JPH05508839A

JPH05508839A - 新規なオキサゾリル誘導体

Info

Publication number: JPH05508839A
Application number: JP91511644A
Authority: JP
Inventors: ジヤンセンス，フランス・エドウアルド; ソマン，フランソワ・マリア; デイールクス，アン・クリステイナ・ジヨアネス; コーイマンス，ルートビヒ・パウル
Original assignee: ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1991-07-09
Publication date: 1993-12-09
Anticipated expiration: 2015-07-31
Also published as: JP3070951B2; CZ279344B6; RO111768B1; HUT64340A; EP0539421A1; MX9100312A; IL98864A0; AU644202B2; MA22226A1; BG97314A; ZA915653B; PL169361B1; ATE171449T1; PT98365A; IE912532A1; EP0539421B1; PL297611A1; TNSN91062A1; CN1058215A; TW235964B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なオキサシリル誘導体発明の背景米国特許第４，５５６．６６０号、第４．６３４．７０４号、第４．６９５．５６９号、第４．６９５．５７５号、第４，５８８，７２２号、第４，８３５．１６１号及び第４．８９７．４０１号並びにヨーロッパ特許願第０゜２０６．４１５号及び第０．２９７，６６１号には、ベンズイミダゾール及びイミダゾピリジン置換のピペリジン誘導体が抗ヒスタミン剤及びセロトニン拮抗剤として開示されている。

発明の記述本発明は式［式中１．ＡＩ＝ＡＪ３＝Ａ４−は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−４）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−５）、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−６）又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−７）を有する２価の基を表わし、但し該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子はそれぞれ独立にハロ、０１−６アルキル、Ｃｌ−６アルキロキン、ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換されていてもよく；Ｒは水素又はＣ１−４アルキルを表わし：Ｒ１は水素、Ｃｌ−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表わし：ｍは１又は２であり；ＤはＣｌ−４アルカンジイルを表わし；ＢはＮＲ２、ＣＨ２、ｏ、５Ｓｓｏ又はＳＯ２を表わし、但しＲ２は水素又はＣ８−、アルキルであり；Ｄは０，３又は２であり：Ｌは水素、Ｃｌ−１２アルキル、Ｃ５−ａシクロアルキル、随時アリールで置換されたＣ　３−６アルケニル、Ｃｌ−６アルキルカルポニル、ｃｌ−６アルコキンカルポニル、アリールカルボニル、アリールｃ１−６アルコキシカルボニル、或いは式％式％）の基を表わし、但しＲ３はシアノ、アリール又はＨｅｔを表わし、Ｒ４は水素、アリール、Ｈｅｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキルを表わし、Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ１ −６アルキルを表わし、Ｒ６はアリール又はナフタレニルを表わし、ＹはＯ，Ｓ、ＮＲ”を表わし、なおＲ７は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルキルカルボニルであり、Ｚｌ及びＺ２はそれぞれ独立にＯ，Ｓ、ＮＲ”又は直接の結合を表わし、なお該Ｒ８は水素又はＣｌ−６アルキルであり、Ｘは０、Ｓ又はＮＲ”を表わし、なおＲ９は水素、Ｃｌ−１１アルキル又はシアノであり、各のＡｌｋは独立にＣ１，□６アルカンジイルであり、各のＨｅｔは、に）酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２．３又は４つのへテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は硫黄が高々２つ存在する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｉ）　酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのへテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りが炭素原子だけを含有する随時置換された５又は６員複素環族環、 ■　酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのへテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのへテロ原子を含有する随時置換された５又は６員複素環族環、を表わし、但し単環式理系のＨｅｔは随時４つまでの置換基で置換されていてよく、また二環式環系のＨｅｔは随時６つまでの置換基で置換されていてよく、なお該置換基がハロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜、アルキル）アミノ、アリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ− ６アルコキン、Ｃ１６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ｃｌ−６アルコキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルコキンカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニロキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、カルボキシル、ｃＩ−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、オキソ又はチオから選択され。

各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルキロキン、Ｃ１−６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ及びジ（Ｃｌ−ａアルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃｌ−ａアルコキンカルボニル及びＣ１−６アルキルカルポニルから選択される１、２又は３つの置換基で随時置換されたフェニルである］を有する新規なオキサシリル誘導体、その製薬学的に許容しうる付加塩、及びその立体化学的異性体形に関する。

Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がＨｅｔである式（Ｉ）の化合物において、該Ｈｅｔは部分的に又は完全に飽和又は不飽和であってよい。Ｈｅｔが部分的に飽和又は不飽和であり且つヒドロキシ、メルカプト又はアミノで置換されている式（Ｉ）の化合物は、その互変異性体形で存在していてもよい。そのような形は上述していないけれども本発明の範囲に含まれるものとする。

上記定義に用いる如きハロとは、フルオル、クロル、ブロム及びヨードに対する一般名である。Ｃ１−４アルキルは炭素数１〜４を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルである。Ｃ１− ６アルキルは上に定義したＣ１−４アルキル基並びに炭素数５又は６を有するその高級同族基である。Ｃｌ−１２アルキルは上に定義したＣ１−４アルキル基並びに炭素数５〜１２を有するその高級同族基である。Ｃ８−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに対する一般名である。

Ｃ３−６アルケニルは１つの二重結合を含有し且つ炭素数３〜６を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２− ペンチル、３−ペンチル、３−メチル−２−ブテニルなどである。Ｃｌ。アルケニルかへテロ原子上に置換されている場合には、該Ｃ３−６アルケニルの１、該ヘテロ原子に結合する炭素原子は好ましくは飽和である。Ｃ１−４アルカンジイルは炭素数１〜４を有する２価の直鎖及び分岐鎖飽和炭化水素基例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１゜３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル及びその分岐鎖異性体基である。Ｃ１−６アルカンジイルは上に定義したＣ１−４アルカンジイル並びに炭素数５又は６を有するその高級同族体基例えば１．５−ペンタンジイル、１．６−ヘキサンジイル及びその分岐鎖異性体基である。

上述した如き製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療学的に活性な無毒性の酸付加塩である。該塩形は式（Ｉ）の化合物の塩基形を適当な酸、例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸、即ち塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、或いは有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２ −ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、４−ア゛ミノー２−ヒドロキシ安息香酸などと反応させることによって簡便に得ることができる。逆にこれらの塩形はアルカリでの処理により遊離の塩基形に転化しうる。

酸性を有する式（Ｉ）の化合物は同様の方法により対応する治療学的に活性な無毒性の塩基付加塩形に転化してもよい。そのような塩基付加塩形の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩、更に製薬学的に許容しつるアミン例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸例えばアルギニン、リジンとの塩である。

酸付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物及び溶媒付加形も包含するものである。そのような形の例は例えば水和物、アルコレートなどである。

本発明の化合物はその構造中にいくつかの不斉炭素原子を含有しうる。

これらの不斉中心の各は立体化学的表示Ｒ及びＳで示すことができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、技術的に公知の方法によって得ることができる。ジアステレオマーは物理的な方法例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー技術例えば向流分配法、液体クロマトグラフィーにより分離でき、また対車体は技術的に公知の分割法に従い、例えばそのキラルな酸とのジアステレオマーの塩を選択的に結晶化させることによって互いに分離することができる。純粋な立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に進むならば適当の出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形に由来するものであってもよい。好ましくは特別な立体異性体を望む場合、該化合物は立体選択的製造法によって製造されよう。この方法は有利には対掌体的に純粋な物質を使用する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲に包含されるものである。

特に上に定義した如き基Ｈｅｔは、随時それぞれ独立にハロ、アミノ、モノ及びン（Ｃｌ−ａアルキル）アミノ、アリールＣトロアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃｌ−６アルキル、Ｃトロアルキロキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルポニロキシ、アリールＣ１−６アルキル及びカルボキシルから選択される１又は２つの置換基で置換されたピリジニル：随時ニトロで置換されたピリジニロキシド：随時ハロ、アミノ、Ｃｌ。アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルキル、０１−６アルキロキシ、Ｃ，−、アルキルチオ及びアリールＣ３−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で置換されたピリミジニル：随時Ｃ３−。アルキル又はハロで置換されたピリダジニル；随時ハロ、アミノ又はＣ１−６で置換されたピラジニル；随時Ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール又はアリールＣ１− ６アルキルで置換されたチアゾリル：随時Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル及びニトロからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で置換されたイミダゾリル；随時Ｃｌ−６アルキルで置換されたテトラゾリル、随時Ｃｌ −６アルキル又はアミノで置換された１、　３．４−チアジアゾリル：随時Ｃ１ −、アルキルで置換された５、６−シヒドロー４８−１．３−チアジン−２−イル、随時Ｃ１−６アルキルで置換された４、５−ジヒドロチアゾリル：随時Ｃｌ −６で置換されたオキサシリル：随時Ｃ１−、アルキルで置換された・１，５− ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−テトラゾリル：随時Ｃ１−８アルキルで置換された１１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）〜ピリミジニル：随時Ｃ１−６アルキル、アミノ、ｃｌ−１アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ及びＣｌ−Ｓアルキルアミノから選択される３つまでの置換基で置換された１、４−ジヒドロ−４− オキソピリミジニル、３．４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、又は４．５ −ジヒドロ−４−オキソピリミジニル；随時Ｃ１−４アルキルで置換された２、３−ジヒドロ−３−才キソビリダジニル、２−（アミノ又はＣ１−４アルキルアミノ）−３，４−ジヒドロ−３，６−ジ、メチル−４−オキソピリミジン−５− イル：２−オキソ−３−オキサゾリジニル：随時Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキサニル：ピリミジニル９ピペリジニル、モルフオリニル：チオモルフオリニル：随時ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたインドリル、随時ヒドロキシル又はＣ２−、アルキルで置換されたキノリニル；随時ヒドロギ／又はＣ１−６アルキルで置換されたキナゾリニル：随時Ｃ１−。

アルキルで置換されたキノキサリニル：随時ハロで置換されたフタラジニル：１．３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドルー２　（３Ｈ）−イル：随時Ｃ１６６アルキル又はハロで置換された２、３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾキサノニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、随時Ｃ１−６アルキルで置換された２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル及び４−オキソ−４Ｈ− １−ベンゾピラニル；随時Ｃ＋−ａアルキルで置換された３、７−シヒドロー１，３−ジメチル−２，６−シオキソーＩＨ−プリン−７−イルニ６−ブリニル、及び式［式中、Ｘｌ及びＩ２はそれぞれ独立にＯ又はＳであり；各Ｒ１’は独立に水素、ｃＩ−１アルキル、アリールＣ１８アルキル、Ｃ３−６アルキロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣｌ−６アルキル又はＣ１−６アルキロキシカルボニルであり；各Ｒ１１は独立に水素、ｃｌ−６アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ２−６フルキロキ／、Ｃ１−、アルキルチオ、ハロ又はＣｌ−６フルキロキ７カルボニルＣ１−６アルキルであり。

Ｇｌは＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−３−ＣＨ＝ＣＨ−又はＮ”ＣＨ−ＮＨ− であり、Ｇ２は＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−、−８−（ＣＨ２）２− １−３−（ＣＨ２）ｓ−、−８−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−０−１−Ｎ　Ｈ −（ＣＨ２）２−、−Ｎ　Ｈ−（ＣＲ２）！−、−Ｎ　Ｈ−ＣＨ＝　ＣＨ−１− ＮＨ−Ｎ＝ＣＩ４−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｇ３は＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−１−８− ＣＨ＝ＣＨ−、−３−（ＣＨ２）３−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｇ４は＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−１−Ｎ＝ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−１−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ〜であり、Ｇ５は＝ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）（＝Ｃ）（−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− １−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｇ６は＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｎ− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり、但し式（ｃ−２）又は（ｃ−３）の基のベンゼン部分における１又は２つの水素原子或いは該基Ｇｌ、Ｑ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６における１又は２つの水素原子は、炭素原子に結合している場合Ｃ１−。

アルキル、Ｃｌ−６アルキルチオ、Ｃ，−、アルキロキシ又はハロで或いは窒素原子に結合している場合Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６フルキロキシカルポニル又はアリールＣ１−６アルキルで置換されていてよく；そしてアリールは上述した通りである］の二環式複素環族基から選択することができる。

Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の定義に用いた如きアリールは、特に随時ハロ、Ｃｌ−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ８−６アルキロキシである。またＲ６の定義で用いた如きアリールは特に随時ハロで置換されたフェニルである。

特別な化合物は、Ｒが水素を表わし、ｍが１であり、そしてＲ＋が水素又はＣ１ −６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の中の特に準群（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐ）は、−，６，１＝　Ａ　ＬＡ！＝　Ａ　４が式（ａ−１）又は（ｂ−２）の２価の基である式（Ｉ）　の化合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合物の中で他の特別な群は、−ＡＩ：　Ａ　２−Ａ５＝Ａ４が式（ａ−３）　〜（ａ−５）の２価の基である式（Ｉ）の化合物を含んでなる。但し該（ａ−１）〜（ａ−５）における１又は２つの水素原子はそれぞれ独立にＣ１−６フルキロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい。

更に特別な化合物は、ＢがＮＲ”、０又はＣＨＩであり、及び／又はＬが水素、Ｃ１１アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ｃＩ−６アルキロキ／カルボニル、或いは式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の基である前述の群又はその準群のいずれかの化合物である。

更に特別な化合物は、ＢがＮＨ又はＣＨ２であり。及び／又はｒｌが１４　Ｃｌ −４アルキル−１，３−オキサゾルー５−イル）ＣＩ−４７，ルキル：（２又は５　Ｃ１−４アルキル−１，３−オキサゾルー４−イル）Ｃ１−４アルキル；　（４又は５−Ｃ１−イアルキルー１．３〜オキサゾルー２−イル）ＣＩ−４アルキル、】、３−オキサシリル−，２−イル：１，３−オキサシリル−４−イル：１，３−オキサゾルー５−イル：　（２又は４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾルー５−イル）ＣＩ−４アルキル；　（２又は５−ヒトロキシメチルー］、３−オキサゾルー４−イル）ＣＩ−４アルキル。

（４又は５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾルー２−イル）　Ｃｌ−４アルキル；（２，４−ジＣ１，，４アルキルー〕、３−オキサゾルー５−イル）Ｃ１−４アルキル：（２，５−ジＣ１−４アルキル）−１，３−オキサゾルー４− イル）　Ｃｌ−４アルキ、ル、又は（４，５−ジ（ＣＩ−４アルキル）−１，３ −オキサゾルー２−イル）ＣＩ−４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内の興味ある化合物は、−Ａｌ　＝　Ａ２−　Ａ３　＝　Ａ　４− が式％式％（ａ−２）の２価の基を表わし、但し該基（ａ−１）における１つの水素原子がハロ、ＣＩ−。アルキロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、Ｒが水素又はメチルを表わし、Ｒ１が水素、メチル又はヒドロキシメチルを表わし、ｍが１又は２であり、ＤがＣＨ２を表わし、ＢがＮＨ，ＮＣＨ３、ＣＨ２，０、Ｓ又はＳＯを表わし２、ｎが０１１又は２を表わし、Ｌが水素、Ｃ１，，４アルキル、シクロヘキシル、プロペニル、３−フエニルブロベニル、自−４フルキロキシカルボニル、或いは式％式％）の基を表わし、なおＡ　１　ｋは独立にＣ１４アルカンジイルを表わし、Ｒ３はフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃト４アルコキシフェニル、３．４゜５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、チェニル、２−メチル−５−オキサシリル、４．５−ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ−ＩＨ−テトラゾリル、２，３−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソピリダジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２−（アミノ又はメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−３，６−シメチルー４−オキソ−５−ピリミジニル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、３．７−シヒドロー１．３−ジメチル−２，６−シオキ、ソー１Ｈ−プリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリル又は式の基を表わし、但しＧ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−１−８−（ＣＨ２）ｒ　、−３−（ＣＨ２）３−、−３−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（ＣＨ２）３、− Ｎ　＝　Ｃ（ＣＲ３）−ＣＲ２−、−Ｎ（ＣＲ３）−Ｎ＝　Ｃ（ＣＨａ）−、− Ｎ（ＣＨｓ）−ＣＨ＝　ＣＨ−又はＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−０−を表わし、ＹはＮＨｌｏ又はＳを表わし、Ｒ４は水素、Ｃｌ−４アルキル、ハロフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、ピリミジニル、１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ− ３（２Ｈ）〜ピリミジニル、１．４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、ピリダジニル、ハロピリダジニル、１−メチルイミダゾリル、チアゾリル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル、６−プリニル又はイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリジニルを表わし、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、アミノフェニル、ｃｌ− ４アルキルフエニル、ピリジニル、アミノピリジニル、アミノピラジニル、１− メチルピロリル、フラニル又は１−メチルインドリルを表わし、そしてＲ６はフェニルを表わす式（Ｉ）の化合物である。

特に興味ある化合物は、−Ａ　ｌ：　Ａ　２−　Ａ　３　＝Ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）の２価の基を表わし、Ｒが水素を表わし、オキサシリル残基が式を有し、ＢがＮＨＳＳ又はＣＨ，を表わし、ｎが１であり、Ｌが水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−４アルキル、プロペニル、３−フェニルプロペニル又は式％式％）の基を表わし、但し各Ａｌｋは独立に０１−３アルカンＳ）イルを表わし、Ｒ３はフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ピリンニル、チェニル、４．５−ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ−ＩＨ−テトラゾリル、２ −オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−（アミノ又はメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−３，６−シメチルー４−オキソ−５−ピリミジニル、６−プリニル、又は式の基を表わし、但しＧ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ旧、−（ＣＨ２）４−１−８−（ＣＨ２）２−、−３−（ＣＨ２）３−、−８−ＣＨ＝ＣＨ−又は −Ｎ（ＣＨｓ）−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表わし、ＹはＮＨ又はＯを表わし、Ｒ４はピリミジニル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾ［４，５−ＣＩ　ピリジニル又は１．４−ジヒドロ−４−オキソ −２−ピリミジニルを表わし、Ｒ５−ａはアミノピラジニル又はフラニルを表わし、Ｚ２はＯを表わし、そしてＲ５−ｂは水素を表わす式（Ｉ）の興味ある化合物である。

好適な化合物は、−Ａ　Ｉ　＝　Ａ　２−　Ａ　３　＝　Ａ　４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）（７）２価の基であり、該基（ａ−１）又は（ａ−２）における１又は２つの水素原子はそれぞれ独立にハロ、Ｃｌ−６フルキロキジ又はヒドロキシで置換されていてもよく、ＤがＣＨ，であり、但しＤに結合するオキサシリル基が（ｂ−１）の基（但しＲ３はアリール又はＨｅ　ｔ）　、式（ｂ−２）の基（但しＹはＮＨ又はＯ及びＲ４はアリール又はＨｅ　ｔ）　、又は式−Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｈｅ　ｔ　（ｂ−３−ａ）であり、なお各Ｈｅｔは随時アミノ又はＣ１−６アルキルで置換されたピリジニル、随時アミノ又はＣ１−、アルキルで置換されたピリミジニル、随時アミノで置換されたピラジニル、チェニル、フラニル、随時Ｃｌ−６アルキルで置換されたチアゾリル、随時Ｃｌ−６アルキルで置換されたイミダゾリル、随時Ｃｌ−６アルキルで置換されたテトラゾリル、随時Ｃ＋−ａ＋−キル又はアミノで置換された１、３゜４−チアジアゾリル、随時Ｃ１−６アルキルで置換されたオキサシリル、随時Ｃ１−６で置換された４、５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ〜テトラゾリル、１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキシ−３（２Ｈ） −ピリミジニル、随時Ｃ１−６アルキル、アミノ及びＣ１−６アルキルアミノから選択される３つまでの置換基で置換された３、４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、随時Ｃ１−６アルキルで置換されたインドリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、フタラジニル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、随時Ｃ１−６アルキルで置換された３、７−シヒドロー１．３−ジメチル−２，６− シオキソーＩＨ−プリン−７−イル、６−プリニル、或いは上に定義した如き式（Ｃ〜１）〜（ｃ−８）の基（但しＲ”及びＲ１１はそれぞれ独立に水素又はＣｌ−４アルキル、及び基（Ｃ−２）及び（Ｃ−３）におけるＸＩはＯ）であり、そして各アリールが未置換フェニル、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ファン、トリフルオルメチル、Ｃ２−６アルキル及びＣ３−、アルキロキシから選択される１又は２つの置換基で、更に随時ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣＨ。アルキロキシから選択される第３の置換基で置換されたフェニルである上述した群のいずれかの化合物である。

より好適な化合物はＬが水素又はＣｌ−３アルキルの化合物である。

更に好適な化合物はＬが式−ＡＩ　ｋ−Ｒ”　（ｂ−１）の基であり、但しＲ３は４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、チェニル、随時Ｃ＋−Ｓアルキルで置換されたチアゾリル、オキサシリル、随時Ｃ１−６アルキルで置換された４、５−ジヒドロ−ＩＨ−テトラゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾルー１−イル、１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ） −ピリミジニル、チェニル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、又は式の基であり、なおＧｌ、Ｇ２及びＧＩＧが上述の通りである上述の好適な化合物である。

他のより好適な化合物は、Ｌが式−Ａｌ　ｋ−Ｙ−Ｒ’　（ｂ−２）の基であり、但しＹはＮＨ又は０であり及びＲ４はチアゾリル、ピリジニル、随時Ｃ１−６アルキル又はアミノで置換された１、　３．４−チアジアゾリル、随時アミノで置換されたピリミジニル、６−プリニル、３．４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、フタラジニル又は３Ｈ−イミダゾ［４゜５−Ｃ〕ピリジン−２−イルである上述の好適な化合物である。

最も好適な化合物は１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン、その溶媒和物及び製薬学的に許容しつる付加塩である。

次の製造法の説明において本化合物及び中間体のいくつかの構造的表示を簡略化するために、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環に融合したイミダゾール基を含む残基を以下Ｑで表示しよう：式（Ｉ）の化合物は式（ｎ）の中間体を式（ｍ）の適当に置換されたジアミンと反応させることによって一般に製造することができる：（ＩＩ）　（Ｉ［［）この及び以下の反応式において、Ｗは適当な反応性の脱離基、例えばハロ例えばクロル、ブロム又はヨード、Ｃｌ−Ｓアルキロキシ、Ｃｌ−６アルキルチオ、アリーロキシ又はアリールチオを表わし、そしてＸＩはＯｌＳ又はＮＨを示す。

ＢがＣＨ２であり、またＷがハロである式（ＩＩ）の誘導体は、例えば対応するカルボン酸を塩化チオニル、三塩化燐、ホスホリルクロライド、ポリ燐酸などの試剤でハロゲン化することによってその場で生成せしめうる。（ｎ）の（ＩＩＩ）との反応は適当な反応に不活性な溶媒、例えば炭化水素例えばベンゼン、ヘキサンなど、エーテル例えば１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、ケトン例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど、アルコール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツール、１−ブタノールなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタン、ジクロルメタンなど、有機酸例えば酢酸、プロピオン酸など、極性中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど、又はこれらの溶媒の混合物中で行うことができる。溶媒及びＷの性質に依存して、反応混合物に、Ｎ−アルキル化反応を行う技術で通常使用される如き塩基及び／又はヨウ化物塩例えばアルカリ金属ヨウ化物を添加することは適当である。昇温度及び撹拌は反応速度を高めうる。

いくつかの場合、（ｎ）の（Ｉ［［）との反応は最初に式（ＩＩ−ａ）の中間体を生成しうる。続いてこれをその場で又は所望により単離及び精製後に式（１）の所望の化合物に環化する。

式（Ｉ）の化合物は、技術的に公知の置換反応法に従い、式（ｒＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても製造しうる。

（ｒＶ）及び以下において、ＭはＢがＣＨ２以外のとき水素であり、或いはＭはＢがＣＨ２のときアルカリ又はアルカリ土類金属例えばリチウム又はマグネシウムを表わす。

（ＩＶ）同様に式（１）の化合物は式（Ｖｌ）の中間体を、Ｍが上述の意味を有する式（ ■）の中間体と反応させることによっても製造しうる。式（ＶＩ）及び以下において、Ｗｌは適当な脱離基、例えばノ＼口例えばクロル、ブロムなど、又はスルホニロキシ基例えばメタンスルホニロキシ、４−メチルベンゼンスルホニロキシなどを表わす。

（Ｖｌ）ＢがＣＨ７の、式（１−ａ）で表わされる式（Ｉｌｌの化合物は、式（■）の中間体を式（■）の中間体と反応させる、或いは他に式（ＩＸ）の中間体を式（′ Ａ）の中間体と反応させることによっても製造しうる。

（ＩＶ）、（Ｖｌ）、（■）及び（Ｘ）の、それぞれ（Ｖ）、（■）、（ＩＸ）及び（ＸＩ）との反応は、適当な反応に不活性な溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼンなど、エーテル例えば１，４−ジオキサン、１．１ ’、−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンなど、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなど中で簡便に行うことができる。Ｍが水素のとき、該溶媒はＣ＋−ａアルカノール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン例えば２ −プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなどであってもよい。いくつかの場合、特にＢがへテロ原子であるとき、適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど、水素化ナトリウム、或いは有機塩基例えばＮ、Ｎ−ジメチルエタナミン又はＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパツールの添加及び／又はヨウ化物塩好ましくはアルカリ金属ヨーダイトの添加は適当である。いくらかの昇温度及び撹拌は反応速度を高めつる。−Ｂ−Ｍが−ＮＨ２を表わす式（ｒＶ）の中間体を式（Ｖ）の試剤と反応させる簡便な別法は、反応に不活性な溶媒例えば上述したもの、特に極性の中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中銅金属の存在下に反応物を撹拌し且つ加熱することを含んでなる。

Ｂが−ＮＲ”−の、式（１−ｂ）で表わされる式（Ｉ）の化合物は、公知の還元Ｎ−アルキル化法に従い、式（Ｘ［）の中間体をＢ−Ｍが基−ＮＲ２−Ｈを表わす式（■）の、式（■−ａ）で表わされる中間と反応させることによっても製造できる。

（Ｘｌｌ）の（■−ａ）との反応は、反応物を適当な反応に不活性な溶媒中において適当な反応物と混合することによって簡便に行うことができる。好ましくは最初に式（Ｘｌ［）のケトンを式（■−ａ）の中間体と反応させてエナミンを生成させ、これを随時単離且つ更に精製し、続いて該エナミンを還元する。適当な溶媒は例えば水、Ｃ１−６アルカノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど、エーテル例えば１゜４−ジオキサンなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンなど、極性の中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、又はこれらの溶媒の混合物である。適当な還元剤は例えば金属又は錯体金属水素化物例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムである。他に適当な溶媒例えばパラジウム担持炭、白金担持炭などの存在下における水素を反応物として使用しつる。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくない更なる水素化を防止するために、適当な触媒毒例えばチオフェンなどを反応混合物に添加することが有利である。

Ｒ２がＨの、式（Ｉ−ｂ−１）で表わされる式（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＸｌがＳである式（ＩＩ−ａ−１）で表示される且つ式（ＸＩＩＩ）のインチオシアネートの、式（Ｉ［Ｉ）のジアミンとの縮合によりその場で生成せしめうる式（ＩＩ −ａ）の適当なチオ尿素の脱硫環化反応によっても製造しつる。

該脱硫環化反応は、適当な反応に不活性な有機溶媒例えばＣ１−６フルカノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど中において（ＩＩ−ａ− １）を適当なアルキルハライド好ましくはヨウ化メタンと反応させることによって行える。他に該脱硫環化反応は、技術的に公知の方法に従い、適当な溶媒中において（ｎ−ａ−１，）を適当な金属酸化物又は塩例えばＨｇ’　（ＩＩ）又はＰｂ（ＩＩ）の酸化物又は塩例えばＨｇＯｌＨｇ（１２、Ｈｇ（ＯＡｃ）２、ｐｂｏ又はＰｂ（ＯＡＣ）ｚと反応させることによっても行いつる。い（つかの場合には反応混合物に少量の硫黄を補充することが適当である。またメタンジイミド、特にジシクロへキシルカルボジイミドも脱硫環化剤として使用できる：（ＸＩＩＩ）　（ＩＩＩ）式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＩＶ）の適当なアルキル化剤でＮ−アルキル化することによっても製造しうる。

該Ｎ−アルキル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えば水、芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、アルカノール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン例えば２−プロパノン、４− メチル−２−ペンタノンなど、エーテル例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタンなど、極性の中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなど、又はこれらの溶媒の混合物中で簡便に行いうる。適当な塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金屑炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、アミド、水酸化物又は酸化物例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど、或いは有機アミン例えばアミン例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ− （１−メチルエチル）−２−プロパナミン、４−エチルモルフォリン、ピリジンなどの添加は反応中に遊離する酸を捕捉するために利用しつる。いくつかの場合、ヨウ化物塩好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加は適当である。更に該Ｎ− アルキル化を不活性な雰囲気例えば無酸素のアルゴン又は窒素下に行うことが有利である。

他に該Ｎ−アルキル化は相間移動触媒反応の公知の条件を適用することによって行いうる。該条件は反応物を適当な塩基と共に且つ随時上述した如き不活性な雰囲気下に、更に適当な相間移動触媒例えばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハライド、水酸化物、ハイドロサルフェートなどの触媒の存在下に撹拌することを含んでなる。

Ｌが水素以外で且つＬｌで表わされる式（Ｉ−ｄ）で示される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが水素の、（Ｉ−ｅ）で表わされる式（１）の化合物を、式（ＸＶＩ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化することによっても製造し該Ｎ−アルキル化は、（ＸｒＶ）及び（Ｘ　Ｖ）からの（１）の製造に対して上述した如き公知のＮ− アルキル化法に従って簡便に行われる。

ＬがＣ８−、シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル、式（ｂ−１）、（ｂ−２）又は（ｂ−３）の基、即ち基Ｌ２Ｈ−である、式（Ｉ−ｄ−１）で表わされる式（Ｉ−ｄ）、の化合物は、（Ｉ−ｅ）の、式Ｌ”＝０　（Ｘ■）の適当なケトン又はアルデヒドでの還元的Ｎ−アルキル化によっても製造できる。ここに該Ｌ” ＝Ｏは、２つのジェム位の水素原子が＝０で置換され、またＬｌがＣＢ−６シクロアルキリデン、Ｃ１，□＋２アルキリデン、Ｒ３−Ｃ，、アルキリデン、Ｒ’ −Ｙ−Ｃ，−６アルキリデン及びＲ５７，２−Ｃ（＝　Ｘ　）　Ｚ　’　Ｃ＋　 −ｓアルキリデンを含むジェムの２価の基である式Ｌ”Ｈ，の中間体である。

（Ｘゝ）（Ｉ−ｄ−１−）該還元的Ｎ−アルキル化は、（■−ａ）及び（ＸＩ［）からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造に対して上述した方法に従って、更に特に接触還元法に従って簡便に行える。

Ｌが式（ｂ−２）の基であり且つＲ４がＲ４−ａで表わされるアリール又はＨｅｔであり、また式（１−ｄ−２）で表示される式（１）の化合物は、Ｌが式（ｂ −２）の基であり且つＲ４が水素である式（Ｉ−ｄ−３）で表示される式（Ｉ）の化合物を式（Ｘ■）の試剤でアルキル化することによっても製造しつる。

同様に式（Ｉ−ｄ−２）の化合物は式（Ｉ−ｄ−４）の化合物を式（ＸＩＸ）の試剤で処理することによっても製造しつる。

ルキル化反応は、不活性な有機溶媒、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、ケトン例えば２−プロパノン、４−メチル− ２−ペンタノン、エーテル例えば１．４−ジオキサン、１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、及び極性の中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、ｊ−メチル−２−ピロリジノンなど中においで簡便に行いうる。適当な塩基例えばアルカリ金属炭ｒ、・な塩又は炭酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基例えばＮハｊ−ジエチルエタナミン又はＮ−（１−メチルエチル）−２−プロバナミンの添加は反応中に遊離する酸を捕捉するために利用しうる。いくらかの昇温度は反応速度を高める。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、ＺｌがＮＨであり、Ｚ２が直接の結合以外であり、またＺがＮＲ’以外であり、但し該Ｚ２及びＸが７２−ａ及びＸ２で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−５）で表示される式（１）の化合物は、式（ＸＸＩ）のイソノアネート（Ｘ２＝Ｏ）又はイソチオンアネート（Ｘ２−８）を式（ＸＸ）の試剤と反応させることによって製造することができる。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Ｚ２がＮＨであり、Ｚｌが直接の結合以外であり、モしてＸがＮＲ”以外であり、但し該Ｚｌ及びＸが７１−ａ及びＸ２で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−６）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ■）のイソシアネート（Ｘ”＝０）又はイソチオシアネート（Ｘ２＝Ｓ）を式（Ｉ−ｄ−７）の化合物と反応させることによって製造することができる。

（ＸＸ）　の（ＸＸＩ）との、又は（ＸＸＩＩ）　ノ（Ｉ−ｄ−７）との反応は一般に適当な反応に不活性な溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフランなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンなど中で行うことができる。昇温度は反応速度を高めるのに適当である。

Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Ｚ２が直接の結合であり、Ｚｌが直接の結合以外であり、またＸがＮＲ’以外であり、但しＺｌ及びＸがＺｌ−ａ及びＸ２で表わされ且つ（Ｉ−ｄ−８）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の試剤又はその反応官能性誘導体を式（Ｉ−ｄ−７）の化合物と反応させることによって製造することができる。

（ＸＸＩ［Ｉ）の（Ｉ−ｄ−７）との反応は技術的に公知のエステル化又はアミド化反応法に従って一般に行いうる。例えばカルボン酸をその反応性誘導体例えば無水物又はカルボン酸／１ライドに転化し、続いてこれを（Ｉ−ｄ−７）と反応させてもよく、或いは（ＸＸｍ）及び（Ｉ−ｄ−７）を、アミド又はエステルを生成しうる適当な試剤例えばＮ、Ｎ−メタンテトライルビスしシクロへキサミン］、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーダイトなどと反応させてもよい。該反応は最も簡便には適当な溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、極性の中性溶媒など中で行われる。塩基例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタナミンなどの添加も適当である。

Ｌが式Ｌ３−Ｃ２−８アルカンジイルの基であり、但しＬ３がアリール、Ｈｅｔ又は式Ｒ’−Ｚ”−Ｃ（＝Ｘ）の基であり且つ式（Ｉ−ｄ−９）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物の、式（ＸＸｒＶ）の適当なアルケンへの付加反応によっても製造しつる。

Ｌが２−ヒドロキシＣ２−６アルキル又は式（ｂ−４）の基であり且つ式（Ｉ− ｄ−１０）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、Ｒｌ　２が水素、Ｃ１−４アルキル又は基Ｒ６−０−ＣＨ２−であるエポキシド（Ｘ　Ｘ　Ｖ）と反応させることによって製造できる。

（Ｉ−ｅ）のそれぞれ（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）との反応は、反応に不活性な溶媒、例えばケトン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ベンタノン、４− メチル−２−ペンタノン、エーテル例えばテトラヒドロフラン、１．１′−オキシビスエタン、アルコール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノール、極性の中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中において反応物を撹拌し且つ所望により加熱することによって行うことができる。

Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がＨｅｔである式（Ｉ）の化合物は、複素環族系の公知の製造法又は同様の方法に従って製造できる。多くのそのような環化法は例えば米国特許第４．６９５．５７５号及びこれに引用されている参考文献、特に米国特許第４，３３５，１２７号、第４．３４２．８７０号及び第４．４４３．４５１号に記述されている。

式（Ｉ）の化合物は、公知の官能基転化法に従って互いに転化させることもできる。い（つかのそのような方法の例は後述される。シアノ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、出発シアノ化合物を含水素媒体中適当な触媒例えば白金担持炭、ラネーニッケルなどの存在下に撹拌し且つ所望により加熱することによって対応するアミンに転化できる。適当な溶媒は例えばメタノール、エタノールなどである。アミノ基は技術的に公知の方法例えばＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化などの方法に従ってアルキル化又はアシル化することができる。

基アリールメチルで置換されたアミノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、この出発化合物を、好ましくはアルコール性媒体中、適当な触媒例えばパラジウム担持炭、白金担持炭の存在下に水素で処理することにより水素化分解できる。Ｌがメチル又はフェニルメチルの式（Ｉ）の化合物は、このメチル又はフェニルメチル誘導体を、適当な反応に不活性な溶媒中、Ｎ。

Ｎ−ジエチルエタナミンの存在下に、Ｃ１−６アルコキシ力ルポニルハライドと反応させることによってＬがＣ１−６アルコキンカルボニル基の式（Ｉ）の化合物に転化しうる。Ｌが水素の式（Ｉ）の化合物は、技術的に公知の、Ｌの性質に依存した酸性又はアルカリ性媒体中における接触水素化又は加水分解により、Ｌがフェニルメチル又はＬ＋−６アルコキシカルボニルの式（Ｉ）の化合物から得ることができる。

上述の及び後述の製造法において、反応生成物は反応混合物から単離することができ、必要ならば一般的に公知の方法に従って更に精製してもよい。

上記製造法におけるい（つかの中間体及び出発物質は公知の化合物であり、該化合物又は同様の化合物の公知の製造法に従って製造することができ、一方他は新規化合物である。多（のそのような製造法は以下に更に詳細に記述されよう。

式（ｎ）、（ｒＶ）、（Ｖ）、（■）、（Ｘ）、（Ｘｌ［）、（Ｘｍ）及び（ＸＶ）の中間体のような出発物質は例えば米国特許第４．２１９．５５９号、第４．５５６．６６０号、第４，６３４，７０４号、第４．６９５，５６９号、第４．６９５．５７５号、第４．５８８，７２２号、第４．８３５゜１６１号及び第４．８９７，４０１号並びにヨーロッパ特許願第０．２０６、４１５号、第０．２８２，１３３号、第０．２９７．６６１号及び第０゜３０７．０１４号に記述されているものと同様の方法に従って簡便に製造できる。

式（ｍ）の中間体は、隣接するハロ及びニトロ置換基を有する芳香族出発物質（ＸＸ■）から、適当な式（ＸＸＶＩ）のアミンとの反応、続く技術的に公知のニトロからアミンへの還元によって製造しうる。

（ＸＸ■）次いで式（Ｖ）、（■）、（ＩＸ）及び（ＸＩ）の中間体は、隣接するアミノ基を有する芳香族生成物をベンズイミダゾール、イミダゾピリジン及び／又はプリンへ転化する公知の方法に従って式（ＩＩＩ）の中間体から製造することができる。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩及びその立体化学的異性体形は有用な薬理活性を有する。更に特にそれらは活性な抗アレルギー及び抗ヒスタミン性化合物であり、その活性は試験「化合物４８／８０に誘発された致命からのラットの保護」、ドラッグ・デブ・レス（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、　Ｒｅｓ、）　５．　１３７−１４５　（１９８５）に記述されている「ラットにおけるＰＣＡ　（受動的治療回復）−試験」、「モルモットにおけるヒスタミンで誘発された致死」、及び［大におけるアスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）アレルギー試験」で得られる結果から例えば明白に示すことができる。後者の２つの試験はアーク・インド・ファーマコダイン・セル（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、）　２５１．　３９〜５１　（１９８１）に記述されている。

本発明の化合物は、上述した種々の試験法で得られる優秀な結果から明らかなように、有利なことに広範な抗アレルギー活性を示す。式（Ｉ）の化合物の第２の有利な特徴としては、それが連続的に変化する抗アレルギー治療環境に適合しつる魅力的な薬理学的性質も有するという事実である。特にそれは迅速な作用の開始並びに短すぎも長すぎもない特に興味ある作用期間を示す。

式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、その抗アレルギー活性が故に広範なアレルギー病例えばアレルギー性鼻カタル、アレルギー性痙縮、慢性じんま疹、アレルギー性喘息などの処置に非常に有用である。

本化合物はその有用な抗アレルギー性が故に投与の目的で種々の製薬学的形態に処方することができる。本発明の抗アレルギー性組成物を製造するためには、有効量の本化合物を塩基又は酸付加塩形で活性成分として製薬学的に許容しうる担体と組合せて良く混合することができる。

この時担体は投与に所望の製造形態に依存して種々の形を取ることができる。これらの製薬学的組成物は望ましくは経口、直腸、経皮的投与に又は非経口的注射に適当な単位投薬量の形態で存在しうる。例えば経口投薬形の薬剤を製造する場合、有用な製薬学的媒体例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキサ−剤及び溶液剤の場合水、グリコール、油、アルコールなど、或いは粉剤、火剤、カプセル剤及び錠剤の場合固体担体例えば殿粉、砂糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれかが使用できる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易なために最も有利な経口投与単位形態であり、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が使用される。

非経口組成物に対しては、担体は例えば溶解性を助けるために他の成分も混在させうるが、普通無菌水を多量に含んでなろう。例えば注射用の溶液剤は、担体が食塩水溶液、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含有して製造しつる。注射しうる懸濁液剤も、適当な液体担体、懸濁剤などを用いて製造しつる。経皮投与に適当な組成物の場合、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤剤を、随時皮膚に重大な悪影響を及ぼさないいずれかの性質の適当な添加剤少量と組合せて含んでなる。該添加剤は皮膚への投与を容易にし及び／又は所望の組成物を製造するための助けとなる。、：れらの組成物は種々の方法で、例えば経皮粘り薬として、点滴薬として、又は軟こうとして投与しつる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基形に優る増大した水溶性のために明らかに水性組成物の製造により適当である。

上述した製薬学的組成物を投薬単位形で処方することは、投与の容易さ及び投与の均一性のために特に有利である。本明細書及び請求の範囲に用いる如き投薬単位形とは、必要な製薬学的担体と組合さって所望の治療効果をもたらすと計算された量の活性成分を含有する単位投薬として適当な物理的に分離された単位を意味する。そのような投薬単位形の例は錠剤（切り込み入り又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、火剤、分包、ウニハス、注射用溶液剤又は懸濁液剤、茶さじ剤、大さじ剤など、及びこれらの分離しやすい集合物である。

本発明は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩形の抗アレルギー有効量を温血動物に投与することによるアレルギー病に悩む温血動物の処置法に関する。

温血動物におけるアレルギー病の処置に関して熟練する者は以降に呈示する試験結果から容易に本化合物の有効量を決定しよう。一般に効果的な抗アレルギー量は約０．００１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましくは約０，０１〜約５ｍｇ／体重ｋｇであると思われる。

次の実施例はすべての点において本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものではない。断わらない限り、以下のすべての部は重量部である。

ａ）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４１部中２−カリウム−１，８−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２５．４部の懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４１部中５−（ブロムメチル）−２−メチルオキサゾール２２部の溶液を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。この残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで残渣をアセトニトリルから２回に分けて結晶化させ、２−　［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体１）２４．２部（７９９％）を得た。

ｂ）　中間体１の１２部及び７Ｎ塩酸１００−の混合物を還流温度で４時間及び室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をい（らかの水で希釈し、ＮａＯＨで塩基性にした。生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−メチル−５−オキサゾールメタナミン（中間体２）４．３部（７６゜７％）を得た。

ｃ）　２−クロル−３−二トロピリジン５．９５部、エタノール７９部及び中間体２の４．３部の混合物に炭酸水素ナトリウム３．７８部を添加した。還流温度で６時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残渣をジクロルメタン及び水量に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させて、Ｎ−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−３−二トロー２−ビリジナミン（中間体３）８．４部（９５，６％）を得た。

ｄ）　中間体３の８．４部、チオフェンの４％メタノール溶液２部及びメタノール１９８部の混合物を、１０％パラジウム担持炭触媒２部の存在下に、常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、Ｎ２−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−２，３−ピリジンジアミン（中間体４）７．６部（１００％）を得た。

ｅ）　中間体４の７．６４部、テトラヒドロフラン１６５部、４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチル８．０４部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部の混合物を５０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をそのまま次の合成に使用した。４−［［［［２−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］アミノコチオキソメチル］アミノ］−１− ピペリジンカルボン酸エチル（中間体５）１５７部（１００％）を得た。

同様にして次の化合物を製造した。

４−　［［［［４−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］アミノ］− ３−ピリジニル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体６）、４−　［［［［４−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチルコアミノ］−５−ピリミジニルコアミノ］チオキソメチル］アミノ］ −１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体７）、及び４−　［［［［３−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］アミノ］−４−ピリジニル］アミ刈チオキソメチルコアミノ］−１−ピペリノンカルボン酸エチル（中間体８）。

実施例２ａ）　乾燥テトラクロルメタン７９５部、Ｎ−プロムサクシニミド４０゜１部及びベンゾイルパーオキシド敷部の混合物に、２．４．５−トリメチルオキサゾール２５部を窒素雰囲気下に添加した。この全体を還流温度で１時間撹拌した。水／塩浴中で冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、５−（ブロモメチル）−２，４−ジメチルオキサゾール（中間体９）４２．７部（９９，９％）を得た。

ｂ）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４２３部中の中間体９の４３部の混合物に、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ナトリウムホルムアミド２３．７５部を滴下した。５０℃ で１時間及び室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、Ｎ−［（２，４−ジメチル−５−オキサシリル）メチル」−Ｎ−ホルミルホルムアミド（中間体１０）４１部（１００％）を得た。

Ｃ）　中間体１０の４１部、（１）塩酸１５２部及びエタノール３９５部の混合物を還流温度で１時間及び室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄した。−緒にした濾液を蒸発させ、残渣を氷水中に入れた。

Ｎａ０Ｈ（水性）で塩基性にした後、生成物をジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、２．４−ジメチル−５−オキサゾールメタナミン（中間体１１）２８部（９８，６％）を得た。

ｄ）　中間体１１の２８部、エタノール３９５部、２−クロル−３−二トロピリジン３７．７部及び炭酸ナトリウム２３．８５部の混合物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ也残渣を水中に入れた。

生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ンリカゲル；ヘキサン／ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５６０：　４０）　で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、Ｎ− ［（２，４−ジメチル−５−オキサシリル）メチル］−３−二トロー２−ビリジナミン（中間体１２）２７部（４８，３％）を得た。

ｅ）　中間体１２の２６．５部、チオフェンの４％メタノール溶液３部及びメタノール３１６部の混合物を、５％パラジウム担持炭触媒４部の存在下に、常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、Ｎ”−［（２，４−ジメチル−５−オキサシリル）メチル］−２，３− ピリジンジアミン（中間体１３）２１゜８部（１００％）を得た。

実施例３Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８２部中１−アミノ−４−メトキシ−２−二トロベンゼン３３．６３部の溶液に、炭酸ナトリウム２１．２部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部中５−ブロムエチル−２−メチルオキサゾール３５．、．２部の溶液を添加した。全体を７０℃で２０時間撹拌し、次いで蒸発させた。

この残渣を水中に入れ、生成物をジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃ１ｚ／ＣＨｓＯＨ９５：５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を石油エーテルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−（４− メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−５−オキサゾールメタナミン（中間体１４）３０部（５７，０％）を得た。

実施例１（ｄ）及び（ｅ）の方法に従い、中間体１４を４−［［［［５−メトキシ−２−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］アミノ］フェニル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１５）に転化した。

実施例４ａ）　Ｎ、Ｎ’−メタンテトライルビス［シクロヘキサカミ２１４１２部及びテトラヒドロフラン２２２５部の撹拌混合物に二硫化炭素１０９２部を滴下し、次いで一１０℃まで冷却した後、１−メチル−４−ピベリジナミン２２８部を一部ずつ添加した。全体を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。この残渣を２．２′−オキシビスプロパンから再結晶させ、生成物を濾別し、乾燥して、４−イソチオシアナト−１−メチルピペリジン（中間体１６）４１６．６部（１００％）を得た。

ｂ）　エタノール３９５部中中間体１１の２８部の混合物に、２−クロル−３− ニトロピリジン３７．７部及び炭酸ナトリウム２３．８５部を添加した。還流温度で６時間撹拌後、反応混合物を蒸発させた。残渣を水中に入れ、生成物をジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５６０：　４０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、Ｎ−［（２，５−ジメチル−４−オキサシリル）メチル］−３−ニトロー２−ピリシナミン（中間体１７）２７部（４８，３％）を得た。

実施例１（ｄ）及び（ｅ）の方法に従い、中間体１７を、Ｎ　−［２−［［（２，５−ジメチル−４−オキサシリル）メチル］アミノ］−３−ピリンニル］　− Ｎ”−（１−メチル−４−ピペリジニル）チオ尿素（中間体１８）に転化した。また同様の方法で、Ｎ−［４−メトキシ−２−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］アミノ］フェニル］　−Ｎ’−（１−メチル−４−ピペリジニル）チオ尿素（中間体１９）、及びＮ−［４−フルオロ−２−［［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］アミノ］フェニル］　−Ｎ’−（１−メチル−４−ピペリジニル）チオ尿素（中間体２０）を製造した。

実施例５ａ）　５−メチル−２−オキサゾールカルボン酸エチル６．２部及び無水テトラクロルメタン１９１部の混合物に、Ｎ−プロムサクシニミド７゜１部及びベンゾイルパーオキサイド敷部を窒素雰囲気下に添加した。全体を還流温度で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、５−（ブロムメチル）−２−オキサゾールカルボン酸エチル（中間体２１）１１部（１００％）を得た。

ｂ）　４−　［（ＬＨ−ベンズイミダゾルー２−イル）アミノコ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１１．５２部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３５部の混合物に、水素化ナトリウムの鉱油中５０％分散液１．９２部を滴下した。％時間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４７部中の中間体２１の１１部溶液を水冷しながら添加した。全体を室温までゆっくり暖めつつ１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水及び４−メチル−２−ペンタノン間に分配させた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨ２ｃｐ２／ｃＨ３ｏＨ９５：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルから連続的に結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥して、４−　［［１［［２−（エトキシカルボニル）−５−オキサシリルコメチル］　−１８−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノコー１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１３２．１℃ （中間体２２）１０部（５６，６％）を得た。

同様の方法で、４−　［［１−［［２−（エトキシカルボニル）−５−オキサジノル］メチル］ −１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルコアミノ−１−ピペリジンカルボン酸１．１−ジメチルエチル、融点１９９８℃（中間体２３）、ａ）　２−クロル−ＩＨ −ベンズイミダゾール３８．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３５部の混合物に、５−ブロムメチル−２−メチルオキサゾール４４部、炭酸ナトリウム２６．５部及びヨウ化カリウムの結晶数個を添加した。７０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロルメタン間に分散させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパンから２回再結晶させて生成物９．０１部（１４，６％）を得た。−緒にした母液を蒸発させることにより生成物を更に１０．２３部（１６，５部）を得た。

全収量・２−クロル−１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ −ベンズイミダゾール、融点１０１．０℃（中間体２４）１９、２４部。

ｂ）　中間体２４の１４．７３部、チオ尿素５．０３部及びエタノール７９部の混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９８：２）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、乾燥して、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール、融点１５３．３° Ｃ（中間体２５）１９．３３部（９９゜０％）を得た。

実施例７トリクロルメタン２００部中２，５−ジメチル−４−オキサゾールメタノール１８．５部の溶液に、塩化チオニル２１．１部を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をメチルベンゼンと一緒に蒸発させて、４−（クロルメチル）−２，５−ジメチルオキサゾール塩酸塩（中間体２６）２６．４部（１００％）を得た。

実施例８ａ）　ナトリウムテトラヒドロポレート２．５部及び１．２−ジメトキシエタン８７部の撹拌混合物に塩化リチウム２．８２部を添加し、１時間後に２−メチル −４−オキサゾールカルボン酸エチル１５．５部を滴下した。次いで９５℃で１０時間及び室温で１８時間撹拌を続けた。酢酸エチル及びいくらかの水を添加し、全体を、ＨＣｌ　１５部で酸性にした氷水１２０部中へ注入した。水性層を分離し、２，２′−オキシビスプロパンで連続的に抽出し、ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロルメタンで抽出した。後者の抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を蒸留（１３３Ｐａ、７５℃）して、２−メチル−４−オキサゾールメタノール（中間体２７）３．７部を得た。

ｂ）　ジクロルメタン１３３部中の中間体２７の３．７部溶液に、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタナミン４．１部を添加し、そしてメタンスルホニルクロライド４，１４部を水冷しながら滴下した。次いで２時間撹拌と冷却を続けた。室温で反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をメチルベンゼンと一緒に蒸発させて、２−メチル−４−オキサゾールメタノールメタンスルホネート（エステル）（中間体２８）５部（７９，２％）を得た。

同様の方法で５−メチル−２−オキサゾールメタノールメタンスルホネート（エステル）（中間体２９）及び５−メチル−４−オキサゾールメタノールメタンスルホネート（エステル）（中間体３０）、を製造した。

５−（ブロモメチル）−２−メチルオキサゾール２３部、４−［（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル）アミノコ−１−ピペリジンカルボン酸エチル５７．６部、炭酸ナトリウム２６．５部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４７０部の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、全体を４−メチル− ２−ペンタノンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をアセトニトリル中で撹拌した。沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃ／２／ＣＨ３０Ｈ９０：　１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　−１Ｈ−ペンズイーミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物２）６部（１１゜２％）を得た。

実施例１ＯＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８２部中２−　［［１−（フェニルメチル）− ４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２６部の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中（５０％）懸濁液４．８部を添加した。１時間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４７部中５−（ブロムメチル）−２−メチルオキサゾール１５部の溶液を水浴中で冷却（〈２０℃）しながら滴下した。全体を１８時間撹拌し、室温まで暖めた。油層を分離し、捨てた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド層を水中に注ぎ、全体を４−メチル−２−ペンタノンで３回抽出した。−緒にした抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ９０：　１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルから連続的に結晶化させて、１−［、（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　−２−［［１−（フェニルメチル）＝４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、融点１０８．６℃（化合物１）１４．３１部（４２，０％）を得た。

実施例１１中間体（５）１５．７部、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部、酸化水銀（Ｉｔ）　１０．２部及び硫黄数部の混合物を７５℃で３時間撹拌した。

反応混合物を珪藻土で濾過し、後者を無色になるまでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドでゆすいだ。−緒にした濾液を蒸発させ、残漬を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ２（４２／ＣＨ３ＯＨ９０：　１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、４−［［３−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ビリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物９４）５．５部（３８，２％）を得た。

実施例１２Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３５部中の中間体１３の２１．８部溶液に、４ −イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチル２１゜４部を添加し、５０℃で２０時間撹拌した後、酸化水銀（ｎ）２７．１部及び硫黄数部を添加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させた。この残渣を水及びジクロルメタン間で分配させ、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２ＣＩＪＣＨｓＯＨ９５・５）で精製した。

所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルから連続的に結晶化した。次いで生成物を濾過し、乾燥して、４−　［［３−［（２，４−ジメチル−５−オキサシリル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，，５−ｂ］　ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１５３）１６．６２部（４１，７％）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７０５部中４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１２．９７部の溶液に、水素化ナトリウムの５０％鉱油中懸濁液３．６部を添加した。全体を室温で％時間及び４０℃で％時間撹拌した。冷却後温度を２０℃以下に保ちながら中間体２４の１８．６部を添加した。撹拌を１８時間継続した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣ををメタノール中活性炭で処理した。濾過後に全体を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９８：　２）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、４− 　［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］オキシ］−１−ピペリジンーカルボン酸エチル（化合物６３）２３．５部（８１，５％）を得た。

実施例１４ａ）　以下の反応を窒素雰囲気下に行った。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８８部中の中間体２５の８．８部の混合物に、水素化ナトリウムの（５０％）鉱油中管濁液１．９２部を添加し、室温で１％時間撹拌した後、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジノルメタンスルホネート（エステル）１．３．３３部を添加した。この全体を１８時間撹拌し、次いで蒸発させた。次いで残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃ／２／ＣＨ３０Ｈ９８：２）で精製した。所望の流出画分の蒸発により４−　［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）−メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルコチオ］　−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルコピペリジン（中間体３１）１２．４部（７１，４％）を得た。

ｂ）　中間体３１の１０部及び臭化水素酸（４８％）１４９部を還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。全体をＮａ０Ｈ（水性）で塩基性にし、次いでジクロルメタンで抽出した。

この抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲｉｔ、：ＣＨ２Ｃｔｊ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨ３）　９０：１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発さ也残渣を２−プロパノン中でシクロへキシルスルファメート（１：　２）塩に転化した。塩を濾別し、乾燥して、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　−２−（４−ピペリジニルチオ）−１Ｈ− ベンズイミダゾールシクロへキシルスルファメート（１：　２）　、融点１４７．８℃（化合物８５）８．８５部（５３，７％）を得た。

実施例１５ａ）　中間体２３の４．７部及びテトラヒドロフラン８９部の混合物に、リチウムテトラヒドロポレートの２Ｍテトラヒドロフラン溶液３．５Ｊを窒素雰囲気下に添加した。全体を還流温度で１０時間及び室温で２４時間撹拌した。水冷後酢酸エチルとい（らがの水を添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパン及びアセトニトリルから連続的に結晶化させて、４−［［１−［［２−代ドロキシメチル）−５−オキサシリル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１゜１−ジメチルエチル、融点１３２．３°Ｃ（化合物１４１）０．９２部（２１，５％）を得た。

ｂ）　化合物１４１の８．３部、ＨＣｌで飽和した２−プロパツール１３３部及びメタノール１３．４部の混合物を％時間還流させた。反応混合物を蒸発さ也残渣を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、５−　［［２−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー１−イルコメチルロー２−オキサゾールメタノール三塩酸塩％水和物、融点２７９．５℃（化合物１．４６）６．１部（７２゜０％）を得た。

Ｃ）　）（２−クロルエチル）−４−メトキシベンゼン３．４部、化合物１４６の５．２部、炭酸ナトリウム３．２部、ヨウ化カリウムの結晶数個及び４−メチル−２−ペンタノン１６０部の混合物を４８時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をアセトニトリルから結晶化させて、５−　［［２−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチルクー４−ピペリジニル］アミノ］　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー１−イル］メチル］−２−オキサゾールメタノール１水和物、融点１３０．７℃（化合物１４７）１．２４部（１９，９％）を得た。

実施例１６化合物２の６部、水酸化カリウム１０．２２部、及び２−プロパツール６６．３部の混合物を、還流温度で６時間及び室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水と一緒に蒸発させ、次いで少量の水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨ３）８５　：　１５）で精製した。

所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから２回結晶化させて、１− ［（２−メチル−５−オキサシリル）−メチル］　−Ｎ−（４−ピペリジニル） −１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点２２７゜２℃（化合物３）２．２１部（４５，４％）を得た。

化合物３の３．１部、ポリオキシメチレン１部、チオフェンの４％メタノール溶液２部及びメタノール１１９部を、５％パラジウム担持炭触媒２部の存在下に常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨ３）９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、１− ［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン％水和物、融点７８．２℃（化合物９）０．８２部（２４，５％）を得た。

実施例１８６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン１塩酸塩２．６部、化合物５の３．１部、炭酸ナトリウム２．１部及び４−メチル−２−ペンタノン１６０部の混合物を１８時間還流させた。反応混合物を、蒸発させ、残渣を水中に入れた。

生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残漬をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、７−メチル−６−［２− ［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］メチル］−１−ピペリジニル］エチル］−５Ｈ−チアゾ０　［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、融点１７３．８℃（化合物１４）１．３４部（２６，７％）を得た。

ａ）　化合物５の１１．０部、トリエチルアミン６．０部、及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２２部の撹拌混合物に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド１９部中クロルアセトニトリル３．６部の溶液を滴下した。

室温で３６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣ１溶液中に注ぎ、全体を酢酸エチル及び４−メチル−２−ペンタノン（１：　１）の混合物で抽出した。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を２−プロパツール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）塩に転化して、４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２− イル］−１−ピペリジンアセトニトリル（Ｅ）　−２−ブテンジオエート（２：　３）　、融点１８９゜６℃（化合物１８）１３．７５部（７２，９％）を得た。

ｂ）　化合物１８の１０部及びアンモニアを飽和したメタノール２３７部の混合物をラネーニッケル３部の存在下に常圧及び室温で水素化した。

計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、４−［［１− ［（２−メチル−５−オキサジノル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２− イル１メチル］−１−ピペリジンエタナミン（化合物１９）９．６部（９０，５％）を得た。

Ｃ）　２−クロルピリミジン１，１部、化合物１９の３．２部、炭酸水素ナトリウム１．７部及びエタノール１１９部の混合物を還流温度で２０時間撹拌した。

冷却後、反応物を珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９８．２→ ９６．４）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をエタノール中でエタンジオエート（１：２）に転化した。この塩をエタノールから再結晶して、Ｎ− ［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルコメチル′Ｊ−１−ピベリジニルコエチルコー２−ピリミジナミンエタンジオエート（１：　２）　、融点１７３．７℃（化合物２０）２゜７部（４９，１％）を得た。

実施例２０２−エチニルピリジン２．２部、化合物３の３．１部、及び１−ブタノール８１部の混合物を還流温度で４４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を蒸発させた。

この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ，Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）９７　：　３）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　１）に転化した。この塩を４ −メチル−２−ペンタノン及びエタノールの混合物から及び２−プロパツールから連続的に再結晶させて、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　 −Ｎ−［１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−ピペリジニル］　−１Ｈ −ベンズイミダゾルー２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　１）　、融点１８４．６°Ｃ（化合物２１．）１．１部（２０，６％）を得た。

実施例２１ａ）　化合物３の６．２部及びメタノール１１９部の混合物を、オキシランを通流しながら１５分間撹拌した。次いで撹拌を３時間継続した。

この期間中更に１５分間オキシランを通流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２−プロパツール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）に転化した。この塩を２−プロパツール及びエタノールの混合物から及び２−プロパツールから連続的に再結晶して、４−［［１−［（２−メチル−５−オキサジノル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノコー１−ピペリジンエタノール（Ｅ）−２− ブテンジオエート（１：２）２−プロパル−ト（１：　１）　、融点２０１．２ °Ｃ（化合物３６）４．０６部（３１，３％）を得た。

ｂ）　化合物３６の３．６部、２−［ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノコエタノール１３２部及びジクロルメタン１０６．４部の撹拌混合物に、ジクロルメタン２６．６部中メタンスルホニルクロライド１．３部の溶液を窒素雰囲気下に滴下した。撹拌を室温で１８時間継続した。反応混合物を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−　［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチルメタンスルホネート（エステル）（中間体３２）３．６部（１００％）を得た。

ｃ）　１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−チオール１．１部、中間体３２の３．５部、炭酸カリウム１．４部及び２−プロパノン１１９部の混合物を還流温度で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｆ２／ＣＨ３０Ｈ９５：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をエタノール中でエタンジオエート（１：　３）に転化した。

この塩をエタノールから再結晶して、Ｎ−［１−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー２−イル）チオ］エチル〕−４−ピペリジニル］−１−［（２〜メチル− ５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−エタンジオエート（１：　３）％水和物、融点１９５．２℃（化合物６８）１０部（１７１％）を得た。

実施例２２インシアナトメタン０．７部、化合物３０の３．５部及びテトラヒドロフラン１３４部の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）　９５　：　５）　テｔ！！’ｌＪシた。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノコー１−ビペリジニル〕エチル］尿素、融点２０３．４℃（化合物３１）２．８部（６８，０％）を得た。

実施例２３３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸２．１部、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーダイト２．８部、及びジクロルメタン２６６部の撹拌混合物に、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタナミン１．５部を添加し、１５分後に化合物３０の４．６皿を添加した。室温で撹拌を１時間続けた。反応混合物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｆ２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）９５・５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、３−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサジノル）メチルコーＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルコアミノ］−１−ピペリジニル］エチル］− ２−ピラジンカルボキサミド１水和物、融点１３４．２℃（化合物４２）１．７９部（２４，２％）を得た。

実施例２４１−メチル−ＩＨ−インドルー２−カルボニルクロライド２．３部、化合物３０の３，５部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタナミン３部及びトリクロルメタン２９８部の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２，２′−オキシビスプロパンから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、１−メチル−Ｎ−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサジノル）メチルコーＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−ＩＨ−インドール−２−カルボキサミド、融点１０４℃（化合物６５）０．６１部（１１，９％）を得た。

実施例２５２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（ＩＨ）−ジオン１．６部及びＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド３７．６部の撹拌及び加熱（６０℃）混合物に、Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド２８．２部中化合物３０の３，５部の溶液を滴下した。撹拌を６０℃で４時間及び室温で１８時間続けた。

反応混合物を水中に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノン及び酢酸エチル（１：　１）の混合物で３回抽出した。−緒にした抽出物をＮａｃＢ水性）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９５：５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　２）塩に転化して、２−アミノ−Ｎ　［２［４［［１［（２−メチル−５ −オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノコー１ −ピペリジニル］エチル］ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）、融点２１９．６℃（化合物５７）４．４部（６２，３％）を得た。

実施例２６ａ）　二硫化炭素１８部、Ｎ、Ｎ−メタンテトライルビス［シクロヘキサチミン１６．２部及びテトラヒドロフラン１３４部の撹拌及び冷却（−１０℃）混合物に、い（らかのテトラヒドロフラン中化合物３０の１０．５部の溶液を窒素雰囲気下に添加した。全体を室温にもっていき、更に１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、Ｎ−［１−（２−インチオシアナトエチル）−４−ピペリジニル］　−１−［（２−メチル−５−オキサジノル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン（中間体３３）１２部（１００％）を得た。

ｂ）　３．４−ピリジンジアミン３．３部、中間体３３の１２部及びテトラヒドロフラン１３４部の混合物を１８時間還流させた。反応混合物を次の反応にそのまま用いた。理論収量：Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）　−Ｎ’−［２− ε４−　Ｅ　［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］チオ尿素（中間体３４）１５．２部（１００％）。

Ｃ）　中間体３４の１５部、酸化水銀（ｎ）１０．７部、硫黄敷部及びテトラヒドロフラン１３４部の混合物を３時間還流させた。反応混合物を、珪藻土を通して熱時濾過し、濾液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨｓ）９０：１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパンから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５− オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１− ピペリジニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］　ピリジン−２〜アミン％水和物、融点１８１．８°Ｃ（化合物８３）０．５４部（３，７４％）を得た。

実施例２７ジクロルメタン６６．５部中三臭化ホウ素１６．５部の撹拌及び冷却（−７０℃ ）混合物に、ジクロルメタン１３３部中化合物１３の６．１部の溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯｓ（水性）中に注いだ。全体を蒸発させ、残渣をメタノール及びジクロルメタン（１０：９０）の混合物中に入れた。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨｚＣＩＪＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９０　：　１０）（シリカゲル；ＣＨ２ＣＲ２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨｓ）９５　：　５）で２回精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、４−［２−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノコー１−ピペリジニルコニチル］フェノール％水和物、融点２１２゜８°Ｃ（化合物４７）４．２部（７３，３％）を得た。

実施例２８化合物１６３の５．８部及び（４８％）臭化水素酸１４９部の混合物を還流温度で１時間撹拌した。冷却後反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をメチルベンゼンと一緒に蒸発させ、次いで２−プロノくノン中でそしゃくして、４− 　［２−［４−［［１−［（２，５−ジメチル−４−オキサシリル）メチル］− １Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノコー１−ピペリジニルコニチル］フェノール三臭化水素酸塩１％水和物、融点＞２８０．０℃（分解）（化合物１６５）４．８部（５３゜２％）を得た。

実施例２９化合物７０の５．３部、チオフェンの４％メタノール溶液１部、酸化カルシウム２部及びメタノール１１９部の混合物を、１０％パラジウム担持炭触媒２部の存在下に、常圧及び室温で１８時間水素化した。計算（ＮＨ３）９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２−プロパノン中でシクロへキシルスルファメート（１：　２）塩に転化した。塩を濾別し、乾燥して、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチルコーＮ−［１−［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンシクロへキシルスルファメート（１：　２）　、融点２１２．３℃（化合物７１）５．０部（６３，３％）を得た。、実施例３０化合物８９の５．４部に、水１００部中水酸化ナトリウム０．５２部の溶液を添加した。４０℃で３時間撹拌した後、ＨＣｌ２　（濃）１．２７部を添加した。

全体をトリクロルメタンで抽出した。有機層を捨て、水性層を蒸発させた。残渣をトリクロルメタン中に入れ、この溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を２−プロパツール中において、シクロへキシルスルファメート（１：　２）塩に転化した。生成物を濾別し、乾燥して、４−　［［１−［（２−メチル−５ −オキサシリル）−メチル］−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］− １−ピペリジンプロパン酸シクロへキシルスルファメート（１：　２）　、融点１８２．５℃（化合物９１）０．９２部（９，５％）を得た。

実施例３１化合物９の２．５部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７０．５部の混合物に、水素化ナトリウムの５０％鉱油中分散液０．３８４部を窒素雰囲気下に添加し、次いで室温でＺ時間及び４０℃でに時間撹拌した後にヨードメタン１．１４部を添加した。撹拌を室温で１８時間続けた。いくらかのエタノールを添加し、全体を蒸発させた。残渣を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｚＣ１ｇ／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）９０　：　１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣を２−プロパツール中でエタンジオエート（１：　２）塩に転化した。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−メチル−１−［（２−メチル−５ −オキサシリル）メチル］　−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ＩＨ− ベンズイミダゾルー２−アミンエタンジチオエート（１：　２）、融点１４９．７℃（化合物５４）０．９２部（２３，０％）を得た。

実施例３２ａ）　ジクロルメタン１３３部中化合物８５の３．３部の溶液に、ビス（１，１〜ジメチルエトキシ）ぎ酸無水物２．１８部を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｆ２／ＣＨｓＯＨ９０：　１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、１．１−ジメチルエチル４−　［［１−［（２−メチルー５−オキサシリル）メチル、］　−］１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕チオ−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物８６）３．４部（７９，３％）を得た。

ｂ）　ジクロルメタン１３３部中化合物８６の３．４部の冷却（氷／塩浴）溶液に、３−クロルベンゼン過カルボン酸１．３８部を添加した。

全体を冷却しながら１％時間撹拌し、次いで室温にもっていった。反応混合物をＮａＨＣＯｓ（水性）及び水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１，１−ジメチルエチル４−　［［１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］スルフィニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物８７）４１部（１００％）を得た。

実施例３３ａ）　化合物３の１４．２部、チオフェンの４％メタノール溶液２部、ポリオキシメチレン５部及びメタノール１９８部の混合物を、１０％パラジウム担持炭触媒２部の存在下に、常圧及び室温で５０℃下に水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。

この残渣をジクロルメタン及びＮＨ４ＯＨ（希）間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨｓ）９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、この残渣を、ＨＣｌ２を飽和した２−プロパツールを添加することにより、２−プロパノン及びエタノールの混合物中で二塩酸塩に転化した。この塩を濾別し、乾燥して、１〜［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］’−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン二塩酸塩ニ水和物、融点１７１．１°Ｃ（化合物２４）１２．３部（５６，８％）を得た。

ｂ）　化合物９の３部及び［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ本）］−］２．３−ジヒドロキシー１，４−ブタンジオン酸３を別々にそれぞれアセトニトリル１１９部及び２３．７部中で沸とうさせた。２つの混合物を一緒にし、全体を放置して結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、（＋）−１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　−Ｎ−（１−メチル−４−ピベリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−アミン［Ｒ−（Ｒ京。

Ｒ本）］−］２．３−ジヒドロキシブタンジオエート１　：　２）％水和物、融点１５５．９℃、［α］智＝＋１４．７６°　（濃度＝１％、メタノール）（化合物２６）４．５３部（７７，５％）を得た。

Ｃ）　化合物９の３部、エタノール３９．５部及び２−プロパノン７９部の撹拌及び還流混合物に、シクロへキシルスルファミン酸４．５部を一部ずつ添加した。撹拌を続け、全体を冷却放置して結晶化させた。生成物を濾別し、２−プロパツールから再結晶させて、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　 −Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンシクロへキシルスルファメート（１：　２）イ水和物、融点１９９．５℃（化合物３３）３．１部（４９，７部）を得た。

ｄ）　２−プロパツール３９部中２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸５．０４部の加熱（４０℃）溶液に、２−プロパツール１５６部中化合物９の２．６部の溶液を添加した。沈殿を濾別し、室温で真空下に乾燥し、２− プロパツール１５６部中で撹拌した。続いて２−ブロパノール中２−ヒドロキシ −１，２，３−プロパントリカルボン酸１部の溶液を添加した。塩を濾別し、２ −プロパツール１５６部中で撹拌して、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）−メチル］　−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン％水和物２−プロパル−ト（２：　１）２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：２）、融点８５．２℃（化合物５１）２４９５部（４９，２％）を得た。

ｅ）　化合物９の０２９４部を、アセトニトリル及び水（９：　１）の混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、１−［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］　−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン３水和物、融点９４．５℃（化合物８４）０．１９３部（５６，２％）を得た。

実施例３４ジクロルメタン２６６部中化合物１の１３部の溶液に、クロルぎ酸エチル５．４５部及びＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン５．７部を滴下した。全体を撹拌し、１７時間還流させた。反応混合物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９０：　１０）で精製した。所望の流出画分を蒸発させて、４−　［［１−［（２−メチル−５−オキサジノル）メチル］−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物４）１１部（８９，９％）を得た。

実施例３５（シス中トランス）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジンカルボン酸メチル１７部、中間体２４の２５部及び銅７部の混合物を１５０℃で６時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロルメタン中に入れ、全体を珪藻土を通して濾過した。濾液をＮａＯＨ（希）及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨａＯＨ（ＮＨ３）９８　：　２）で精製した。

所望の流出画分を蒸発させて、（シス中トランス）−３−メチル−４−［［１− ［（２−メチル−５−オキサシリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２− イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸（±）メチル（化合物１４３）１５．６部（４０，７％）を得た。

表１〜６に示すすべての化合物を、実施例番号の欄に示す如き実施例１３〜３５に記述した方法に従って製造した。

−二シクロへキシルスルファメート本：　（Ｅ）−２−ブテンジオエートＣ０薬理学的実施例式（Ｉ）の化合物の有用な抗アレルギー及び抗ヒスタミン性（ま、例えば本明細書に引用される米国特許第４．５５６．６６０号１こ記述された試験法「化合物４８／８０に誘発された致死からのう゛ントの保護」薔こより示すことができる。式（Ｉ）の化合物を皮下的に及び／又：よ経口的番＝ラットに投与した。化合物３．９．１２．１４．１５．１６又１ま１７に対するＥＤｓ。値は０．０１〜０．０４ｍｇ／ｋｇの範囲であることが判明した。

要　約　書構成二式（Ｉ）［式中、−ＡＩ＝ＡＬＡ３＝Ａ’−は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−４）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−５）、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−６）又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−７）の２価の基を表わし、Ｒは水素又はＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ１は水素、Ｃｌ−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃｌ−Ｓアルキルを表わし、ｍは１又は２を表わし、ＤはＣ１−４アルカンジイルを表わし、ＢはＮＲ２、ＣＨ，５ＯＳＳ１ＳＯ又はＳＯ２を表わし、但しＲ２は水素又はＣｌ−４アルキルであり、ｎは０．１又は２であり、Ｌは水素、Ｃｌ−＋＊ＳアルキルＣ３−６シクロアルキル、随時アリールで置換されたＣ３−６アルケニル、ｃｌ−８アルキルカルボニル、Ｃｌ−６アルキロキシカルポニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−６アルキロキシカルボニル、或いは式−Ａｌｋ−Ｒ’　（ｂ−１）　、−Ａ１　ｋ−Ｙ−Ｒ’　（ｂ−２）　、 −Ａｌ　ｋ−Ｚ”Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ”−Ｒ’　（ｂ　３）　又１ｔ　−ＣＨｚ−ＣＨＯＨ−ＣＨｚ−０−Ｒ’（ｂ−４）の基を表わす］のオキサシリル誘導体、その製薬学的に許容しつる酸付加塩及び立体化学的異性体形は抗アレルギー活性を有する。これを含有する組成物並びにアレルギー病に悩む温血動物の処置法が提供される。

国際調査報告 −■ζ鞘ＳＪ４１０１ｍ叩−−噴鵡■闇領１２１トｅｕｎ劃１引国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、−Ａｌ＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４− は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　（ａ−２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−　（ａ−３）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− 　（ａ−４）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−　（ａ−５）、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ −　（ａ−６）又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−　（ａ−７）を有する２価の基を表わし、但し該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子はそれぞれ独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキロキシ、ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換されていてもよく；Ｒは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表わし；ｍは１又は２であり；ＤはＣ１−４アルカンジイルを表わし；ＢはＮＲ２、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表わし、但しＲ２は水素又はＣ１−４アルキルであり；ｎは０、１又は２であり；Ｌは水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、随時アリールで置換されたＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル、或いは式 −Ａｌｋ−Ｒ３　（ｂ−１）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｒ４　（ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ２−Ｒ５　（ｂ−３）又は−ＣＨ２−ＣＨＯＨ −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６　（ｂ−４）の基を表わし、但しＲ３はシアノ、アリール又はＨｅｔを表わし、Ｒ４は水素、アリール、Ｈｅｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ１−６アルキルを表わし、Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ１ −６アルキルを表わし、Ｒ６はアリール又はナフタレニルを表わし、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７を表わし、なおＲ７は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルであり、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＮＲ８又は直接の結合を表わし、なお該Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは０、Ｓ又はＮＲ９を表わし、なおＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり、各のＡｌｋ（アルキ）は独立にＣ１−６アルカンジイルであり、各のＨｅｔは、（ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は硫黄が２つ以下存在する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りが炭素原子だけを含有する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｉｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する随時置換された５又は６員複素環族環、を表わし、但し単環式環系のＨｅｔは随時４つまでの置換基で置換されていてよく、また二環式環系のＨｅｔは随時６つまでの置換基で置換されていてよく、なお該置換基がハロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１− ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１− ６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニロキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１− ６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、オキソ又はチオから選択され；各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１、２又は３つの置換基で随時置換されたフエニルである］を有する化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩又は立体化学的異性体形。
２．Ｒが水素を表わし、ｍが１であり、そしてＲ１が水素又はＣ１−６アルキルである請求の範囲１の化合物。
３．−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）の２価の基を表わし、但し該基（ａ−１）における１つの水素原子がハロ、Ｃ１−６アルキロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、Ｒが水素又はメチルを表わし、Ｒ１が水素、メチル又はヒドロキシメチルを表わし、ｍが１又は２であり、ＤがＣＨ２を表わし、ＢがＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＳＯを表わし、ｎが０、１又は２を表わし、Ｌが水素、Ｃ１−４アルキル、シクロヘキシル、プロペニル、３−フエニルプロペニル、Ｃ１−４アルキロキシカルボニル、或いは式 −Ａｌｋ−Ｒ３　（ｂ−１）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｒ４　（ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ２−Ｒ５　（ｂ−３）又は−ＣＨ２−ＣＨＯＨ −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６　（ｂ−４）の基を表わし、但しＡｌｋは独立にＣ１−４アルカンジイルを表わし、Ｒ３がフエニル、ヒドロキシフエニル、Ｃ１−４アルコキシフエニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、ピリジニル、チエニル、２ −メチル−５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾリル、２，３−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソピリダジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２−（アミノ又はメチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−３，６−ジメチル−４−オキソ−５−ピリミジニル、２−オキソ− ２Ｈ−１−ベンゾピラニル、３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリル又は式▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ−４−ａ）の基を表わし、但しＧ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（ＣＨ２）３、 −Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−又はＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−を表わし、ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロフエニル、ピリジニル、ハロピリジニル、ピリミジニル、１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリミジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、ピリダジニル、ハロピリダジニル、１−メチルイミダゾリル、チアゾリル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル、６−プリニル又はイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルを表わし、Ｚ１及びＺ２は独立して０、ＮＨ又は直接結合を表わし、ＸはＯ又はＳを表わし、Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル、アミノフエニル、Ｃ１−４アルキルフエニル、ピリジニル、アミノピリジニル、アミノピラジニル、１−メチルピロリル、フラニル又は１−メチルインドリルを表わし、そしてＲ６がフエニルを表わす請求の範囲１の化合物。
４．−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）の２価の基を表わし、Ｒが水素を表わし、オキサゾリル残基が式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を有し、ＢがＮＨ、Ｓ又はＣＨ２を表わし、ｎが１であり、Ｌが水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、プロペニル、３ −フエニルプロペニル又は式 −Ａｌｋ−Ｒ３　（ｂ−１）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｒ４　（ｂ−２）、 −Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５−ａ　（ｂ−３−ａ）又は−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｒ５−ｂ　（ｂ−３−ｂ）の基を表わし、但し各Ａｌｋは独立にＣ１−３アルカンジイルを表わし、Ｒ３がフエニル、４−メトキシフエニル、４− ヒドロキシフエニル、ピリジニル、チエニル、４，５−ジヒドロ−４−エチル− ５−オキソ−１Ｈ−テトラゾリル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２ −（アミノ又はメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−３，６−ジメチル−４−オキソ−５−ピリミジニル、６−プリニル、又は式▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ−４−ａ）の基を表わし、但しＧ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、− （ＣＨ２）４−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表わし、ＹがＮＨ又はＯを表わし、Ｒ４がピリミジニル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル又は１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−２−ピリミジニルを表わし、Ｒ５−ａがアミノピラジニル又はフラニルを表わし、Ｚ２がＯを表わし、そしてＲ５−ｂが水素を表わす請求の範囲３の化合物。
５．化合物が１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−アミン、その溶媒和物又は製薬学的に許容しうる付加塩である請求の範囲１の化合物。
６．製薬学的に許容しうる担体及び活性成分として抗アレルギー性有効量の、請求の範囲１〜５のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物。
７．治療学的に有効量の、請求の範囲１〜５のいずれかの化合物を製薬学的担体と良く混合する請求の範囲６の組成物の製造法。
８．薬剤として用いるための請求の範囲１〜５のいずれかの化合物。
９．ａ）Ｗ１が反応性脱離基を表わし且つＸ１がＯ、Ｓ又はＮＨを示す式（ＩＩ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中で式（ＩＩＩ）の置換ジアミンと反応させて、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）、▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、或いは随時式（ＩＩ−ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ−ａ）の化合物を生成させ、これを反応に不活性な溶媒中アルキルハライド、金属酸化物又は金属塩での処理により式（Ｉ）の化合物に環化する、ｂ）Ｍが、ＢがＣＨ２以外のとき水素であり、或いはＭが、ＢがＣＨ２のときアルカリ又はアルカリ土類金属を表わす式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下に、Ｗが反応性脱離基を表わす式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体と反応させる、ｃ）Ｗ１が反応性脱離基である式（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下に、Ｍ及びＢが式（ＩＶ）で定義したものと同義である式（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の中間体と反応させる、ｄ）式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に、Ｗ１が反応性脱離基を表わす式（ＸＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化する、ｂ）Ｌがベンジルを表わす式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１−６アルキルクロルホーメートでの処理により、ＬがＣ１−６アルキロキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物に変える、ｆ）ＬがＣ１−６アルキロキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物を水性酸性又は塩基性媒体中で加水分解して式（Ｉ−ｅ）▲数式、化学式、表等があります ▼（１−ｅ）の化合物を生成させる、ｇ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に、Ｌ１が水素以外のＬとして定義される式Ｌ１−Ｗ１（ＸＶＩ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化して式（Ｉ−ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ）の化合物を生成させる、ｈ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中水素及び水素化触媒の存在下に、Ｌ２がＣ３−６シクロアルキリデン、Ｃ１−１２アルキリデン、Ｒ３−Ｃ１−６アルキリデン、Ｒ４−Ｙ−Ｃ１−６アルキリデン又はＲ５−Ｚ２−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ１−Ｃ１−６アルキリデンを含んでなるジエム位の２価の基を表わす式Ｌ２＝Ｏ（ＸＶＩＩ）の反応剤で還元的Ｎ−アルキル化して、式（Ｉ−ｄ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−１）の化合物を生成させる、ｉ）式（Ｉ−ｄ−３） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−３）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下にＲ４−ａがアリール又はＨｅｔであるＲ４−ａＷ１（ＸＶＩＩＩ）の反応剤でアルキル化して、式（Ｉ−ｄ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−２）の化合物を生成させる、ｊ）式Ｒ４−ａ−Ｙ−Ｈ（ＸＩＸ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下に式（Ｉ−ｄ−４） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−４）の化合物でアルキル化して、式（Ｉ−ｄ−２）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−２）の化合物を生成させる、ｋ）式（Ｉ−ｄ−７） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−７）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、Ｚ２がＯ又はＳを表わす式Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ２（ＸＸＩＩ）の反応剤と反応させて、式（Ｉ−ｄ−６）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−６）の化合物を生成させる、ｌ）式（Ｉ−ｄ−７）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、式Ｒ５−Ｃ（＝Ｘ） −ＯＨ（ＸＸＩＩＩ）又はその反応性誘導体の反応剤と反応させて、式（Ｉ−ｄ −８） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−８）の化合物を生成させる、ｍ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、Ｌ３がアリール、Ｈｅｔ又は式Ｒ５−Ｚ２−Ｃ（＝Ｘ）−の基を表わす式Ｌ３−Ｃ２−６アルケンジイル −Ｈ（ＸＸＩＶ）のアルケンと反応させて、式（Ｉ−ｄ−９）Ｌ３−Ｃ２−６アルカンジイル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−９）の化合物を生成させる、ｎ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲ６−Ｏ−ＣＨ２−の基を表わす式（ＸＸＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ）のエポキシドと反応させて、式（Ｉ−ｄ−１０）▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−１０）の化合物を生成させる、そして所望により式（Ｉ）の化合物を、技術的に既知の官能基変換反応に従つて相互に変え、更に所望により式（Ｉ）の化合物を、酸又は塩基での処理により治療学的に活性な無毒性の付加塩形に変え、或いは逆に塩をそれぞれアルカリ又は酸で処理して遊離の塩基又は酸に変え、及び／又は立体化学的異性体形を製造する、請求の範囲１〜５のいずれかの化合物の製造法。