JPH0768240B2 - ４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法 - Google Patents

４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,219,559号において、式 を有する多くのＮ−ヘテロシクリル−４−ピペリジンア
ミン類が記載されており、該化合物は抗ヒスタミン剤と
して有用である。
本発明の化合物は、一定不変の二環式ヘテロシクリル−
メチルまたは−ヘテロ基である４−ピペリジニル置換基
の性質によつて且つ本発明の化合物が効力のあるヒスタ
ミン−拮抗剤（histamine-antagonists）であるのみな
らず、また効力のあるセロトニン−拮抗剤（serotonin-
antagonists）である事実によつて、本質的に当該分野
の従来の化合物とは異なる。
本発明は構造式的に式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ2s− （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
−低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合していても
よい；条件として、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）、ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
る、の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）、ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
上におけるＣrＨ2rに結合したHetである、の基である場
合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）、ただし、ＴはＹであり、該
Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
（＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
る、の基である場合、ｓは０でないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
−Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
１〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
１−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
して、Ｒ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のも
のである場合、ＺはＯまたはＳでないものとし;R10は低
級アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
されていてもよいフエニルである、 によつて表わすことができる新規な４−〔二環式ヘテロ
シクリル−メチル及びヘテロ〕−ピペリジン、その製薬
学的に許容し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的
異性体型に関する。
上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語はフル
オロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対する一般的名称で
ある；「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜６個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメ
チル、エチル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチ
ル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味する；「アルキ
ル」は上に定義した如き低級アルキル及び炭素原子７〜
10個を有するその高級同族体が含まれることを意味す
る；「低級アルケニル」なる用語は炭素原子２〜６個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基、例えば２−プ
ロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニ
ル等が含まれることを意味する；「シクロアルキル」な
る用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルに対する一般的な名称である；そ
して「低級アルカンジイル」は炭素原子１〜６個を有す
る２価の直鎖状または分枝鎖状のアルカンジイル基が含
まれることを意味する。
本発明の化合物はｒがＯであり、そしてＬ1が水素、ヒ
ドロキシ、低級アルキルオキシ、Het、Ar1、シアノまた
はイソチオシアナトである化合物である。
本発明の範囲内で殊に好ましい化合物はｒがＯであり、
Ｌ1が好ましい化合物に対して上に述べた如きものであ
り、そしてＲ1が１個のAr1基で置換された低級アルキル
である化合物である。
本発明の範囲内で更に殊に好ましい化合物はＬが式（ｂ
−１）、ただし、ｒはＯであり、そしてＬ1は好ましい
化合物に対して上に述べた如きものである、の基であ
り、そしてＲ1が１個のAr1基で置換された低級アルキル
である化合物である。
Ｌ1がHetである式（Ｉ）の化合物において、該Hetは不
飽和或いは一部または完全に飽和していてもよいことが
明白である。
Hetがヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基で置換さ
れる複素環式である式（Ｉ）の化合物はその構造式中に
ケト−エノール互変異性系またはそのビニログ（vinylo
g）を含むことができ、従つてこれらの化合物はそのケ
ト型並びにそのエノール型で存在することができる。
一般に式（Ｉ）の化合物は式（II）のピペリジンを式
（III）のジアミンと反応させて製造することができ
る。
式（II）において、Ｘ1はＯ、ＳまたはNHである。
前記及び以下の反応式に用いた如きＷは適当な離脱性基
（leaving group）、例えばハロ、例えばクロロ、ブロ
モもしくはヨード、スルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシもしくは４−メチルフエニルスルホニ
ルオキシ基であり、そしてＷが−Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｃ
（＝Ｘ1）−または−Ｃ（＝Ｘ2）−基に結合している場
合、またこのものは低級アルキルオキシ、低級アルキル
チオ、Ar2−Ｏ−またはAr2−Ｓ−であることができる。
式（II）のピペリジンは、例えば４−位置において−Ｂ
−Ｃ（＝Ｘ1）−OH基で置換されるピペリジンをチオニ
ルクロライド、三塩化リン、ポリリン酸、オキシ塩化リ
ン等と反応させて式（II）のピペリジンに転化すること
によつて、その場で生成させることができる。
式（II）と（III）との反応は適当な溶媒、例えば炭化
水素、例えばベンゼン、ヘキサン、エーテル、例えば1,
1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、ケト
ン、例えばプロパノン、アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、
ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、
ジクロロメタン、酸、例えば酢酸、プロパン酸、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド
等、及びかかる溶媒の混合物中で行うことができる。溶
媒及びＷの性質に応じて、反応混合物に適当な塩基及び
／またはヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物
を加えることが適当である。昇温により、反応速度を促
進させることができる。
また式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の中間体を式（IV）の
ピペリジンと反応させて製造することができ、その際
に、Ｅ1及びＥ2は反応中に基−Ｂ−を生成するように選
ぶ。
例えば、式（Ｉ）の化合物はＥ1が式−Ｂ−Ｍの基であ
る式（IV）のピペリジンをＥ2が式−Ｗの基である式
（Ｖ）の中間体と反応させて製造することができる。
式（IV−ａ）において、ＭはＢの性質に応じて、水素ま
たは適当なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であ
り、そして式（Ｖ−ａ）において、Ｗはすでに述べた意
味を有する。加えて、また式（Ｉ）の化合物はＥ1がＷ
である式（IV）のピペリジンをＥ2が式−Ｂ−Ｍの基で
ある式（Ｖ）の中間体と反応させて製造することもで
き、該Ｗ及びＭはすでに述べた意味を有する。
更に詳細には、またＢが−CH2−である式（Ｉ）の化合
物は、Ｅ1が式−CH2−Ｗの基である式（IV）のピペリジ
ン、（IV−ｃ）をＥ2がＭを表わす式（Ｖ）の中間体、
（Ｖ−ｃ）と反応させるか、或いはＥ1が式−Ｍの基で
ある式（IV）のピペリジン、（IV−ｄ）をＥ2が式−CH2
−Ｗの基である式（Ｖ）の中間体、（Ｖ−ｄ）と反応さ
せて製造することができる。
式（IV）と（Ｖ）との反応は適当な溶媒、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン；エーテ
ル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフラン等；ハロゲン化された炭化水
素、例えばトリクロロメタン等;N,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）;N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）中で有
利に行うことができる;Mが水素である場合、該溶媒はま
た低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、
１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパノン、４
−メチル−２−ペンタノン等であることができる。ある
場合には、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もし
くは炭酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基、例
えばN,N−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミンの添加及び／またはヨ
ウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適
当であることがある。いくぶん昇温して、反応速度を高
めることができる。
また式（Ｉ）の化合物は当該分野において公知の還元法
に従い、式（VI）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体から
誘導することもできる。
適当な還元法は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール等中で適当な触媒、例えば木炭に担持させた白金、
木炭に担持させたパラジウム等の触媒の存在下における
触媒的水素添加である。
また式（Ｉ）の化合物は相互に転化することができる。
多くのかかる反応を以下に更に詳細に述べる。
式（Ｉ）の化合物並びにそのある前駆物質及び中間体の
構造的表示を簡単にするために、以下に を記号Ｄによつて表わすものとする。
ＬがＬ2である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ｂ）によつて表わす、は式（VII）の中間体をＬがＱ2で
ある式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｃ）によつ
て表わす、でアルキル化して製造することができる。
上に定義した如きＬ2は水素以外の式（ｂ−１）の基、
該基を式（ｂ−１−ａ）によつて表わす、である。
式（VII）及び（Ｉ−ｃ）において、Ｑ1及びＱ2はアル
キル化反応中に式（ｂ−１−ａ）の基を生成するように
選ばれ、該式（ｂ−１−ａ）はすでに述べた意味を有す
る。
例えば式（Ｉ−ｂ）の化合物はＱ2が水素である式（Ｉ
−ｃ）のピペリジン、該ピペリジンを式（Ｉ−ｃ−１）
によつて表わす、を式（VII−ａ）の試薬でＮ−アルキ
ル化して製造することができる。
加えて、Ｌ2が式（ｂ−１−ａ）の基、ただし、ＴはＴ2
であり、該Ｔ2はＯ、Ｓ、NR3または−Ｚ1−Ｃ（＝Ｘ）
−Ｙ−であり、該Ｚ1はＯ、ＳまたはNR5である、の基で
ある式（Ｉ−ｂ）の化合物、該化合物は式（Ｉ−ｂ−１
−ａ）によつて表わす、は式（Ｉ−ｃ−２）のピペリジ
ンを式（VII−ｂ）の試薬でアルキル化して製造するこ
とができる。
式（Ｉ−ｃ−２）において、Ｑ2aは式HT2-ＣsＨ2s−の
基であり、Ｗ1はすでに定義したＷの意味を有し、ｒ＝
Ｏであり、そしてＬ1はHetまたはAr1であり、このもの
はまた低級アルキルオキシであることができる。
Ｌ2が式（ｂ−１−ａ）、ただし、ＴはＴ4であり、該Ｔ
4はＯ、Ｓ、NR3または−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ1−であ
り、該Ｙ1はＯ、ＳまたはNR3である、の基である式（Ｉ
−ｂ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｂ−２）によつて
表わす、はまたＱ2が式−ＣsＨ2s−Ｗの基である式（Ｉ
−ｃ）のピペリジン、該ピペリジンを式（Ｉ−ｃ−３）
によつて表わす、をＱ1が式−ＣrＨ2r-Ｔ4Ｈの基である
式（VII）の試薬、該試薬を式（VII−ｃ）によつて表わ
す、でアルキル化して製造することができる。
このアルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベ
ンゼン等；低級アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパ
ノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例え
ば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラ
ヒドロフラン等;N,N−ジメチルホルムアミド;N,N−ジメ
チルアセトアミド；ジメチルスルホキシド（DMSO）；ニ
トロベンゼン;1−メチル−２−ピロリジノン；等中で有
利に行われる。適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩
もしくは炭酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有機塩
基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１
−メチルエチル）−２−プロパンアミンを反応過程中に
遊離する酸を採り上げるために添加することができる。
ある場合には、ヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨ
ウ化物の添加が適当である。やや昇温により、反応速度
を高めることができる。
また式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（Ｉ−ｃ−１）と式Ｌ2
−ａ＝Ｃ＝Ｏ（VIII）の適当なカルボニル化合物との還
元的Ｎ−アルキル化反応によつて製造することができ、
該Ｌ2-a＝Ｃ＝Ｏは、−CH2−基がカルボニル基に酸化さ
れる式Ｌ2−Ｈの化合物である。
が式Ｌ1-ＣrＨ2r-NR3-ＣsＨ2s−の基である式（Ｉ−
ｂ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｂ−３）によつて表
わす、はまたＬが式HN（Ｒ3）−ＣsＨ2s−の基である式
（Ｉ）の化合物、（Ｉ−ｄ）を式Ｌ1−（ＣrＨ2r-1）＝
Ｏの適当なカルボニル化合物、（IX）で還元的Ｎ−アル
キル化反応によつて製造することができ、該Ｌ1−（Ｃr
Ｈ2r-1）＝Ｏは−CH2−基がカルボニル基に酸化される
式Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｈの化合物である。また式（Ｉ−ｂ−
３）の化合物は式（Ｘ）のアミンをＬが式Ｏ＝（ＣsＨ
2s-1）−の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｅ）によつて表わす、で還元的Ｎ−アルキル化に
よつて製造することができ、該Ｏ＝（ＣsＨ2s-1）−は
−CH2−基がカルボニル基に酸化される式Ｈ−ＣsＨ2s−
の基である。
該還元的Ｎ−アルキル化反応は当該分野において公知の
触媒的水素添加法に従い、適当な反応に不活性な有機溶
媒中で反応体の混合物を触媒的に水素添加することによ
つて有利に行うことができる。反応混合物を攪拌し、そ
して／または反応速度を高めるために加熱することがで
きる。適当な溶媒は例えば水；低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、２−プロパノール等；環式
エーテル、例えば1,4−ジオキサン等；ハロゲン化され
た炭化水素、例えばトリクロロメタン等;N,N−ジメチル
ホルムアミド；ジメチルスルホキシド等；或いはかかる
溶媒の２種またはそれ以上の混合物である。「当該分野
において公知の触媒的水素添加法」なる用語は、反応を
水素雰囲気下で且つ適当な触媒、例えば木炭に担持させ
たパラジウム、木炭に担持させた白金等の存在下におい
て行うことを意味する。反応体及び反応生成物に存在す
るある官能基の望ましくないそれ以上の水素添加を防止
するために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフ
エン等を加えることが有利であることがある。
Ｌが式（ｂ−１−ａ）、ただし、ＴはＺ1−Ｃ（＝Ｘ2）
−NH−であり、Ｚ1はすでに定義した通りであり、Ｘ2は
ＯまたはＳである、の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物、
該化合物を式（Ｉ−ｂ−４）によつて表わす、は一般に
式（Ｉ−ｆ）のイソシアネートまたはイソチオシアネー
トを式（XI）の試薬と反応させて製造することができ
る。
Ｌ2か式（ｂ−１−ａ）、ただし、Ｔは−NH−Ｃ（＝
Ｘ2）−Ｙ1−であり、Ｙ1はすでに述べた通りである、
の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物、Ｌ2が式（ｂ−１−
ａ）、ただし、Ｔは−NH−Ｃ（＝Ｘ2）−であり、そし
てｓはＯである、の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物、該
化合物をそれぞれ式（Ｉ−ｂ−５−ａ）、（Ｉ−ｂ−５
−ｂ）によつて表わす、は式（XII）のイソシアネート
またはイソチオシアネートをそれぞれ式（Ｉ−ｃ−
４）、（Ｉ−ｃ−１）のピペリジンと反応させて製造す
ることができる。
それぞれ式（XI）と（Ｉ−ｆ）、式（XII）と（Ｉ−ｃ
−４）及び式（Ｉ−ｃ−１）との反応は適当な反応に不
活性な溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、ケト
ン、例えばアセトン、ハロゲン化された炭化水素、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、エーテル、例え
ば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン等中
で行うことができる。反応速度を高めるために、昇温が
適当であることがある。
Ｌ2が式（ｂ−１−ａ）、ただし、Ｔは−Ｃ（＝Ｘ2）−
Ｙ1−である、の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物、Ｌが
式（ｂ−１−ａ）、ただし、ｓはＯであり、そしてＴは
式−Ｃ（＝Ｘ2）−の基である、の基である式（Ｉ−
ｂ）の化合物、該化合物をそれぞれ式（Ｉ−ｂ−６−
ａ）、（Ｉ−ｂ−６−ｂ）によつて表わす、はそれぞれ
式（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−１）のピペリジンを式
（XIII）の試薬と反応させて製造することができる。
それぞれ式（XIII）と（Ｉ−ｃ−４）、式（Ｉ−ｃ−
１）との反応は一般に当該分野において公知のエステル
化またはアミド化反法に従つて行うことができる。例え
ば該カルボン酸を反応性誘導体、例えば無水物またはカ
ルボン酸ハライドに転化し、次にこのものをそれぞれ式
（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−１）と反応させるか；或い
は式（XIII）並びにそれぞれ式（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−
ｃ−１）をアミドまたはエステルを生成し得る適当な試
薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロ
ロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド等と反応させ
ることによる。該反応は適当な溶媒、例えばエーテル、
例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水
素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは有
極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルム
アミド中で最も有利に行われる。塩基、例えばN,N−ジ
エチルエタンアミンの添加が適当であることがある。
Ｌ2が式（ｂ−１−ａ）、ただし、Ｔは−Ｚ1−Ｃ（＝
Ｘ）−Ｙ1−である、の基である式（Ｉ−ｂ）の化合
物、Ｌ2が式（ｂ−１−ａ）、ただし、ｓはＯであり、
そしてＴは−Ｚ1−（Ｃ＝Ｘ）−である、の基である式
（Ｉ−ｂ）の化合物、該化合物をそれぞれ式（Ｉ−ｂ−
７−ａ）、（Ｉ−ｂ−７−ｂ）によつて表わす、はまた
式（XI）を適当なＣ＝Ｘ生成剤の存在下において、そ
れぞれ式（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−１）と反応させて
製造することができる。
適当なＣ＝Ｘ生成剤は、例えば1,1′−チオカルボニ
ルビス〔1H−イミダゾール〕、1,1′−カルボニルビス
〔1H−イミダゾール〕、カルボニツクジクロライド、カ
ルボノチオイツクジクロライド、ウレア、チオウレア、
トリクロロアセチルクロライド、等である。式（XI）と
（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−１）との反応は適当な溶
媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン；エーテル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テト
ラヒドロフラン；ハロゲン化された炭化水素、例えばジ
クロロメタン、トリクロロメタン等中で有利に行われ
る。塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素
塩或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミン
の添加が適当である。
Ｌ2が式（ｂ−１）、ただし、ｓは２〜６までの整数で
ある、の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｇ）によつて表わす、は式（XIV）の適当なアル
ケンを式（Ｉ−ｃ−１）のピペリジンと反応させて製造
することができる。
Ｌ2が式Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｔ−Ｃｓ′−２Ｈ2s′−４−CH
（Ｙ1Ｈ）−CH2−、ただし、ｓ′は２〜６までの整数で
ある、の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｈ）によつて表わす、はまた式（XV）の試薬を式
（Ｉ−ｃ−１）のピペリジンと反応させて製造すること
ができる。
式（XIV）と（Ｉ−ｃ−１）及び式（XV）と（Ｉ−ｃ−
１）との反応は反応体を共に攪拌し且つ必要に応じて加
熱することによつて行うことができる。該反応は適当な
溶媒、例えばアルカノン、例えば２−プロパノン、４−
メチル−２−プロパノン、エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、1,1′−オキシビスエタン、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、１−ブタノール、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等
中で行うことができる。
基「−低級アルケニル−」、対応する「−低級アルカン
ジイル−」及び基Ｃ2S′−２Ｈ2S′−４は基-CSH2S-の
すでに述べた置換基を有し得ることが明白である。
またL1がHetである式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｉ）によつて表わす、は当該分野において公知の
環系製造法またはこれと同様の方法に従つて製造するこ
とができる。多くのかかる環式化法を以下に述べる。
これらの環式化反応の記述において用いる２価の基Ｋは
次の意味を有する： -CrH2r-T-CSH2S- （ｄ−１）； また同様に用いた基（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｅ−
３）、（ｅ−４）、（ｅ−５）、（ｅ−６）及び（ｅ−
７）は次の意味を有する： ただし、X2はすでに定義した意味を有し； R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及びR20
は各々独立して、該基（ｅ−１）〜（ｅ−７）の任意の
置換基であり、（ｅ−１）、（ｅ−５）または（ｅ−
６）がR11、R17、R18またはR19をもつ窒素または炭素に
よつてCSH2Sに結合している場合、R11、R17、R18または
R19は存在せず；そして各々独立して随時置換されてい
てもよい２価の基であるG1、G2、G3、G4及びG5は、これ
らが結合した５員または６員の複素環式と一緒になつ
て、二環式Het系を形成するように選ばれる。
例えばHetが随時置換されていてもよいイミダゾリル基
である式（Ｉ−ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｉ−
１）によつて表わす、は式（XVI）の適当なＮ−（2,2−
二低級アルキルオキシエチル）イミダミドの環式化反応
によつて製造することができる。
ただし、R21、R22及びR23は各々独立して、イミダゾー
ル環の任意の置換基である。該環式化反応は適当な溶媒
中で適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸等の存在下にお
いて有利に行うことができる。昇温により、反応速度を
高めることができる。
Hetが随時置換されていてもよいチアゾリル環であり、
随時５員または６員の複素環式または炭素環式環と縮合
していてもよい式（Ｉ−ｉ）の化合物は、場合に応じ
て、式（Ｉ−ｉ−２）または（Ｉ−ｉ−３）によつて表
わし得る化合物を生成する多くの環式化反応によつて製
造することができる。
R24、R25、R26及びR27は各々独立して、該チアゾリル環
の任意の置換基であるか、或いは化合物（Ｉ−ｉ−２）
において、該チアゾリル環が５員または６員の複素環式
または炭素環式環と縮合している場合、R24及びR25は一
緒になつて式3の２価の基が形成することができる。
更に、Hetが式（ｅ−１）の基である場合、該Hetは中間
体（XXI）とＣ＝X2生成剤、例えばウレア、チオウレ
ア、1,1′−カルボニルビス〔1H−イミダゾール〕、低
級アルキルカルボノハリデート、ホスゲン、チオホスゲ
ン、トリクロロメチルカルボノハリデートとの縮合によ
つて生成させることができる。
R11が水素である式（Ｉ−ｉ−４）の化合物は、試薬（X
XIII）とアミン（XXIV）との反応によつてその場で生成
させ得る式 の中間体を環式化して、追加的に製造することができ
る。
式（XXI）とＣ＝X2生成剤との反応及び式（XXII）の
環式化は適当な溶媒、例えばエーテル、例えば1,1′−
オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化さ
れた炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ケトン、例え
ば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド
またはかかる溶媒の混合物中で、適当な塩基、例えばア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸
水素塩の存在下において有利に行うことができる。反応
速度を高めるために、反応混合物を加熱することが適当
である。
更に、Hetが式（ｅ−２）の基である場合、該Hetは中間
体（XXV）を酸（XXVI）またはその適当な官能性誘導体
で環式化して生成させることができ、かくして、式（Ｉ
−ｉ−５）の化合物を製造する。別法として、中間体
（XXVII）を式（XXVIII）の芳香族アミノ酸または−チ
オ酸と縮合させることができ、かくして、式（Ｉ−ｉ−
５）の化合物を製造する。
式（XXV）と（XXVI）及び式（XXVII）と（XXVIII）との
反応は適当な反応に不活性な溶媒、例えば炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼン、アルコール、水中で行
うことができる。ある場合には、反応時間を短縮するた
めに、高温を用いることが適当であることがある。
Hetが式（ｅ−３）、ただし、R14は水素であり、そして
R15は式R15-a-CH2-の基である、の基である場合、該Het
は化合物（XXIX）を適当なアセチレン誘導体（XXX）と
反応させて生成させることができ、かくして、式（Ｉ−
ｉ−６）の化合物を製造する。
加えて、Hetが式（ｅ−３）の基である場合、該Hetは化
合物（XXIX）を式（XXXI）のケトンと反応させて生成さ
せることができ、かくして、式（Ｉ−ｉ−７）の化合物
を製造する。
式（XXIX）と（XXX）との反応は適当な溶媒、例えばア
ルコール、例えばメタノール、エタノール中で行うこと
ができ、一方、式（XXIX）と（XXXI）との反応は適当な
溶媒中で、好ましくは有機酸、例えばシユウ酸等の存在
下において行うことができる。また反応時間を短縮する
ために、昇温が適当であることがある。
加えて、Hetが基（ｅ−４）である場合、該Hetは試薬
（XXXII）を中間体（XXXIII）と縮合させて生成させる
ことができ、かくして、化合物（Ｉ−ｉ−８）を生成さ
せる。
Hetが環を含み且つ２−メルカプト置換基をもつG3によ
つてＫに結合した基（ｅ−５）である場合、該Hetは中
間体（XXXII）のCS2による環式化中に生成させることが
でき、かくして、化合物（Ｉ−ｉ−９）を製造する。
Hetが環を含むG4によつてまたはイミダゾール環によつ
てＫに結合している式（ｅ−６）の基である場合、該He
tはそれぞれ試薬（XXXV）の中間体（XXXVI）との縮合反
応中に、そして中間体（XXXVII）の環形成脱硫化によつ
て生成させることができ、かくして、それぞれ化合物
（Ｉ−ｉ−10）及び（Ｉ−ｉ−11）を製造する。
式（XXXII）と（XXXIII）、式（XXXIV）とCS2及び式（X
XXV）と（XXXVI）との反応は適当な反応に不活性な溶
媒、例えば化合物（Ｉ−ｉ−４）を製造するために上に
示した溶媒の１つ中で、場合によつては適当な塩基、例
えば化合物（Ｉ−ｉ−４）を製造するために上に示した
塩基の１つの存在下において有利に行うことができる；
反応速度を高めるために、高温を用いることができる。
式（XXXVII）の環形成脱硫化反応は、適当な反応に不活
性な溶媒例えば、低級アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等中にて、式（XXXV
II）と適当なアルキルハライド、好ましくはヨードメタ
ンとの反応によつて行うことができる。別法として、環
形成脱硫化反応は、当該分野において公知の方法に従
い、適当な溶媒中で式（XXXVII）と適当な金属酸化物と
の反応によつて行うことができる。例えば式（Ｉ）の化
合物は式（XXXVII）の化合物を適当なHg（II）またはPb
（II）酸化物または塩、例えばHgO、HgCl2、Hg（OA
c）、、PbOまたはPb(OAc)2との反応によつて容易に製造
することができる。ある場合には、反応混合物を少量の
硫黄で補足することが適当である。環形成脱硫化剤とし
て、メタンジイミン、特にN,N′−メタンテトライルビ
ス〔シクロヘキサンアミン〕を用いることができる。
Hetの基（ｅ−７）である場合、該Hetは、式（XXXIII）
から出発して化合物（Ｉ−ｉ−４）の製造に対してすで
に述べた如き同一方法に従つて、中間体（XXXVIII）と
Ｃ＝X2生成剤との結合中に生成させることができる。
また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
変換法に従つて、相互に転化することができる。そのあ
る例を以下に示す。
式（Ｉ）、たたじ、−Ｂ−は−Ｓ−である、の化合物を
適当な酸化反応によつて、例えば該化合物を適当な溶
媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、1,
1′−オキシビスエタン、炭化水素、例えばベンゼン、
ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン中で適当な酸化剤、例えば過ヨウ化カリ
ウム、過酸化物、例えば３−クロロベンゼンカルボ過
酸、過酸化水素等と反応させて、−Ｂ−が−SO−または
−SO2−である式（Ｉ）の対応する化合物に転化するこ
とができる。スルフイニルを望む場合には、該酸化反応
を好ましくは酸化剤のほぼ１当量を用いて低温で行い、
一方、スルホニルを望む場合には、該酸化反応を過剰量
の酸化剤を用いて室温または昇温下で行うことができ
る。
ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は、出発ニトロ
化合物を含水素媒質中で適当な触媒、例えば木炭に担持
させた白金、木炭に担持させたパラジウム、ラネーニツ
ケル等の触媒の適量の存在下において攪拌且つ必要に応
じて加熱して、その対応するアミンに転化することがで
きる。適当な溶媒は例えばアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール等である。
同様の方法において、シアノ置換基を有する式（Ｉ）の
化合物は対応する含アミノメチル化合物に転化すること
ができる。
ヒドロキシ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は、当該分
野において公知のハロゲン化法に従つて、例えば該化合
物を適当なハロゲン化剤、例えばチオニルクロライド、
ホスホリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、チオ
ニルブロマイド、三臭化リン等と反応させて、対応する
ハロ化合物に転化することができる。
エステル基を含む式（Ｉ）の化合物は、当該分野におい
て公知のケン化法に従つて、例えば該化合物を水性アル
カリ溶液または水性酸溶液で処理して、対応するカルボ
ン酸に転化することができる。
チオキソ基で置換されたHetを含む式（Ｉ）の化合物は
当該分野において公知の方法に従つて、例えば該含チオ
キソ化合物を適当なアルカリ性媒質、例えば有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール等と混合し得るアルカリ
金属水酸化物水溶液中で過酸化物、例えば過酸化水素で
処理して、対応するオキソ化合物に転化することができ
る。
未置換のHetを含む式（Ｉ）の化合物は当該分野におい
て公知の還元法に従つて、該化合物を適当な触媒、例え
ば木炭に担持させた白金、木炭に担持させたパラジウム
等の触媒の存在下において水素で処理して、対応する飽
和型に転化することができる。
アリール基上の置換されたハロゲン原子は、当該分野に
おいて公知の水添分解法に従つて、即ち出発化合物を適
当な溶媒中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させたパ
ラジウム等の触媒の存在下において水素雰囲気下にて攪
拌且つ必要に応じて加熱して、水素と置換することがで
きる。また該ハロ原子は、適当な溶媒中で、出発ハロー
化合物を適当なアルコールもしくはチオアルコール、ま
たは好ましくは適当なアルコールもしくはチオアルコー
ルのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩と反応さ
せて低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオ置換基
で置換することができる。
アリール基上の置換された低級アルキルオキシ及び低級
アルキルチオ基は、このものを水性酸溶液、例えば水性
塩酸溶液または臭化水素酸溶液で処理して、対応するヒ
ドロキシまたはチオール基に転化することができる。
イミノ基、例えばNR1、NR3、NR4またはNR5がNHである
か、或いはアミノ基、例えばAR1、AR2またはHetがアミ
ノ基で置換されている場合、を含む式（Ｉ）の化合物に
おいて、該イミノまたはアミノにおける水素原子を当該
分野において公知の方法、例えばＮ−アルキル化、還元
的Ｎ−アルキル化、アシル化等の方法によつて適当な置
換基で置換することができる。多くのかかる方法を以下
に更に詳細に述べる。例えば低級アルキル基または置換
された低級アルキル基は、式（VII）の式（Ｉ−ｃ）に
よるＮ−アルキル化に対して上に述べた方法に従つて、
出発化合物を適当なＮ−アルキル化剤と反応させるか、
或いは式（Ｉ−ｃ−１）の式（VIII）による、式（Ｉ−
ｄ）の式（IX）による及び式（Ｉ−ｅ）の式（Ｘ）によ
る還元的Ｎ−アルキル化に対して上に述べた還元的Ｎ−
アルキル化法に従つて、出発化合物を適当なカルボニル
化合物と反応させることによつて導入することができ
る。
低級アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル等の基は出
発アミンを適当なカルボン酸またはその誘導体、例えば
酸ハライド、酸無水物等と反応させて導入することがで
きる。
低級アルキルオキシカルボニル及びAr2−オキシカルボ
ニル基は出発アミン化合物を適当なカルボノハリデー
ト、例えばエチルカルボノハリデート、フエニルメチル
カルボノハリデート等と反応させて導入することができ
る。
Ar2-NH-CO、Ar2-NH-CS、（低級アルキルアミノ）−CO−
（低級アルキルアミノ）−CS−等の基は、式（Ｉ−ｂ−
４）、（Ｉ−ｂ−５−ａ）、（Ｉ−ｂ−５−ｂ）の化合
物の製造に対して上に述べた方法に従つて、出発アミン
化合物を適当なイソシアネートまたはイソチオシアネー
トと反応させて有利に導入することができる。
置換された窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−Ｈ
基を生成するための当該分野において公知の方法に従つ
て、例えば： １ 該窒素がAr2-CH2基で置換されている場合、適当な
触媒、例えば炭素に担持させたパラジウム、炭素に担持
させたパラジウムの存在下において、適当な溶媒中で出
発化合物を水素で処理するか； ２ 該窒素がスルホニル基、例えば低級アルキルスルホ
ニル及びAr2−スルホニルで置換されている場合、好ま
しくは触媒、例えばフエノール、メトキシベンゼン等の
存在下において、出発化合物を水性酸溶液で処理する
か；或いは ３ 該窒素がAr2−カルボニル基で置換されている場
合、出発化合物を水性塩基溶液、例えばアルカリ金属溶
液で処理し； ４ 該窒素が低級アルキルオキシカルボニルまたはAr2
−オキシカルボニルで置換されている場合、出発化合物
を随時有機溶媒との混合物における水性酸溶液もしくは
水性塩基溶液で処理するか、または該窒素原子がAr2−
オキシカルボニルで置換されている場合、適当な溶媒中
で出発化合物を触媒的に水素添加する ことによつて、該窒素が水素原子をもつ式（Ｉ）の対応
する化合物に転化することができる。
Ar2-CH2-で置換された窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物
は、例えば該化合物を適当な溶媒の存在下において且つ
必要に応じて適当な塩基の存在下において低級アルキル
カルボノハリデートで処理して、該窒素が低級アルキル
オキシカルボニルで置換された対応する化合物に転化す
ることができる。
メルカプト基を含む式（Ｉ）の化合物は、出発アミノ化
合物をN,N′−メタンテトライルビス〔シクロヘキサン
アミン〕の存在下においてCS2で処理して、対応する含
イソチオシアナト化合物に転化することができる。
−CH2−Ｃ（＝Ｏ）−基を含む式（Ｉ）の化合物は、当
該分野において公知のハロゲン化法に従つて、例えば出
発化合物をハロゲンで処理して、−CH（ハロ）−Ｃ（＝
Ｏ）−基を含む式（Ｉ）の対応する化合物に転化するこ
とができる。
上記の全て及び以下の製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、必要に応じて、当該分
野において一般に公知の方法に従つて更に精製すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従つて該化合物は
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン酸
等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパ
ン酸、シユウ酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロ
キシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安
息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理
して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化す
ることができる。逆に、塩型をアルカリで処理して遊離
塩基型に転化することができる。
上記の製法におけるある中間体及び出発物質は、該化合
物及び同様な化合物を製造する当該分野において公知の
方法に従つて製造し得る公知の化合物であり、他のもの
は新規な化合物である。多くのかかる製法を以下に更に
詳細に述べる。
式（II）、たたじ、ＢはCH2であり、X1はNHであり、そ
してＷは低級アルキルオキシである、の中間体、該中間
体を式（II−ａ）によつて表わす、は式（XXXIX）の
（シアノメチル）ピペリジンを酸、例えば塩酸の存在下
においてアルコール、例えばメタノール、エタノール等
と反応させて製造することができる。
式（IV）の中間体は、適当な４−ピペリジノンの還元反
応により、そして必要に応じて、適当な当該分野におい
て公知の基転換法に従つて、例えば式（Ｖ−ｂ）の化合
物を望む場合、適当な離脱性基を得るために、かくして
得られるアルコールをチオニルクロライド、メチルスル
ホニルクロライド等と反応させて製造することができ
る。
式（VI）の中間体は適当な二環式の融合したイミダゾー
ル誘導体をピリジニウム誘導体と反応させて製造するこ
とができる。
式（VII）の中間体は例えば米国特許第4,335,127号、同
第4,342,870号及びヨーロッパ特許出願公告第0,070,053
号に記載された如き当該分野において公知の方法に従つ
て有利に製造することができる。
式（Ｉ）により、本発明の化合物はその構造式中に数個
の不斉炭素原子を有し得ることが明白である。各々これ
らのキラル（chiral）中心はＲ−及びＳ−立体配置にお
いて存在することができ、このＲ−及びＳ−表示法はR.
S.Cahn,C.Ingold及びV.PrelogによつてAngew.Chem.,In
t.Ed.Engl.,５,385,511（1966）に記載された規則と一
致している。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオ異性体は物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ的方法、例えば向流分配によつて分離す
ることができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー
塩を光学的活性酸によつて分別結晶させて分離すること
ができる。
また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。
シス及びトランスジアステレオマーラセミ体は、当該分
野に精通せる者にとつては公知の方法を適用して、更に
その光学的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）及びトランス（−）に分割することができること
が明白である。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。実施例中、特記せぬ限
り、部は全て重量部である。
実施例 Ａ） 中間体の製造 実施例１ ａ） ２−〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニ
リデン〕酢酸エチル塩酸塩302部及び氷酢酸200部の混合
物を酸化白金４部の存在下において、常圧及び24〜36℃
間の温度で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒を別し、液を蒸発させた。残渣を1,1′−オキ
シビスエタンで洗浄し、水酸化ナトリウムでアルカリ性
にし、1,1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を
炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。油状残渣
を真空下で蒸留し、粗製の油状の遊離塩基205部を得
た。この油１部から塩酸塩を製造した。このものを1,
1′−オキシビスエタンに溶解し、この溶液中にガス状
塩化水素を導入した：半固体の塩が沈殿した。溶媒をデ
カンテーションし、残渣を再びエタノール６部及び1,
1′−オキシビスエタン４部の混合物に溶解した。この
溶液を５部に濃縮した。残渣に1,1′−オキシビスエタ
ン12部を加え、これによつて固体が沈殿した。これを
別し、乾燥し、１−（フエニルメチル）−４−ピペリジ
ン酢酸エチル塩酸塩0.2部を得た；融点122.5〜137℃
（中間体１）。
ｂ） １−（フエニルメチル）−４−ピペリジン酢酸エ
チル塩酸塩８部及び希塩酸溶液80部の混合物を４時間攪
拌し且つ還流させた。冷却後、この反応混合物を蒸発さ
せた。残渣を２−プロパノンで洗浄し、溶媒を再蒸発さ
せた。固体残渣を２−プロパノンで洗浄し、別し、乾
燥し、１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン酢酸塩
酸塩６部を得た；融点137〜145℃（２）。
実施例２ メタノール240部中の４−オキソ−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル68.5部の懸濁液に20〜30℃間の温度で水素
化ホウ素ナトリウム3.8部を一部づつ加えた（必要に応
じて、反応混合物を水浴中で冷却した）。添加終了後、
全体を30分間攪拌した。次に反応混合物を塩化アンモニ
ウム53.5部及び水400部の混合物中に注いだ。メタノー
ルを蒸発させた。生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。油状残渣を真
空下で蒸留し、油状の４−ヒドロキシ−１−ピペリジン
カルボン酸エチル60部を得た；沸点140℃/1.4mm圧；▲
ｎ20 D▼:1.4796;▲ｄ20 20▼:1.1166（３）。
同様の方法において、また次のものを製造した。（シス
＋トランス）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペ
リジンカルボン酸メチル（４）。
実施例３ １−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕−４−ピペ
リジノール90部、N,N−ジエチルエタンアミン37.5部及
びジクロロメタン1300部の攪拌された溶液に、ジクロロ
メタン130部中のメタンスルホニルクロライド42.3部の
溶液を滴下した（発熱反応：温度が35℃に上昇した）。
添加終了後、攪拌を室温で２時間続けた。水を加え、層
を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパンに
懸濁させた。生成物を別し、乾燥し、１−〔（４−メ
チルフエニル）スルホニル〕−４−ピペリジノールメタ
ンスルホネート（エステル）116部（100％）を得た；融
点168.5〜175.3℃（５）。
実施例４ 塩化水素2350部を10℃で冷却したエタノール（氷浴）56
00部に吹き込んだ。次に45分間にわたつて、１−（フエ
ニルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル1500部を
滴下した。添加終了後、全体を室温で20時間攪拌した。
反応混合物を蒸発させ、残渣をアセトニトリル2400部中
で攪拌した。生成物を別し、アセトニトリル500部で
洗浄し、乾燥し、Ｏ−エチル１−（フエニルメチル）−
４−ピペリジンエタンイミデート塩酸塩2000部（85.7
％）を得た（６）。
同様の方法において、また次のものを製造した:O−メチ
ル１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンエタンイミ
デート二塩酸塩（７）。
実施例５ ２−クロロ−３−ニトロピリジン180.0部、２−チオフ
エンメタンアミン122.0部、炭酸ナトリウム191.0部、ヨ
ウ化カリウム１部及びN,N−ジメチルアセトアミド810部
の混合物を100℃で1.50時間攪拌した。反応混合物を水
約4000部に注いだ。全体を室温で一夜攪拌した。沈殿し
た生成物を別し、真空下にて40℃で乾燥し、３−ニト
ロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−ピリジンアミン
251.5部を得た；融点100℃（８）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−（２−ニトロフエニル）−３−ピリジンメタンアミ
ン（９）； Ｎ−（４−フルオロフエニルメチル）−３−ニトロ−２
−ピリジンアミン；融点76℃（10）； Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−２−ピリジンメ
タンアミン；融点113.6℃（11）； ２−ニトロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンアミ
ン（12）； ４−メチル−Ｎ−（２−ニトロフエニル）ベンゼンメタ
ンアミン；融点65℃（13）； Ｎ−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−３−ニトロ−
２−ピリジンアミン；融点80.8〜87.3℃（14）； N3−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−2,3−ピリ
ジンジアミン（15）； Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−３−ニトロ
−４−ピリジンアミン；融点136.8℃（16）； Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−ニトロ
−３−ピリジンアミン、１−オキシド（17）； ４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（18）； ４−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（19）； ４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン；融点99.9℃（20）； ４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（21）； ４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（22）； ４−フルオロ−Ｎ−（4,5−ジメトキシ−２−ニトロフ
エニル）ベンゼンメタンアミン（23）； ４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロ−５−メトキシ−２−
ニトロフエニル）ベンゼンメタンアミン（24）； ４−フルオロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メトキシ−２−
ニトロフエニル）ベンゼンメタンアミン（25）； Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフエニル）−２−フラ
ンメタンアミン（26）； Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフエニル）−２−フラ
ンメタンアミン（27）； Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフエニル）−２−ピリ
ジンメタンアミン（28）； Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフエニル）−２−ピリ
ジンメタンアミン（29）； Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−６−メトキ
シ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（30）； Ｎ−〔（２−フラニル）メチル〕−６−メトキシ−３−
ニトロ−２−ピリジンアミン（31）；及び Ｎ−（３−ニトロ−６−メトキシ−２−ピリジニル）−
２−ピリジンメタンアミン（32）。
実施例６ Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−ニトロ
−３−ピリジンアミン、１−オキシド40部及びトリクロ
ロメタン1050部の攪拌し且つ冷却した混合物に、０〜−
10℃間の温度で五塩化リン47部を滴下した。添加終了
後、全体を１時間攪拌し且つ還流させた。攪拌しなが
ら、反応混合物を冷却した。沈殿した生成物を別し、
水中で攪拌し、水酸化アンモニウムでアルカリ性にし
た。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を2,2′−オキ
シビスプロパン中で攪拌した。生成物を別し、乾燥
し、Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−ニ
トロ−３−ピリジンアミン22.2部を得た；融点91.9℃
（33）。
実施例７ Ｎ−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−３−ニトロ
−２−ピリジンアミン100部、メタノール中の４％ホス
ゲン溶液３部及びアンモニアで飽和したメタノール480
部の混合物を常圧及び50℃で、木炭に担持させた10％パ
ラジウム５部を用いて水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を別し、液を蒸発させ、N2−〔（４
−メトキシフエニル）メチル〕−2,3−ピリジンジアミ
ン88.4部を得た；融点118.1℃（34）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−（３−ビリジニルメチル）−1,2−ベンゼンジアミ
ン（35）； N2−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−2,3−ピリ
ジンジアミン（36）； N2−（２−ピリジニルメチル）−2,3−ピリジンジアミ
ン；融点134.9℃（37）； N2−（２−フラニルメチル）−2,3−ピリジンジアミン
（38）； N1−（２−チエニルメチル）−1,2−ベンゼンジアミン
（39）； N2−（２−チエニルメチル）−2,3−ピリジンジアミ
ン；融点92.1℃（40）； N1−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−1,2−ベンゼ
ンジアミン（41）； N2−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−2,3−ピリジ
ンジアミン；融点125.1℃（42）； N4−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3,4−ピリ
ジンジアミン；融点163.7℃（43）； N3−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3,4−ピリ
ジンジアミン；融点159.6℃（44）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−メトキ
シ−1,2−ベンゼンジアミン（45）； N2−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−メトキ
シ−1,2−ベンゼンジアミン（46）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−メチル
−1,2−ベンゼンジアミン（47）； Ｎ−〔（５−メチル−２−フラニル）メチル〕−1,2−
ベンゼンジアミン（48）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−３−メトキ
シ−1,2−ベンゼンジアミン（49）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−６−メトキ
シ−1,2−ベンゼンジアミン（50）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−4,5−ジメ
トキシ−1,2−ベンゼンジアミン（51）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−クロロ
−４−メトキシ−1,2−ベンゼンジアミン（52）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−クロロ
−５−メトキシ−1,2−ベンゼンジアミン（53）； N1−（２−フラニルメチル）−４−メトキシ−1,2−ベ
ンゼンジアミン（54）； N1−（２−フラニルメチル）−５−メトキシ−1,2−ベ
ンゼンジアミン（55）； N1−（２−ピリミジニル）−４−メトキシ−1,2−ベン
ゼンジアミン（56）； N1−（２−ピリジニルメチル）−５−メトキシ−1,2−
ベンゼンジアミン（57）； N2−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−６−メトキ
シ−2,3−ピリジンジアミン（58）； N2−（２−フラニルメチル）−６−メトキシ−2,3−ピ
リジンジアミン（59）；及び N2−（２−ピリジニルメチル）−６−メトキシ−2,3−
ピリジンジアミン（60）。
実施例８ ２−クロロ−1H−ベンズイミダゾール60部、１−（クロ
ロメチル）−４−フルオロベンゼン58部、炭酸ナトリウ
ム42.5部、ヨウ化カリウム0.1部及びN,N−ジメチルホル
ムアミド135部の混合物を攪拌し且つ70℃に一夜加熱し
た。反応混合物を水に注いだ。沈殿した生成物を別
し、トリクロロメタンに溶解した。この溶液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビス
プロパンから結晶させ、２−クロロ−１−（４−フルオ
ロフエニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール62.5部を
得た（61）。
実施例９ チオウレア8.35部、２−クロロ−１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール26部及び
エタノール400部の混合物を５時間攪拌し且つ還流させ
た。反応混合物を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビ
スプロパンに懸濁させた。沈殿した生成物を別し、エ
タノールから結晶させ、１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−チオール
6.1部を得た；融点194.7℃（62）。
実施例10 乾燥ピリジン50部中の1,2−ジメチル−1H−ベンズイミ
ダゾール６部の攪拌された溶液に室温でベンゾスルクロ
ライド6.2部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で２
時間続けた。全体を蒸発させた。残渣をジクロロメタン
260部に溶解した。水を加え、この溶液を濃水酸化アン
モニウムで処理した。ジクロロメタン層をデカンテーシ
ヨンし、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をメ
チルベンゼン45部に２回採り入れ、各各の場合に、メチ
ルベンゼンを蒸発させ、油状残渣として１−ベンゾイル
−1,4−ジヒドロ−４−〔（１−メチル−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル）メチル〕ピリジンを得た（63）。
同様の方法において、また次のものを製造した:4−
〔（１−メチル−1H−ベンズイミダゾル−２−イル）メ
チル〕−１（4H）−ピリジンカルボン酸エチル、油状残
渣（64）。
実施例11 ４−フルオロ−ｒ−（４−フルオロフエニル）ベンゼン
ブタノイルクロライド9.7部、2,6−ジメチルピリジン4.
1部及びテトラヒドロフラン68部の混合物を常圧及び室
温で、木炭に担持させた10％パラジウム触媒２部を用い
て水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を
別し、液を蒸発させ、４−フルオロ−ｒ−（４−フル
オロフエニル）ベンゼンブタナール8.5部を得た（6
5）。
実施例12 １−エチル−1,4−ジヒドロ−5H−テトラゾール−５−
チオン26部、炭酸カリウム13.8部及び２−プロパノン24
0部の攪拌された混合物に1,2−ジブロモエタン376部を
滴下した。添加終了後、攪拌を一夜続けた。沈殿物を
別し、液を蒸発させ、残渣として５−〔（２−ブロモ
エチル）チオ〕−１−エチル−1H−テトラゾール45部
（95％）を得た（66）。
実施例13 ２−プロパンアミン59部及びジクロロメタン650部の攪
拌し且つ冷却された（０〜10℃）混合物に３−ブロモプ
ロパノイルクロライド94.2部を滴下した。添加終了後、
攪拌を５分間続けた。全体を水で洗浄した。有機層を分
離し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を2,
2′−オキシビスプロパン及びヘキサンの混合物から結
晶させた。生成物を別し、乾燥し、３−ブロモ−Ｎ−
（１−メチルエチル）プロパンアミド70部（73％）を得
た；融点60℃（67）。
実施例14 ６−クロロ−N4−メチル−4,5−ピリジンジアミン4.76
部、1,1,1−トリエトキシエタン26.6部及び無水酢酸30
部の混合物を３時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物
を蒸発させた。残渣をヘキサン及びメチルベンゼンの混
合物から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、６−ク
ロロ−8,9−ジメチル−9H−プリン5.3部（96.3％）を得
た（68）。
実施例15 ６−クロロ−N4−メチル−4,5−ピリミジンジアミン4.7
6部及びウレア7.2部の混合物を攪拌し且つ180℃に１時
間加熱した。冷却後、残渣を水に懸濁させた。生成物を
別し、乾燥し、６−クロロ−９−メチル−9H−プリン
−８−オール3.3部（60％）を得た（69）。
B.目的化合物の製造 実施例16 熱（70℃）リン酸73部に１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジン酢酸塩酸塩27部を加えた；温度が100℃に上
昇した。添加終了後、1,2−ベンゼンジアミン14部を一
部づつ加え、攪拌及び加熱を170℃で50分間続けた。熱
反応混合物を温水300部に注いだ。酸溶液を水酸化カリ
ウム溶液でアルカリ性にした。沈殿した遊離塩基を別
し、水で洗浄し、トリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、そして蒸発させた。固体残渣を２−プロパノ
ン及びメタノールの混合物から再結晶させ、２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール17部を得た；融点221.5〜222℃
（化合物１）。
同様の方法において、また次のものを製造した:2−
〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン；融点172.9℃
（２）。
実施例17 Ｏ−メチル１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンエ
タンイミデート27.3部、Ｎ−（２−フラニルメチル）−
1,2−ベンゼンジアミン14部及び酢酸250部の混合物を室
温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を
加えた。全体を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、４−
メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビス
エタンから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、１−
（２−フラニルメチル）−２−〔〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダ
ゾール15.5部（57％）を得た；融点124.8℃（３）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−フエニル−２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール；融
点141.6℃（４）；及び ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−１−（３−ピリジニルメチル）−1H−ベンズ
イミダゾール；融点125.4℃（５）。
実施例18 Ｏ−エチル１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンエ
タンイミデート塩酸塩116.5部、N1−〔（４−メチルフ
エニル）メチル〕−1,2−ベンゼンジアミン61.5部及び
メタノール400部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させ
た。更にＯ−エチル１−（フエニルメチル）−４−ピペ
リジンエタンイミデート塩酸塩40部を加え、攪拌を還流
下で４時間続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣に水
を加えた。この溶液を水酸化アンモニウムで処理した。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、１−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕−２−〔〔１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール74.5部（63％）を得た；融点124.2℃
（６）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−１−（２−チエニルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾール；融点156.3℃（７）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン；融点103.2〜105.8
℃（８）； ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−３−（２−ピリジニルメチル）−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン；融点118.5〜120.9℃（９）； ３−（２−フラニルメチル）−２−〔〔１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン；融点118.5〜119.8℃（10）； １−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール；融点95.2℃（11）； ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−３−（２−チエニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン；融点115.2℃（12）； ３−（フエニルメチル）−２−〔〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,
5−ｂ〕ピリジン（13）； １− 〔（フエニルメチル）−２−〔〔１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール；融点130℃（14）； ３−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−２−〔〔１−
（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（15）； ３−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン；融点83.4℃（1
6）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メトキ
シ−２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール；融点112.6℃
（17）； １−（３−フラニルメチル）−２−〔〔１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール；融点102.0℃（18）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メチル
−２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール（19）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−６−メトキ
シ−２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール；融点110℃（2
0）； ５−フルオロ−２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール；融
点206.2℃（21）；及び １−〔（５−メチル−２−フラニル）メチル〕−２−
〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール；融点96℃（22）。
実施例19 １−（フエニルメチル）−４−ピペリジン酢酸塩酸塩43
部、N3−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−2,3−
ピリジンジアミン31.5部、ホスホリルクロライド850部
及びN,N−ジエチルベンゼンアミド20部の混合物を還流
温度で６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣
にメチルベンゼンを２回加え、各々の場合に全体を蒸発
させた。最終残渣を氷水に注ぎ、全体を希釈水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性にした。生成物をジクロロメタ
ンで２回抽出した。合液した抽出液を水で２回洗浄し、
乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで
飽和したメタノールの混合物（95:5容量比）を用いて、
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセ
トニトリルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、
１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン30部（50.2％）を得
た；融点140.7℃（23）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン；融点139.1℃（2
4）；及び ３−〔４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１−
（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン；融点116.9℃（25）。
実施例20 ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル3.5
部及びN,N−ジメチルホルムアミド135部の攪拌された混
合物に50％水素化ナトリウム分散体１部を加え、攪拌を
室温で20時間続けた。２−クロロ−１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール5.2部
の添加後、攪拌を室温で更に一夜続けた。反応混合物を
氷水に注ぎ、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽
出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を2,
2′−オキシビスプロパンから結晶させ、４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕オキシ〕−１−ピペリジンカルボン
酸エチル2.5部（31.5％）を得た;94.0℃（26）。
同様の方法において、また次のものを製造した： （シス＋トランス）−４−〔〔１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕
オキシ〕−３−メチル−１−ピペリジンカルボン酸メチ
ル（27）。
実施例21 1H−ベンズイミダゾール−２−チオール1.5部及びN,N−
ジメチルホルムアミド90部の攪拌された混合物に50％水
素化ナトリウム分散体0.8部を加えた。攪拌を１時間続
けた。次に１−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕
−４−ピペリジノールメタンスルホネート（エステル）
3.3部を加え、全体を室温で一夜攪拌した。攪拌を80℃
で一夜続けた。反応混合物を水に注いだ。生成物を４−
メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリルから
結晶させ、４−〔（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ〕−１−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕ピ
ペリジン0.7部（18％）を得た；融点194.8℃（28）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕チオ〕−１−〔（４−
メチルフエニル）スルホニル〕ピペリジン；融点167.2
℃（29）。
実施例22 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕チオ〕−１−〔（４−
メチルフエニル）スルホニル〕ピペリジン7.2部及びジ
クロロメタン95部の攪拌され且つ冷却された（℃）混合
物に、ジクロロメタン中の３−クロロベンゼンカルボ過
オキソ酸2.6部の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を
室温で２時間続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液
及び水で洗浄した。有機槽を乾燥し、過し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（96:4容量比）を用
いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純
粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
をアセトニトリルから結晶させた。生成物を別し、乾
燥し、４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕スルフイニ
ル〕−１−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕ピペ
リジン0.7部（９％）を得た；融点166.2℃（30）。
実施例23 ジクロロメタン195部中の４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕チオ〕−１−〔（４−メチルフエニル）スルホニ
ル〕ピペリジン7.2部の攪拌された溶液に、ジクロロメ
タン65部中の３−クロロベンゼンカルボ過オキソ酸７部
の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で２時間続
けた。全体を炭酸ナトリウム溶液で、そして水で２回洗
浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をアセ
トニトリルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、
４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕スルホニル〕−１−
〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕ピペリジン３部
（40％）を得た；融点214.7℃（31）。
実施例24 １−ベンゾイル−1,4−ジヒドロ−４−〔（１−メチル
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル〕ピリジン
16部及びメタノール160部の混合物を常圧及び50℃で、
木炭に担持させた10％パラジウム触媒を用いて水素添加
した。計算量の水素を吸収した後、触媒を別し、液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5:2.5容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。油状残渣を1,1′−オキシビスエタンから結晶させ
た。生成物を別し、１−ベンゾイル−４−〔（１−メ
チル−1H−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル〕ピリ
ジン7.8部（58.5％）を得た；融点159.3℃（32）。
同様の方法において、また次のものを製造した:4−
〔（１−メチル−1H−ベンズイミダゾル−２−イル）メ
チル〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点98.2℃
（33）。
実施例25 ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−1H−ベンズイミダゾール55部及びN,N−ジメ
チルホルムアミド450部の攪拌された混合物に50％水素
化ナトリウム分散体10.6部を加え、攪拌を１時間続け
た。次に１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン
26部を滴下した（やや発熱反応）。添加終了後、攪拌を
室温で一夜続けた。水を加え、生成物を４−メチル−２
−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。固体残渣を1,1′−オキシビスエタン
中で攪拌した。生成物を別し、乾燥し、１−〔４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１−（フエニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕メチル−1H−ベンズイミダ
ゾール67.6部（90％）を得た；融点127.5℃（34）。
同様の方法の従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−１−（４−チアゾリルメチル）−1H−ベンズ
ミイダゾール；融点98.7〜105.8℃（35）；及び ５（または６）−フルオロ−１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−２−〔〔１−（フエニルメチル）−４
−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール
（36）。
実施例26 ３−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン41部及びメタノール4
80部の混合物を常圧及び50℃で、木炭に担持させた10％
パラジウム触媒５部を用いて水素添加した。計算量の水
素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させ、３−
〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−２−（４−ピペ
リジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン3
0部（89％）を得た（37）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾ
ール；融点195-196.5℃（38）； ３−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−２−（４−ピ
ペリジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン（39）； １−（フエニルメチル）−２−（４−ピペリジニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾール−水和物；融点72.5℃
（40）； ３−（フエニルメチル）−２−（４−ピペリジニルメチ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（41）； １−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−２−（４−ピ
ペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾールエタンジ
オエート（1:2）−水和物；融点195.1℃（42）； １−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾールエタン
ジオエート（1:2）−水和物；融点172.1℃（43）； ２−（４−ピペリジニシルメチル）−３−（２−ピリジ
ニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:3）；融点191.1-19
4.0℃（44）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン（Ｅ）−ブテンジオエート（1:2）；融点200.0-20
1.2℃（45）;1−フエニル−２−（４−ピペリジニルメ
チル）−1H−ベンズイミダゾール；融点142.6℃（4
6）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール（Ｅ）
−２−ブテンジオエート（2:3）；融点204.7℃（47）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,6−ｂ〕ピリ
ジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:5）；融点214.4
℃（48）;1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２
−（４−ピペリジニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジンエタンジオエート（2:3）−水和物；融点1
73.5℃（49）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,6−ｃ〕ピリ
ジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:5）；融点168.8
℃（50）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メトキ
シ−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾール二塩酸塩−水和物；融点214.1℃（51）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メチル
−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール（52）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−６−メトキ
シ−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾール（53）；及び ５（または６）−フルオロ−１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾール（54）。
実施例27 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕チオ〕−１−〔（４−
メチルフエニル）スルホニル〕ピペリジン4.95部、水中
の48％臭化水素酸溶液225部及びフエノール５部の混合
物を２時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を水に採り入れ、水酸化ナトリウム溶液で処理
した。生成物をジクロロエタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（95:5容量比）を用いて、
過によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させ、１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−２−〔（４−ピペリジニル）チオ〕−1H−ベンズ
イミダゾール3.4部（99％）を得た（55）。
実施例28 １−ベンゾイル−４−〔（１−メチル−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕ピペリジン3.3部、水1.7部
及び２−プロパノール40部の混合物を30時間攪拌し且つ
還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタ
ン260部と共に振盪した。生じた沈殿物を別し、液
を水20部で十分に洗浄した。有機相を乾燥し、過し、
そして蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジオエ
ート塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、１−メチ
ル−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾールエタンジオエート（1:2）3.4部（83％）を得
た；融点219.7℃（56）。
実施例29 ２−〔〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
メチル〕−１−（３−ピリジニルメチル）−1H−ベンズ
イミダゾール76部及びメチルベンゼン360部の攪拌され
た混合物に、エチルカルボノクロリデート41部を滴下し
た。添加終了後、攪拌を還流下で２時間続けた。更にエ
チルカルボノクロリデート５部を滴下した。添加終了
後、攪拌を還流下で２時間続けた。冷却後、有機層を炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（90:10容量比）を
用いて、過によつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、４−〔〔１−（３−ピリジ
ニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル35.6部（50％）
を得た（57）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボン
酸メチル（58）； ４−〔〔１−（２−チエニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボン
酸エチル−塩酸塩；融点178.7℃（59）； ４−〔〔１−（４−チアゾリルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル−塩酸塩；融点197.4-199.2℃（60）； ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボン
酸エチル、残渣として（61）;4−〔〔（３−（２−チエ
ニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル、
残渣として（62）；及び ４−〔〔３−（３−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル（63）。
実施例30 ４−〔〔１−（２−チエニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボン
酸エチル−塩酸塩68部、水酸化カリウム95部、２−プロ
パノール800部及び水10部の混合物を６時間攪拌し且つ
還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加え
た。生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣を1,1′−オキシ
ビスエタンから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、
２−（４−ピペリジニルメチル）−１−（２−チエニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾール27部（49％）を得
た；融点117.4℃（64）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−（２−フラニルメチル）−２−（４−ピペリジニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾール（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（2:3）；融点219.6℃（65）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルオキシ）−1H−ベンズイミダゾール二塩酸
塩；融点;145.2℃（66）;2−（４−ピペリジニルメチ
ル）−１−（３−ピリジニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾール、残渣として（67）； ３−（２−フラニルメチル）−２−（４−ピペリジニル
メチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンエタンジ
オエート（2:3）−水和物；融点136.7℃（68）； ２−（４−ピペリジニルメチル）−３−（２−チエニル
メチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（Ｅ）−
２−ブテンジオエート（2:3）；融点209.6℃（69）； シス−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−
〔（３−メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−1H−ベ
ンズイミダゾール−塩酸塩−水和物；融点143.7℃（7
0）；及び トランス−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
２−〔（３−メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−1H
−ベンズイミダゾール二塩酸塩；融点111.6℃（71）。
実施例31 ４−〔〔１−（４−チアゾリルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル２部及び48％臭化水素酸溶液30部の混合物を
15分間攪拌し且つ還流させた。油状残渣をエタノール及
び２−プロパノンの混合物から結晶させ,2−（４−ピペ
リジニルメチル）−１−（４−チアゾリルメチル）−1H
−ベンズイミダゾール三臭化水素酸塩２部を得た；融点
208.3-226.3℃（72）。
実施例32 １−（３−フラニルメチル）−２−〔（１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ヘンズイ
ミダゾール72部及びメチルベンゼン324部の攪拌された
混合物に還流下でエチルカルボノクロリデート25.5部を
滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度で２時間続け
た。冷却後、混合物を５％水酸化ナトリウム溶液で２
回、水で１回洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣を２−プロパノール560部、水酸化カリウム69.
9部及び水６部と共に22時間攪拌し且つ還流させた。全
体を冷却し、そして蒸発させた。残渣を水に取り入れ
た。生成物をジクロロメタンで３回抽出した。合液した
抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウムの混合物
（90:10:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中で攪拌し
た。生成物を別し、乾燥し、１−（３−フラニルメチ
ル）−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾール28.0部（49.8％）を得た；融点180℃（7
3）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（５−メチル−２−フラニル）メチル〕−２−
（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾー
ル；融点90℃（74）。
実施例33 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔（４
−ピペリジニル）チオ〕−1H−ベンズイミダゾール10.2
部、N,N−ジエチルエタンアミン3.1部及びジクロロメタ
ン130部の攪拌された混合物に、ジクロロメタン65部中
の（フエニルメチル）カルボノクロリデート5.12部の溶
液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で１時間続け
た。反応混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し、過
し、そして蒸発させ、残渣として４−〔〔１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル〕チオ〕−１−ピペリジンカルボン酸（フエニ
ルメチル）14.3部を得た（75）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕スルホニル〕−１−ピ
ペリジンカルボン酸（フエニルメチル）；融点147.3℃
（76）；及び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルスルホニル）−1H−ベンズイミダゾール；
融点133.5℃（77）。
実施例34 水中の48％臭化水素酸溶液75部中の１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−５−メトキシ−２−（４−ピペ
リジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール二塩酸塩−
水和物22.3部の溶液を18時間攪拌し且つ還流させた。全
体をやや冷却し、そして蒸発させた。残渣を水に溶解し
た。この溶液を水酸化アンモニウム溶液で処理した。生
成物をトリクロロメタンで３回抽出した。合液した有機
層を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させ、１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−ピ
ペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−５−オー
ル15.7部（92％）を得た；融点210℃（78）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール−６−
オール（79）。
実施例35 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルオキシ）−1H−ベンズイミダゾール二塩酸
塩19.3部、N,N−ジエチルエタンアミン12.2部及びジク
ロロルメタン65部の攪拌された混合物に、ジクロロメタ
ン130部中の２−フラン酢酸6.5部及びN,N−メタンテト
ライルビス〔シクロヘキサンアミン〕20.6部の溶液を加
えた。全体を室温で週末にわたつて攪拌した。反応混合
物を過し、液を水に注いだ。有機相を分離し、乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビスエタンか
ら結晶させた。生成物を別し、乾燥し,4−〔〔１
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕オキシ〕−１−〔２−（２−フラニ
ル）アセチル〕ピペリジン5.3部（25％）を得た；融点1
28.7℃（80）。
実施例36 ポリ（オキシメチレン）２部、１−〔（４−メチルフエ
ニル）メチル〕−２−（４−ピペリジニル）−1H−ベン
ズイミダゾール3.5部、エタノール中の４％チオフエン
溶液１部及びメタノール120部の混合物を常圧及び50℃
で、木炭に担持させた10％パラジウム触媒２部を用いて
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を別
し、液を蒸発させた。残渣を水に採り入れた。生成物
をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣をエタノール中で（Ｅ）−
２−ブテンジオエート塩に転化した。この塩を別し、
乾燥し、１−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−２−
〔（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:
3）３部（53.6％）を得た；融点188.9℃（81）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン；融点115.9℃（10
0）。
実施例37 ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン二塩酸塩7.9部、炭酸ナトリウム5.3部及び４−メチ
ル−２−ペンタノン120部の混合物を、水分離器を用い
て、15分間攪拌し且つ還流した。２−エテニルピリジン
3.2部を還流温度で加え、水分離器を用いて、攪拌を還
流下で３時間続けた。次に２−エテニルピリジン3.2部
を加え、水分離器を用いて、全体を19.50時間攪拌し且
つ還流させた。冷却後、塩を別し、液を水で洗浄
し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を２−プ
ロパノン中でエタンジオエート塩に転化した。この塩を
別し、エタノール及び２−プロパノンから結晶させ、
３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンエタ
ンジオエート（1:3）2.5部（17％）を得た；融点143.1
℃（101）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕−２−ブタノンエタンジオエート（2:
5）；融点163.4℃（102）；及び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔（２−（２−ピリジニル）エチル〕−４−ピペリジ
ニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾールエタンジオエ
ート（1:3）−水和物；融点138.3℃（103）。
実施例38 ガス状オキシラン1.8部を１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−２−〔（４−ピペリジニル）チオ〕−1H
−ベンズイミダゾール8.5部及びメタノール120部の攪拌
された混合物に吹き込んだ。攪拌を室温で一夜続けた。
反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
5:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２−プロパノン中でエタンジオエー
ト塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、４−〔〔１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル〕チオ〕−１−ピペリジンエタノ
ールエタンジオエート（1:1）5.5部（48％）を得た：融
点165.2℃（104）。
同様の方法において、また次のものを製造した。
４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕オキシ〕−１−ピペリ
ジンエタノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:
3）；融点156.1℃（105）;4−〔（１−フエニル−1H−
ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジ
ンエタノール；融点112.2℃（106）； ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕−１−ピペリジンエタ
ノール；融点135.6℃（107）； ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタノー
ル（108）； ４−〔〔１−〔（４−チアゾリルメチル）−1H−ベンズ
イミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタ
ノールエタンジオエート（2:5）；融点123.5-137.8℃
（109）； ４−〔〔１−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジンエタノールエタンジオエート（1:2）；融点148.5℃
（110）； ４−〔〔３−（２−ピリジニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンエタノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:
3）；融点151.0℃（111）； ４−〔〔１−（フエニルメチル）−1H−ベンズイミダゾ
ル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタノール；
融点136.9℃（112）； ４−〔〔１−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジ
ンエタノールエタンジオエート（1:2）；融点167.7℃
（113）； ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−α−〔（１−ナフタレニルオキシ）メチル〕−１−ピ
ペリジンエタノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:
3）；融点144.7℃（114）； ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンエタノール；融点116.8℃（115）；及
び ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−α−〔（２
−ナフタレニルオキシ）メチル〕−１−ピペリジンエタ
ノールエタンジオエート（1:2）；融点152.9℃（11
6）。
実施例39 ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン二塩酸塩7.9部、炭酸ナトリウム8.5部及び４−メチ
ル−２−ペンタノン120部の混合物を、水分離器を用い
て、30分間攪拌し且つ還流させた。２−チオフエンエタ
ノールメタンスルホネート（エステル）7.8部を加え、
水分離器を用いて、全体を４時間攪拌し且つ還流させ
た。冷却後、塩を別し、４−メチル−２−プロパノン
で洗浄し、液を水で洗浄した。有機層を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノール及び２
−プロパノン中で塩酸塩に転化した。この塩を別し、
真空下にて60℃で乾燥し、３−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−２−〔〔１−〔２−（２−チエニル）エ
チル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン二塩酸塩−水和物8.0部（76％）を
得た；融点210.8℃（117）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（２−チエニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾルエタンジオエート
（1:2）半水和物；融点142.0℃（118）。
実施例40 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−
ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール6.7
部、炭酸ナトリウム4.2部及び４−メチル−２−ペンタ
ノン120部の混合物を、水分離器を用いて、30分間攪拌
し且つ還流させた。１−（３−クロロプロポキシ）−４
−フルオロベンゼン5.2gを還流温度で加え、水分離器を
用いて、この温度で攪拌を３時間続けた。室温に冷却
後、塩を別し、液を水で２回洗浄し、乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノン中でエタ
ンジオエート塩に転化した。この塩を別し、２−プロ
パノンで洗浄し、メタノールから結晶させた。生成物を
別し、真空下にて80℃で乾燥し、２−〔〔１−〔３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジ
ニル〕メチル〕−１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾールエタンジオエート（1:
2）７部（53％）を得た；融点186.7℃（119）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： ２−〔〔１−〔〔１−（1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−３−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン；融点247.7℃（138）。
実施例41 １−（３−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベ
ンズイミダゾル−２−オン3.16部、１−（２−フラニル
メチル）−２−（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベン
ズイミダゾール4.4部、炭酸水素ナトリウム２部及びエ
タノール80部の混合物を32時間攪拌し且つ還流させた。
反応混合物を冷却し、ヒフロ上で過した。液を蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びエタノールの混合物（90:10容量比）を用
いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純
粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
をメタノール中でエタンジオエート塩に転化した。この
塩を別し、乾燥し、１−〔３−〔４−〔〔１−（２−
フラニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕
メチル〕−１−ピペリジニル〕プロピル〕−1,3−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾル−２−オンエタンジオエー
ト（1:2）4.2部（43％）を得た；融点214.7-218.4℃（1
39）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔３−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕オキシ〕
−１−ピペリジニル〕プロピル〕−1,3−ジヒドロ−2H
−ベンズイミダゾル−２−オン；融点186.7℃（140）； ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕オキシ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）キナゾリ
ンジオン；融点190.4℃（141）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（２−プロペニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン二塩酸塩−水和物；
融点166.9℃（142）； ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペリジンプロパン
アミド；融点134.0℃（143）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（２−プロペニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
1H−ベンズイミダゾールエタンジオエート（1:2）；融
点119.0℃（144）； ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（１−
メチルエチル）−１−ピペリジンプロパンアミド（Ｅ）
−２−ブテンジオエート（2:3）;138.3℃（145）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（２−（フエニルスルホニル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
エタンジオエート（2:3）；融点159.0℃（146）；及び ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンエタ
ンジオエート（1:2）；融点190.0℃（147）。
実施例42 ２−ヨードアセトアミド9.3部、３−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−２−（４−ピペリジニルメチル）
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン二塩酸塩20.0部、
炭酸水素ナトリウム17.0部及びエタノール200部の混合
物を還流温度で３時間攪拌した。塩を別し、液を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウムの混合物
（90:9:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン及
び２−プロパノンの混合物から結晶させた。生成物を
別し、真空下にて60℃で乾燥し、４−〔〔３−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンア
セトアミド8.5部（44.5％）を得た；融点153.4℃（14
8）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジンアセトアミド；融点187.5℃（149）。
実施例43 Ｎ−（ジヒドロ−3,3−ジフエニル−２（3H）−フラニ
リデン）−Ｎ−メチルメタナミニウムブロマイド5.55
部、１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−
（４−ピペリジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール
4.85部、炭酸ナトリウム２部及びN,N−ジメチルホルム
アミド90部の混合物を70℃で一夜攪拌した。反応混合物
を水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで
抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（9
5:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生
成物を別し、乾燥し、４−〔〔１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−
１−ピペリジンブタンアミド1.8部（20％）を得た；融
点151.4℃（150） 実施例44 ６−（２−ブロモエチル）−3,7−ジメチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５−オン−臭化水素酸塩
6.62部、３−（２−フラニルメチル）−２−（４−ピペ
リジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
4.45部、炭酸ナトリウム4.8部及びN,N−ジメチルホルム
アミド90部の混合物を攪拌し、且つ70℃に一夜加熱し
た。反応混合物を水に注いだ。生成物を４−メチル−２
−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（90:10容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をエタノール中で塩酸塩に転化した。この塩を
別し、乾燥し、６−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラ
ニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−3,7
−ジメチル−5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５
−オン三塩酸塩−水和物4.5部（48％）を得た；融点24
8.6℃（151）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペ
リジニル〕メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ンエタンジオエート（1:2）；融点193.0℃（202）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペ
リジニル〕メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ンエタンジオエート（1:2）；融点176.7℃（203）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペ
リジニル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ンエタンジオエート（1:2）；融点191.6℃（204）。
実施例45 ７−（２−ブロモエチル）−3,4−ジヒドロ−８−メチ
ル−2H,6H−ピリミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕チアジン−６
−オン−臭化水素酸塩3.14部、３−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−２−（４−ピペリジニルメチル）−
3H−イミダゾ〔4.5−ｂ〕ピリジン3.5部、炭酸ナトリウ
ム４部、ヨウ化カリウム0.1部及びN,N−ジメチルホルム
アミド90部の混合物を攪拌し、且つ70℃に一夜加熱し
た。冷却後、水を加えた。生成物を４−メチル−２−ペ
ンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（9
5:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジオエート塩
に転化した。この塩を別し、乾燥し、７−〔２−〔４
−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H−
イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−3,4−ジヒドロ−８−メ
チル−2H,6H−ピリミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕チアジン−
６−オンエタンジオエート（1:2）3.7部（61％）を得
た；融点190.5℃（205）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： 〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕チオ〕−１−
ピペリジニル〕エチル〕カルバミン酸エチル二臭化水素
酸塩半水和物；融点191.4℃（243）；及び ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕チオ〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オン三臭化水素酸塩−水
和物；融点177.8℃（244）。
実施例46 １−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン1.9
部、１−（４−ピペリジニルメチル）−１−（４−チア
ゾリルメチル）−1H−ベンズイミダゾール三臭化水素酸
塩４部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化ナトリウム0.1部
及びN,N−ジメチルアセトアミド45部の混合物を75℃で
一夜攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成物
を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾
燥し、過し、そして蒸発させた。残つた油を２−プロ
パノール中で塩酸塩に転化し、全体を蒸発させた。ねば
つく残渣をアセトニトリルから結晶させ、２−〔〔１−
〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕メチル〕−１−（４−チアゾリルメチル）−1H
−ベンズミイダゾール二塩酸塩−水和物2.54部を得た；
融点154.6-156.1℃（245）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例47 １−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン13.3
部、５（または６）−フルオロ−１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−２−（４−ピペリジニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾール23.8部、炭酸ナトリウム14.8
部、ヨウ化カリウム0.5部及びN,N−ジメチルアセトアミ
ド250部の混合物を100℃で５時間攪拌した。冷却後、混
合物を水に注いだ。この混合物をメチルベンゼンで３回
抽出した。合液した有機層を水で２回洗浄し、乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤として酢酸エチル、エタノール及びアンモニアの混
合物（96:4:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。最初のフラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパ
ン及び２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。この塩
を別し、２−プロパノール及び2,2′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶させ、５−フルオロ−１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１−
〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリ
ジシニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール二塩酸塩
二水和物9.2部（48％）を得た；融点101.9℃（277）。
第二のフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を2,2′−オキシビスプロパン及び２−プロパノール
中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化した。この
塩を別し、２−プロパノール及び2,2′−オキシビス
プロパンの混合物から結晶させ、６−フルオロ−１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−（４−ピペ
リジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール６部（25
％）を得た；融点191.5℃（278）。
実施例48 ２−クロロアセトニトリル6.4部、３−〔（４−メチル
フエニル）メチル〕−２−（４−ピペリジニルメチル）
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン27部、炭酸ナトリ
ウム13部及びN,N−ジメチルホルムアミド450部の混合物
を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注いだ。生成
物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣
を1,1′−オキシビスエタンから結晶させ、４−〔〔３
−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンアセトニトリル19部（62％）を得た；融点131.3
℃（279）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジンブタンニトリル（280）； ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンブタンニ
トリル（281）；及び ４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル−１−ピペリ
ジンブタンニトリル（282）。
同様の方法において、また次のものを製造した； 実施例49 ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンブタンニ
トリル7.4部及びアンモニアで飽和したメタノール240部
の混合物を常圧及び室温で、ラネーニツケル触媒３部を
用いて水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒
を別し、液を蒸発させ、４−〔〔１−（２−フラニ
ルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジンブタンアミン7.33部（99％）を得
た（302）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタンア
ミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:3）；融点210.9
℃（303）； ４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンエタンアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:
3）；融点203.0℃（304）； ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジンブタンアミン（305）； ４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンブタンアミン（306）； ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンエタンアミン（307）； ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンエタンアミン（308）；及び シス−４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕オキシ〕−３
−メチル−１−ピペリジンエタンアミン（309）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例50 〔２−〔４−〔〔３−（２−チエニルメチル）−3H−イ
ミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕カルバミン酸エチル20.7部、
水酸化カリウム22.1部及び２−プロパノール200部の混
合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発さ
せた。残渣に水を加えた。生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ、４
−〔〔３−（２−チエニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,
5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジ
ンエタンアミン13部（76％）を得た（325）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕チオ〕−１−ピペリジ
ンエタンアミン（326）。
実施例51 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１′−（フ
エニルメチル）〔1,4′−ビピペリジン〕12部及びメタ
ノール200部の混合物を常圧及び50℃で、木炭に担持さ
せた10％パラジウム触媒３部を用いて水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発さ
せた。残渣をメタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエ
ート塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−〔1,4′−ピピ
ペリジン〕（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）7.87
部（51.3％）を得た；融点226.9℃（327）。
実施例52 ２−クロロ−1H−ベンズイミダゾール３部、４−〔〔１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタン
アミン7.3部及びヨウ化カリウム0.1部の混合物を油浴中
にて160℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、全体を粉
砕し、水、水酸化アンモニウム及びトリクロロメタンの
混合物中で攪拌した。層を分離した。有機層を水で２回
洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてヘキサン、トリクロロメタ
ン、メタノール及び水酸化アンモニウムの混合物（45:4
5:9:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中で（Ｅ）−２−
ブテンジオエート塩に転化した。この塩を別し、エタ
ノールから結晶させた。生成物を別し、真空下にて70
℃で一夜乾燥し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオ
エート（2:3）５部（38.0％）を得た；融点134.5℃（32
8）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−アミン；融点161.9℃（329）。
実施例53 ２−メチルチオ−チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン３部及
び４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンエタンアミン5.5部の混合物を140℃で24時間攪拌
した。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物
（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジオエート
塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、Ｎ−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−２
−アミンエタンジオエート（1:3）１部（8.6％）を得
た；融点148.2℃（330） 同様の方法において、また次のものを製造した： ２−〔〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕−４（1H）
−ピリミジノン；融点164.0℃（331）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕チアゾロ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−２−アミンエタンジオエート（1:3）；融点18
8.0℃（332）。
実施例54 ２−クロロピリミジン1.7部、４−〔〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕チオ〕−１−ピペリジンエタンアミン5.7部、
炭酸水素ナトリウム1.3部及びエタノール120部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を過し、
液を蒸発させた。残渣をトリクロロメタンに採り入れ
た。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（95:5容量比）を用
いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純
粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
をエタノール中でエタンジオエート塩に転化した。この
塩を別し、乾燥し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−イル〕チオ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２
−ピリミジンアミンエタンジオエート（1:1）3.7部（4
4.6％）を得た；融点189.2℃（333）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル−１′−（２−
ピリミジニル）−〔1,4′−ビピペリジン〕エタンジオ
エート（2:7）；融点169.7℃（347）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリ
ミジンアミンエタンジオエート（2:5）；融点173.4℃
（348）； シス−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕オ
キシ〕−３−メチル−１−ピペリジニル〕エチル〕−２
−ピリミジンアミン；融点94.0℃（349）； ６−クロロ−N4−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピ
リジンジアミン（350）；及び Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ（4,5−ｃ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリ
ミジンアミンエタンジオエート（1:2）；融点192.5℃
（351）。
実施例55 ２−ブロモチアゾール3.3部、４−〔〔３−（２−フラ
ニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタンアミン5.09
部、炭酸ナトリウム３部及びN,N−ジメチルアセトアミ
ド45部の混合物を130℃で一夜攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで２回
抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（9
5:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジオエート塩
に転化した。この塩を別し、乾燥し、４−〔〔３−
（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（２−チアゾリル）
−１−ピペリジンエタンアミンエタンジオエート（1:
3）2.5部（27％）を得た；融点173.0℃（352）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピラ
ジンアミンエタンジオエート（1:2）；融点157.4℃（37
3）。
実施例56 ２−クロロピリミジン1.7部、４−〔〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタンアミン5.5
部、炭酸ナトリウム2.12部、ヨウ化カリウム0.1部及び
N,N−ジメチルホルムアミド90部の混合物を60〜70℃で
一夜攪拌した。水を加え、生成物を４−メチル−２−ペ
ンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混
合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビスエタンか
ら結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−２−ピリミジンアミン2.6部（40
％）を得た；融点125.1℃（374）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔（１−フエニル−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イル）メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−ピリジンアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（1:1）；融点211.4℃（375）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリ
ジンジアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:3）；
融点162.4℃（376）； ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（１−
メチル−４−ニトロ−1H−イミダゾル−５−イル）−１
−ピペリジンエタンアミン；融点131.1℃（377）； ６−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ピリ
ダジンアミン；融点175.5℃（378）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−ニトロ−３−ピリ
ジンアミン,1−オキシド；融点135.1℃（379）； ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１′−（１
−メチル−４−ニトロ−1H−イミダゾル−５−イル）−
〔1,4′−ビピペリジン〕；融点144.0℃（380）；及び ４−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−１−フタ
ラジンアミン；融点169.7℃（381）。
実施例57 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペラ
ジンエタンアミン18.3部、N,N−ジエチルエタンアミン
7.5部及びテトラヒドロフラン225部の攪拌され且つ冷却
された（０〜10℃）混合物に、少量のテトラヒドロフラ
ン中の2,6−ジクロロ−４−メチルピリミジン8.15部の
溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一夜続け
た。反応混合物を蒸発させた。残渣に水を加え、生成物
を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾
燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてメチルベンゼン、エタノール及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（85:14:1容量
比）を用いて、HPLCによつて精製した。最初のフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノール
中でエタンジオエート塩に転化した。この塩を別し、
乾燥し、４−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−
６−メチル−２−ピリミジンアミンエタンジオエート
（1:2）2.2部（6.5％）を得た；融点165.8℃（382）。
同様の方法において、また次のものを製造した； ２−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６−メチ
ル−４−ピリミジンアミン；融点142.9℃（383）； ６−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−４−ピリミジンア
ミンエタンジオエート（2:5）；融点174.4℃（384）。
実施例58 ５−（２−ブロモエトキシ）−１−メチル−1H−テトラ
ゾール４部、４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル〕
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンエタンアミン5.5部、炭酸ナトリウム
2.3部及びN,N−ジメチルホルムアミド45部の混合物を70
℃で一夜攪拌した。反応混合物を水に注いだ。生成物を
４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジオエ
ート塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、３−〔２
−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−２−オキサゾリジノンエタンジ
オエート（2:5）；融点147.9℃（385） 実施例56 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジンエタノール二塩酸塩22部及びトリクロロメタン450
部の攪拌された混合物にチオニルクロライド12部を滴下
した。添加終了後、攪拌を還流温度で一夜続けた。反応
混合物を蒸発させた。残渣をメチルベンゼン中で攪拌し
た。生成物を別し、乾燥し、２−〔〔１−（２−クロ
ロエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾー
ル二塩酸塩13部（56.6％）を得た（386）。
実施例60 チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−２−チオール2.0部、50
％水素化ナトリウム分散体２部及びN,N−ジメチルホル
ムアミド45部の混合物を２時間攪拌した。２−〔〔１−
（２−クロロエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズ
イミダゾール二塩酸塩6.5部を一部づつ加えた。添加終
了後、攪拌を週末にわたつて続けた。水を加えた。生成
物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を
乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの
混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノール中でエタンジオ
エート塩に転化した。この塩を別し、メタノールから
結晶させた。生成物を別し、乾燥し、２−〔〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チオ〕チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジ
ンエタンジオエート（1:2）1.7部（20％）を得た；融点
199.0℃（387）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ２−〔〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チオ〕チアゾロ〔4,
5−ｃ〕ピリジン；融点121.0℃（388）。
実施例61 ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンアセトアミド3.8部及びN,N−ジメチル
アセトアミド24部の攪拌され且つ加温された混合物に、
40℃で59.7％水素化ナトリウム分散体0.4部を一部づつ
加えた。混合物を80℃に加熱し、攪拌を80℃で15分間続
けた。２−クロロピリミジン1.2部を加え、攪拌を80℃
で30分間続けた。40℃に冷却後、更に59.7％水素化ナト
リウム分散体0.4部を加え、80℃で15分間攪拌した後、
更に２−クロロピリミジン1.2部を加えた。全体を80℃
で30分間攪拌し、40℃に冷却した。更に59.7％水素化ナ
トリウム分散体0.4部を加え、80℃で15分間攪拌した
後、更に２−クロロピリミジン1.2部を加えた。攪拌を8
0℃で15分間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水150
部に注いだ。生成物をジクロロメタンで３回抽出した。
合液した抽出液を水で３回洗浄し、乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン、メタノール及びアンモニアで飽和し
たメタノールの混合物（96:3:1容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロ
パノン中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化し
た。この塩を−20℃で結晶させた。結晶を別し、乾燥
し、４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチ
ル〕−Ｎ−（２−ピリミジニル）−１−ピペリジンアセ
トアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）0.4部を
得た；融点159.0℃（389）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（２−ピリミジニルオキシ）エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕オキシ〕−1H−ベンズイミダゾール（Ｅ）
−２−ブテンジオエート（1:2）；融点162.7℃（39
0）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（２−ピリミジニルオキシ）エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾールエタン
ジオエート（1:3）；融点161.4℃（391）； １−（２−フラニルメチル）−２−〔〔１−〔２−（２
−ピリミジニルオキシ）エチル〕−４−ピペリジニル〕
メチル〕−1H−ベンズイミダゾールエタンジオエート
（1:2）−水和物；融点179.3℃（392）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（２−ピリミジニルオキシ）エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾールエタンジ
オエート（1:1）；融点186.9℃（393）；及び ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（２−ピリジニルメトキシ）エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン三塩酸塩；融点129.8℃（394）。
実施例62 二硫化炭素20.8部、N,N′−メタンテトライルビス〔シ
クロヘキサンアミン〕９部及びテトラヒドロフラン135
部の攪拌され且つ冷却された（−10℃）混合物に、−10
℃以下の温度でテトラヒドロフラン中の４−〔〔１−
（フエニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジンエタンアミン15部の溶液
を滴下した。反応混合物を室温にし、溶媒を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させた。沈殿部を
別し、液を蒸発させ、２−〔〔１−（２−イソチオシ
アナトエチル）−４−ピペリジニル）メチル〕−１−
（フエニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール15部（89
％）を得た（395）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例63 3,4−ピリジンジアミン5.2部、２−〔〔１−（２−イソ
チオシアナトエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
１−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール19部及びテトラヒドロフラン225部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕チオウレア24部（100％）を得た（40
5）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−（４−アミン−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チオウレア（406）； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔１−（２−チエニルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕チオウレア（407）； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チオウレア（408）； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕チオウレア（409）； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア（41
0）； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔３−（２−ピリジニルメチル）−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕チオウレア（411）； Ｎ−（４−アミン−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔３−（２−チエニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チオウレア（412）； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔１−（フエニルメチル）−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕チオウレア（413）； 及び Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔３−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア（414）。
実施例64 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チオウレア２部、酸化水銀（II）3.
3部、硫黄0.1部及びエタノール40部の混合物を一夜攪拌
し且つ還流させた。反応混合物を熱時ヒフロ上で過
し、液を蒸発させた。残渣をエタノール中で（Ｅ）−
２−ブテンジオエート塩に転化した。この塩を別し、
乾燥し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕
メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−アミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（1:3）1.8部（57％）を得た；融点184.7℃
（415）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−チエニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:3）一
水和物；融点198.2℃（416）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（1:3）一水和物；融点174.6℃（417）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−アミンエタンジオエート（1:4）；融点201.1℃
（418）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−（２−ピリジニルメチル）−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエート（1:
4）；融点189.7℃（419）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−（２−チエニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエート（2:5）；
融点154.5℃（420）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエート（1:3）；
融点203.5℃（421）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−フエニルメチル）−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２
−アミンエタンジオエート（1:4）；融点199.0℃（42
2）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエー
ト（1:5）；融点160.1℃（423）；及び Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエー
ト（2:5）；融点211.2℃（424）。
実施例65 ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンエタンアミン3.7部及びメチルベンゼ
ン90部の攪拌され且つ還流している混合物に、水分離器
を用いて、２−ピリジンカルボキシアルデヒド1.1部を
滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度で20時間続け
た。50℃に冷却後、エタノール44部を加えた。40℃の温
度で、水素化ホウ素ナトリウム0.4部を一部づつ加え
た。添加終了後、全体を45℃で２時間攪拌した。反応混
合物を熱時氷水及び酢酸に注いだ。この混合物を水酸化
アンモニウムで処理した。生成物をメチルベンゼンで３
回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウム
の混合物（90:9:1容量比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中で
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化した。この塩を
別し、乾燥し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−３−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−２−ピリジンメタンアミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（1:2）3.0部（43.4％）を得た；融点160.7
℃（425）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕−Ｎ−（フエニルメチ
ル）−１−ピペリジンエタンアミン（426）；及び Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリジンメタンア
ミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）；融点145.1
℃（427）。
実施例66 イソチオシアナトメタン1.1部、４−〔〔１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエタンアミン5.5
部及びテトラヒドロフラン90部の混合物を室温で一夜攪
拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（90:10容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジオ
エート塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、Ｎ−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ′−メチルチオウレアエ
タンジオエート（1:2）４部（43％）を得た；融点169.0
℃（428）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−エチル−Ｎ′−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ウレア：融点148.6℃（429）；及び Ｎ−エチル−Ｎ′−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ウレア；
融点111.4℃（430）。
実施例67 ３−チオフエンカルボン酸1.92部、N,N−ジエチルエタ
ンアミン3.03部及びジクロロメタン260部の攪拌された
混合物に２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダ
イド3.82部を加えた。全体を１時間攪拌し、次に４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジン
エタンアミン5.5部を加えた。２時間攪拌した後、水を
加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合液した抽
出液を水で２回洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物
（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣をエタノール及びアセトニトリル中
でエタンジオエート塩に転化した。この塩を別し、メ
タノールから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ
−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−３−チオフエンカルボキ
シアミドエタンジオエート（1:2）3.5部（35.5％）を得
た；融点177.9℃（431）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−フラ
ンカルボキシアミド；融点139.9℃（432）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−ピラ
ゾール−２−カルボキシアミドエタンジオエート（2:
5）；融点164.9℃（433）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−フランカルボキシ
アミドエタンジオエート（2:5）半水和物；融点139.7℃
（434）； 〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕
メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ピリジン
カルボキシレートエタンジオエート（1:3）；融点149.3
℃（435）； ３−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピラ
ジンカルボキシアミドエタンジオエート（1:2）；融点1
66.8℃（436）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−チアゾールカルボ
キシアミドエタンジオエート（1:2）；融点168.1℃（43
7）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メトキシ−３−ピ
リジンカルボキシアミドエタンジオエート（2:5）；融
点182.7℃（438）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−α−オキソ−２−チオ
フエンアセトアミドエタンジオエート（1:2）；融点18
0.2℃（439）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−チオフエンアセト
アミドエタンジオエート（2:5）；融点185.5℃（44
0）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メトキシ−５−
（１−オキソブチル）ベンズアミドエタンジオエート
（1:2）半水和物；融点161.3℃（441）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−イン
ドール−２−カルボキシアミド；融点137.3℃（442）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−チオフエンカルボ
キシアミドエタンジオエート（1:2）；融点157.6℃（44
3）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−ヒドロキシ−２−
キノリンカルボキシアミド；融点262.4℃（444）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−オキソ−2H−１−
ベンゾピラン−３−カルボキシアミド；融点134.0℃（4
45）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−チアゾールカルボ
キシアミドエタンジオエート（1:2）；融点178.0℃（44
6）；及び Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−ピリジンカルボキ
シアミドエタンジオエート（1:3）；一水和物；融点16
4.3℃（447）。
実施例68 ４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジンエタンアミン5.5部、1,1′−カルボニ
ルビス〔1H−イミダゾール〕2.6部及びテトラヒドロフ
ラン180部の混合物を室温で２時間攪拌した。この混合
物にガス状Ｎ−メチルメタンアミンを30分間吹き込んだ
（発熱反応:CaCl管によつて冷却器を備えた）。全体を
室温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を
２−プロパノン中でエタンジオエート塩に転化した。沈
殿物を別し、液を蒸発させた。残渣を水に採り入れ
た。アルカリ性溶液が得られるまで、水酸化アンモニウ
ムを加えた。生成物をメチルベンゼンで２回抽出した。
合液した抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウムの混
合物（90:9:1容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。純粋及び不純なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン、メタノール及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（96:3:1容量比）を
用いて、カラムクロマトグラフイー（HPLC）によつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を30℃で
水浴を用いて蒸発させた。残渣を２−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に転化した。この塩を攪拌しながら結
晶させた。これを別し、真空下にて60℃で乾燥し、
Ｎ′−〔２〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−N,N−ジ
メチルウレアエタンジオエート（2:5）2.0部（20.0％）
を得た；融点94.2℃（448）。
実施例69 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−（２−イソチオシアナトエチル）−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール25部及びアンモ
ニアで飽和したメタノール160部の混合物を室温で一夜
攪拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｎ−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕チオウレア25部（100％）を得た（449）。
実施例70 Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチルカルバ
ムイミドチオン酸メチル−ヨウ化水素酸塩6.4部、４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジン
エタンアミン7.3部及び２−プロパノール80部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−Ｎ″−メチルグアニジン−ヨウ化水素酸
塩12.77部（99％）を得た（450）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕グアニジン−ヨウ化水素酸塩（451）。
実施例71 Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−Ｎ″−メチルグアニジン−ヨウ化水素酸
塩12.77部及び10％塩酸溶液150部の混合物を２時間攪拌
し且つ還流させた。氷水を加え、全体を水酸化ナトリウ
ム溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、トリクロロメタン及びアンモニアで
飽和したメタノールの混合物（95:5容量比）を用いて、
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタ
ノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化し
た。この塩を別し、乾燥し、４−〔〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕メチル〕−Ｎ−（１−メチル−1H−イミダゾル
−２−イル）−１−ピペリジンエタンアミン（Ｅ）−２
−ブテンジオエート（1:2）一水和物３部（21％）を得
た；融点119.6℃（452）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（1H−
イミダゾル−２−イル）−１−ピペリジンエタンアミン
エタンジオエート（1:2）一水和物；融点126.1℃（45
3） 実施例72 ２−ブロモ−１−フエニルエタノン3.3部、Ｎ−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チオウレア７部、炭酸カリウム４部
及びテトラヒドロフラン90部の混合物を室温で２時間攪
拌した。反応混合物をヒフロ上で過し、液を蒸発さ
せた。反応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結
晶させた。生成物を別し、乾燥し、４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（４−フエニル−２
−チアゾリル）−１−ピペリジンエタンアミン2.8部（3
3.3％）を得た；融点122.2℃（454）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ２−〔〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕−４−チア
ゾールカルボン酸エチルエタンジオエート（1:2）；融
点179.5℃（455）；及び ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（４−
メチル−２−チアゾリル）−１−ピペリジンエタンアミ
ンエタンジオエート（2:7）；融点148.6℃（456）。
実施例73 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジン酢酸エチル６部及び6N塩酸溶液120部の混合物を一
夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却し、そして
過した。液を蒸発させ、半固体残渣を２−プロパノ
ール約120部に採り入れた。この溶液を過し、液に
2,2′−オキシビスプロパン約70部を加えた。室温で２
時間攪拌した後、沈殿した生成物を別し、真空下にて
80℃で一夜乾燥し、乳鉢中で粉砕し、４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジン酢酸二塩
酸塩一水和物３部（52％）を得た；融点207.4℃（45
7）。
実施例74 ４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕−２−ブタノン85部及び酢酸600部の
混合物を臭化水素で飽和した氷酢酸で酸性にした。酢酸
中の臭素32.6部の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を
室温で一夜続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣を４
−メチル−２−ペンタノン中で攪拌した。生成物を別
し、乾燥し、１−ブロモ−４−〔４−〔〔１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−２−ブタノ
ン三臭化水素酸塩111部（80％）を得た（458）。
実施例75 エタンチオアミド0.75部、１−ブロモ−４−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル−１−ピペリジニ
ル〕−２−ブタノン二臭化水素酸塩７部及びメタノール
80部の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発
させた。水を加えた。全体を水酸化ナトリウムで処理し
た。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（97:3容量比）を用いて、カ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を更にシ
リカゲル上で溶離剤としてヘキサン、トリクロロメタン
及びメタノールの混合物（45:45:10容量比）を用いて、
カラムクロマトグラフイー（HPLC）によつて精製した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をエタノール及び２−プロパノン中でエタンジオエー
ト塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１−〔２−
（２−メチル−４−チアゾリル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾールエタンジオ
エート（2:5）２部（33％）を得た；融点124.1℃（45
9）。
実施例76 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジンエタンアミン5.5部及びテトラヒドロフラン90部の
攪拌された混合物に、テトラヒドロフラン18部中の２−
イソチオシアナトベンゼンカルボン酸メチル3.8部の溶
液を滴下した（発熱反応）。添加終了後、攪拌を１時間
続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（95:5容量比）を用いて、カ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶させた。生成物を別し、メタノール
から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、３−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−チオキソ−
４（1H）−キナゾリノン3.6部（46％）を得た；融点21
8.2℃（460）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−チオキソ−４
（1H）−キナゾリノン；融点216.6℃（461）； ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−２−チオキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
４（1H）−オン二塩酸塩一水和物；融点224.3℃（46
2）。
３−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジ
ヒドロ−２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン；融点
204.2℃（463）； ３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−メチル−２−
チオキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−４（1H）−オ
ン；融点192.7℃（464）；及び ３−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−２−チオキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
４（1H）−オン；融点197.1℃（465）。
実施例77 2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4（1H）−ジオン4.9部
及びN,N−ジメチルホルムアミド45部の攪拌された混合
物に、４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジンエ
タンアミン10.5部及びC45部を50℃で滴下した。添加終
了後、攪拌を70℃で４時間続けた。冷却後、反応混合物
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの
混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残差を1,1′−オキシビスエタン
から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、２−アミノ
−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕ベンズアミド10部（73％）を得た；
融点125.7℃（466）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−（メチルアミノ）
ベンズアミド；融点84.3℃（467）； ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド；融点126.9℃（468）； ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド（469）； Ｎ−〔２−〔４−〔３−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−（メ
チルアミノ）ベンズアミドエタンジオエート（2:5）；
融点172.3℃（470）； ２−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕ベンズアミ
ド（471）； ２−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔１−（２−フラニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕ブチル〕ベンズアミド；融点127.
7℃（472）； ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニル
メチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド；融点137.1℃（473）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−〔メチルアミノ）
ベンズアミド；融点81.4℃（474）； ２−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔３−（２−フラニル
メチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕ベンズアミ
ド（475）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２−〔メチルアミノ）ベンズアミド
（476）； ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ベンズアミドエタンジオエート（1:2）；融点161.5
℃（477）； ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−チエニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点143.
5℃（478）； 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−〔２−〔４−
〔〔３−（２−ピリジニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,
5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕−４（1H）−キナゾリノンエタンジオエ
ート（1:1）；融点210.2℃（479）；及び ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕オキソ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド;141.7℃（480）。
実施例78 ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド４部、無水酢酸20部及び水40部の混合物を攪拌し且つ
120℃に一夜加熱した。冷却後、氷水を加えた。全体を
水酸化アンモニウムで処理した生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、３−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−２−メチル−４（3H）−キナゾリ
ノン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）3.7部（72
％）を得た；融点210.3℃（481）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２−メチル−４（3H）−キナゾリノ
ン三塩酸塩二水和物；融点219.5℃（482）； ３−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチ
ル−４（3H）−キナゾリノン；融点147.6℃（483）；及
び ３−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−４（3H）
−キナゾリノン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:
3）；融点184.1℃（484）。
実施例79 ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕オキシ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド５部、２−プロパノン80部及びエタンジオン酸1.9部
の混合物を還流温度で１時間攪拌した。冷却後、生成物
を別し、乾燥し、３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル〕オキシ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４（1H）−キナゾリノン
エタンジオエート（1:1）4.8部（77％）を得た；融点16
6.5℃（485）。
実施例80 Ｎ−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−（メチルアミノ）
ベンズアミド８部、N,N−ジエチルエタンアミン13部及
びジクロロメタン130部の攪拌された混合物に、ジクロ
ロメタン中のカルボノジチオン酸ジクロライド2.3部の
溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を２時間続けた。反
応混合物を蒸発させた。残渣をメタノール及びエタノー
ルの混合物から結晶させた。生成物を別し、メタノー
ル中で沸騰させた。生成物を別し、乾燥し、３−〔２
−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−１−メチル−
２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン３部（34.3％）
を得た；融点169.2℃（486）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−２−チオキソ−４−（1H）−キナゾリノン；融
点147.5℃（487）；及び ３−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−チオキソ−４（1H）−キナゾ
リノン；融点176.1℃（488）。
実施例81 ２−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕ベンズアミ
ド10.3部、1,1′−カルボニルビス〔1H−イミダゾー
ル〕3.2部及びテトラヒドロフラン180部の混合物を一夜
攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
アンモニアで飽和したメタノールの混合物（97:3容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノンから結晶させ、３−〔４−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕ブチル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン
3.8部（35.5％）を得た；融点187.3℃（489）。
実施例82 ２−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔１−（２−フラニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕ブチル〕ベンズアミド3.88部、N,
N−ジエチルエタンアミン２部及びテトラヒドロフラン9
0部の攪拌された混合物に、トリクロロメチルカルボノ
クロリデート1.64部を滴下した。添加終了後、攪拌を一
夜続けた。更にB1.6部を加え、全体を一夜攪拌した。沈
殿物を別し、液を蒸発させた。残渣に水を加えた。
この溶液を水酸化アンモニウムで処理した。生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ
た。生成物を別し、乾燥し、３−〔４−〔４−〔〔１
−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,4
（1H,3H）−キナゾリンジオン３部（73％）を得た；融
点185.5℃（490）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔４−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,4−（1H,3H）−キナ
ゾリンジオン；融点146.6℃（491）。
実施例82 ４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジンエタンアミン5.1部及びテトラヒドロフラン270部
の攪拌された混合物に、テトラヒドロフラン中の２−イ
ソチオシアナト安息香酸エチル3.8部の溶液を滴下し
た。添加終了後、攪拌を１時間続けた。反応混合物を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合
物（97:3容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶させ
た。生成物を別し、乾燥し、３−〔２−〔４−〔〔３
−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−2,3−ジヒドロ−２−チオキソ−４（1H）−キ
ナゾリノン1.4部（18.6％）を得た；融点192.0℃（49
2）。
実施例84 N1−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2−ベンゼンジアミ
ン６部、1,1′−チオカルボニルビス〔1H−イミダゾー
ル〕2.7部及びテトラヒドロフラン90部の混合物を１時
間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（95:5容量比）を用いて、カラム
クロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。油状残渣をアセト
ニトリル中で攪拌した。生成物を別し、エタノールか
ら結晶させた。生成物を別し、乾燥し、１−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−チオン2.8部（41.5％）を得た；融点15
7.1℃（493）。
実施例85 ６−クロロ−N4−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピ
リミジンジアミン7.5部及びウレア3.6部の混合物を攪拌
し且つ220℃に20分間加熱した。反応混合物に水を加え
た。沈殿した生成物を別し、メタノールから結晶させ
た。生成物を別し、N,N−ジメチルホルムアミド及び
メタノールから再結晶させ、６−クロロ−９−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−9H−プリン−８−オール2.5部（3
2％）を得た；融点243.0℃（494）。
実施例86 N4−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピリミジン
ジアミン11.3部、二硫化炭素3.75部及びN,N−ジメチル
ホルムアミド117部の混合物を室温で一夜攪拌した。反
応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（95:5容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を
別し、乾燥し、９−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−クロ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−9H−プリ
ン−８−オール５部（40％）を得た；融点163.7℃（49
5）。
実施例87 ３−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−２−チオキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−4
H−オン３部、水酸化カリウム4.3部、エタノール56部及
び水5.5部の攪拌された混合物に、３％過酸化水素溶液4
5部を滴下した。全体を一夜攪拌した。反応混合物を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（90:10容量比）を
用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパノンから結晶させた。生成物を別し、
乾燥し、３−〔２−〔４−〔〔３−（２−フラニルメチ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕
メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６−メチルチ
エノ（2,3−ｄ〕ピリジン−2,4（1H,3H）−ジオン−水
和物1.7部（58％）を得た；融点135.4℃（496）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオルフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−６−メチル−チエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−2,4（1H,3H）−ジオン二塩酸
塩二水和物；融点232.8℃（497）。
実施例88 ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリ
ド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オン2.5部及びメタノー
ル120部の混合物を常圧及び室温で、木炭に担持させた1
0％パラジウム触媒を用いて水素添加した。計算量の水
素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を別
し、液を蒸発させた。残渣をエタノール中でエタンジ
オエート塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、３−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ−
２−メチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−
オンエタンジオエート（1:2）３部（87％）を得た；融
点192.7℃（498）。
実施例89 ５−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリ
ジンアミド2.4部、酸化カルシウム１部及びメタノール1
20部の混合物を常圧及び室温で、木炭に担持させた10％
パラジウム触媒２部を用いて水素添加した。計算量の水
素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させた。残
渣に水を加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノン
で抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル及びエタノールの混合物中で
エタンジオエート塩に転化した。この塩を別し、乾燥
ピストル中にて110〜120℃で乾燥し、Ｎ−〔２−〔４−
（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−ピリジンアミンエタンジオエート1.8部（50
％）を得た；融点156.2℃（499）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル−
１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ピリダジンアミン三
塩酸塩−水和物；融点197.9℃（500）;N−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−４−ピリミジンアミン；融点60.3℃（50
1）； ９−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−9H−プリン−８−オー
ル；融点213.6℃（502）；及び N4−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピリミジンジア
ミン（503）。
実施例90 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペ
リジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール7.7部及
び水中の48％臭化水素酸溶液150部の混合物を80℃で一
夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加え
た。全体を水酸化アンモニウムで処理し、生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
ヘキサン、トリクロロメタン及びメタノールの混合物
（45:45:10容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイ
ー（HPLC）によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから
結結晶させた。生成物を別し、乾燥し、４−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕フエノール2.5部（35％）を得た；
融点130.3℃（504）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１
−〔２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−６−オ
ール−水和物；融点169.4℃（505）。
実施例91 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（２−
ニトロフエニル）−１−ピペリジンエタンアミン７部、
メタノール中の４％チオフエン溶液１部及びメタノール
200部の混合物を常圧及び50℃で、木炭に担持させた10
％パラジウム触媒２部を用いて水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させ、N1
−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2−ベンゼンジアミン
６部（90％）を得た（506）。
実施例92 ９−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル−9H−プリン−８−チオー
ル34.5部及びN,N−ジメチルホルムアミド180部の攪拌さ
れた混合物に、50％水素化ナトリウム分散体3.2部を一
部づつ加えた。添加終了後、攪拌を室温で0.5時間続け
た。ヨードメタン11.5部を滴下した。添加終了後、全体
を１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ。生成物を
４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、９−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−８−（メチルチオ）−9H−プリン
28.3部（80％）を得た；融点133.1℃（507）。
実施例93 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリジンアミン6.
2部、N,N−ジエチルエタンアミン２部及びテトラヒドロ
フラン90部の攪拌され且つ冷却された混合物に、テトラ
ヒドロフラン45部中のベンゾイルクロライド1.9部の溶
液を徐々に滴下した。添加終了後、攪拌を２時間続け
た。反応混合物を蒸発させた。残渣に水を加えた。この
溶液を水酸化アンモニウムで処理した。生成物４−メチ
ル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロ
パンから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ−（２−ピリミジニル）
ベンズアミド5.3部（69％）を得た；融点108.1℃（50
8）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−Ｎ−（２−ピリミジニル）−２−フ
ランカルボキシアミドエタンジオエート（1:2）；融点1
47.7℃（509）。
実施例94 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−ピリミジンアミン
6.6部、無水酢酸20部及び水60部の混合物を一夜攪拌し
且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。残渣に水を
加え、全体を水酸化アンモニウムで処理した。生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中でエ
タンジオエート塩に転化した。この塩を別し、乾燥
し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アセトアミドエタンジオエート（1:2）2.7部
（27％）を得た；融点173.7℃（510）。
実施例95 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２−（メチルアミノ）ベンズアミド
2.9部、無水酢酸10部及び水20部の混合物を攪拌し且つ1
00℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を加
え、全体を水酸化アンモニウムでアルカリ性にした。生
成物をジクロロメタンで抽出した。生成物を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメ
タノールの混合物（95:5容量比）を用いて、カラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノール中で
エタンジオエート塩に転化し、２−（アセチルメチルア
ミノ）−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミドエタンジオエー
ト（2:5）0.2部（4.3％）を得た；融点146.8℃（51
1）。
実施例96 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−（フエ
ニルメチル）−１−ピペリジンエタンアミン13.4部、ポ
リ（オキシメチレン）４部、メタノール中の４％チオフ
エン溶液１部及びメタノール120部の混合物を常圧及び
室温で、木炭に担持させた５％パラジウム触媒２部を用
いて水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を
別し、液を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペ
ンタノンに採り入れた。この溶液を水で洗浄し、乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をメタノール中で
エタンジオエート塩に転化した。こん塩を別し、乾燥
し、４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−
（フエニルメチル）−１−ピペリジンエタンアミンエタ
ンジオエート（1:2）13.0部（68.3％）を得た；融点17
2.6℃（512）。
４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−メチル
−Ｎ−（フエニルメチル）−１−ピペリジンエタンアミ
ン10部及びメタノール120部の混合物を常圧及び室温
で、木炭に担持させた10％パラジウム触媒２部を用いて
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を別
し、液を蒸発させた。残渣をメタノール中でエタンジ
オエート塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−Ｎ−メチル−１
−ピペリジンエタンアミンエタンジオエート（1:2）７
部（87.8％）を得た；融点205.8℃（分解）（513）。
２−クロロピリミジン1.8部、４−〔〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕メチル〕−Ｎ−メチル−１−ピペリジンエタン
アミン６部、炭酸水素ナトリウム1.7部及びエタノール1
20部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物
を蒸発させた。水を加えた。生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そし
て蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン及び
1,1′−オキシビスエタンの混合物（50:50容量比）から
結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔２−〔４
−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−イル〕メチル〕−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン5.
5部（76.5％）を得た；融点135.4℃（514）。
実施例97 ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾー
ル3.5部及びN,N−ジメチルアセトアミド18部の攪拌され
た混合物に室温で59.4％水素化ナトリウム分散体0.5部
を一部づつ加えた。室温で35分間、そして60℃で10分間
攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド９部中の１
−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン1.7部の溶
液を60℃で滴下した。10分間攪拌した後、反応混合物を
冷却し、水150部に注いだ。生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで２回抽出した。合液した抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を2,2′
−オキシビスプロパン及び２−プロパノンの混合物から
結晶させた。生成物を別し、乾燥し、１−〔（２−フ
ルオロフエニル）メチル〕−２−〔〔１−〔２−（４−
メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール3.0部（65.5％）を得
た；融点109.3℃（515）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−（２−フエニルエ
チル）−1H−ベンズイミダゾール二塩酸塩−水和物；融
点176.0℃（516）； １−（ジフエニルメチル）−２−〔〔１−〔２−（４−
メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾールエタンジオエート（2:
5）；融点174.0℃（517）； １−〔（2,5−ジメチルフエニル）メチル〕−２−
〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４
−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール；
融点118.3℃（518）； １−〔（2,6−ジクロロフエニル）メチル〕−２−
〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４
−ピペリジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール；
融点152.4℃（519）； １−〔（３−クロロフエニル）メチル〕−２−〔〔１−
〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕メチル〕−1H−ベンズイミダゾール二塩酸塩；
融点173.3℃（520）； ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１−（１−ナフタレニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾールエタンジオエート（2:
5）；融点186.8℃（521）； １−シクロヘキシル−２−〔〔１−〔２−（４−メトキ
シフエニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール二塩酸塩−水和物；融点189.6
℃（522）； ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−（３−チエニルフ
エニル）−1H−ベンズイミダゾールエタンジオエート
（1:2）；融点185.5℃（523）； ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−（２−ピラジニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾール（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（1:1）；融点180.9℃（524）； ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔（５−メチル−
２−チエニル）−メチル〕−1H−ベンズイミダゾールエ
タンジオエート（1:2）；融点194.9℃（525）；及び ２−〔〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔（３−メチル−
２−チエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾールエタ
ンジオエート（1:2）−水和物；融点166.2℃（526）。
実施例98 実施例18に述べた方法に従い、また次のものを製造し
た： 実施例99 実施例26に述べた方法に従い、また次のものを製造し
た： 実施例100 実施例34に述べた方法に従い、また次のものを製造し
た： 実施例101 実施例46に述べた方法に従い、次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例102 実施例90に述べた方法に従い、また次のものを製造し
た： 式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン特性を次の試験
方法において立証する。
化合物48/80−誘発された致死率からのラツトの保護 化合物48/80、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られる
オリゴマーの混合物は効力のあるヒスタミン遊離剤とし
て記載されている〔Int.Arch.Allergy,13,336（195
8）〕。化合物48/50−誘発された致死循環性シヨツクが
試験化合物の抗ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単
な方法である。体重240〜260gの同系交配のウイスター
（Wister）種の雄ラツトを実験に用いた。一夜断食させ
た後、ラツトを調節された実験室（温度＝21±１℃、相
対湿度＝65±５％）に移した。ラツトを試験化合物また
は溶媒（NaCl溶液、0.9％）で皮下または経口的に処置
した。処置した１時間後、水に新たに溶解した化合物48
/80を0.5mg/kg（0.2ml/100g体重）の投薬量で静脈内に
注射した。対照実験として、250匹の溶媒処置した動物
に化合物48/80の標準投薬量を注射した場合、動物の2.8
％以下が４時間後に生存した。従つて、４時間後の生存
を薬剤投与の保護効果の安全な判定基準とみなす。式
（Ｉ）の化合物のED50値を第１〜４表の縦列１に示し
た。該ED50値は化合物48/80−誘発された致死率に対し
て試験動物の50％を保護する試験化合物のmg/kg体重に
おける値である。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩はまた効力のあるセロトニン−拮抗剤である。セロト
ニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロトニンの
効果について本化合物の拮抗活性を試験する次の試験で
得られる結果によつて明白である。
胃病変試験におけるセロトニンの効果に関する拮抗活性 A.化合物48/80によつて誘発された病変： 化合物48/80（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られた
オリゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニ
ンの如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある
遊離剤である。化合物48/80を注射したラツトは異なつ
た血管床において血液流の一致した変化を示す：耳及び
体肢のチアノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著に
なり；ラツトはシヨツクにより30分以内に死亡する。死
につながるシヨツクはラットを典型的なH1拮抗剤で予備
処置した場合に避けることができる。
しかしながら、胃腺分泌における刺激効果は抑制され
ず、従つて化合物48/80で処置され且つH1拮抗剤でシヨ
ツクから保護されたラツトは強い胃腺活性の全ての徴候
を示す：肉眼的剖検は異常な内容物による膨張した胃、
崩壊した腺の面積に応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤
色の斑点を示した。公知の多くのセロトニン−拮抗剤、
例えばメチセルジド（methysergide）、シプロヘプタジ
ン（cyproheptadine）；シナンセリン（cinanserin）、
ミアンセリン（mianserin）、ピパムペロン（pipampero
ne）、スピペロン（spiperone）、ピゾチフエン（pizot
ifen）及びメテルゴリン（metergoline）は耳及び体肢
のチアノーゼ並びに胃の腺面積における病変及び異常な
胃膨張を完全に予防する。
B.方法： 体重220〜250gの同系交配のウイスター種の雄ラツトを
一夜断食させ、水は十分に与えた。試験化合物を水性媒
質中の溶液または懸濁液として経口的に投与した。対照
ラツト及び「ブランク」（“blank"）ラツトに試験化合
物を与えた。１時間後、全てのラツトに2.5mg/kgの投薬
量で５−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口または
皮下投与の２時間後、化合物48/80（0.25mg/mlの濃度で
水に新たに溶解したもの）を「ブランク」ラツトを除い
て全てのラツトに静脈内注射した（投与量:1mg/kg）。
化合物48/80の静脈内注射の４時間後、ラツトの首を切
り、胃を除去した。次いで胃を膨張及び内容物（血液、
液体、食物）について検査し、そして十分にすすいだ。
肉眼で見える病変を０乃至＋＋＋によつて採点した;0は
目で見える病変の完全にないことに対応し、最大の点は
腺面積の半分以上を帯赤色の粗い斑点がおおつているこ
とに対応する。
第１〜４表の縦列２は式（Ｉ）の多くの化合物に対する
投薬量（mg/kg体重）を示し、該投薬量は胃の膨張並び
に胃の腺面積における病変が試験ラツトの50％に完全に
存在せぬ量（ED50値）である。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を例示するためのものである。
その抗ヒスタミン特性及びセロトニン−拮抗特性にかん
がみて、式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩はアレルギ
ー性病気、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、慢性じん麻疹、アレルギー性喘息等の処置に極めて
有用である。
その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物は投与目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性
成分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物
の製薬学的有効量を製剤上許容し得る担体との十分な混
合物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の
形態に応じて、広く種々な形態をとることができる。製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与または非経
腸注射に適する一体となつた投与形態が望ましい。例え
ば経口投与形態における組成物を製造する際に、普通の
製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁
液、シロツプ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グ
リコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプ
セル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、
糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いる
ことができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセ
ル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この場合に
固体の製薬学的担体を用いることは明白である。非経腸
用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部分が無
菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他の成分
を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水溶液、
グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の混合物
からなる担体によつて製造することができる。また注射
可能な懸濁液を製造することができ、この場合、適当な
液体担体、懸濁剤等を用いることができる。
経皮投与に適する組成物においては、随時担体は少割合
における全ての天然の適当な添加物と任意に組み合わせ
た浸透力強化剤及び／または適当な湿潤剤からなり、該
添加物は皮ふに明らかに有害な作用をもたらさぬもので
ある。該添加物は皮ふに対する投与を促進させることが
でき、そして／または所望の組成物を製造する際に助け
になることができる。これらの組成物は種々な方法で、
例えばトランスデルマル・パツチ（transdermal patc
h）として、点滴として、軟膏として投与することがで
きる。
式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に
対する溶解度が増加するために、水性組成物の製造にお
いて明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となつた投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は式
（Ｉ）の化合物、その可能な立体化学的異性体型または
製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。
実施例103:経口用ドロツプ A.I.500gを２−ヒドロキシプロパン酸0.5l及びポリエチ
レングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃に
冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混合
物を十分に撹拌した。次に精製水2.5l中のナトリウムサ
ツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風
味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエチ
レングリコールを加え、1ml当りA.I.10mgからなる経口
用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
実施例104:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ安
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジオイツ
ク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前
者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパ
ントリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加え
た。ナトリウムサツカリン40gを水0.5lに溶解し、きい
ちごエツセンス2ml及びグーズベリーエツセンス2mlを加
えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加え
て容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当り活性成分20mgか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。
実施例105:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラクト
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
実施例106:フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を十分
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン10gの溶液で湿らせ
た。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかけた。次に微結晶性セルロース100g及び水素添
加した植物油15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤
を得た。
被覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース10gの溶液
に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース5gの溶
液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロ
パントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリコー
ル10gを溶融し、そしてジクロロメタン75mlに溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグ
ネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色素懸濁
液（Opaspray K−１−2109）30mlを加え、全体を均質化
した。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。
実施例107:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸45g、プロピレ
ングリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室
温に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量1lに
し、１にし、1ml当りA.I.4mgの溶液を得た。この溶液
を過によつて滅菌し（U.S.P.XVII p.811）、無菌の容
器に充填した。
実施例108:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール40025ml中の2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表面
活性剤12g及び300gにするために十分な量のトリグリセ
リドを共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の温度
で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の坐薬
を製造した。
また本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の抗アレルギー的に有効量を投与する
ことによるアレルギー性病気にかかつた定温動物におけ
る該アレルギー性病気を処置する方法に関する。
患者に１日当り投与する適当な投薬量は0.1〜100mg、更
に好ましくは１〜50mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１３ ２３５ 401/12 ２１１ ２３５ 401/14 ２１１ ２３１ ２３５ 405/14 ２１１ 409/06 ２１３ 409/14 ２１１ 413/14 ２１１ 417/14 ２１１ 471/04 １０７ Ｚ １１７ １１８ Ｚ 473/00 473/04 487/04 １４４ 7019−4Ｃ 495/04 １０５ 513/04 １０６ １１６ 519/00 ３０１ ３１１ // Ｃ０７Ｄ 211/46 211/96 213/38 213/74 213/89 235/24 239/54 239/95 (72)発明者 ヨセフ・レオ・ギスラヌス・トレマンス ベルギー国ビー‐2340‐ビールセ・リース ターストラート 11 (72)発明者 ガストン・スタニスラス・マルセラ・デイ ールス ベルギー国ビー‐2380‐ラベルス・オース テインデ 12

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）−（ａ−５）
    における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
    く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
    たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
    より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ2s− （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
    原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
    イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
    2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
    −低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
    −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
    ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
    2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
    キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
    またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
    り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
    ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
    ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
    ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
    一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
    素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
    ６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合していても
    よい；条件として、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
    あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
    る）の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
    低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
    上におけるＣrＨ2rに結合したHetである）の基である場
    合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、ＴはＹであり、該
    Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
    （＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
    る）の基である場合、ｓは０でないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
    チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
    ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
    ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
    アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
    群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
    チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
    ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
    ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
    ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
    −Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
    Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
    での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
    １〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
    ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
    ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
    ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
    １−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
    なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
    ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
    して、Ｒ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のも
    のである場合、ＺはＯでもＳでもないものとし;R10は低
    級アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
    ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
    たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
    （低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
    オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
    群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
    されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型。
  2. 【請求項２】Ｒ1が１個のAr1基で置換された低級アルキ
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
    における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
    く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
    たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
    より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ2s− （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
    原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
    イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
    2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
    −低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
    −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
    ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
    2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
    キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
    またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
    り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
    ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
    ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
    ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
    一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
    素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
    ６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合していても
    よい；条件として、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
    あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
    る）の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
    低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
    上におけるＣrＨ2rに結合したHetである）の基である場
    合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、ＴはＹであり、該
    Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
    （＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
    る）の基である場合、ｓは０でないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
    チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
    ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
    ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
    アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
    群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
    チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
    ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
    ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
    ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
    −Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
    Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
    での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
    １〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
    ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
    ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
    ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
    １−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
    なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
    ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
    してＲ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のもの
    である場合、ＺはＯでもＳでもないものとし;R10は低級
    アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
    ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
    たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
    （低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
    オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
    群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
    されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を抗アレルギー的有
    効量で不活性担体と共に含んでなる抗アレルギー組成
    物。
  4. 【請求項４】Ｒ1が１個のAr1基で置換された低級アルキ
    ルである特許請求の範囲第３項記載の抗アレルギー組成
    物。
  5. 【請求項５】式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
    における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
    く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
    たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
    より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ▲▼ （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
    原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
    イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
    2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
    −低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
    −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
    ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
    2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
    キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
    またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
    り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
    ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
    ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
    ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
    一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
    素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
    ６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合し；条件と
    して、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
    あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
    る）の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
    低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
    におけるＣrＨ2rに結合したHetである）の基である場
    合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、ＴはＹであり、該
    Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
    （＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
    る）の基である場合、ｓは０でないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
    チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
    ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
    ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
    アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
    群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
    チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
    ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
    ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
    ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
    −Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
    Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
    での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
    １〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
    ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
    ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
    ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
    １−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
    なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
    ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
    して、Ｒ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のも
    のである場合、ＺはＯまたはＳでないものとし、Ｒ10は
    低級アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
    ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
    たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
    （低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
    オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
    群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
    されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造する方法であ
    つて、式 式中、Ｘ1はＯ、ＳまたはNHであり、そしてＷは反応性
    の離脱性基である、 のピペリジン類を、反応不活性な溶媒中にて、式 のジアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する
    か；或いは随時式（Ｉ）の化合物を当該分野において公
    知の基転換法に従つて相互に転化し、そして必要に応じ
    て、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に活
    性な無毒性の酸付加塩型にするか、または逆に、酸付加
    塩をアルカリによつて遊離塩基型に転化し；そして／ま
    たはその立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
    における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
    く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
    たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
    より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ▲▼ （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
    原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
    イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
    2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
    −低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
    −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
    ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
    2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
    キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
    またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
    り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
    ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
    ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
    ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
    一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
    素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
    ６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合し；条件と
    して、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
    あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
    る）の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
    低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
    におけるＣrＨ2rに結合したHetである）の基である場
    合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、ＴはＹであり、該
    Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
    （＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
    る）の基である場合、ｓはＯでないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
    チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
    ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
    ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
    アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
    群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
    チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
    ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
    ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
    ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
    −Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
    Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
    での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
    １〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
    ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
    ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
    ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
    １−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
    なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
    ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
    して、Ｒ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のも
    のである場合、ＺはＯまたはＳでないものとし;R10は低
    級アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
    ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
    たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
    （低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
    オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
    群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
    されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造する方法であ
    つて、式 のピペリジン類を、反応に不活性な溶媒中にて、式 式中、ａ） Ｅ1は式−Ｂ−Ｍの基であり、Ｍは水素ま
    たはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、そ
    してＥ2は式−Ｗの基（反応性の離脱性基）であるか； ｂ） Ｅ1は式−Ｗの基であり、そしてＥ2は式Ｍ−Ｂの
    基であるか； ｃ） Ｅ1は式−CH2−Ｗの基であり、そしてＥ2は式−
    Ｍの基である、 の中間体と反応させ、かくして、式 の化合物を製造するか；又は ｄ） Ｅ1は式−Ｍの基であり、そしてＥ2は式−CH2Ｗ
    の基である、 上記式（Ｖ）の中間体と反応させ、かくして、式（Ｉ−
    ａ）の化合物を製造するか；或いは随時式（Ｉ−ａ）の
    化合物を当該分野において公知の基転換法に従つて相互
    に転化し、そして必要に応じて、式（Ｉ−ａ）の化合物
    を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩
    型にするか、または逆に、酸付加塩をアルカリによつて
    遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体化学的異
    性体型を製造する ことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
    における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
    く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
    たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
    より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ▲▼ （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
    原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
    イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
    2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
    −低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
    −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
    ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
    2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
    キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
    またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
    り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
    ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
    ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
    ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
    一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
    素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
    ６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合し；条件と
    して、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
    あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
    る）の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
    低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
    におけるＣrＨ2rに結合したHetである）の基である場
    合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、ＴはＹであり、該
    Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
    （＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
    る）の基である場合、ｓは０でないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
    チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
    ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
    ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
    アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
    群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
    チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
    ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
    ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
    ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
    −Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
    Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
    での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
    １〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
    ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
    ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
    ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
    １−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
    なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
    ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
    して、Ｒ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のも
    のである場合、ＺはＯまたはＳでないものとし;R10は低
    級アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
    ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
    たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
    （低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
    オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
    群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
    されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造する方法であ
    つて、式 の中間体を、反応に不活性な溶媒中にて還元して式
    （Ｉ）の化合物を製造するか；或いは随時式（Ｉ）の化
    合物を当該分野において公知の基転換法に従つて相互に
    転化し、そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当
    な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型にす
    るか、または逆に、酸付加塩をアルカリによつて遊離塩
    基型に転化し；そして／またはその立体化学的異性体型
    を製造する ことを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】式 式中、Ａ1＝Ａ2-Ａ3＝Ａ4は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ａ−５） を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
    における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
    く； Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
    たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
    より選ばれる一員であり； Ｒ2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； ＢはCH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｌは式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ▲▼ （ｂ−１） の基であり； 該２価の基−ＣsＨ2s−における１個または２個の水素
    原子は各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、
    イソチオシアナト、イソシアナト、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、Ar1、Ar1Ｏ−、Ar1Ｓ−、Ar1SO
    2−またはNR3Ｒ5で置換されていてもよく； ｒは０でありｓは０または１〜６までの整数であり； Ｔは−Ｙ−または であり； 該ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NR5または直接結合であり； 該Ｒ3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
    −低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
    −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ6の基であり、Ｒ6は水素、低級アルキ
    ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
    2−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
    キル）アミノ、Ar2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノ
    またはAr2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
    り； 該Ｒ4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
    ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
    ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該Ｒ5は水素または低級アルキルであり； Ｌ1は水素；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ；シア
    ノ；イソチオシアナト;Ar1;Hetからなる群より選ばれる
    一員であり； 該Hetは随時置換されていてもよい５員または６員の複
    素環式環であり、随時置換されていてもよい５員または
    ６員の炭素環式または複素環式環と随時縮合し；条件と
    して、 ｉ） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｔが−Ｚ−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、ここで、Ｙは直接結合以外のもので
    あり、そしてＺ及びＸは各々独立して、ＯまたはＳであ
    る）の基である場合、Ｌ1は水素ではなく； ii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、Ｌ1はヒドロキシ、
    低級アルキルオキシ、イソチオシアナトまたは窒素原子
    におけるＣrＨ2rに結合したHetである）の基である場
    合、Ｔは直接結合または基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−であり； iii） Ｌが式（ｂ−１）（ただし、ＴはＹであり、該
    Ｙは直接結合以外のものであり、またはＴは−Ｚ−Ｃ
    （＝Ｘ）−Ｙ−であり、Ｙは直接結合以外のものであ
    る）の基である場合、ｓは０でないものとし； Ar1はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
    チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、ピリ
    ジニル、モノ−及びジ（低級アルキルオキシ）ピリジニ
    ル、ピロリル、低級アルキルピロリル、フラニル、低級
    アルキルで置換されたフラニル、ピラジニル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、低級アルキルイミダゾリルからなる
    群より選ばれる一員であり；該置換されたフエニルはハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
    チオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキ
    ル）アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
    ルホニル低級アルキル、フエニル低級アルキルスルホニ
    ル、フエニルスルホニル低級アルキル、式Ｒ8-ＣpＨ2p
    −Ｙ−の基、式Ｒ9−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−の基及び式
    Ｒ10SO2Ｙ−の基からなる群より独立に選ばれる３個ま
    での置換基で置換されたフエニルであり；ここで、ｐは
    １〜６までの整数であり、そしてＲ8はアミノ、シア
    ノ、フエニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボ
    ニル、フエニル低級アルキルオキシカルボニル、４−モ
    ルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、
    １−ピロリジニルカルボニル並びに低級アルケニルから
    なる群より選ばれる一員であり;R9は水素、低級アルキ
    ル及びAr2からなる群より選ばれる一員であり；条件と
    して、Ｒ9が水素であり、そしてＹが直接結合以外のも
    のである場合、ＺはＯまたはＳでないものとし;R10は低
    級アルキルまたはAr2であり； Ar2はフエニル、置換されたフエニル、チエニル及びフ
    ラニルからなる群より選ばれる一員であり、該置換され
    たフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
    （低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
    オキシカルボニル並びに（低級アルキル）−COからなる
    群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
    されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造する方法であ
    つて、式（Ｉ）の化合物を ａ） 式Ｑ2−Ｄ（Ｉ−ｃ）の化合物を、適当な溶媒中
    にて、式Ｌ1-Ｑ1（VII）の試薬でアルキル化し、かくし
    て、式Ｌ2−Ｄ（Ｉ−ｂ）の化合物を製造し、ただし、
    Ｌ2はすでに定義したＬの意味を有するが、条件とし
    て、Ｌ2は水素以外のものとする、 ｉ） Ｑ1は−Ｗ（反応性の離脱性基）であり、そして
    Ｑ2は水素であるか； ii） Ｑ1は−ＣrＨ2r-Ｗ1であり、そしてＱ2は式HT2-
    ＣsＨ2s−の基であり、ただし、Ｗ1は反応性の離脱性基
    であり、そしてＴ2はＯ、Ｓ、NR3または−Ｚ1−Ｃ（＝
    Ｘ）−Ｙ−であり、該Ｚ1はＯ、ＳまたはNR5である、 かくして、式 Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｔ2-ＣsＨ2s−Ｄ （Ｉ−ｂ−１−ａ）； の化合物を製造するか； iii） Ｑ1は式−ＣrＨ2r-Ｔ4Ｈの基であり、そしてＱ2
    はＷ−ＣsＨ2s−であり、ここでＴ4はＯ、Ｓ、NR3また
    は−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ1−であり、該Ｙ1はＯ、Ｓ、ま
    たはNR3である、 かくして、式 Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｔ4-ＣsＨ2s−Ｄ （Ｉ−ｂ−２） の化合物を製造し； ｂ） 式Ｈ−Ｄ（Ｉ−ｃ−１）の化合物を、反応に不活
    性な溶媒中にて、式Ｌ2-a＝Ｃ＝Ｏ（VIII）、ただし、
    Ｌ2-a＝Ｃ＝Ｏは式Ｌ2−Ｈの化合物であり、ここで−CH
    2−基はカルボニル基に酸素化される、のカルボニル化
    合物で還元的にＮ−アルキル化し、かくして、式Ｌ2−
    Ｄ（Ｉ−ｂ）の化合物を製造し； ｃ） 式HN（Ｒ3）−ＣsＨ2s−Ｄ（Ｉ−ｄ）の化合物
    を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｌ1−（ＣrＨ2r-1）
    ＝Ｏ（IX）、ただし、Ｌ1−（ＣrＨ2r-1）＝Ｏは式Ｌ1-
    ＣrＨ2r−Ｈの化合物であり、ここで、−CH2−基はカル
    ボニル基に酸素化される、のカルボニル化合物で還元的
    にＮ−アルキル化し、かくして、式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｎ（Ｒ3）−ＣsＨ2s−Ｄ （Ｉ−ｂ−３） の化合物を製造し； ｄ） 式Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｎ（Ｒ3）Ｈ（Ｘ）の中間体を、
    反応に不活性な溶媒中にて、式Ｏ＝（ＣsＨ2s-1）−Ｄ
    （Ｉ−ｅ）、ただし、Ｏ＝（ＣsＨ2s-1）−は式Ｈ−Ｃs
    Ｈ2s−の基であり、ここで−CH2−基はカルボニル基に
    酸素化される、の化合物で還元的にＮ−アルキル化し、
    かくして、式（Ｉ−ｂ−３）の化合物を製造し； ｅ） 式Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｚ1Ｈ（XI）の試薬を、反応に不
    活性な溶媒中にて、式Ｘ2＝Ｃ＝Ｎ−ＣsＨ2s−Ｄ（Ｉ−
    ｆ）、ただし、Ｘ2はＯまたはＳである、の化合物と反
    応させ、かくして、式 Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｚ1−Ｃ（＝Ｘ2）−NH-ＣsＨ2s−Ｄ（Ｉ−
    ｂ−４）の化合物を製造し； ｆ） 式Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ2（XII）の試薬を、
    反応に不活性な溶媒中にて、それぞれ式HY1-ＣsＨ2s−
    Ｄ（Ｉ−ｃ−４）の化合物、式Ｈ−Ｄ（Ｉ−ｃ−１）の
    化合物と反応させ、かくして、それぞれ式 Ｌ1-ＣrＨ2r-NH−Ｃ（＝Ｘ2）−Ｙ1-ＣsＨ2s−Ｄ、 （Ｉ−ｂ−５−ａ） の化合物、式 Ｌ1-ＣrＨ2r-NH−Ｃ（＝Ｘ2）−Ｄ、 （Ｉ−ｂ−５−
    ｂ） の化合物を製造し； ｇ） 式Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｃ（＝Ｘ2）−OH（XIII）の試薬
    を、反応に不活性な溶媒中にて、必要に応じて、式（XI
    II）におけるOH基を反応性の離脱性基に転化した後、そ
    れぞれ式（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−１）と反応させる
    か、或いは式（XIII）をエステルまたはアミドを生成し
    得る試薬の存在下においてそれぞれ式（Ｉ−ｃ−４）、
    （Ｉ−ｃ−１）と反応させ、かくして、それぞれ式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｃ（＝Ｘ2）−Ｙ1-ＣsＨ2s−Ｄ （Ｉ−ｂ
    −６−ａ） の化合物、式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｃ（＝Ｘ2）−Ｄ （Ｉ−ｂ−６−ｂ） の化合物を製造し； ｈ） 式（XI）の化合物を、反応に不活性な溶媒中に
    て、Ｃ＝Ｘ生成剤の存在下においてそれぞれ式（Ｉ−ｃ
    −４）、（Ｉ−ｃ−１）と反応させ、かくして、それぞ
    れ式 Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｚ1−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ1-ＣsＨ2s−Ｄ（Ｉ−
    ｂ−７−ａ） の化合物、式 Ｌ1-ＣrＨ2r-Ｚ1−Ｃ（＝Ｘ）−Ｄ （Ｉ−ｂ−７−ｂ） の化合物を製造し； ｉ） 式Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−低級アルケンジイル−Ｈ（X
    IV）のアルケンを、反応に不活性な溶媒中にて、式（Ｉ
    −ｃ−１）と反応させ、かくして、式 Ｌ1-ＣrＨ2r−Ｔ−低級アルカンジイル−Ｄ （Ｉ−ｇ） の化合物を製造し； の試薬を、反応に不活性な溶媒中にて、式（Ｉ−ｃ−
    １）と反応させ、かくして、式 式中、ｓ′は２〜６までの整数である、 の化合物を製造し； ｋ） 式 のイミダミドを、反応に不活性な溶媒中にて、酸の存在
    下において環式化し、かくして、式 式中、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は各々独立して、イミダゾー
    ル環の任意の置換基である、 の化合物を製造し； ｌ） 式Ｒ24-CH（Ｗ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ25（XVII）の
    ケトンを、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｈ2Ｎ−Ｃ
    （＝Ｓ）−Ｋ−Ｄ（XVIII）のチオアミドと縮合させ、
    かくして、式 式中、Ｒ24及びＲ25は各々独立して、チアゾール環の任
    意の置換基であるか、または式（Ｉ−ｉ−２）の化合物
    において、チアゾリル環が５員または６員の複素環式ま
    たは炭素環式環と縮合している場合、Ｒ24及びＲ25は一
    緒になつて、式Ｇ3の基を形成することができる、 の化合物を製造し； ｍ） 式Ｒ26−Ｃ（＝Ｓ）NH2（XIX）のチオアミドを、
    反応に不活性な溶媒中にて、式Ｗ−CHR27−（Ｃ＝Ｏ）
    −Ｋ−Ｄ（XX）のケトンと縮合させ、かくして、式 式中、Ｒ26及びＲ27は各々独立して、チアゾリル環の任
    意の置換基である、 の化合物を製造し； ｎ） 式 のアミドまたはチオアミドを、反応に不活性な溶媒中に
    て、Ｃ＝Ｘ2生成剤と反応させ、、かくして、式 の化合物を製造し； ｏ） 式 の試薬を、反応に不活性な溶媒中にて、アミンＨ2Ｎ−
    Ｋ−Ｄ（XXIV）と反応させてその場で生成させ得る式 のウレアまたはチオウレアを環式化し、かくして、式 の化合物を製造し； ｐ） 式 のアニリン類を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｒ12CO
    OH（XXVI）の酸またはその反応性誘導体と縮合させ、か
    くして、式 の化合物を製造し； ｑ） 式 のアニリン類を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｒ12−
    Ｃ（＝Ｏ）−NH−Ｋ−Ｄ（XXVIII）のアミドと縮合さ
    せ、かくして、式（Ｉ−ｉ−５）を製造し； ｒ） 式 のアニリン類を、反応に不活性な溶媒中にて、式CH＝Ｃ
    −Ｒ14（XXX）のアセチレンと縮合させ、かくして、式 の化合物を製造し； ｓ） 式（XXIX）の化合物を、反応に不活性な溶媒中に
    て、式 Ｒ14−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15（XXXI）のケトンと縮合させ、
    かくして、式 の化合物を製造し； ｔ） 式 の試薬を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｗ−CH
    （Ｒ16）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｋ−Ｄ（XXXIII）のケトンと縮
    合させ、かくして、式 の化合物を製造し； ｕ） 式 のアミンを、反応に不活性な溶媒中にて、CS2と縮合さ
    せ、かくして、式 の化合物を製造し； ｖ） 式Ｒ19−Ｃ（＝NH）−Ｗ（XXXV）の試薬を、反応
    に不活性な溶媒中にて、式 のアミンと反応させ、かくして、式 の化合物を製造し； ｗ） 式 のチオアミドを、反応に不活性な溶媒中にて、適当なア
    ルキルハライド、金属酸化物または金属塩で環形成脱硫
    化し、かくして、式 の化合物を製造し； ｘ） 式 のアミンを、反応に不活性な溶媒中にて、Ｃ＝Ｘ2生
    成剤と縮合させ、かくして、式 の化合物、 以上の式中、Ｋは式 −ＣrＨ2r−Ｔ−ＣsＨ2s− （ｄ−１） の２価の基であり； −Ｄは式 の基を表わし、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ
    19及びＲ20は各々独立して、前記の二環式基の任意の置
    換基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5は、各
    々独立して、これらが結合した５員または６員の複素環
    と一緒になつて二環式Het系を形成するように選ばれ
    る、随時置換されていてもよい２価の基である、 を製造するか；或いは随時式（Ｉ）の化合物を当該分野
    において公知の基転換法に従つて相互に転化し、そして
    必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して
    治療的に活性な無毒性の酸付加塩型にするか、または逆
    に、酸付加塩をアルカリによつて遊離塩基型に転化し；
    そして／またはその立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする方法。
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