.2°С Ссъед. 36).

б) Към смес на 3.6 части от съединение С36), 1.2 части

2-[диС2-хидроксиетил)амино]етанол и 106.4 части дихлорметан се прибавя при разбъркване и на капки разтвор на 1.3 части метансулФонилхлорид в 26.6 части дихлорметан в атмосфера на азот. Разбъркването при стайна температура продължава 18 h.

Реакционната смес се промива с вода С2 пъти), суши се, Филтрува се и се изпарява^като се получават 3.6 части С1ОО50 2-[4-Е[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2илЗамино]-1-пиперидинил]етил] метансулфонат Сестер) Смежд. съед. 32).

в) Смес на 1.1 части 1-метил-1Н-имидазол-2-тиол, 3.5 части от междинно съединение С32), 1.4 части калиев карбонат

и 119 части 2-пропанон се разбъркват в продължение на 12 h при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН_аС1₂/СН₃0Н 95:53. Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат С1:33 сол в етанол. Солта рекристализира от етанол,като се получава 1.0 част С17.I/O N-C1-[2-[С1-метил-1Н-имидазол-2-илЗтио]етил]-4пиперидинил]-1 -[ С2-метил-5-оксазолилЗметил]-ΙΗ-бензимидазол-2-амин етандиоат С1:33 полухидрат; т.т. 195.2°С Ссъед. 683.

Пример 22,

Смес на 0.7 части изоцианатометан, 3.5 части от съединение СЗОЗ и 134 части тетрахидрофуран се разбъркват в продължение на 18 k при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH_aCI _a'^/CH₃OH^NH₃^ 95:53. Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, като се получават 2.8 части С68.0%3 И-метил-№-[2-[4-[[1[ С2-метил-5-оксазолилЗметил!-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинил]етил]карбамид; т.т. 203.4°С Ссъед. 313.

Пример 23 .

Към смес на 2.1 части З-амино-2-пиразинкарбоксилова киселина, 2.8 части 2-хлор-1-метилпиридиниев йодид и 266 части дихлорметан се прибавят при разбъркване 1.5 части Ν,Νдиетилетанамин и след 15 4.6 части от съединение

СЗО?. Разбъркването при стайна температура продължава 1 Реакционната смес се измива с вола, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1-^СНзОЬКNH₃) 95:5?. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши₇като се получават I

1.79 части С24.2%? 3-амино-И-[2-[4-[ [1-ЕС2-метил-5-оксазо- j лил?метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]2-пиразинкарбоксамид монохидрат; т.т. 134.2°С Ссъед. 42?.

I

I

Пример 24<ί

Смес на 2.3 части 1-метил-1Н-индол-2-карбонилхлорид,

3.5 части от съединение СЗО?, 3 части N,N-диетилетанамин и

298 части трихлорметан се разбъркват в продължение на 18 h при стайна температура. Реакционната смес се измива с вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с| помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 cnh₃3 95:5?. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и, остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши,като се получават 0.61 части С11.9%?'

1-метил-N-C2-[4-[ [ 1 -[ С2-метил-5-оксазолил?метил]-1Н-бензимидаз ол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]-1Н-индол-2карбоксамид; т.т. 104.0°С Ссъед. 65?.

Пример 25.

Към подгрята С60°С? при разбъркване смес на 1.6 части 2Н-3,1-бензоксазин-2,4С1Н?-дион и 37.6 части

N,N-диметилФормамид на капки се прибавя разтвор на 3.5 части от съединение СЗО? в 28.2 части N,N-диметилФормамид.

Разбъркването продължава 4 k при 60°С и 18 k при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира със смес на 4-метил-2-пентанон и етилацетат Cl:ID СЗ пътиЗ. Екстрактите се промиват с воден разтвор на NaCl, сушат се, Филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ₂/CH₃0HCNH₃3 95:53. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в СЕЗ-2-бутендиоат С1:23 сол в етанол^като се получават 4.4 части С62. 350 2-амино-К-[2-[4-[[1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н~бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]бензамид СЕЗ -2-бутендиоат С1:23; т.т. 219. 6°С Ссъед. 573.

Пример 26« аЗ Към охладена С-10°СЗ смес на 18 части серовъглерод,

6.2 части Ν,Ν-метантетраилбисСциклохексанамин] и 134 части тетрахидрофуран се прибавя при разбъркване разтвор на 10.5 части от съединение СЗОЗ в тетрахидрофуран в атмосфера на азот. Сместа се оставя да достигне стайната температура и се разбърква в продължение на още един час. Реакционната смес се изпарява^като се получават 12 части С10050 И-С1-С2-изотиоцианатоетилЗ-4-пиперидинил]-1 -С С 2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н-бензимидазол-2-амин Смежд. съед. 333.

Смес на 3.3 части 3,4-пиридиндиамин, 12 части от междинно съединение СЗЗЗ и 134 части тетрахидрофуран се нагрява при кипене в продължение на 18 h · Реакционната смес се използва в този вид при по-нататъшната синтеза. Теоретичен добив: 15.2 части С10050 М-С4-амино-3-пиридинилЗN’-[2-С 4-С С1-С С2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]тиокарбамид Смежд. съед. 343.

вЗ Смес на 15 части междинно съединение С343, 10.7 части живаченСПЗокис, няколко части сяра и 134 части тетрахидрофуран се нагрява при кипене в продължение на 3 И.

Реакционната смес се Филтрува на горешо над инфузорна пръст и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ₂/СН₃ОН CNH₃> 90:103. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши^като се получават 0.54 части СЗ. 74%3 N-E 2-[4-[[1-[ С г-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н-бензимидазол2-ил1амино]-1-пиперидинилЗетил]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2амин полухидрат; т.т. 181.8°С Ссъед. 833.

Пример 27,

Към охладена С-70°СЗ смес на 16.5 части бортрибромид в

66.5 части дихлорметан на капки и при разбъркване се прибавя разтвор на 6.1 части от съединение С133 в 133 части дихлорметан. След разбъркване в продължение на 2 й при стайна температура реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHC0₃- Сместа се изпарява и утайката се поставя в смес от метанол и дихлорметан С10:903. Реакционната смес се Филтрува над инфузорна пръст и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ₂ ^ΖΟΗ3ΟΗ^ΝΗ33 90:103 Ссиликагел; CH2CI2^Ζ CH30HCNH₃5 95:53. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши^като се получават 4.2 части С73.320 4-Е2-[4-[[1-[С2-метил-5-оксазолилЗметид]-1Н-бензимидазол2-илЗамино]-1-пиперидинилЗетил]Фенол полухидрат; т.т. 212. 8°С Ссъед. 473.

Пример 28 <

Смес на 5.8 части от съединение С163) и 149 части 48%на бромоводородна киселина се разбърква в продължение на 1 h при кипене. След охлаждане реакционната смес се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се изпарява заедно с метилбензол и след това се разпрашава в 2-пропанон ? като се получават 4.8 части С53.2%) 4-Е2-Е4-ЕЕ1-ЕС2.5диметил-4-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1пиперидинил]етил]Фенол трихидробромид сескихидрат;

>280. 0°С Сразл. 2) Ссъед. 165).

т. т.

Пример 29.

Смес на 5.3 части от съединение С70), 1 част 4%-ен разтвор на тиофен в метанол, 2 части калциев окис и 119 части метанол се хидрират в продължение на 18 при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 2 части ΙΟίί-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се

Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₂ ^ΖΟΗ₃ΟΗ <NH₃2> 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в циклохексилсулФамат С1:2) сол в 2-пропанон. Солта се Филтрува и суши_?като се получават 5.0 части С 63. 350 1-ЕС2-метил-5-оксазолил)метил] -N-E1-E2-C2 пиридиниламино)етил]-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амин циклохексилсулФамат С1:2); т.т. 213.3°С Ссъед. 71).

Пример 30,

Към 5.4 части от съединение С89) се прибавя разтвор на

0. 52 части натриева основа в 100 части вода. След разбъркване в продължение на 3 И при 40°С се прибавят

1,27 части НС1 Сконц.). Сместа се екстрахира с трихлорметан. Органичният слои се изхвърля, а водният слои се изпарява. Остатъкът се поставя в трихлорметан и разтворът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в циклохексилсулФамат С1:2) сол в 2-пропанол, Продуктът се Филтрува и суши? като се получават 0.92 части С9.5%) циклохексилсулфамат на 4-L[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинпропановата киселина С1:2); т.т. 182.5°С

Пример 31.

Към смес на 2.5 части от съединение С9) и 70.5 Ν,Νдиметилформамид в атмосфера на азот се прибавят 0.384 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С5О50 и след разбъркване в продължение на половин час при стайна температура и половин час при 40°С се прибавят 1.14 части иодметан. Разбъркването продължава 18 й . при стайна температура. След това се прибавя малко етанол и сместа се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ₂/CH₃OHCNH₃> 90:10). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат С1:2) сол в 2-пропанол. Продуктът се Филтрува и суши^като се получават 0.92 части С23.0%) N-метил-!-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-N-C1-метил-4-пиперидинил)-1Н^бензимидазол-г-амин етандиоат С1:2); т.т. 149.7°С Ссъед. 54).

Пример 32' а? Към разтвор на 3.3 части от съединение С855 в 133 части дихлорметан се прибавят 2.18 части бисС1,1-диметилетокси5мравчен анхидрид. След разбъркване в продължение на 2 h при стайна температура реакционната смес се разрежда с вода. Органичният слои се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография

Ссиликагел; СН₂С1₂/СН₃ОН 90:105. Елуентът от желаната

Фракция се изпарява?като се получават

3.4 части С79. 3/0

1,1-диметилетил 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил5метилJ-lH-бенз

имидазол-2-ил]-тио]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 865.

Към охладен Сбаня лед/сол5 разтвор на 3.4 части от съединение С865 в 133 части дихлорметан се прибавят 1.38 части З-хлорбензолкарбопероксониева киселина. Сместа се разбърква в продължение на 1 1/2 h > при охлаждане, след което се оставя да се стопли до стайна температура. Реакционната смес се измива с воден разтвор на NaHCO₃ и вода, след което се суши, филтрува и изпарява,като се получават 4.1 части CIOOJO 1,1-диметилетил 4-[[1-[С2-метил5-оксазолил5метил]-1Н-бензимидазол-2-ил1сулфинил]-1пиперидинкарбоксилат Ссъед. 875.

Пример 33, а5 Смес на 14.2 части от съединение С35, 2 части 4%-ен разтвор на тиофен в метанол, 5 части полиоксиметилен и 198 части метанол се хидрират в продължение на 18 k при нормално налягане и 50°С в присъствие на 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се разделя между

дихлорметан и разр. NH_UOH· Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₂ ^ZCH₃OH^NH₃^ 95:53. Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в трихидрохлорид сол в смес на 2-пропанон и етанол чрез прибавяне на 2-пропанол, наситен с НС1. Солта се Филтрува и суши^като се получават 12.3 части С56. 850

1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-N-C1-метил-4-пиперидинилЗ1Н-бензимидазол-2-амин трихидрохлорид дихидрат; т.т. 177.1°С Ссъед. 243.

м м

Три части от съединение С93 и 3 части [R-CR ,R 33-

2.3- дихидрокси-1,4-бутандионова киселина поотделно се кипят с 119 части и 23.7 части ацетонитрил, респективно. Двете смеси се събират и цялото количество се оставя да кристализира. Продуктът се филтрува и суши^като се получават 4.53 части С77. 550 С+3-1 -СС2-метил-5-оксазолилЗметил] -N- м м

С1-метил-4-пиперидинилЗ-1Н-бензимидазол-2-амин [R-CR ,R 33-

2.3- дихидроксибутандиоат С1:23 полухидрат; т.т. 155. 9°С; Еа]^2О= +14.76°С Сконц. =15ί в метанолЗ Ссъед. 263.

D вЗ Към смес на 3 части от съединение С93, 39.5 части етанол и 79 части 2-пропанон при кипене и разбъркване. на порции се прибавят 4.5 части циклохексилсулфаминова киселина. Разбъркването продължава и сместа се оставя да кристализира при охлаждане. Продуктът се филтрува и рекристализира от 2-пропанол?като се получават 3.1 части С49.750 1-[Сг-метил-5-оксазолилЗметил]-N-C1-метил-4-пиперидинилЗ-ИНбензимидазол-З-амин циклохексилсулфамат С1:23 полухидрат; т.т. 199.5°С Ссъед. 333.

гЗ Към нагрят С40°СЗ разтвор на 5.04 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбонова киселина в 39 части 2-пропанол се прибавя разтвор на 2.6 части от съединение С99 в 156 части 2-пропанол. Утайката се Филтрува, суши се под вакуум при стайна температура и се разбърква в 156 части 2-пропанол. След това твърдото вещество се поставя в 156 части 2пропанол и се прибавя разтвор на 1 част 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбонова киселина в 2-пропанол. Солта се Филтрува и разбърква в 156 части 2-пропанолкато се получават 2.95 части С49.25О 1-[С2-метил-5~оксазолил9метил]-14-С1-метил-4пиперидинил9-1Н20ензимидазол-2-амин полухидрат 2-пропанолат С2:19 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат С1:29; т.т.

85.2°С Ссъед. 519.

д9 0.294 Части от съединение С99 кристализира от смес на ацетонитрил и вода С9:19. Продуктът се Филтрува и суши^ като се получават 0.193 части С56.25О 1 -ЕСЗ-метил-бок сазолил?метил]-N-C1-метил-4-пиперидинил9-1Н^бензимидазол2-амин трихидрат; т.т. 94.5°С Ссъед. 849.

Пример 34.

Към разтвор на 13 части от съединение С19 в 266 части дихлорметан се прибавят на капки 5.45 части етилхлорФормиат и 5. 7 части Ν,Ν-диетилетанамин. Цялото количество се разбърква и се нагрява при кипене в продължение на 17 k . Реакционната смес се измива с вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ₂/СН₃ОН С90: 109. Елуентът от желаната Фракция се изпарява^като се получават 11 части С89.95О етил 4-[[1-ЕС2-метил-5-оксазолил9метил]-1Н-бензимидазол-2ил]метил]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 49.

Пример 35»

Смес на 17 части метил Ccis+trans)-4~амино-3-метил~1пиперидинкарбоксилат, 25 части от междинно съединение 24 и 7;

части мед се разбъркват в продължение на 6 k при 150°С.

След охлаждане реакционната смес се поставя в дихлорметан и;

се Филтрува над инфузорна пръст. Филтратът се измива с разр.I

ΝαΟΗ и вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се;

I пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел;*

СН₂С1 ₂/СН₃ОНСΝΗ₃3 С98:2). Елуентът от желаната Фракция сеj изпарява^като се получават 15.6 части С 40. 750 С+)-метил>

Ccis+trans)-3-метил-4-[[1-СС2-метил-5-оксазолил)метил1-1Н-ί бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 143).

Всички съединения^показани в Таблици 1-6^са получени по методите за получаване съгласно Примери 13-35, отбелязани в колона Пр.No.

I

В. фармакологичен примерj

Пример 36.I

Полезните антиалергични и антихистаминови свойства на| съединенията с Формула CI) се демонстрират, например., в теста Предпазване на плъхове от съединение 48/80 предизвикващо леталност, описан в C1J, цитиран в литературата. Съединенията с Формула CI) се прилагат подкожно и/или орално при плъховете. Стойността на Εϋ^θ Св mg/kg) за съединения 3, 9, 12, 14, 15, 16 или 17 е между

0. 01 mg/kg и 0. 04 mg/kg.

Т-аблица 1

Съед. No.	Пр. No.	В	L	Физични данни
1	10	сн2	СбН5-СН2-	т · тЮ8.6°С
2	9	NH	С2Н5ОСО-	-
3	16	NH	Н	г,.т^27.2°С
4	34	сн2	С2Н5ОСО-	-
5	16	сн2	н	г.т«23О°С/3/2*
6	18	сн2	Т \CHjh-- 0	т.т.172.9°С
7	18	NH	с м .СНз οχ Ywо	т*тД93.5°С/1/2Н2О
8	18	NH	σΧ„_ о	т. т203.2°С
9	17	NH	сн3	т.т78.2°С/ 1/2Н2О

Съед. No.	Пр. No.	В	L	Физични данни
10	- 18	NH	тСН! П \сн2)2- 0	т.т.199.6°С/ 1/2H2O
11	18	NH	^γΝγ™3 0	т.»ДЗЗ.О°С/С2Н5ОН/*
12	18	сн2	^NY\ch2)2_ 0	т.т.176.1°С
13	18	NH	4-СН3О-СбН4-(СН2)2-	т. т Л34.3°С/ 1/2Н2О
14	18	сн2	£ΥΓ	т.т,.173.8°С
			\\снЛ- 0
15	17	сн2	СНз	?. т.196.1°С / 2*
16	18	СН2	N >снз 0	г.т.182,1°С
17	18	сн2	4-СН3О-С6Н4-(СН2)2-	т,т.144.2°С/3/2*
18	19а	сн2	nc-ch2-	т.т.189.6°С/3/2*
19	19b	сн2	H2N-(CH2)2-	-
20	19c	сн2	N КНЧСНгЬσ	Т. Т. .173.7 °C/2(СООН)2
21	20	NH	[<^j-(CH2)2-	х.т.184,6°С/*
22	18	NH	0 ϊ O^N-^CH^-	т.т.196.9°С/3/2* Н2О
23	19а	NH	nc-ch2-	т.т.191.0°С
24	33а	NH	CH3	т.т.177,1°С/ЗНС1 2Н2О

JC <

Съед No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
25	18	NH	Д h 5C2-N ,n-(CH2)2— N=N	р.т.131.8°С/ 1/2H2O 2*
26	33b	NH	CH3	т. т.155.9°С/1/2H2O 2**
				1%СНзОН = +14·76°
27	18	NH	J?	г,т,142.7°С
			|<^^XN-(CH2)2- ^nA0 H
28	18	NH	СбН5-СН=СН-СН2-	i.i.155.0°C/(E)/H2O
29	18	NH	CH3-CH2-	г.т^03.7°С/2*
30	19b	NH	H2N-(CH2)2-	-
31	22	NH	CH3-NH-CO-NH-(CH2)2-	г.т^03.4°С
32	18	NH	(CH3)2CH-NH-CO-(CH2)2-	г. т.78.5°С/1/2Н2О
33	33c	NH	CH3	г. т.199.5°С/2*** 1/2Н2О
34	18	NH		г.т.188,8°С/Н2О 3/2*
35	21a	NH	СбН5О-СН2-СН(ОН)-СН2-	г.т.173.0°С
36	21a	NH	HO-(CH2)2-	г.т.201.2°С/2*
				СН3СН(ОН)СН3
37	19c	NH		г.т.167.4°С/2*
38	18	NH	СНз-СН2-О-(СН2)2-	т.т.186.0°С/2(СООН)2
39	18	NH	CH3 N N CH3 N V if cifc Yw- 0	г.т206.3°С/5/2*
40	17	NH	CH3O	т.т.112.8°С/Н2О
			CH3O—ή—CH2
			CH3OZ

Съед. No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
41	. 17	NH	с.СбНц-	т .т Д08.2°С/ Η2Ο
42	23	NH	N C—NH-(CH2)2 —	τ. тД34.2°С/ Н2О
43	19c	NH	N NH—(CH2)2— ci	t.tJ84.1°C
44	18	NH	oa	τ.т212.8°С / l/2H2O 2*
45	23	NH	/---1 0 (i^A-C-NH-iCH^-	τ. τ 209.3°C / 2(COOH)2
			CH3
46	17	NH	CH3-CH2-	е.1.105.9°С/1/2Η2Ο
47	27	NH	4-НО-СбН4-(СН2)2-	г,..«Л12.8°С/ 1/2Η2Ο
48	18	NH	CH3-CO-(CH2)3-	r. т«91.5°С/ 1/2H2O
49	22	NH	CH3-NH-CS-NH-(CH2)2-	t. т.180.8°С/Н2О 2***
50	18	NH	CH3 N-VVCH1 cih N 0	г.т.188.3°С
51	33d	NH	CH3	т.т^5.2°С/ 1/2Н2О2****
				1/2СН3СН(ОН)СН3
52	18	NH	0 U	τ. т 204.4°С
			0
53	18	NH	CH3 N N yCH3	Т.Т J69.5°C/H2O
			Yxc h 2)2 - 0
54	31	N(CH3)	CH3	т,т449.7°С/2(СООН)2

Съед. No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
55	. 18	NH	Γυ-ν/Η1	т.т.177,1°С/
			ЦАснЛ_ 0
56	18	NH	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	r. т£1.3°С/Н2О
57	25	NH	nh2 CG C—NH-(CH2)2-	т.т219.6°С/2*
58	18	NH	r>NyCH3 cib °'N'tA<ch=>2-	г.т,180.1°С
59	18	NH	(φΓΛ-	г.т.130,8°С
			CH3
60	23	NH	Gb C—0—(CH 2)2 -	г.т.186,5°С/2(СООН)2
61	18	NH	CH3 0	г. т,205.4°С/Н2О
62	18	NH	CHj —NH N CHj	т.т208.8°С/2*
			/гш- СНз Q
63	13	0	CH3-CH2-O-CO-	-
64	16	0	H	т.т .160.9°С/3/2(СООН)2
65	24	NH	CH, 1 ,9 c-NH-(CH2)2-	т. т,104.0°С
66	17	0	CH3	т.т «166.3°С/2*
67	14b	NH	H	т.т279.6°С/ЗНВг

Съед. No.	Up. No.	B	L	Физични данни
68	21c	NH'	CH3 ^/T-S-iCHzh-	?.т.195,2°С/ 1/2H2O 3(COOH)2
69	20	NH	CH3-CO-(CH2)2-	?,т.173.1°С/ЗНВг 5/2H2O
70	18	NH	N NH-iCHih-	-
			вА^
71	29	NH	n NH-(CH2)2-	:. т.212.3°С / 2***
			u
72	18	NH	CH3 .___ 0 СНз-С-^Л-С—(CHJj- CH3—'	?. t.107.1°C/H2O
73	18	NH	HN^N o	?.t.230.0°C/H20 5/2*
			ifT-NH-CCHzh- N=N
74	19c	NH	N-N h2n-A A-NH-(CH2)2- s	c. т.142.0°С/ l/2H2O
75	19c	NH	t—N (Qy-NH-CCH,),-	e. t.195.0°C/2***
76	19c	NH	N-N CHj-A.3—NH-iCH^z-	r.i.90.3°C/l/2H2O
77	23	NH	0 ^-y-C-NH-iCH^-	г.т.181.2°С
78	18	NH	(CH3)2CH-	r.x^2.5°C/ 1/2H2O
79	19c	NH		г.т.177.5°С/3/2* H2O
			XN NH-(CHz)2— H
80	19c	NH	N-N y— nh-(C^)2-	-
81	29	NH	N-N NH-(CH^-	t.t£4.5°C

(.

Съед. No.	Пр. No.	В	L	Физични данни
82	. 18	NH	0 Z^N-tCH^L д ' N No H	г. Т,199.7°С/ 3/2*
83	26	NH	H NH-(CH2)2- ----'n	г.т.181.8°С/ 1/2Н2О
84	ЗЗе	NH	CH3	е . т .94.5°С / ЗН2О
85	14	S	H	2***
86	32а	S	(СНз)зСН-О-СО-	-
87	32Ь	S(O)	(СНз)зСН-О-СО-	-
88	15Ь	S(O)	Η	г. т.172.4°С/ 3.2*
89	18	NH	СН3-СН2-О-СО-(СН2)2-	т.т.173,6°С/2*
90	10	NH	СНз	г.т.133,1°С
91	30	NH	НОСО-(СН2)2-	т.т,.182.5°С/2***
92	17	S	СНз	Т.т.184,2°С/2*
93	17	s	СНз	т.т«88,7°С/

*^: (E)-2- бутендиоат ” ^: (⁺)-[^-(^к*.К*)]-23--Д:1Хидроксибутандиоат ^: циклохексилсулфамат : 2-хидрокси-1,2, 3-пропантрикарбоксилат

Таблица 2

сн₃

Съед No.	Пр. No.	-А1=А2-А3=А4-	L	Фи-зични данни
94	11	-N=CH-CH=CH-	CH3-CH2-O-CO-	-
95	16	-N=CH-CH=CH-	Η	г.т.122,5°С/ 1/2Н2О
96	17	-N=CH-CH=CH-	CH3	т.т.141,6°С

Зъед, No.	Up. No.	- A1 =A2-A3—A4-	L	Физични данни
97	18	-N=CH-CH=CH-	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	г. т.104.0°С/H2O
98	18	-N=CH-CH=CH-	CH2=CH-CH2-	е.т.92,4°С/ 1/2Н2О
99	18	-N=CH-CH=CH-	4-СН3О-СбН4-(СН2)2-	г.т.134,2°С
100	18	-N=CH-CH=CH-	CH3 aJO ch3 π	г,т.177.1°С
101	20	-N=CH-CH=CH-	N /(CH2)2- u	г ‘1 ·110.3°С / 3/2Н2О
102	11	-CH=CH-N=CH-	• CH3-CH2-O-CO-	г^г.123.8оС/ЗН2О
103	14b	-CH=CH-N=CH-	H	г. Т.^04.6°С
104	11	-N=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	т*т.187.7°С
105	17	-CH=CH-N=CH-	CH3	г.т.174.6°С/Н2О
106	18	-CH=CH-N=CH-	д-снзО-СбНдченгЬ-	г.'Т.191.5°С
107	18	-N=CH-CH=CH-	ДЛ VX(CHJ2-	т. т«88.9°С
108	19a	-N=CH-CH=CH-	nc-ch2-	-
109	19b	-N=CH-CH=CH-	H2N-(CH2)2-	-
110	23	-N=CH-CH=CH-	CH3 1 0 Ν 7 θ— C—NH—(CH2)2—	т. тМ5°С / 1/2Н2О
111	11	-CH=N-CH=CH-	CH3-CH2-O-CO-	166.7°С/Н2О
112	23	-N=CH-CH=CH-	0	т.т. 173.1 °C
113	19c	-N=CH-CH=CH-	0 0 Λ h Λ ^N^NH-(CH2)2— H	т. т Д80.0°С / 5/2*
114	14b	-N=CH-N=CH-	H	-
115	17	-N=CH-N=CH-	CH3	т.т«148.1°С

Съед No.	. Up. No.	-a1=a2-a3=a4-	L	Физични данни
116	-18	-N=CH-N=CH-	4-СНзО-СбНд-(СН2)2-	г.т.199,8°С
117	23	-N=CH-CH=CH-	N .NH2 N XC-NH-(CH2)2-	г.т.103.5°С
118	19c	-N=CH-CH=CH-	/—N NH-iCH^-	г.т.189,2°С
119	14b	-CH=N-CH=CH-	H	-
120	17	-CH=N-CH=CH-	CH3	г. т..202.2°С /
				1/2СН3СН(ОН)СН3 3/2*
121	21a	-N=CH-CH=CH-	C^15O-CH2-CH(OH)-CH2-	с.т.146.9°С
122	18	-N=CH-CH=CH-	CHj-NH N CHj yjf	г.т.201.4°С/5/2*
			/ Ίί%ειν2_ CHj 0
123	18	-N=CH-CH=CH-	СИ3 XT XT CH, r V' Y N---Ν’ ' П Vh2)2- eH3 0	г.т.91.8оС/3/2Н20
124	28	-N=CH-CH=CH-	4-ho-c6h4-(ch2)2-	г. т.,179.2°С/ 1/2Н2О
125	18	-N=CH-CH=CH-	ciC. 0	г.т.123.3°С/2Н2О
126	18	-N=CH-CH=CH-	N-N aNH- (СНРг-	г.т.214.6°С
127	18	-CH=N-CH=CH-	д-снзО-СбИдчсн^г-	г,т^01.9°С/3/2*
128	25	-N=CH-CH=CH-	/'А-с-мн-ссщи-	г.т.193.2°С
			'—( nh2

:(Ε)-2- бутендиоат

Таблица 3

Съе; No.	, Пр. No.	R	η	Rar	R1	L	Физични дан- ни
129	15а	Н	1	Η	СН2ОН	СН3СН2О-СО-	т.т278.4°С
130	10	Н	0	Η	СН3	СН3СН2О-СО-	т,1.133.4°С
131	16	Н	0	Η	сн3	н	т.т.188.1°С/ 2(СООН)2
132	17	Н	0	Η	сн3	СНз	т.т217.4°С/ 1/2С2Н5ОН 2(СООН)2
133	10	Н	2	Η	СНз	СНзСН2О-СО-	т.т.125.4°С/ НС1 1/2Н2О
134	16	Н	2	Η	СНз	н	2(СООН)2
135	17	Н	2	Η	сн3	СНз	т.тД97.7°С/ 2(СООН)2
136	11	Н	1	6-CH3O-	СНз	СНз	т.т.152.4°С
137	11	Н	1	5-CH3O-	сн3	СН3СН2О-СО-
138	16	Н	1	5-CH3O-	СНз	Н	т.т 299.2°С/ 1/2Н2О 2*
139	17	н	1	5-CH3O-	СНз	СНз	т.тД87.4°С/ 2**
140	28	н	1	5-ΗΟ-	СНз	СНз	т.т431,9°С/ н2о
141	15а	н	1	Η	СН2ОН	(СНз)зСО-СО-	г. т„132.3°С
142	11	н	,1	6-F	СНз	СНз	г. т ^04.6°С / 5/2*

Зъед No.	Г1р. No.	R	n	Rar	R1	L	Физични данни
143	35	CH3	1	H	CH3	CH3O-CO-	(cis+trans)
144	14b	CH3	1	H	CH3	H	(cis+trans)
145	17	CH3	1	H	CH3	CH3	f.T.163.0°C/ (cis+trans) / 2**
146	15b	H	1	H	CH2OH	H	г.т^79.5°С/ 3HC1 1/2H2O
147	15c	H	1	H	CH2OH	4-СН3О-СбН4-(СН2)2-	c. t.,130.7°C/ H2O
148	17	H	1	H	CH2OH	CH3	г.т.118,5°С/ H2O

* ¢)-2-бтТ ендиоат ♦♦ * цикл охекс илс улфам ат

Таблица 4

Съед. No.	Пр. No.	Al	L	Физични данни
149	10	CH	CH3CH2O-CO-	г.'Т.147.8°С
150	14b	CH	H	зат.174.9°С/1/2Н2О
151	17	CH	CH3	г.т.125.9°С
152	18	CH	4-СН3О-СбН4-(СН2)2-	г. т.138.8°С/ 1/2Н2О
153	12	N	CH3CH2O-CO-	г.т.132,6°С
154	14b	N	H	г.1.162,9°С
155	17	N	CH3	Г;.«Л14.8°С/Н2О
156	18	N	4-СН3О-СбН4-(СН2)2-	г.т.112,7°С/Н2О
157	28	N	4-НО-СбН4-(СН2)2-	г.т.143.2°С/Н2О

Таблица 5

Съед No.	Пр. No.	Al	Ri-a	Ri-b	L	Физични данни
158	11	N	сн3	СНз	СНз	т. т 173.2°С/2*
159	10	СН	сн3	СН3	(СНз)зСО-СО-	-
160	15b	СН	сн3	СНз	н	т.т208,5°С/2*
161	10	сн	сн3	Н	СНз	7.^183.442/ 1/2Н2О/3/2*
162	10	сн	н	СНз	СНз	СН3СН(ОН)СН3 / 3/2*
163	18	сн	СНз	СНз	4-СНзО-СбН4-(СН2)2-	т._т173.4°С/ 1/2Н2О 2*
164	17	сн	СНз	СНз	СНз	т.т183.9°С/ С2Н5ОН 3/2*
165	28	сн	СНз	СНз	4-НО-С6Н4-(СН2)2-	т.х^280°С/ЗНВг 3/2Н2О
166	10	сн	н	н	CH3-CH2-O-CO-
167	16	сн	н	н	н-
168	17	сн	н	н	СНз	т.7.155.3°С/3/2* 1/2С2Н5ОН/ 1/2Н2О

* ¢)-2- б^тендиоат

Claims (10)

1. Фармацевтично приемливата му сол или стереохимичните му изомери, в която -Д1=Д2-ДЗ=Д*- представлява двувалентен радикал с Формула като

   -СН=СН-СН=СН- Ca-1 Ь -N=CH-CH=CH- C a-2 ), -CH=N-CH=CH- C a-3 ), -CH=CH-N=CH- Ca-4 ), -CH=CH-CH=N- Ca-5> -N=CH-N=CH- C a-6 9 или -CH=N-CH=N- C a-7 ); ели.н или два водородни

   атома в изброените радикали^л от Са-19 до Са-7) могат^всеки от тях^да бълат заместени с хало, С^^алкил, С^^алкокси хидрокси или трифлуорметил;

   R представлява водород или Cj.^- _иалкил;

   R¹ представлява водород, С1-е^алкил или хидроксиС1^_ ₈алкил; щ е 1 или 2;

   D представлява С_х-^алкандиил;

   θ представлява NR², СН2> 0, S> S0 или S02> където R² е водород ИЛИ С1_ц.^алХИЛ;

   «

   Сз-s

   R³

   Qj _Балкенил, възможно заместен с арил; С_х„₆алкилоксикарбонил; арилкарбонил; арилС-j.“_еалкоксикарбонил; или радикал с

   -Alk-R³

   -Alk-Y-R^u

   -Al k-Z^x-CC =X )-Z²-R^s формула:

   С Ь-1 );

   Cb-2 5;

   Cb-3 3 или

   СЬ-41» където

   -CH₂-CH0H-CH₂-0-R^s представлява пиано, арил или Het;

   R^k

   R^s

   R^e

   Z¹ представлява водород, арил, Het или заместен с арил или Het;

   представлява водород, арил, Het или заместен с арил или Het;

   представлява арил или наеталенил; представлява 0» S, NR⁷ ; като _

   С_х„₆алкил, възможно

   С₁^₆алкил, възможно

   - ’ R⁷ е водород,

   С₁__еалкил или С₁__е ^алкилкарбонил;

   и Z² _са независимо един от друг 0» S> NR⁸ или директна връзка; като R⁸ е водород или С_1вБалкил;

   представлява 0> S или NR⁹; като R⁹ е водород, С^е^лкил или пиано;

   като всеки Al k е независимо С^„_Б ^алкандиил;

   всеки Het представлява:

   С15 възможно заместен пет- или шестчленен хетероииклен пръстен, съдържаш 1, 2, 3 или 4 хетероатома^подбрани между кислород, сяра или азот, при условие, че в наличност са не повече от 2 кислородни и/или серни атома;

   С25 възможно заместен пет- или шестчленен хетероииклен пръстен, съдържащ 1 или 2 хетероатома?подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен ’//.-π ΐ-ί θ/ί>·’.Η ci ij ί ΗΗ ό , ϋΗ И СЪ ε Hi Ξ- Ο¹*, ί οΗν..'ίο ' част на кондензирания пръстен само въглеродни атоми: или <33 възможно заместен пет- или шестчленен хетероииклен пръстен, съдържаш 1 или 2 хетероатома^подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен пет- или шестчленен хетероииклен атома или един въглероден и един пръстен чрез два въглеродни азотен атом и съдържаш в останалата част на кондензирания пръстен 1 или 2 хетероатома^ подбрани между кислород, сяра или азот;

   където Het θ моноииклена пръстения система, която може да бъде заместена с до 4 заместителя; и където Het представлява биииклена пръстения система, която може да бъде заместена с до 5 заместителя, като въпросните заместители се подбират между хало, амино, моно- и диСС₁^_валкил) амино, арилС^^алкиламино, нитро, циано, аминокарбонил, С₁к₆алкил, С₁__еалкилокси, С₁-.₆алкилтио, С_А_;_валкилоксикарбонил, С_1-6алкилоксиС₁__еалкил, С_±__еалкилоксикарбонилС₁^_Балкил, хидрокси, меркапто, хидроксиС₁_₆алкил, С₁_₆алкилкарбонилокси, арил, арилС₁^_еалкил, карбоксил, С₁*_еалкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино,оксо или тио; като всеки арил е фенил,възможно заместен с 1,2 или 3 заместителя, всеки от тях независимо подбран между хало, хидрокси, нитро, пиано, триФлуорметил, С^-^алкил,

   С_±__Балкилокси, С₁^_валкилтио, меркапто, амино, моно- и диСС₁^_валкил)амино, карбоксил, С₁-_Валкилоксикарбонил и С₁^₆алкилкарбонил.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R е водород; m е 1; и R¹ представлява водород или С^-^алкил.

   so

   -СН=СН-СН=СН- Са-1 ) или -^СНГСННСЬГ (. α~2 > * която елин кислороден атом от радикала (. а“1 3 може да бъде заместен с хало, С₁__Балкилокси или хидрокси; R представлява водород или метил; R¹ представлява Еодород, метил или хидроксиметил; m е 1 или 2; Q представлява СН₂: В представлява NH> NCH₃> СН₂» 0» S или S0; η θ θ» 1 или 2; L представлява водород; С^алкил; циклохексил; пропенил. З-Фенилпропенил;

   С_х_^алкилоксикарбонил; или

   -Al k-R³ радикал с формула:

   С Ь-13;

   -Alk-Y-R⁴

   СЬ-2 3;

   -Al k-Z¹-CC=X3-Z²-R^s

   СЬ-3 3 или

   СЬ-4 3» където

   -CH₂-CHOH-CH₂-O“R^b всеки Д| k е независимо С^^алкандиид; R^{3 е} Фенил, хидроксифенил, С₁-ц^алкилоксиФенил, 3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил,

   4,5-дихидро-4-етил-5-оксо-1Н-тетразолил,

   2,З-дихидро-6-метил-З-ок сопиридаз инил.

   2-оксо-З-оксазолидинил, 2-Самино или метиламиноЗ-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил.

   2-оксо-2Н-1-бензопиранил,
3. 3,7-дихидро-1.З-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил.

   2,3-дихидро-2-оксо-1-бензимидазолил или радикал с формула:

   ^сн₃ (с-4-а)

   G пуедс

   -CH-CH-CH-CH-' -ссн₂\ _с_гг_:ц j _g_rui-cw_. _М( CH-)-- -N-СССН₃ )-СН₂-N< СН₃ >-N-C<. СН₃ )-; ~№СН₃ .)-СН=СН- или СН^Сс. СН₃ ) 0'; У представлява NH, 0 или S; R¹* представлява водород.

   С_х_ алкил, халоФенил, пиридинил, халопиридинил, пиримилинил.

   1,4-дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю-пиримидинил,

   1-4-дихидро-4-оксопиримидинил, пиридазинил, халопиридазинил.

   1-метилимидазолил, тиазолил, 2-амино-1,3,4-тиадиазолил, 6-пуринил или имидазоС4,5-с1пиридинил; Z¹ и Z^{2 са} всеки независимо един от друг 0> NH директна връзка; χ представлява 0 или S; R^s представлява водород. С^^алкил. аминофенил, С^^алкилфенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпиролил, фуранил или 1-метилиндолил; и R^e представлява фенил.
4. 4. Съединение съгласно претенция 3, където -a¹⁼a²-a³=a^u- представлява бивалентен радикал с Формула -СН=СН-СН=СН- Са-1 3 или -N=CH-CH=CH- Ca2 3> R представлява водород; оксазолиловата част има формула ^сн₃ ^сн₃

   В представлява NH> S или СН₂; η θ 1;

   L е водород. С₁-_и.^а-^пкил.

   -A! k-R³

   -Al k-Y-R^u

   Cb-2 );

   -Al k-NH-CC ~0 )-R^{5 U} Cb-3-α) или

   -Al k-CC =0 ГZ²-R^{J Ь} Cb-3-b)’ където всеки Д|k е независимо един от друг С_12залкандиил; R³ представлява Фенил, 4-метоксиФенил, 4-хидроксиФенил, пиридинил. тиенил, 4,5-дихидро-4-етил~5-оксо-1Н-тетразолил, 2-OKCO-2H-1-бензопиранил, 2-Самино-или метиламино?-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил,

   6-пиринил или радикал с Формула:

   С с-4-α) е която G² представлява -СН=СН-СН=СН-’ -ССН₂\-> -S-CCH₂:)₂-S-CCH₂?₃-’ -S-CH=CH-> ИЛИ -NCCH₃)-N=CCCH₃)-CH₂-; Υ представлява NH, или 0; R^u представлява пиримидинил, 5-амино-1,3.4-тиадиазолил, пиридазинил, имидазоГ4,5-с1пиридинил или 1.4-дихилро-4-сксо-25-а пиримидинил; R представлява аминопиразинил или Фуранил;

   -,² _Λ ^^5_b

   Z представлява 0; и R е водород.
5. 5.}1 -Е С2-метил-5-оксазолил?метил] -N-C1 -метил-4-пиперидинил?

   1Н- бензимидазол-2-амин, солват или Фармацевтично приемлива присъединителна негова сол съгласно претенния 1. '
6. 6.Фармацевтичен състав,характеризиращ се с това,че съдържа фар мацевтично приемлив носител и като активен ингредиент ефективно претениим от i до о.
7. 7. Метод за получаване на състав- съгласно претенция 6.

   характеризиращ се е това, че терапевтично ефективно количество от съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 5 се смесва интимно с фармацевтичен носител.
8. 8. Приложение на съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 5 като лекарствено средство^__' .........
9. 9. Метод за получаване на съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 5, характеризираш се с това, че : а2 междинното съединение с Формула CIID, в която у/ пред-ц ставлява реакционноспособна отцепваща се група и | χ¹ е о> S или ΝΗ,β заимодеиства със заместен диамин с Формула СШ), (III ) в инертен разтворител, при което се получава съединение с

   Формула CI3 или съединение с Формула СП-а)

   R

   СП-α) което може да се циклизира до съединение с Формула CI5 при

   .......... i обработка с алкилхалид, метален ОКСИД или метална сол в инертен разтворител;

   б) междинното съединение с формула CIV3

   СIV) където Μ ^е водород, когато В ^е различно от СН₂ или М представлява алкален или алкалоземен метал, когато В ^е СН₂ взаимодейства с междинното съединение с Формула в която W представлява реакционноспособна отцепваща се група в инертен разтворител и възможно в присъствие на база;

   в 5 междинното съединение с формула CVI5

   1 . . .. .

   в която ft представлява реакционноспосоона отцепваща се група взаимодейства с междинното съединение с Формула CVII3 и—В в която и и В имат значенията*дадени по-горе за Формула CIV3, в инертен разтворител и възможно в присъствие на база;

   гЗ N-алкилиране на междинното съединение с Формула CXV3 с алкилираш агент с Формула CXIV3 r ft e отцепваща се група,в инертен рб- ϊ вооител и в присъствие на база;

   дЗ превръщане на съединението с Формула CI3, в която представлява бензил в съединение с формула CI3, в която L представлява С₁_₆алкилоксикарбонил чрез обработка с С₁~_Балкилхлорформиат;

   еЗ хидролизиране на съединението с Формула CI3, в която L е С_1ш._Балкмлоксикарбонил във волнокисела или алкална среда^] при което се получава съединение С формула С1-еЗ жЗ N-алкилиране на съединението с Формула CI-еЗ с алкилиращ агент с формула CXVI3, в която L* θ дефинирано както L> но ^е различно от водород в инертен разтворител и в присъствие на база, при което се получава съединение с Формула CI~d3

   г. ........ 2

   .. сут л ι_ -Q ι .-. k -сят- L прелс-гаЕлява . бивалентен радикал, съдържаш з

   С_3-еииклоалкилиден, С₁^₁₂алкилиден, R ~С₁ ^_ _Балкилиден,

   4 5 2 1

   R -у-С₁~_Балкилиден или R ~1 -CC⁼X)“Z -С₁~_в ^алкили'^ден в инертен разтворител и в присъствие на водород и катали- '· затор за хидриране,при което се получава съединение с формула CI-d-19;

   R s'-/ |_²Н~N —ссн₂ >

   ² п и9 алкилиране на съединение с формула CI-d-39 с реагент с формула R⁴ CXVTIID , в която R^{4 α} е арил или

   Het> в инертен разтворител, възможно в присъствие на база, при което се получава съединение с формула CI-d-29

   2\\ it—^

   D N'

   R ( I-d-2 )

   и) алкилиране на междинното съединение с формула

   4^—Q

   R ~Y~H CXIXD със съединение с формула CI-d-43 в инертен разтворител възможно в присъствие на база, при което се получава съединение с формула CI-d-2)

   к) взаимодействие на съединение с формула CI-d-7) вв

   5 2 с реагент с Формула R ~N=C⁼Z CXXII3, където Z ^е 0 S ^в инертен разтворител, при което се получава съединение с

   Формула СI-d-63

   X²

   II !

   r⁵-nh-c-z

   CI-d-б 5 л5 взаимодействие на съединение с формула CI-d-7D с реагент с формула R ~СС=Х)~ОН CXXIII5 или негово реакционноспособно производно в инертен разтворител, при което се получава съединение с формула CI-d-85 м? взаимодействие на съединение з

   с Формула [_ -С₂~_Балкендиил-Н CXXIV5 ,

   Формула С1-е5 с алкен з

   където L представлява '> 2

   Hel ή- радикал с шормуло р -₂ -Q<_ ~Х)~ s инертен разтворител, при което се получава съединение с формула

   CI-d-QZ) нЗ взаимодействие на съединение с формула CI-еЗ с епоксид с формула CXXVD

   CXXV)
10. 12 _ където R е водород, С^-^алкил или радикал с формула <5

    R ~0~СН₂~ ^в инертен разтворител, при което се получава съединение с формула CI-d-lCD

    R s—-/ ~* R¹²-CH0H-CH₂—N <R^X>

    ^СН2 si

    -ι .- ·. .ν-^; 1Г.-rl·?’ HP ri-7 C Ъ Р.сИНР Ηί·Ί ~~ -.π C OCCTtv J1--J 1. J Θ11ΗΟ ; .·;. .,1- ! e Ι/ΡΊγ r ci Γ L’^!a H C Φ Ο OH j ’ Li o H Hj.

    фунг иионални групи и с.пел това, ако се желаепревръщане НИ съединенията с Формула С1н в терапевтично активна нетоксична присъединителна сол чрез обработка с киселина или база; или обратно превръщане на солите в свободна база или киселина с алкален метал, респективно киселина; и/или получаване на стереохимичните изомерни форми.