KR900001545B1 - 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및 -헤테로]피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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켄니스 루도
헨스 죠제프
토오르만스 죠세프
디에르스 가스톤
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쟈안센 파아마슈우티카 엔 .부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Description

4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테르]피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및 -헤테르]피페리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명을 특허 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규한 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및 -헤테르]피페리딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기에서, A1=A2-A3=A4는 1개 또는 2개의 수소원자가 상호 독립적으로 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 치환될 수 있는 일반식(a-1)-CH=CH-CH=CH-, (a-2)-N=CH-CH=CH-, (a-3)-CH=N-CH=CH-, (a-4)-CH=CH-N=CH-, (a-5)-CH=CH-CH=N-로 표시되는 2가의 기; R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, Ar1및 1개 또는 2개의 Ar1기로 치환된 저급알킬로 부터 선정한 기; R2는 수소 또는 저급알킬; B는 CH2, O, S, SO 또는 SO2;L는 (b-1) L1-CrH2r-T-CsH2s-와 일반식(b-2)
Figure kpo00002
의 기들로 부터 선정한 기로서, 이때 2가의-CsH2s-중의 1개 또는 2개 수소원자는 상호 독립적으로 할로, 히드록시, 메르캅토, 이소티오시안에이토, 이소시안에이토, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, Ar1, Ar1O-, Ar1S, Ar1SO2-또는 NR3R5로 치환될 수 있으며; 또 n은 0 또는 2의 정수; r 및 S는 상호 독립적으로 0 또는 1 내지 6 포함 정수; T는 -Y-또는
Figure kpo00003
또는 직접 결합손으로; Y는 O, S, NR3또는 직접 결합손; X는 O, S, CH-NO2또는 NR4;Z는 O, S, NR5또는 직접 결합손이며; 또 R3는 수소, 저급알킬, (Ar2) 저급알킬, 2-저급알킬옥시-1, 2-디옥소에틸 또는 일반식-C=(=X)-R6의 기로서, 이때 R6는 수소, 저급알킬, Ar2,Ar2-저급알킬, 저급알킬옥시, Ar2-저급알킬옥시, 모노-또는 디(저급알킬)아미노, Ar2-아미노, 저급알킬아미노, 또는 Ar2-저급알킬(저급알킬)아미노; R4는 수소, 저급알킬, 시아노, 니트로, Ar2-술포닐, 저급알킬술포닐, 저급알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐; 또 R5는 수소 또는 저급알킬이며; L1은 수소; 할로; 히드록시; 저급알킬옥시; 저급알킬티오; 시아노; 메르캅토; 이소시안에이토; 이소티오시안에이토; Ar1; Ar1-카르보닐; Ar1-술포닐; 저급알킬술포닐; 저급알킬, 시아노 및 Ar2로 부터 상호 독립적으로 선정한 2개 까지의 치환기로 임의 치환한 시클로알킬; [10, 11-디히드로-5H-디벤조[a, d] 시클로헵텐-5-일리덴]메틸; Het; 치환된 저급알킬로 치환된 푸란; 으로 부터 선정된 기로서; 이때 치환된 저급알킬은 히드록시, 메르캅토, 저급알킬옥시, 저급알킬티오 아미노저급알킬티오, Ar2-옥시와 일반식(c)
[일반식 C]
Figure kpo00004
의 기로 부터 선정한 기로 치환한 저급알킬이고, 또 t는 0 또는 1 내지 6포함 정수; R7은 수소 또는 저급알킬로서, 단 일반식(c)의 기에서 t가 0인 경우, Z 또는 Y 는 직접결합손이고; 또 r이 0, L1은 또한 저급알켄일, Ar1-저급알켄일 또는 2개의 저급알킬옥시기로 치환된 저급알킬일수 있으며; 또 r이 0, 또 T가 NR3또는 T가-N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1이-N(R5)-C(=X)-인 경우 L1은 또한 아미노, 저급알킬아미노 또는 Ar1-아미노 일수 있으며; 또 r이 0이고 또 T가-N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1이-N(R5)-C(=X)-인 경우 L1은 또한 니트로일수 있고; Het는 경우에 따라 임의의 치환된 5원-또는 6원-카르복시클 고리 또는 헤테로시클 고리화 축합한 임의 치환된 5원-또는 6원-헤테로시클 고리로서; 단, L이 일반식(b-1)의 기로서 이때 L1이 수소, 또 T가 Y가 결합손이 아니고 또 Z 및 X가 상호 독립적으로 0 또는 S인-Z-C(=X)-Y-의 기일경우, r은 0이 아니거나; 또는 L이 일반식(b-2)의 기로서 이때 L1이 수소, 또 T1이 Z 및 X가 상호 독립적으로 0 또는 S인-Z-C(=X)-Y-의 기일 경우, r은 0이 아니고; L가 일반식(b-1)의 기로서, 이때 L1이 할로, 히드록시, 저급알킬옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 CrH2r과 질소원자 상에서 연결된 Het이고 또 r이 0인 경우 , T는 직접 결합손 또는 C(=X)-Y-의 기이거나; 또는 L가 일반식(b-2)의 기로서, 이때 L1이 할로, 히드록시, 저급알킬옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토, 또는 CrH2r과 질소원자상에서 연결된 Het이고 또 r이 0인 경우 , T1은-C(=X)-의 기이며; L가 일반식(b-1)의 기로서, 이때 T가 직접결합손이 아닌 Y이거나 또는 T가 Y가 직접결합손이 아닌-Z-C(=X)-Y-의 기인 경우, s는 0이 아니고; Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈렌일, 티에닐, 할로티에닐, 저급알킬티에닐, 피리딘일, 모노-및 디(저급알킬옥시)피리딘일, 피롤릴, 저급알킬피롤릴, 푸란일, 저급알킬피롤릴, 푸란일, 저급알킬로 치환된 푸란일, 피라진일, 티아졸릴. 이미다졸릴, 저급알킬이미다졸릴로 부터 선정한 기로서, 이때 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬)아미노, 저급알킬술포닐, 저급알킬술포닐저급알킬, 페닐저급알킬술포닐, 페닐술포닐저급알킬, 일반식 R8-CpH2p-Y의 기, 일반식 R9-Z-C(=X)-Y의 기 및 일반식 R10SO2Y-의 기로부터 상호 독립적으로 선정한 3개 까지의 치환기로서 치환한 페닐로서, p는 1 내지 6포함 정수, R8은 아미노, 시아노, 페닐, 아미노카르보닐, 모노= 및 디(저급알킬) 아미노카르보닐, 저급알킬옥시카르보닐, 페닐저급알킬옥시카르보닐, 4-모르플린일카르보닐, 1-피페리딘일카르보닐, 1-피롤리딘일카르보닐 및 저급알켄일로 부터 선정한 기; R9는 수소, 저급알킬 및 Ar2로 부터 선정한 기로서, 단 R9가 수소이고 또 Y는 직접결합손인 경우 Z는 0 또는 S가 아니고; R10은 저급알킬 또는 Ar2이며; Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐 및 푸란일로 부터 선정한 기로서, 이때 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬)아미노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐 및 (저급알킬)-CO로 부터 상호 독립적으로 선정한 3개 까지의 치환기로 치환한 페닐이다.
미합중국 특허 제4,219,559호에는, 항히스타민제로 유용한 다음 일반식을 갖는 수종의 N-헤테로시클릴-4-피페리딘아민에 대해 기술하고 있다. 그러나 본 발명 화합물들은 4-피페리딘일 치환기가 두고 리 헤테로시클릴-메틸 또는 헤테로기라는 점과 또 이밖에 강력한 히스타민-길항근일뿐 아니라 강력한 세로토닌 길항근이라는 사실로 볼때 선행기술 화합물과는 전혀 상이한 화합물이다.
앞의 정의에서 사용한 바와 같이 용어 ＂할로＂는 플루오로클로로, 브로모 및 요오드; 용어 ＂저급알킬＂은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소기; ＂알킬＂은 전술한 저급알킬기와 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이의 고급 동족체; 용어 ＂저급알켄일＂은 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-펜텐일 및 그 유사체와 같은 2개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소기; 용어 ＂시클로알킬＂은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실; 또 ＂저급알킨디일＂은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일기를 나타낸다.
본 발명에서 바람직한 화합물들은 r이 0이고 또 L1이 수소, 히드록시, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, Het, Ar1시안에이토, 이소시안에이토 또는 이소티오시안에이토인 화합물이다.
본 발명에서 보다 바랍직한 화합물들은 r이 0이고, L1이 전술한 바람직한 화합물에서의 정의와 같고, 또 R1이 1개 Ar1기로서 치환된 저급알킬인 화합물이다. 본 발명에서 보다 더 바람직한 화합물들은 L이 일반식(b-1)의 기이고 이때 r이 0, 또 L1이 전술한 바람직한 화합물의 정의에서와 동일하며 또 R1이 1개 Ar1기로서 치환된 저급알킬인 화합물이다. L1이 Het인 일반식(I)의 화합물에서 이 Het는 불포화, 부분포화 또는 완전포화될 수 있음을 쉽게 알 수 있다. Het가 히드록시, 메르캅토 또는 아미노기로 치환된 헤테로환인 일반식(I)의 화합물은 구조적으로 케토-엔올타우토머계 또는 비닐동족계를 함유할 수 있으며, 또 결과적으로 이들 화합물들은 이들 엔올형은 물온 케토형으로 존재할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 일반식(II)의 피페리딘을 일반식(III)의 디아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 일반식(II)에서, X1은 O, S 또는 NH이다.
전술한 반응식 및 다음 반응식에서 사용되는 바와 같은 W는 클로로, 브로모 또는 요오드등의 할로; 메틸술포닐옥시 또는 4-메틸페닐술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기; 와 같은 적합한 이탈기이고, 또 W가 -C(=X)-,-C(=X1)-,-C(=X2)-기에 연결되는 경우 또한 저급알킬옥시, 저급알킬티오, Ar2-O-또는 Ar2-S-일수 있다. 일반식(II)의 피페리딘은 4위치가 B-C(=X1)-OH기로 치환된 피페리딘을 티오닐클로라이드, 포스포르트리클로라이드, 폴리인산, 포스포르옥시클로라이드 및 그 유사체와 반응시켜서 전자 피페리딘을 일반식(II)의 피페리딘으로 전환시켜 자체 제조할 수 있다. 화합물(II)와(III)의 반응은 벤젠, 헥산등의 탄화수소; 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란등의 에테르; 프로판온등의 케톤; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올등의 알콜; 트리클로로메탄, 디클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소; 아세트산, 프로판산등의 산류; N, N-디메틸포름아미드; N, N-디메틸아세트아미드와 그 유사체와 같은 적합한 용매 및 이같은 용매의 혼합물중에서 진행시킬 수 있다. 용매 및 W의 특성에 따라서 반응혼합물에 적당한 염기 및 또는 요오드염, 바람직하게는 요오드화 알킬리금속을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 승온에 의하여 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 반응중에-B-기가 형성되도록 E1및 E2를 선정해서 다음 일반식(V)의 중간체와 다음 일반식(IV)의 피페리딘을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
예를 들어 일반식(I)의 화합물은 E1이 일반식-B-W의 기인 일반식(IV)의 피페리딘, (IV-a)을 E2가 일반식-W의 기인 일반식(V)의 중간체, (V-a)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
화합물(IV-a)에서, M은 B의 특성에 따라 수소 또는 적합한 알칼리금속 또는 알칼라토금속이고 또 화합물(V-a)에서, W는 앞에서 정의한 바와 동일하다. 이밖에도 일반식(I)의 화합물은 또한 W 및 M이 앞에서 정의한 바와 동일할때 E1가-W인 일반식(IV)의 피페리딘, (IV-b)을 E2가 일반식-B-M의 기인 일반식(V)의 중간체, (V-b)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
특히, B가-CH2-인 일반식(1)의 화합물은 또한 E1이 일반식-CH2-W의 기인 일반식(IV)의 피페리딘(IV-c)을 E2가 -M 인 일반식(V)의 중간체, (V-c)와 반응하거나 또는 이와는 달리, E1이 일반식-M의 기인 일반식(IV)의 피페리딘, (IV-d)을 E2가 일반식-CH2-W의 기인 일반식(V)의 중간체, (V-d)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
화합물(IV)와 (V)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소; 1, 4-디옥산, .1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 및 그 유사체등의 에테르; 트리클로로메탄 및 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드(DMF); N,N-디메틸아세트아미드(DMA); 와 같은 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있으며; 또 M이 수소인 경우, 이들 용매는 또한 메탄올, 에탄올,-1부탄올 및 그 유사체등의 저급알칸을; 2-프로판온, 4-메틸-2펜탄온 및 그 유사체등의 케톤; 일수있다. 어떤 경우에는 알카리금속탄산염 또는 중탄산염, 나트륨히드리드 같은 적합한 염기 또는 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기의 첨가 및/또는 요오드염, 바람직하게는 알카리금속 요오드화물의 첨가가 적합할 수 있다. 온도를 다소 승온시켜 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 공지된 환원방법에 따라 일반식(IV)의 1,4-디히드로피리딘 유도체로부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00010
적합한 환원반응의 예로는 목탄부착 백금, 목탄부착 팔라듐 및 그 유사촉매 등의 적합한 촉매 존재하의 메탄올, 에탄올 및 유사체등의 적합한 용매중에서 촉매수소화반응시키는 방법을 들수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 상호변환시킬수 있다. 이들 반응을 다음에 보다 상세히 기술하게 될 것이다.
일반식(I)의 화합물, 이의 전구체 및 중간체등의 구조표시를 보다 간단히 하기 위해서
Figure kpo00011
의 기는 이후 기호 D로 표시하기로 한다.
L이 L2인 일반식(I)의 화합물, (I-b)는 일반식(VII)의 중간체를 L이 Q2인 일반식(I)의 화합물, (I-c)로서 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
앞에서 정의한 바와 같은 L2는 수소를 제외한 일반식(b-1)의 기, (b-1-a) 또는 일반식(b-2)의 기이다.
화합물(VII)과 (I-c)에서 Q1및 Q2는 알킬화 반응중에 전술한 바와 같은 의미를 갖는 일반식 (b-1-a) 또는 (b-2)의 2가의 기가 형성되도록 선정한다. 예를 들어, 일반식(I-b)의 Q2가 수소인 일반식(I-c)의 피페리딘, 즉(I-c-1)을 일반식(VII-a)의 시약으로 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
이 밖에 L2가 일반식(b-1-a)의 기로서 이때 T가 T2이고 T2가 O, S, NR3또는-Z1-C(=X)-Y-로서 Z1이 O, S 또는 NR5이거나 또는 L2가 일반식(b-2)의 기로서 이때 T1이 T3이고 T3가-Z1-C(=X)-또는 직접결합손인 일반식(I-b)의 화합물, (I-1-b-a)와 (I-b-1-b) 각각은 일반식(I-c-2)의 피페리딘을 일반식(VII-b)의 시약으로 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
화합물(I-c-2)에서, Q2a는 각각 일반식 HT2-CsH2s-일반식
Figure kpo00016
의 기이고 또 W1은 앞의 W 정의에 부가해서 r=0 이고, L1이 Het 또는 Ar1인 경우 , 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오일수 있다,
L2가 일반식(b-1-a)의 기로서 이때 T가 T4이고, T4가 O, S, NR3또는-Z-C(=X)-Y1-으로 Y1이 O, S 또는 NR3인 일반식(I-b)의 화합물, (I-b-2)는 또한 Q2가 일반식-CsH2s-W의 기인 일반식(I-c)의 피페리딘, (I-c-3)을 Q1이 일반식-CrH2r-T4H 의 기인 일반식(VII)의 시약, (VII-c)으로서 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
알킬화 반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체등의 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체등의 저급알칸올; 2-프로판온, 4-메틸-2펜탄온 및 그 유사체등의 케톤; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 및 그 유사체등의 에테르; N, N-디메틸포름아미드(DMF); N, N-디메틸아세트아미드(DMA); 디메틸술폭사이드(DMSO); 니트로벤젠; 1-메틸-2-피롤리돈; 및 그 유사체와 같은 유기용매중에서 편리하게 진행한다. 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염, 나트륨히드리드와 같은 적당한 염기 또는 N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기를 첨가하여 반응중에 방출된 산을 제거하는데 사용할 수 있다. 어떤 경우에는 요오드염, 바람직하게는 요오드화 알카리금속의 첨가가 적당하다. 온도를 다소 승온시켜 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식(I-b)의 화합물은 또한 화합물(I-c-1)을-CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L2H의 화합물인 일반식(VIII) L2-a=C=O의 적당한 카르보닐 화합물로서 환원성 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
L2가 일반 L1CrH2r-NR3-CsH2s-의 기인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-3)은 이와 달리 L가 일반식 HN(R3)-CsH2s-의 기인 일반식 (I)의 화합물, (I-b)을-CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L1-CrH2r-H의 화합물인 일반식 (IX) L1-(CrH2r-1)=O의 적합한 카르보닐 환원성 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 (I-b-3)의 화합물은 또한 일반식 (X)의 아민을 L가-CH2-기가 카르보닐로 산화된, 일반식 H-CsH2s의 기인 일반식O=(-CsH2s-1)의 기인 일반식 (I)의 화합물, (I-e)로서 환원성 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
이들 환원성 N-알킬화 반응은 반응물질의 혼합물을 적당한 반응불활성 유기용매중에서 공지의 촉매수소화 방법에 따라 촉매수소와 반응시켜 편리하게 진행시킬 수 있다. 반응 혼합물은 반응 속도를 촉진시키기 위해서 교반 및 또는 가열 할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체등의 저급알칸올; 1, 4-디옥산 및 그 유사체등의 고리화 에테르; 트리클로로메탄 및 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소; N, N-디메틸포름아미드; 디메틸술폭시드 및 그 유사체와 이같은 용매 2개 또는 그 이상의 혼합물을 들수 있다. 용어 ＂공지된 촉매수소화 방법＂은 반응이 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 배금 및 그 유사체와 같은 적합한 촉매 존재하의 수소기류 중에서 진행됨을 의미한다. 반응물질 및 반응생성물중의 필요로 하지 않는 특정기능기의 가수화 반응이 추가로 진행되는 것을 방지하기 위하여 반응혼합물에 티오펜 및 그 유사체등의 적합한 촉매독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
L이 일반식 (b-1-a)의 기이고, 이때 T가 Z1-C-(=X2)-NH-이고 Z1이 앞의 정의와 동일하고 또 X2가 0 또는 S인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-4)는 일반적으로 일반식 (I-f)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 일반식 (XI)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
L2이 일반식 (b-1-a)의 기이고, T가-NH-C(=X2)-Y1-이며, Y1이 앞의 정의와 같은 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-5-a)와 L2가 일반식(b-1-a)의 기이고, T가-NH-C(=X2)-이며, 또 S가 0인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-5-d)와 L2가 일반식 (b-2)의 기이고, T1이-NH-C(=X2)-인 일반식 (I-b)의 화합물 (I-b-5-c)는 일반식 (XII)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 일반식 (I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
화합물 (XI)과 (I-f)의 반응과 화합물 (XII)와 화합물(I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5) 각각의 반응은 벤젠등의 탄화수소; 아세톤등의 케톤; 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소; 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란등의 에테르; 및 그 유사체와 같은 적합한 반응불활성 용매중에서 진행시킬 수 있다. 온도를 승온시켜 반응속도를 촉진시키는 것이 적합하다. L2가 일반식 (b-1-a)의 기이고, T가-C(=X2)-Y1인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-6-a)와 L2가 일반식(b-1-a)의 기이고, S가 0 또 T가 일반식-C(=X2)-의 기인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-6-d)과 L2가 일반식 (b-2)의 기이고, T1이-C(=X2)-인 일반식 (I-b)의 화합물 (I-b-6-c)는 일반식 (I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)의 피페리딘 각각을 일반식 (XIII)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
화합물 (XIII)과 화합물 (I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5) 각각 과의 반응은 일반적으로 공지된 에스테르화 반응방법 또는 아미드화 반응방법에 따라 진행시킬 수 있다. 예를 들어, 카르복실산을 무수물 또는 카르복실산 할로겐화물등의 반응유도체로 전환시키고, 이어 화합물 (I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)과 반응시키거나; 또는 화합물 (XIII)을 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 및 그 유사체등과 같이 적합한 아미드 또는 에스테르 형성 가능 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 반응은 테트라히드로푸란등의 에테르; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 비양자성 극성용매와 같은 적합한 용매중에서 가장편리하게 진행시킬 수 있다. N, N-디에틸에칸아민 등의 염기를 첨가해 주는 것이 적합할 수 있다.
L2가 일반식 (B-1-a)의 기이고, T가 -Z1-C-(=X)-Y1-인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-7-a)와 L2가 일반식(B-1-a)의 기이고, S가 0 또는 T가 일반식 -Z1--21-(C=X)(C=X)-인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-7-d)과 L2가 일반식 (b-2)의 기이고, T1이 Z1-C(=X)-인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-b-7-c)은 또한 화합물, (I-b-7-c)은 또한 화합물 (XI)을 적합한 C=X 발생시약 존재하에 화합물 (I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
적합한
Figure kpo00031
C=X 발생시약의 예로는 1, 1'-티오티오카르보닐비스 [1H-이미다졸], 1, 1'-카르보닐비스[1H-이미다졸] 이영화카르본산, 이염화카르본티오산, 우레아, 티오우레아, 트리클로로아세틸클로라이드, 및 그 유사체를 들 수 있다. 화합물(XI)과 화합물 (I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)각각 과의 반응은 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소; 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 디클로로메탄, 트리클로로메탄과 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있다. 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 염기의 첨가 또는 N, N-디에틸에탄아민과 그 유사체 등의 유리염기의 첨가가 적합할 수 있다. L2가 일반식(b-1)의 기이고, S가 2 내지 6포함 정수인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-g)는 일반식 (XIV)의 적합한 알켄을 일반식 (I-c-1)의 피페리딘과 제조할 수 있다.
Figure kpo00032
L2가 일반식 L1CrH2r-T-Cs'-2H2s'-4-CH(Y1H)-CH2-이고, s1가 2 내지 6포함 정수인 일반식 (I-b)의 화합물, (I-h)는 또한 일반식 (XV)의 시약을 일반식 (I-c-1)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
화합물 (XIV)와(I-c-1)의 반응과 화합물 (XV)와 (I-C-1)의 반응은 교반시키고 또 필요한 경우 반응물질을 함께 가열시켜 진행시킬 수 있다.
이들 반응은 2-프로판온, 4-메틸-2-프로판온 등의 알칸은; 테트라히드로푸란 1, 1'-옥시비스에탄 등의 에테르; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등의 알콜; N,N-디메틸포름아미드; N, N-디메틸아세트아미드와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다.
＂-저급알켄일-＂기, 상응＂-저급알켄디일-＂기 및 C2s'-2H2s'-4의 기는 전술한 바와 같은-Cs-H2s-기의 치환을 함유할 수도 있음을 쉽게 알 수 있다.
L1이 Het인 일반식 (I)의 화합물, (I-i)은 또한 본 기술 분야에 공지된 고리게 화합물의 제조방법이나 또는 이의 유사방법에 따라 제조할 수 있다. 각종의 이 같은 고리화 방법에 대해 다음에 기술한다.
이들 고리화반응 기재중에 사용된 2가의 기 K는 다음 일반식 (d-1) 또는 (d-2)를 의미하며;
Figure kpo00034
(d-1)
또는
Figure kpo00035
(d-2)
또 이들 고리화 반응 기재중에 사용된 일반식 (e-1), (e-2), (e-3), (e-4), (e-5), (e-6) 및 (e-7)의 기들은 다음과 같이 표시된다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
상기에서, X2는 앞에서의 정의와 동일하고; 또 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립해서 전술한 일반식 (e-1) 내지 (e-7) 기들의 임의 치환체이고, 또 일반식 (e-1), (e-5) 또는 (e-6)의 기가 R11, R17, R18또는 R19함유 질소 또는 탄소에 의해 CsH2s에 연결되는 경우, 이들 R11, R17, R18또는 R19는 부재하며; 또 각각 독립해서 임의 치환된 2가기인 G1, G2, G3, G4및 G5는 이들이 부착되는 5원-또는 6원 헤테로시클고리와 결합해서 두고리 Het개를 형성할 수 있도록 선정된다.
예를 들어, Het가 임의 치환된 이미다졸일기인 일반식 (I-i)의 화합물(I-i-1)은 일반식 (XVI)의 적합한 N-(2, 3-디저급알킬옥시에틸)이미드아미드 유도체를 고리화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00043
상기에서 R21, R22및 R23은 각각 독립해서 이미다졸고리의 임의 치환기이다.
이들 고리화반응은 염산, 브롬산 및 그 유사산과 같은 적합한 산 존재하의 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있다. 온도를 다소 승온시켜 반응속도를 촉진시킬 수 있다. Het가 임의 치환된, 경우에 따라 5-원-또는 6원에 헤테로고리 또는 카르보시클고리와 융합된 티아졸일기인 일반식(I-i)의 화합물은 경우에 따라 각종 고리화 반응을 시켜 일반식 (I-i-2) 또는 (I-i-3)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
상기에서 R24, R25,R26및 R27은 각각 독립해서 이들 티아졸릴 고리의 임의 치환체이거나; 또는 일반식 (I-i-2)의 화합물중에서 티아졸인 고리가 5원-또는 6원 헤테로고리 또는 카르보시클 고리와 융합되는 경우, R24와 R25는 함께 합쳐서 일반식 G3의 2가기를 형성할 수 있다.
이외에도 Het가 일반식 (e-1)의 기인 경우, 이들 Het는 다음 중간체 (XXI)를 우레아, 티오우레아, 1, 1'-카르보닐비스 [1H-이미다졸] 저급알킬카르보노할리데이트, 포스겐, 티오포스겐, 트리클로로메틸 카르보노할리데이트, 포스겐, 티오포스겐, 트리클로로메틸 카르보노할리데이트 및 그 유사체등의
Figure kpo00047
발생시약과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00048
R11이 수소인 일반식 (I-i-4)의 화합물은 이밖에도 다음 일반식 (XXII)의 중간체를 고리화 반응시켜 제조 할 수 있으며, 또 중간체 (XXII)는 시약 (XXIII)을 아민 (XXIV)과 반응시켜 자체내에서 제조할 수 있다.
Figure kpo00049
화합물 (XXI)과
Figure kpo00050
발생시약과의 반응 및 화합물 (XXII)의 고리화 반응은 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란등의 에테르; 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 메틸벤젠등의 탄화수소; 메탄올, 에탄올등의 알콜; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온등이 케톤; N, N-디메틸포름아미드; N, N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 또는 이같은 용매혼합물중에서 경우에 따라서는 N, N-디메틸에틸에탄아민, 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 존재하에서 편리하게 진행시킬 수 있다. 반응속도를 촉진 시키기 위해서 반응혼합물을 가열해주는 것이 적합한 경우도 있다. 이밖에 Het가 일반식 (e-2)의 기인 경우, 이 Het는 중간체 (XXV)를 산(XXVI) 또는 이의 적합한 기능유도체와 고리화반응시켜 일반식 (I-i-5)의 화합물 제조함으로서 수득할 수 있다. 이와 달리 중간체(XXVII)을 일반식(XXVIII)의 방향족 아미노산 또는 방향족 티오산과 축합시켜 화합물 (I-i-5)을 제조함으로서 수득할 수도 있다.
Figure kpo00051
화합물 (XXV)와 (XXVI)의 반응 및 화합물 (XXVII)과 (XXVIII)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠등의 탄화수소; 알콜; 물과 같은 적합한 반응불활성용매 중에서 진행시킬 수 있다. 경우에 따라서는 반응시간을 줄이기 위해서 보다 고온을 사용하는 것이 적합할 수도 있다.
Het가 일반식 (e-3)의 기이고, R14가 수소; 또 R15가 일반식 R15-a-CH2-인 경우, 이 Het는 화합물 (XXIX)을 적합한 아세틸렌 유도체(XXX)와 반응시켜 일반식 (I-i-6)의 화합물을 제조함으로서 수득할 수 있다.
이밖에도, Het가 일반식 (e-3)의 기인 경우, 이는 화합물 (XXIX)을 일반식 (XXXI)의 케톤과 반응시켜 일반식 (I-i-7)의 화합물을 제조함으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00052
Figure kpo00053
화합물(XXIX)와 (XXX)의 반응을 메탄올, 에탄올 등의 알콜과 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있는 반면 화합물(XXIX)와 (XXXI)의 반응은 에탄디오산 및 그 유사체와 같은 유기산 존재하의 적합한 용매중에서 바람직하게 진행시킬 수 있다.
온도를 승온시킴으로서 또한 반응시간을 단축시킬 수 있다. 이밖에, Het가 일반식(e-4)의 기인 경우, 이 Het는 시약(XXXII)을 중간체(XXXIII)과 축합시켜서 화합물(I-i-8)을 제조함으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00054
Het가 G4함유고리에 의해 K와 연결되고 또 2-메르캅토 치환기를 갖는 일반식 (e-6)의 기인 경우에, 이 Het는 중간체 (XXXII)를 CS2와 고리화반응시켜 화합물(I-i-9)을 제조하는 도중에 형성시킬 수 있다.
Figure kpo00055
Het가 G3함유 고리 또는 이미다졸 고리에 의하여 연결되는 일반식 (e-5)의 기인 경우에, 이 Het는 시약(XXXV)을 중간체 (XXXVI)와 축합반응시키거나 또는 중간체(XXXVII)의 탈황고리화 반응시켜 화합물(I-i-10) 또는 (I-i-11)을 각각 제조함으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00056
Figure kpo00057
화합물(XXXII)와 (XXXIV)의 반응, 화합물(XXXIV)와 CS2의 반응 및 화합물(XXXV)와 (XXXVI)의 반응은 화합물(I-i-4)의 제법에서 상술된 용매중 하나와 같은 적합한 반응불활성용매중에서 경우에 따라서는 화합물(I-i-4)의 제법에서 또한 기술된 염기중 하나와 같은 적합한 염기 존재하에서 편리하게 진행시킬 수 있다; 반응속도를 촉진시키기 위해 보다 고온을 사용할 수도 있다.
화합물(XXXVII)의 탈황고리화 반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체등의 저급알칸올과 같은 적합한 반응불활성용매중에서 화합물(XXXVII)을 적합한 알킬할라이드, 바람직하게는 요오드메탄과 반응시켜 진행시킬 수 있다.
이와달리, 이 탈황고리화 반응은 화합물(XXXVII)을 공지방법에 따른 적합한 용매중에서 적합한 금속산화물 또는 금속염과 반응시켜 진행시킬 수 있다.
예를 들어, 일반식(I)의 화합물은 화합물(XXXVII)을 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, Pbo 또는 Pb(OAc)2와 같은 적합한 Hg(II) 또는 Pb(II)산화물 또는 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 경우에 따라서는 반응혼합물에 소량의 유황을 추가해주는 것이 적합할 경우도 있다. 또 메틴디이민, 특히, N, N'-메탄테트라일비스[시클로헥산아민]을 탈고리화제로 사용할 수도 있다.
Het가 일반식(e-7)의 기인 경우, 이 Het는 화합물(XXXIII)으로 부터 화합물(I-i-4)을 제조하는 방법으로 앞에서 기술한 동일 제법에 따라 중간체(XXXVIII)를
Figure kpo00058
발생시약으로 축합반응시키는 과정에서 생성된다.
Figure kpo00059
일반식(I)의 화합물들은 또한 공지된 기능기 전환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 몇가지 전환 실예를 다음에 기술한다.
-B-가-S-인 일반식(I)의 화합물은 테트라히드로푸란, 1, 1'-옥시비스에탄 등의 에테르; 벤젠등의 탄화수소; 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소; 와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 과요오드산칼륨; 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 과산화수소 등의 과산화물; 및 그 유사체와 같은 적합한 산화제로 산화반응시켜, 이들 화합물을-B-가-SO-또는-SO2-인 일반식(I)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
이들 예에서, 술피닐기가 필요한 경우, 산화반응은 대략 1당량의 산화제와 함께 저온으로 반응을 진행시키는 것이 바람직하고, 술포닐기가 필요한 경우에는 산화반응을 과잉량의 산화제와 함께 실온 또는 승온상태에서 진행시키는 것이 바람직하다. 니트로 치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 이들 화합물을 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 백금, 라니닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적당량의 촉매 존재하의 수소 함유 매질중에서 교반시키고 또 필요한 경우 가열시켜서 이의 상응아민으로 전환시킬 수 있다.
적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 그 유사체와 같은 알콜을 들수 있다. 유사한 방법에 따라, 시아노치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 아미노메틸기 함유상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
히드록시치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 이들 화합물을 티오닐클로라이드, 포그스포릴클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 티오닐브로마이드, 삼브롬화인 및 그 유사체등의 적합한 할로겐화제와 반응시키는 등의 공지된 할로겐화 방법에 따라 상응할로화합물로 전환시킬 수 있다. 에스테르기를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 이들 화합물을 알카리수용액 또는 산수용액으로 처리하는 등의 공지된 비누화 방법에 따라 상응 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 티옥소기로 치환된 Het를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 이들 티옥소 함유 화합물을 메탄올, 에탄올 및 그 유사체와 같은 유기용매와 혼합시킬 수 있는 알카리금속 히드록사이드 수용액등의 적합한 알카리매질 내에서 과산화수소산 등의 과산화물과 반응시키는 공지방법에 따라 상응 옥소 화합물로 전환시킬 수 있다.
불포화 Het를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 이들 화합물은 목탄부착 백금, 목탄부착 팔라듐 및 그 유사촉매와 같은 적합한 존재하에서 수소와 반응시키는 공지환원 방법에 따라 상응 포화 화합물로 전환시킬 수 있다.
아릴기상에서 치환된 할로 원자는 이들 출발화합물을 목탄 부착팔라듐 및 그 유사촉매등의 적합한 촉매 존재 및 수소기류하의 적합한 용매중에서 교반하고 필요한 경우 가열시키는 공지된 가수소화 분해반응에 의해 수소로 치환시킬 수 있다.
이 할로원자는 또한 이들 출발 할로화합물을 적합한 알콜 또는 티오알콜 또는 바람직하게는 적합한 용매 중에서 알카리-또는 알카리토금속염 또는 적합한 알콜 또는 티오알콜과 반응시켜 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오 치환기로 치환시킬 수 있다.
아릴상에서 치환된 저급알킬옥시 및 저급알킬티오기는 이들 화합물을 염산수용액 또는 브롬산수용액등의 산성수용액 중에서 처리해서 상응 히드록시 또는 티올기로 전환시킬 수 있다.
NR1, NR3, NR4또는 NR5가 NH인 경우 또는 Ar1, Ar2또는 Het가 아미노기로 치환된 경우와 같이 아미노기 또는 아미노기를 함유하는 일반식(I)의 화합물중 이들 아미노 또는 아미노기의 수소원자는 N-알킬화, 환원성 N-알킬화, 아실화 및 기타 유사방법과 같은 공지방법에 따라 적합한 치환기로 치환시킬 수 있다. 이 같은 각종 방법에 대해 이후 보다 상세히 설명한다.
예를 들어, 출발화합물을 앞의 화합물(VII)과 (I-c)의 N-알킬화반응에서 상술한 방법에 따라 적합한 알킬화제와 반응시키거나; 또는 출발화합물을 앞의 화합물 (I-c-1)과 (VIII), 화합물(I-d)과 (IX) 및 화합물(I-e)과 (X)의 환원성 N-알킬화반응에서 상술한 N-알킬화 방법에 따라 적합한 카르보닐화합물과 반응시켜서 저급 알킬기 또는 치환된 저급 알킬기를 도입할 수 있다.
저급 알킬카르보닐 Ar2-카르보닐 및 그 유사기들은 출발아민을 적합한 카르복실산; 또는 산할라이드, 산무수물 및 그 유사체와 같은 이들 유도체와 반응시켜 도입할 수 있다.
저급 알킬옥시카르보닐기와 Ar2옥시카르보닐기는 출발 아민 화합물을 에틸 카르보노할리데이트, 페닐메틸 카르보노할리데이트 및 그 유사체등의 적합한 카르보노할리데이트와 반응시켜 도입할 수 있다.
Ar2-NH-CO, Ar2-NH-CS(저급 알킬아미노)-CO-, (저급알킬아미노)-CS-및 그 유사기들은 출발아민을 앞의 화합물(I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b)(I-b-5-c)의 제법에서 기술한 방법에 따라 적합한 이소시아네니트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 편리하게 도입할 수 있다.
치환된 질소원자를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 다음의 N-H기 형성을 위한 공지방법에 따라 질소가 수소원자를 함유하는 일반식(I)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
1. 출발화합물을 적합한 용매중의 목탄부착 팔라듐, 목탄부착백금등의 적합한 촉매 존재하에서 수소로 처리해서 질소를 Ar2-CH2로서 치환하는 방법; 또는 2. 출발화합물을 바람직하게는 페놀, 메톡시벤젠 및 그 유사체와 같은 촉매 존재하의 산성수용액으로 처리해서 질소를 저급알킬술포닐 및 Ar2-술포닐 등의 술포닐기로 치환하는 방법; 또는 3. 출발화합물을 알카리금속 용액등의 염기성 수용액으로 처리해서 질소원자를 Ar2-카르보닐기로 치환하는 방법; 또는 4. 출발화합물을 산성 또는 염기성 수용액으로 경우에 따라서는 유기용매와 혼합 처리해서 질소를 저급알킬옥시 카르보닐 또는 Ar2-옥시카르보닐로 치환하거나 또는 출발물질을 적합한 용매중에서 촉매적으로 수소화반응시켜 질소원자를 Ar2-옥시카르보닐로 치환하는 방법.
Ar2-CH2-기로 치환된 질소원자를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 이들 화합물을 적합한 용매 존재하 또는 필요하다면 적합한 염기 존재하에서 저급알킬 카르보노할리데이트 처리해서 질소원자가 저급알킬옥시 카르보닐로 치환된 상응 혼합물로 전환시킬 수 있다.
메르캅토기를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 출발 아미노화합물을, N, N-메탄테르일비스[시클로헥산아민]존재하에서 CS2와 반응시켜 상응 이소티오시안에이토 함유 화합물로 전환시킬 수 있다.
-CH2-C(=O)-편을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 출발화합물을 할로겐으로 처리하는 등의 공지된 할로겐화 방법에 따라-CH(할로)-C(=O)-편을 함유하는 일반식(I)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
전술한 모든 제법 및 후술하는 모든 제법에서의 반응생성물은 반응혼합물로부터 분리할 수 있으며 또 필요한 경우에는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 더 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기 특성을 갖고 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산 및 그 유사체등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사산등의 무기산; 과 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2, 3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 2-히드록시 벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 그 유사산등의 유기산; 과 같은 적합한 산으로 처리해서 이들 화합물의 치료활성 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염형태는 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.
전술한 제법에서의 일부 중간체 및 출발물질은 산 또는 유사화합물의 공지 제법에 따라 제조할 수 있는 공지화합물이며 또 일부는 신규화합물이다. 이들의 각종 제조방법은 다음에서 보다 상세히 기술한다.
B가 CH2, X1이 NH 또 W가 저급알킬옥시인 방일반식(II)의 중간체, (II-a)는 일반식(XXXIX)의 (시아노메틸)피페리딘을 염산 등의 산존재하에서 메탄올, 에탄올 및 그 유사체등의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00060
일반식 (IV)의 중간체는 적합한 4-피페리딘온을 환원 반응시키고 또 필요하다면 수득된 알콜을 티오닐클로라이드, 메틸술포닐클로라이드 및 그 유사체와 반응시켜 적합한 이탈기를 도입하는 등의 적합한 공지의 기전환 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 중간체는 적합한 두고리 축합 이미다졸 유로체를 피리디늄 유도체와 반응시켜 제조할 수있다.
Figure kpo00061
일반식(VII)의 중간체는 미합중국특허 제4,335,127호, 동 제4,342,870호 및 유럽특허 제0,070,053호에 기술된 공지방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(I)으로 부터 본 발명 화합물은 그 구조상에 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖게 된다는 것을 알 수 있다. 이들 비대칭 중심의 각각은 R-배열 및 S-배열로 존재하게되며, 이 R-및 S-명명법은 R.S. Cahn. C. Ingold 및 V. Prelog 등의 Angew. Chem, Int.Ed.Engl. 5,385,511(1966)에 기술한 법칙에 따랐다.
일반식(I)화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다. 부분입체 이성질체는 선별결정화 방법; 및 역류분배법등의 크로마토그래피 방법; 과 같은 물리적 분리법에 분리할 수 있으며 또 대장체들은 광학적 활성산과 이들 대장체의 부분입체 이성체염을 선별결정화시켜 분리시킬 수 있다.
순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응을 입체 특이적으로 진행시킨다는 조건하에서 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 제조할 수도 있다. 시스 및 트랜스 부분입체 라세미체들은 본 기술분야에 순숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)의 이들 광학적 이성체로 더 분리할 수 있다.
일반식(I) 화합물의 입체화학적 이성체는 본래 본 발명 범주내에 포함되는 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 이에 한정하려는 의도가 아님을 밝혀둔다.
별도 언급이 없는 한예는 모든 부는 중량 기준으로 한것이다.
[실시예1]
2부의 N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈 이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]티오우라에, 3.3부의 산화수온(II), 0.1부의 유황과 40부 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 하이플로상에서 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물은 에탄올중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시킨다. 이들 염을 여과분리한후 건조시켜 1.8부(57%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 3)를 수득한다 : 융점 184.7℃(415). 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 3) 1수화물; 융점 198.2℃(416); N-[2-[4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 3) 1수화물; 융점 174.6℃(417); N-[2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 에탄디오에이트(1 : 4); 융점 201.1℃ (418).
N-[2-[4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]에틸]-1H-이미다조[4, 5-c]피리딘-2-아민 에탄디오에이트(1 : 4); 융점 189.7℃(419); N-[2-[4-[[3-(2-티에닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-피페리딘일에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 에탄디오에이트(2 : 5); 융점 154.5℃(420); N-[2-[4-[[1-(4-메틸페닐)메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민에탄디오에이트(1 : 3); 융점 203.5℃(421); N-[2-[4-[[1-(페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 에탄디오에이트(1 : 4); 융점 199.0℃(422); N-[2-[4-[[3-(4-메틸페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 에탄디오에이트(1 : 5); 융점 160.1℃(423); 과 N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-아민에탄디오에이트(2 : 5); 융점 211.2℃(424).
[실시예2]
12.77부의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-N''-메틸구아니딘 모노히드요오드와 150부의 10% 염산용액의 혼합물을 2시간 동안 교반 환류시킨다. 얼음물을 첨가하고 또 전체용액을 수산화나트륨용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조 여과후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 에탄올중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 3부(21%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피페리딘에탄아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) 1수화물을 수득한다; 융점 119.6℃ (452).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-N-(1H-이미다졸-2-일)-1-피페리딘에탄아민 에탄디오에이트(1 : 2) 1수화물; 융점 126.1℃ (453).
[실시예3]
3.3부의 2-브로모-1-페닐에탄은, 7부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아, 4부의 탄산칼륨과 90부 테트라하드로푸란의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물은 하이클로로 여과하고 여과액을 증발시킨다. 반응혼합물을 물에 부어 넣고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조 여과한후 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 클라마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리후 건조시켜 2.8부(33.3%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-N-(4-페닐-2-티아졸일)-1-피페리딘에탄아민을 수득한다; 융점 122.2℃ (454).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
에틸 2-[[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]아미노]-4-티아졸카르복실레이트 에탄디오에이트(1 : 2); 융점 179.5℃ (455); 와 4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-N-(4-메틸-2-티아졸일)-1-피페리딘에탄아민 에탄디오에이트(2 : 7); 융점 148.6℃ (456).
[실시예4]
0.75부의 에탄디오애미드, 7부의 1-브로모-4-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]-2-부탄온 디히드로브로마이드와 80부 메탄올의 혼합물을 실온에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 첨가한후 전체용액을 수산화나트륨으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 건조 여과한후 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(97 : 3부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 헥산, 트리클로로메탄과 메탄올(45 : 45 : 10 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피(HPLC)로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 및 2-프로판온 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이들 염을 여과 분리한후 건조시켜 2부(33%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[[1-[2-(2-메틸-4-플루오로페닐)메틸]-2-[[1-[2-(2-메틸-4-티아졸일)에틸]-4-피페리딘일]메틸]-1H-벤조이미다졸 에탄디오에이트(2 : 5)를 수득한다; 융점 124.1℃ (459).
[실시예 5]
5.5부의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘에탄아민과 90부 테트라하드로푸란의 교반혼합물에 18부 테트라히드로푸란 중에 3.8부의 메틸 2-이소티오시안에이토벤젠과 카르복실레이트를 용해시킨 용액을 적가한다(발열반응). 적가종료후 교반을 1시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생성물을 여과분리한후 메탄올 중에서 재결정시킨다. 생성물은 여과분리한후 건조시켜 3.6부(46%)의 3-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-2-디옥소-4(1H)-퀴나졸린온을 수득한다; 융점 218.2℃(460).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-2-디옥소-4(1H)-퀴나졸린온; 융점 216.6℃(461).3-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-6-메틸-2-티옥소티엔오[2, 3-d]피리미딘-4(1H)-온 디히드로클로라이드 1수화물; 융점 224.3℃(462).
3-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-2-디옥소-4(1H)-퀴나졸린온; 융점 204.2℃(463).
3-[2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-6-메틸-2-티옥소티엔오[2, 3-d]피리미딘-4(1H)-온; 융점 192.7℃(464); 과 3-[2-[4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-6-메틸-2-티옥소티엔오[2, 3-d]피리미딘-4(1H)-온; 융점 197.1℃(465).
[실시예6]
4부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]벤조아미드, 20부 아세트산 무수물과 40부 물의 혼합물을 120℃에서 1야간 교반 가열한다.
냉각후 얼음물을 첨가하고 전체용액을 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 처리하고 추출액을 건조여과한후 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시킨다.
이 염을 여과 분리한후 건조시켜서 3.7부(72%)의 3-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸린온(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)를 수득한다; 융점 210.3℃(481).동일한 제법을 따르고 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-(4-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸린은 트리히드로클로이드, 2수화물; 융점 219.5℃(482); 3-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸린온; 융점 147.6℃(483); 과 3-[2-[4-[[3-(2-푸라일메틸)-3H-이미다조[4, 4-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸린온(E)-2-부텐디오에이트(1 : 3); 융점 184.1℃(484).
[실시예7]
2.5부의 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온과 120부 메탄올의 혼합물을 실온상압하에서 1부의 10% 목탄부착 팔라듐촉매와 함께 수소반응시킨다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하여 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 에탄올중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후, 건조시켜 3부(87%)의 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다; 융점 192.7℃(498).
[실시예8]
34.5부의 9-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-9H-푸린-8-티올과 180부 N, N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 3.2부의 50% 나트륨 히드리드 분산액을 소량씩 첨가한다. 첨가종료후 교반을 실온에서 30분간 계속한다. 11.5부의 요오드메탄을 적가한다. 적가종료후에 전체용액을 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 부어 넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴중에서 결정화 시킨다. 생성물을 여과분리한후 건조시켜 28.3부(80%)의 9-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-8-(메틸티오)-9H-푸린을 수득한다; 융점 133.1℃(507).
[실시예9]
경구점적제(Oral drops)
500g의 활성성분을 60 내지 80℃에서 0.5l의 2-히드록시프로판산과 1.5l의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각한후 여기에 35l 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 혼합물을 잘 교반한다. 이어 여기에 2.5l 정제수에 1750g의 나트륨사카린을 용해한 용액을 첨가하고 또 교반하면서 여기에 2.5l 코코아향을 첨가하고 또 폴리에틸렌글리콜 잔여량을 가해서 전체부피를 50l로 함으로서 ml당 10mg의 (A.I)을 함유하는 경구점적제 용액을 조제한다. 수득용액은 적합한 용기에 충진한다.
[실시예10]
경구용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4l의 비동순수에 용해한다. 이용액 3l에 1차로 10g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한후 이어 20l의 활성성분을 용해한다.
후자 용액을 전자용액의 잔여량과 혼합하고 또 여기에 12l의 1, 2, 3-프로판트리올과 3l의 70% 솔비톨 용액을 첨가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5l 물에 용해하고 또 2ml의 래스프베리와 2ml의 구조베리에센스를 첨가한다. 후자용액을 전자용액에 혼합하고, 물 잔여량을 가해 전체부피 20로 만들어 줌으로서 티스푼(5ml)당 20mg 활성성분을 함유하는 경구용액제를 조제한다. 수득용액을 적합한 용기에 충진한다.
[실시예11]
캡슐제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g 스타치, 56g 락토오즈, 0.8g 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 수득혼합물을 이어 100개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 개당 20mg 활성성분을 함유하는 캡슐제를 제조한다.
[실시예12]
필름피복정제
정제-아의 제법:
100g의 활성성분, 570g 락토오즈와 200g 스타치의 혼합물을 잘 혼합한후 약 2000ml 물에 5g 나트륨 도데실설페이트와 10g 폴리비닐피롤리돈을 용해한 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 사별 건조한후 재차 사별한다. 이어 여기에 100g의 미세결정 셀루로즈와 15g의 경화식물류를 첨가한다. 전체를 잘 혼합한후 압착정제화시켜 각 정제당 10mh의 활성성분을 함유하는 정제 100개를 수득한다.
피복방법:
75ml 변성 에탄올에 10g 메틸셀룰로즈를 용해한 150ml 디클로로메탄중에 5g 에틸셀룰로즈를 용해한 용액을 첨가한다. 이어, 여기에 75ml의 디클로로메탄과 2.5ml의 1, 2, 3-프로판트리올을 첨가한다.
10g 폴리에틸렌글리콜을 응용시키고 또 75ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 후자용액을 전자용액에 첨가한후 이어 여기에 2.5g의 마그네슘옥타데칸오에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30ml의 농축색소현탁액(Opaspray K-1-2109)을 첨가하고 또 전체를 균질화시킨다. 피복장치를 사용 이같이 수득한 혼합물을 가지고 정제 코-아를 피복한다.
[실시예13]
주사제용액
1.8g 메틸 4-히드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필 4-히드록시-벤조에이트를 약 0.5l의 주사용 비등수에 용해한다. 약 50℃로 냉각후, 교반하면서 여기에 54g 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 또 주사용수 잔여량을 보충해서 11 부피로 만드므로 ml당 4mg 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 이 용액을 여과(U.S.P.XVII p.811) 살균한후 멸균 용기에 충진한다.
[실시예14]
좌제
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌글리콜 400에 3g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한 용액중에 용해시킨다. 12g의 표면활성제와 트리글리세리드 잔여량을 첨가해서 300g으로 한후 전체를 용융시킨다.
후자 혼합물을 전자용액과 잘 혼합한다. 이같이 수득된 혼합물을 37 내지 38℃ 온도에서 주형에 부어 주어 개당 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 조제한다.
본 발명을 또한 항알레르기 효과량 만큼의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염을 투여해서 알레르기성 질병으로 고생하는 온혈동물의 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
환자에 적합한 1일 투여량은 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg의 범위에서 변화시킬 수 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(XXXVII)의 티오아미드를 산화은(II) 같은 금속산화물로 알카놀 중에서 소량의 황존재하에 탈황폐환(cyclo desulfurizing)시켜 일반식(I-i-11)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00062
    Figure kpo00063
    위의 일반식에서 A1=A2-A3=A4는-CH=CH-CH=CH-(a-1) 또는-N=CH-CH=CH-(a-2)이고, R1은 페닐로 치환된 C1-4알킬, 치환된 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸라닐인데, 상기 치환된 페닐은 할로 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐이고, S는 1내지 4의 정수이다.
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