KR870001046B1 - N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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쟈안센스 프란스
토오르만스 죠세프
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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
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Abstract

내용 없음.

Description

N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 N-혜테로사이클릴-4-피페리딘아민, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염과 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기에서, A1=A2-A3=A4는 2가기 내의 1개 또는 2개 수소원자가 상호 독립해서 각각 할로 저급 알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로 메틸 또는 히드록시로 치환될 수 있는 일반식(a-1) -CH=CH-CH=CH-, (a-2) -N=CH-CH=CH-, (a-3)-CH=N-CH= CH-, (a-4) -CH=CH-N=CH-또는 (a-5)-CH=CH-CH=N-의 2가기 ; R은 수소 또는 저급알킬 ; R1은 수소, 알킬, 시클로알킬 ; Ar1또는 1개 또는 2개 Ar1으로 치환된 저급알킬 ; R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, (저급알킬)-CO-. (저급알킬) OCO-또는 Ar2-저급알킬 ; L은 일반식
Figure kpo00002
(b-5) Het-Alk-
(b-6) (저급알켄일)-Y1-Alk-
의 기 또는 A1=A2-A3=A4가 전술한 일반식(a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 기, 또는 A1=A2-A3=A4가 전술한 일반식(a-1) 또는 (a-2)이고, 또 R1이Ar3또는 1개 또는 2개의 Ar3로 치환된 저급알킬로서 이때 Ar3가 저급알킬로 치환될 수 있는 피라진일, 티아졸릴 또는 이미다졸릴인 경우, L은 또한 일반식(b-7) Ar1-Alk-의 기일수도 있으며;
W는 수소, 저급알킬, Ar1, Ar1-저급알킬, 1-피페리딘일, 1-피롤리딘일, 4-몰포린일, 일반식(c-1-a)
Figure kpo00003
의 기, 일반식(c-1-b)
Figure kpo00004
의 기 또는 일반식(c-1-c) W1-Z1-의 기로서, 이때, R3및 R4는 각각 독립해서 수소 또는 저급알킬, 또 W1은 히드록시, 저급알킬옥시, 1-피페리딘일, 1-피롤리딘일, 4-몰포린일과 Ar1으로 구성되는 군에서 선정된 2개까지의 치환체로 치환시킬수 있는 시클로알킬 또는 저급알킬, 또 Z1이 NR8인 경우, W1은 수소, 아미노, 저급알킬아미노, Ar1-아미노 또는 니트로 ; W2는 수소, 저급알킬, Ar1또는 일반식(c-2-a) R5-Z1-의 기로서, 이때 R5는 수소, 저급알킬 또는 Ar1; T는 일반식(c-3-a)
Figure kpo00005
의 기 또는 일반식(c-3-b) R7-SO2-NR8-의 기로서, 이때 R6는 수소, 저급알킬, 또는 Ar1, R7은 저급알킬 또는 Ar1, 또 R8는 수소 또는 저급알킬 ; Het는 전술한 일반식(c-1-a), (c-1-b)의 기 또는 일반식(c-4-a)
Figure kpo00006
의 기 또는 일반식(c-4-b)
Figure kpo00007
의 기 또는 일반식 (c-4-c)
Figure kpo00008
의 기로서, 이때 R9, R10, R11및 R12는 각각 독립해서 수소 또는 저급알킬, 또 R13은 수소,저급알킬 또는 아미노기이거나 ; 또는 Het가 히드록시, 메르캅토, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, (아미노저급살킬)티오, Ar1-O- 또는 일반식(c-4-d-1)
Figure kpo00009
의 기로 치환될 수 있는 저급알킬로 치환된 푸탄으로 이때 S는 1내지 6포함 정수, 또 Z 또는 Y가 직접결합손인 경우 S는 O일수도 있고 또 R14는 수소 또는 저급알킬 ; n은 0 또는 1 또는 2의 정수 ; X는 O, S, NR15또는 CHNO2; Y 는 O, S, NR16또는 직접결합손 ; Y1은 O, S 또는 NR16; Y2는 S 또는 NR16; Z는 O, S, NR8또는 직접결합손 ; Z1은 O, S 또는 NR8; Xa및 Ya는 독립해서 각각 X 및 Y와 동일한 의미를 갖고 ; R15는 수소, 저급알킬, 시아노, 니트로, Ar2- 설포닐, 저급알킬설포닐, 저급알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐 ; R16은 수소, 저급알킬, (Ar2)저급알킬, 2-저급알킬옥시-1, 2-디옥소에틸 또는 일반식 -C(=X)-R17의 기로서, R17은 수소, 저급알킬, Ar2, Ar2-저급알킬, 저급알킬옥시, Ar2-저급알킬옥시 , 모노-또는 디(저급알킬)아미노, Ar2-저급알킬아미노 또는 Ar2-저급알킬(저급알킬)아미노서 ; 단, 이때 A1=A2-A3=A4가 전술한 일반식(a-1) 또는 (a-2)외 기, 또 L가 일반식(b-1)의 기로서 W가 수소, 일반식(c-1-a)의 기 또는 일반식(c-1-b)의 기가 아닌 경우, X는 0가 아니며 ; L가 일반식(b-1)와 기이고, W가 일반식(c-1-c)의 기로서, Z1이 NH인 경우 W1은 수소 또는 저급알킬이 아니고 ; A1=A2-A3=A4가 전술한 일반식(a-1) 또는 (a-2)의 기이고, 또 L가 일반식(b-3)의 기로서 X가 O, Y가 NR16, O 또는 직접결합손 또 Xa가 O인 경우 Ya는 O가 아니고 또 W2가 저급알킬아민, Ya는 직접 결합손이 아니며 ; Ar1은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메트캅토, 아미노, 모노- 및 디(저급알킬)아미노, 카르복시, 저급알킬옥시 카르보닐 및 저급알킬-CO-중에서 각각 독립해서 선정한 3개 까지의 치환기로 치환시킬수 있는 페닐 ; 티에닐 ; 할로티에닐 ;푸탄일 ; 저급알킬 치환 푸탄일 ; 피리딘일 ; 피라진일 ; 티아졸일 또는 저급알킬로 치환할 수 있는 이미다졸일이고 ; Ar2는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(저급알킬)아미노, 카르복시, 저급알킬옥시, 카르보닐과 (저급알킬)-CO-중에서 독립해서 선정한 3개 까지의 치환기로 치환시킬수 있는 페닐이다.
미합중국특허 제4,219,559호에는 항히스타민제로서 유용한 화합물인 다음 일반식을 갖는 수종의 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민이 기재되어 있다. 그러나 본 발명 화합물은 1-피페리딘일 치환기의 특성에 의해 선행기술 화합물과는 본질적으로 상이한 것이다.
Figure kpo00010
앞의 정의에서 사용된 바와 같이, 용어“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드의 총칭이며 ; 용어 “저급알킬”은 예를들어 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸,펜틸, 헥실과 그 유사체와 같이 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 레디칼을 의미하고 ;“알킬”은 앞에서 정의한 저급알킬과 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이의 고탄소 동체를 의미하며 ; 용어 “사이클로알킬”은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 총칭하고,“저급알켄일”은 예를들어 에텐일, 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-펜텐일 및 3-헥센일과 그 유사체와 같은 1개의 이중결합을 함유하며 또 2개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 촉쇄 탄화수소기를 의미하여 ; 또“저급알칸디일”은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 2개의 직쇄- 또는 측쇄 알칸디일기를 의미한다.
일반식(I)의 화합물들중 어떤 것은 구조상에 있어 이의 케토-엔을 토우토머계 또는 비닐 동족체계를 함유할수도 있으며 또 결과적으로, 이들 화합물들은 에놀 형태는 물론 케토 형태로 존재할수도 있다.
본 발명 범위내에서 바람직한 화합물들로는 다음 화합물을 열거할 수 있다.
i) Y가 NH, X가 O 또 W가 수소인 일반식(b-1)의 기가 L인 화합물 ; 또는 X가 S, NH 또는 NCN, Y가 NH 또 W가 1-피페리딘일, 1-피톨리딘일, 4-몰포린일 또는 일반식(c-1-c)의 기로서 이때 Z1이 NR8또 W1이 아미노, 니트로 또는 1개의 히드록시, 저급알킬옥시, 1-피페리딘일, 1-피롤리딘일, 4-몰포린일 또는 페닐기로 치환되거나 또는 2개의 저급알킬옥시기로 치환될 수 있는 저급알킬인 일반식(b-1)의 기가 L인 화합물 ; X가 S, NH 또는 NCN, Y가 NH 또 W가 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오인 일반식(b-1)의 기가 L인 화합물 ; 또는 W가 일반식(c-1-a) 또는(c-1-b)의 기인 일반식(b-1)의 기가 L인 화합물;
ⅱ) n가 1, X가 0 또는 S 또 W가 일반식(c-1-c)의 기이고, 이때 Z1이 NR8, W1이 저급알킬인 일반식(b-2)의 기가 L인 화합물 ;
ⅲ) X가 0, Y가 NH, Xa가 O, Ya가 NR15또 W2가 저급알킬인 일반식(b-3)의 기가 L인 화합물 ;
ⅳ) T가 일반식(c-3-a)의 기로서 이때 X가 0 또는 S, Z가 NR8또 R6가 수소 또는 저급알킬인 일반식(b-4)의 기가 L인 화합물 ; 또는 T가 일반식(c-3-b)의 기로서 이때 R8가 수소 또 R7가 저급알킬인 일반식(b-4)의 기가 L인 화합물 ;
ⅴ) Het가 R9, R11및 R12들이 수소인 일반식(c-4-a)의 기이거나 ; 또는 Het가 일반식(c-4-c)의 기이거나 ; 또는 Het가 히드록시로 치환되거나 또는 Y가 O 또는 S, Z가 NH 또는 직접결합손 또 R14가 수소인 일반식(c-4-d-1)의 기로 치환된 저급알킬 치환 푸탄인 일반식(b-5)의 기가 L인 화합물 ;
ⅵ) Y1이 O인 일반식(b-6)의 기가 L인 화합물 ;
ⅶ) Ar1이 히드록시 또는 저급알킬옥시로 치환된 페닐인 일반식(b-7)의 기가 L인 화합물.
일반식(I)의 화합물, 이의 특정 전구물질 및 중간체의 구조적 표현을 간략히 하기 위해서 이후 다음 일반식의 기를 D로 표기한다.
Figure kpo00011
인반식(I)의 화합물은 일반적으로 공지된 알킬화반응에 따라서 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Q1+Q2-D → L-D (I)
(Ⅱ) (Ⅲ)
상기에서, Q1및 Q2는 알킬화반응 기간중에 일반식 L의 기가 형성되도록 선정한다.
예를들어, 일반식(I)의 화합물은 Q2가 수소인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, (Ⅲ-a)를 Q1이 일반식 L-G를 갖는 시약, (Ⅱ-a)와 N-알킬화반응시켜 통상 제조할 수 있다.
L-G+H-D
Figure kpo00012
(I)
(Ⅱ-a) (Ⅲ-a)
상기 일반식(Ⅱ-a)에서, G는 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로 ; 또는 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시 등의 설포닐옥시기 ; 와 같은 적당한 반응이탈기를 나타낸다.
부가적으로 L가 Y가 Y'인 일반식(b-1) 또는 (b-3)의 기 또는 L가 일반식(b-6) 또는 (b-2)의 기인 일반식(I)의 화합물, 즉 화합물(I-a-1), (I-a-2), (I-a-3) 및 (I-a-4)는 각각 일반식(Ⅲ-b-1)또는 (Ⅲ-b-2)의 피페리딘 각각을 다음 일반식 (Ⅱ-b-1), (Ⅱ-b-2),(Ⅱ-b-3)또는(Ⅱ-b-4) 각각 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
(저급알켄일)-G+(Ⅲ-b-1) ――――――→
(Ⅱ-b-3) (저급알켄일)-Y1-Alk-D
Figure kpo00014
상기에서 G1은 앞에서 정의한 G의 의미를 갖고 또 G'이
Figure kpo00015
=X에 연결될 경우는 또한 저급알킬옥시 저급알킬티오,
Figure kpo00016
-옥시, Ar2-티오, 저급알킬카르보닐옥시 또는 저급알킬옥시카르보닐옥시기를 의미할 수 있으며 또 G'이
Figure kpo00017
=N-R14와 연결될 경우는 또한 -N(저급알킬) NO를 의미할수도 있다.
일반식(I-a-1), (I-a-2), (I-a-3)의 화합물과 L가 일반식(b-5)의 기이고, 이때 Het가 Het'로 표시되는 일반식(C-4-a), (C-4-b) 또는 (C-4-c)의 기인 일반식(I)의 화합물, 즉(I-a-5)는 또한 Q2가 일반식 -Alk-G의 기인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, (Ⅲ-c)을 일반식(Ⅱ-c-1), (Ⅱ-c-2), (Ⅱ-c-3)과 (Ⅱ-c-4)의 시약과 각각 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
(Ⅱ-c-1) (Ⅲ-c)
Figure kpo00019
(Ⅱ=c-2)
(저급알켄일)-Y1-H+(Ⅲ-c)→ (I-a-3)
(Ⅱ-c-3)
Het'H+(Ⅲ-c)→ Het'-Alk-D
(Ⅱ-c-4) (I-a-5)
W가 W1-Z1-인 일반식(I-a-1) 또는 (I-a-4)의 화합물, 즉 화합물(I-a-1-a)와 (I-a-4-a) 또한 우레아, 티오우레아, 1, 1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], 저급알킬카르보노할리데이트, 카르보닐클로라이드, 티오카르보닐클로라이드와 그 유사체와 같은 적당한
Figure kpo00020
=X 발생시약 존재하에서 일반식(Ⅱ-d)의 시약을 일반식(Ⅲ-b-1) 또는 (Ⅲ-b-2)의 중간체와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
알킬화반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠과 그 유사체 등의 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올과 그 유사체 등의 저급알칸올 ; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온 및 그 유사체 등의 케톤 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테르라히드로푸탄 및 그 유사체 등의 에테르; N, N-디메틸포름아미드(DMF) ; N, N-디메틸아세트아미드 (DMA) ; 니트로벤젠 ; 1-메틸-2-피롤리디논 ; 과 그 유사체와 같은 비활성 유기용매 중에서 편리하게 진행된다.
알카리금속산염 또는 중탄산염, 수소화나트튬과 같은 적합한 염기 또는 N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 첨가해서 반응과정 중에 방출된 산을 회수하는데 사용할수도 있다.
어떤 경우는 요오드염, 바람직하게는 알카리금속 요오드화물의 첨가가 적합한 경우도 있다. 반응온도를 다소 승온시켜 반응속도를 측진시킬수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅳ)의 적당한 티오우레아 유도체를 탈황 고리화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
이 탈황고리화반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 그 유사체와 같은 저급알칸올 등의 적당한 반응불활성 유기용매중에서 화합물(Ⅳ)을 적당한 알킬할라이드, 바람직하게는 요오드메탄과 반응시켜 진행시킬 수 있다.
이 밖에도 탈황고리화반응은 공지방법에 따라 적당한 용매중에서 화합물(Ⅳ)을 적당한 금속산화물 또는 금속염과 반응시켜 진행시킬수 있다. 예를들어, 일반식(I)의 화합물은 화합물(Ⅳ)을 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO또는 Pb(OAc)2와 같은 적당한 Hg(Ⅱ) 또는 Pb(Ⅱ) 산화물 또는 그 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
특정한 경우는 반응혼합물에 소량의 유황을 보충시키는 것이 적합할때도 있다. 이같은 경우에도, 메탄디이민, 특히 N, N'-메탄테트라일비스[사이클로헥산아민]을 탈황고리화제로 사용할 수 있다.
L가 일반식(b-1)의 기로서, 이때 Y가 NH 또 X가 X1으로 표시되는 O 또는 S이고 또 W가 일반식(c-1-c)의 기인 일반식(I)의 화합물들은 일반적으로 일반식(Ⅵ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 일반식(V)의 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
L가 일반식(b-1)의 기로서 Y가 Y1로 표시되는 직접결합손을 제외한 앞의 정의와 같고, X가 X1이며 또 W가 Z1가 NH인 일반식(c-1-c)의 기인 일반식(I)의 화합물, (I-b-2) ; 또는 L가 일반식(b-2)의 기로서 X가 X1또 W가 Z1가 NH인 일반식(c-1-c)의 기인 일반식(I)의 화합물, (I-b-3)은 일반식(Ⅶ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅲ-b-1), (Ⅲ-b-2)의 중간체와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
화합물(V)과 (Ⅵ), 화합물(Ⅶ)과 (Ⅲ-b-2) 또는 (Ⅲ-b-2)의 반응은 일반적으로 테트라히드로푸란과 그 유사체 등의 에테르와 같은 적합한 반응불활성용매 중에서 일반적으로 진행시킨다. 반응속도를 촉진시키기 위해서 반응온도를 다소 승온시키는 것이 적합하다.
W1이 수소인 경우는 반응은 아세트산과 같은 적합한 산을 함유하는 수성매질 중에서 진행시킨다.
L가 일반식(b-1)의 기이고, 이때 Y가 Y1또 X가 X1또 W가 W3로 표시되는 일반식(c-1-c)의 기 이외의 앞에서 정의한 기인 일반식(I)희 화합물, (I-c-1)과 L가 일반식 (b-2)의 기이고, 이때 X가 X1또 W가 W3인 일반식(I)의 화합물, (I-c-2)는 일반식(Ⅲ-b-1), (Ⅲ-b-2)의 중간체를 일반식(Ⅷ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
화합물(Ⅲ-b-1) 또는 (Ⅲ-b-2)와 화합물(Ⅷ)의 반응은 일반적으로 공지된 에스테르화반응 또는 아미드화 반응에 따라 진행시킬수 있다. 예를들어, 카르복시산을 무수물 또는 카르복시산 할로겐화물 등의 반응성 유도체로 전환시킨 후에 화합물(Ⅲ-b-1) 또는 (Ⅲ-b-2)와 반응시키거나, 또는 화합물(Ⅲ-b-1) 또는 (Ⅲ-b-2)를 디사이클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드 및 그 유사체 등의 아미드 또는 에스테로 형성 가능시약과 함께 화합물(Ⅷ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
이들 반응은 테트라히드로푸란등의 에테르 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 단화수소와 같은 용매 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 극성 비양자성용매 중에서 가장 편리하게 진행된다.
N, N-디에틸에탄아민등의 염기 첨가가 적합할 수도 있다.
L가 일반식 (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) 또는 (b-7)의 기인 일반식(I)의 화합물, (I-d)는 또한 일반식(Ⅸ)의 적합한 알킬렌을 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘과 함께 교반시키고 또 필요한 경우 반응물질을 함께 가열하여 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
L1-저급알켄디일-H+(Ⅲ-a) → L1-Alk-D
(Ⅸ) (I-d)
L1은 -Alk-와 결합해서 일반식 (b-1), (b-3),(b-4, (b-5), (b-6) 또는 (b-7)의 기를 형성하도록 선정한다.
L이 일반식(b-5)의 기이고, 이때 Alk가 -CH2-이며, Het가 치환된 2-푸란일기인 일반식(I)의 화합물인 (I-e)는 적합한 용매중의 포름알데히드 또는 이의 중합체 존재하에서 일반식(X)의 치환된 푸란을 일반식(Ⅲ-a)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
상기에서, R18은 푸란 고리의 전술한 치환기이다.
R18이 일반식(c-4-d-1)외 기이고 Y가 Y1인 일반식(I-e)의 화합물, (I-e-1) 또는 R18이 일반식(c-4-d-1)의 기이고, Z가 Z1인 일반식(I-e)의 화합물(I-e-2)는 일반식(X-a), (X-b), (X-c) 또는 (X-d)의 중간체를 일반식(XI-a), (XI-b), (XI-c) 또는 (XI-d)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(I-e-1)과 (I-e-2)의 화합물 및 일반식(X-a),(X-b), (X-c)와 (X-d)의 중간체의 구조 표시를 간략히 하기위해서 이후 다음 일반식의 기를 기호 D1으로 표시한다.
Figure kpo00027
L가 일반식(b-3)의 기이고, 이때 Ya가 Ya-1으로 표시되는 직접결합손 이외의 전술한 정의와 동일한 일반식(I)의 화합물, (I-f-1) 또는 L가 일반식(b-4)의 기이고, 이때 T가 일반식(c-3-a) 또는 (c-3-b)의 기인 일반식(I)의 화합물, (I-f-2) 또는 (I-f-3)은 일반식(XⅡ-a), (XⅡ-b) 및 (XⅡ-c)의 중간체를 각각 다음 일반식(XⅢ -a), (XⅢ-b) 및 (XⅢ-c)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
일반식(XI) 화합물과 일반식(X) 화합물의 반응 및 일반식(XⅢ) 화합물과 일반식(XⅡ) 화합물의 반응은 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)을 출발물질로 해서 화합물(I)을 합성하는 전술한 제법과 동일한 제법에 따라 편리하게 진행시킬수 있다.
L이 일반식(b-3)의 기이고, 이때 Xa가 Xa-1으로 표시되는 O또는 S이며, 또 Ya가 Ya-1이고, 또 W1이 Z1가 NH인 일반식(c-2-a)의 기인 일반식(I)의 화할물, (I-g-1)과 L가 일반식(b-4)의 기이고 이때 T가 일반식(c-3-a)의 기로서 X가 X1또 Z가 NH인 일반식(I)의 화합물, (I-g-2)는 일반식(XIV-a) 또는 (XIV-b)의 시약을 일반식(XⅡ-a) 또는 (XⅡ-b)의 중간체와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
일반식(XIV)의 화합물과 일반식(XⅡ) 화합물의 반응은 화합물(V)와 (Ⅵ) 및 화합물(Ⅶ)과 (Ⅲ-b-1)또는 (Ⅲ-b-2)의 반응에서 전술한 방법과 동일한 방법에 따라 편리하게 진행될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 기능기 전환을 위한 공지 방법에 따라 상호 변환시킬 수 있다.
다음에 몇가지 예를 인용하였다.
니트로 치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 이를 백금 부착 목탄, 팔라듐 부착 목탄, 라니닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적당량의 적합한 측매 존재하의 수소함유 매질 중에서 교반시키고 또 필요한 경우 가열시킴으로서 이들의 상응 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 그 유사체 등의 알콜을 들 수 있다.
아릴기상에 치환된 할로원자는 팔라듐 부착 목탄과 그 유사 측매 등의 적합한 측매 존재 수소기류하의 적합한 용매 중에서 이들 화합물을 교반하고 또 필요한 경우 가열시키는 등의 공지된 가수소분해반응에따라 수소로서 치환시킬 수 있다. 이 할로원자는 또한 이들 화합물을 적합한 알콜 또는 티오알콜 또는 바람직하게는 알카리 또는 알카리토금속염 또는 적합한 용매중의 적합한 알콜 또는 티오알콜과 반응시켜 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오 치환기로 치환시킬수 있다.
이 저급알킬옥시 또는 알킬티오 치환기는 이들 화합물을 예를들어 할로겐화 수소산 수용액과 같은 산성수성매질 중에서 가수분해시켜 알콜 또는 티올기로 전환시킬 수 있다.
일반식 NH의 Y, Y1또는 Y2기를 포함하는 일반식(1)의 화합물들은 이들 출발 아민 화합물을 브로모메탄, 요오드에탄, (클로로메틸)벤젠 및 그 유사체 등의 저급알킬 또는 Ar2저급알킬 할로겐화물 ; 또는 카르복실산 또는 산할로겐화물, 산무수물 및 그 유사체 등의 이들 유도체 ; 와 같은 적당한 N-알킬화제 또는 N-아실화제와 반응시켜 Y, Y1또는 Y2가 R16가 수소가 아닌 NR16인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R16이 전술한 일반식 -C(=X) R17의 기이고, 이때 X가 O 또는 S 또 R17이 저급알킬아미노 또는 Ar2저급 알킬아미노인 일반식 NR16의 Y, Y1또는 Y2기를 포함하는 일반식(I)의 화합물은 출발아민을 적합한 이소시안에이트 또는 이소티오시안에이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
L이 일반식
Figure kpo00032
의 기인 일반식(I) 화합물은 이 화합물을 물 등의 적합한 용매 존재하에서 적합한 산과 반응시켜서 L이 일반식
Figure kpo00033
의 기인 일반식(I) 화합물로 전환시킬 수 있다.
전술한 모든 제법과 다음에 기술하는 모든 제법에서 반응 생성물은 반응혼합물로부터 분리 가능하며 또 필요하다면 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 추가 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기 특성을 갖게 되며 또 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사산과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2, 3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 그 유사산과 같은 유기산 ; 등의 적합한 산으로 처리해서 치료학적으로 활성인 이들 화합물의 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 역으로 이들 염형태를 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환시킬수 있다.
전술한 제법에서의 중간체 및 출발물질중 많은 화합물이 이들 화합물 또는 유사 화합물 제조를 위해 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 것들이다. 이후 이같은 많은 제조방법을 보다 상세하게 기술한다.
일반식(Ⅲ-a)의 중간체는 다음 일반식(XV)의 티오우레아 유도체를 앞에서 기술한 화합물(Ⅳ)로 부터 화합물(I)을 제조하는 동일 방법에 따라 탈황고리화반응시켜 다음 일반식(XVI)의 중간체를 수득하고; 또 이로 부터 보호기 P를 제거함으로서 편리하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
상기에서, P는 저급알킬옥시카르보닐, Ar2-CH2-O-CO-, Ar2-CH2-와 그 유사한 기와 같은 적합한 보호기이다.
화합물(XVI) 중의 보호기 P의 제거는 일반적으로 알카리 또는 산성 수용액매질 중에서의 가수분해와 같은 공지된 방법에 따라 진행시킬 수 있다.
일반식(Ⅲ-b-1)과 (Ⅲ-c)의 중간체는 일반식(Ⅲ-a)의 상응 중간체를 공지된 N-알킬화 방법에 따라 적당한 시약과 반응시켜 유도할 수 있다.
예를들어, HY1-Alk-가 일반식 H2N-CH2-Alk'-의 기를 나타내는 일반식 (Ⅲ-b-1)의 중간체, (Ⅲ-b-1-a)는 또한 일반식(Ⅲ-a)의 중간체를 공지된 N-알킬화 방법에 따라 일반식(XVⅢ)의 니트릴과 반응시키고 또 이어 이같이 해서 수득한 니트릴(XVⅢ)을 측매 가수소화반응 및 그 유사반응 등의 공지된 니트릴-아민 환원방법에 따라 상응하는 아민(Ⅲ-b-1-a)으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
상기 화합물(XVⅡ), (XVⅢ) 및 (Ⅲ-b-1-a)에서, Alk'는 동일한 의미를 가지며 1개의 메틸렌 기능기가 상실된 Alk이다.
HY1-Alk-가 일반식 HY1-CH2-CH2-의 기를 나타내는 일반식(Ⅲ-b-1)의 중간체, (Ⅲ-b-1-b)는 또한 화합물(Ⅲ-a)을 적합한 용매 중에서 일반식(XIX)의 시약과 교반하고 또 필요한 경우는 이들 시약을 함께 가열시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
(XIX) (Ⅲ-b-1-b)
일반식(Ⅲ-b-1)의 중간체는 기능기 HY1을 적합한 이탈기로 전환시킴으로서 일반식(Ⅲ-c)의 중간체로 전환시킬 수 있는데, 예를들어 Y'가 O인 일반식(Ⅲ-b-1-c)의 중간체는 티오닐클로라이드, 포스포릴클로라이드 또는 그 유사체를 사용 히드록시 기능기를 염소원자로 전환시킬수 있다.
HO-Alk-D
Figure kpo00037
(Ⅲ-c)
(Ⅲ-b-1-c)
일반식(Ⅲ-b-1-a)의 중간체는 또한 적합한 상응 카르보닐 산화 형태를 히드록실아민과 반응시키고 또 이같이 해서 수득된 옥심을 측매 가수소화반응 및 그 유사환원방법 등의 공지방법에 따라 환원시킴으로서 유도할수도 있다.
일반식(Ⅲ-b-1) 또는 (Ⅲ-b-2)의 중간체 또한 보호된 Y1또는 NH 기능기와 카르보닐 기능기 양쪽 모두를 포함하는 시약을 화합물(Ⅲ-a)과 반응시키고 또 이같이 수득된 중간체를 측매가수소반응 및 그 유사반응 등의 공지 방법에 따라 환원하고 또 이어 Y1을 보호하는 기의 제거반응을 시켜 제조할 수도 있다. 예를들어, D가 4-피페리딘일기와 결합된 일반식(Ⅲ-b-2)의 중간체(Ⅲ-b-2-a)는 화합물(XX)의 시약을 화합물(Ⅲ-a)와 반응시키고 적당한 환원반응을 행한후 이어 전술한 바와같이 보호기 P를 제거해서 제조할 수 있다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
일반식(Ⅵ)의 중간체는 일반식(Ⅲ-b-1-a) 화합물 중의 아미노기를 에틸카르보노클로리데이트 및 그 유사체 존재하에서 CS2와 반응시키는 등의 공지방법에 따라 이소시안에이트 또는 이소티오시안에이트기로 전환시켜 제조할 수 있다.
일반식(X-a)의 중간체는 적당한 방법으로 Y1H기를 이탈기로 전환시켜 일반식 (X-b)의 중간체로 전환시킬 수 있다. Y가 Y1으로 표시되는 직접결함손을 제외하고는 앞에서 정의와 동일한 기인 일반식(X-c)의 중간체는 또한 화합물(X-a)을 적합한 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 (X-c)의 중간체는 Z1H기를 이탈기로 전환시켜 일반식(X-d)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
Y가 직접결합손이 아닌 일반식(XⅡ-a)의 중간체는 일반식(Ⅲ-b-1)의 중간체를 적합한 방향족 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(XⅡ-b) 및 (XⅡ-c)의 중간체는 예를들어 미합중국특허 제4,219,559호에 기술된 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(XV)의 중간체와 R2가 수소인 일반식(XV)의 중간체, (XV-a)는 일반식 (XXⅡ-a) 또는 (XXⅡ-b)의 피페리딘을 일반식(XXⅢ-a) 또는 (XXⅢ-b)의 방향족 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
1개 반응기간 중에 R1및 또는 R2및 또는 R8및 또는 R15및 또는 R16가 수소인 중간체들은 공지된 N-알킬화, N-아실화 또는 환원성 N-알킬화반응에 따라 R1및 또는 R2및 또는 R8및 또는 R15및 또는 R16이 수소가 아닌 상응 중간체로 전환될 수 있다.
일반식(I)으로 부터, 본 발명 화합물들은 그 구조에 있어 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖게 된다는 것을 알 수 있다. 이들 비대칭 중심의 각각은 R- 및 S- 배열로 나타낼 수 있으며, 이 R- 및 S- 명명은 J. Org. Chem. 35(9), 2849-2867(1970)에 기재된 규칙에 따른다.
일반식(I) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지된 방법을 사용해서 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선별결정방법 및 역류분배법 등의 크로마토그래피 분리방법에 따라 분리할 수 있으며, 또 대장체는 광학활성산과의 부분입체이성체염의 선별결정방법을 사용 상호 분리시킬수 있다.
반응이 입체 특이성을 갖고 진행된다는 조건하에서 순수한 입체화학적 이성체 또한 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 제조할 수 있다.
시스 및 트랜스 부분입체 이성체 라세미체는 본 기술분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있는 방법을 사용해서 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)의 광학이성체로 추가 분리할 수 있다.
일반식(I) 화합물의 입체화학적 이성체는 물론 본 발명 범위에 포함되는 것으로 한다.
일반식(I)의 화합물은 히스타민 길항근 작용을 갖고 있으며 또 이중 일부는 세로토닌 길항근 작용도 또한 갖고 있다.
일반식(I) 화합물들의 유용한 항히스타민 특성은 다음 시험방법으로 입증되었다.
화합물 48/80유도치사율로 부터 쥐의 보호
4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합반응으로 수득된 올리고머의 혼합물인, 화합물 48/80은 강력한 히스타민 방출제로 알려져 있다.
[Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)].
화합물 48/80-유도치사 순환성 쇼크로부터의 보호는 시험화합물의 항히스타민 활성을 정량적으로 평가하는 간단한 방법이 될 수있다. 실험에는 체중 240 내지 260g의 윈스터속 동일 교배의 숫놈쥐가 사용되었다.
1야간 금식 후에 실험용 쥐를 실험조건하의 실험실로 옳긴다. (온도=21±1℃, 상대습도=65+5%).
쥐들을 시험화합물 또는 용매(NaCl용액, 0.9%)로서 경구 또는 피하주사한다. 처리 1시간 후 새로이 물에 용해시킨 화합물 48/80을 0.5mg/kg 투여량(0.2mℓ/100g 체중)으로 정맥주사한다. 250마리의 용매처리동물에 표준투여량의 화합물 48/80을 주사한 대조실험에서 4시간 후에 2.8% 미만의 동물만이 생존하였다.
따라서 4시간 후의 생존율을 약품투여 보호효과의 안전구역으로 간주한다.
일반식(I) 화합물의 ED50치를 표 1에 수록한다. 이 ED50치를 시험화합물이 화합물 48/80-유도치사율에 대해 시험동물의 50%를 보호하는 값(mg/kg 체중)이다.
표 1에 수록된 화합물은 본 발명을 이들 화합물에 한정할 목적으로 나열한 것이 아니며 본 발명의 일반식(I) 범주내의 모든 화합물의 유용한 약티학적 성질을 예시하기 위하여 나열된 것임을 주지해야 한다.
Figure kpo00041
[표 1]
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
이들 화합물의 항히스타민 특성에 의해 일반식(I) 화합물과 이의 산부가염들은 예를들어 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성담마진, 알레르기성 천식 및 그 유사질병과 같은 알레르기성 질병치료에 매우 유용된다.
이들의 유용한 항히스타민 특성에 의해 본 발명 화합물은 투여목적에 따라 각종 약제형태로 제제할 수 있다.
본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서 활성성분으로서 효과량만큼의 염기 또는 산부가염 형태의 특정화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀착 혼합하게 되며, 이때 담체로는 투여에 필요한 제제형태에 따라 각종 형태의 담체가 사용될 수 있다.
이들 약제조성물은 경구투여, 직장투여 또는 비경구주사에 적합한 단일투여 형태로 조제하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구투여 형태로 조제하는 경우, 현탁제, 시럽, 엑기스 및 용액제와 같은 경구투여액체인 경우 물, 글리콜, 오일 알콜 및 그 유사체와 같은 액체담체, 또는 분말제, 환약, 캡슐제 및 정제의 경우, 스타치, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 유사체와 같은 고체담체 등의 유용한 약제담체가 사용될 수 있다.
투여의 용이성 때문에 정제 및 캡슐제가 가장 편리한 경구투여 단위형태가 되며, 이때는 고체약제담체를 사용하게 된다. 비경구조성물용 담체에는 용해도를 증진시키기 위해 기타성분이 함유되는 수도 있으나 대부분이 멸균수로 구성되는 것이 통상적이다. 주사제 용액은 예를들어 담체가 식염수용액, 글루코즈용액 또는 이들 용액의 혼합물로 구성되도록 제조할 수 있다. 주사제 현탁액은 적당한 액체담체, 현탁제 및 그 유사체를 사용해서 제조할 수 있다.
화합물(I)의 산부가염은 상응염기 형태 화합물에 비해 수용해도가 증가하기 때문에 액제조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 기하기 위해서 전술한 약제조성물을 투여단위 형태로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본 발명 명세서에서 사용한 투여단위 형태는 단일투여에 적합한 물리적 구분단위를 뜻하며, 이 각개 투여단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요한 치료효과를 낼수 있도록 계산된 일정량의 활성성분을 함유한다.
이같은 투여단위형태의 예로는, 정제(자국낸 정제 또는 당의정), 캠슐, 환약, 분말제포켓. 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼, 스푼 및 그 유사단위 및 이의 배수단위를 들수 있다.
본 발명은 또한 이들 알레르기성 질병에 의해 고통을 받는 온혈동물에 항알레르기 효과량 만큼을 일반식(I) 확합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여해서 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
환자에게 적합한 1일 투여량으로는 0.1 내지 100mg, 보다 바람직하게는 1 내지 50mg 범위가 사용된다.
다음의 [실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 이에 한정하려는 의도가 아님을 밝혀둔다.
별도 기재사항이 없는 경우 모든 부는 중량을 기준으로 한 것이다.
A. 중간체의 제법
[실시예 1]
90부의 4-클로로-3-니트로피리딘, 71부의 4-플루오로 벤젠메탄아민, 63부의 탄산나트륨과-900부 N, N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 106부(75%)의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-니트로-4-피리딘아민을 수득한다. 융점 136.8℃(중간체 1)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
잔유물로서 N3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2, 3-피리딘디아민(2) ;
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민, 1-산화물(3) ;
2-니트로-N-(2-티에닐메틸)벤젠아민(4) ;
N-(3-니트로)-2-피리딘일-2-피리딘메탄아민 ; 융점 113.6℃(5) ; 과
3-니트로-N-(2-티에닐메틸)-2-피리딘아민 ; 융점 100℃(6).
[실시예 2]
8.7부의 N-[(4-플루오토페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민 1산화물과 150부 트리클로로메탄의 교반냉각(0℃) 용액에 75부 트리클로로메탄에 10.2부의 삼염화인을 용해한 용액을 적가한다. 적가종료후 혼합물을 실온이 되도록 방치하고 또 교반을 환류온도에서 1시간동안 계속한다.
반응혼합물을 냉각하고 또 용매를 증발시킨다. 잔유물을 트리클로로메탄 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 9부의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민 모노히드로클로라이드를 수득한다(7).
[실시예 3]
11부의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민ㆍ1 염화수소, 2부의 4% 티오펜-에탄올 용액과 240부의 암모니아 포화 메탄올 혼합물을 상압실온 하에서 3부의 5% 벌금부착 목탄 촉매로서 가수소 반응시킨다. 계산량만큼의 수소를 부가한 후에 전체용액을 가열하고 또 촉매를 여과 분리한다. 용액을 2-메톡시에탄올에 세척한다. 여과액을 증발시키고 또 잔유물을 아세토니트릴 중에서 가열한다. 교반 및 냉각후에 생성물을 여과 분리한후 건조시켜 6.5부(58%)의 N3-[(4-플루으로페닐)메틸] -3,4 -피리딘디아민ㆍ1 염화수소를 취득한다. 융점 208.9℃(8).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
잔유물로서 N2-(2-푸란일메틸)-2, 3-피리딘디아민(9) ;
N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3, 4-피리딘디아민 ; 융점 163.7℃(10) ;
N1-(2-티에닐메틸)-1, 2-벤젠디아민(11) ;
N2-(2-피리딘일메틸)-2, 3-피리딘디아민 ; 융접 134.9℃(12) ;
N2-(2 티에닐메틸)-2, 3-피리딘디아민 ; 융점 92.1℃(13).
[실시예 4]
60부 물에 4부의 수산화나트륨을 가한 교반 냉각혼합물에 10℃ 이하온도에서 연속해서 7,9부의 이황화탄소와 17.2부의 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트를 첨가한다. 이 온도에서 교반을 30분간 계속한다. 이어 여기에 10.9부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한다(발열반응 : 온도가 약 35℃로 상승한다).
적가종료후 교반을 60℃에서 2시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시켜 22부(100%)의 에틸 4-이소티오시안에이트-1-피페리딘카르복실레이트를 잔유물로 수득한다(14).
[실시예 5]
84.7부의 에틸 4-이소티오시안에이트-1-피페리딘카르복실레이트, 86.8부의 N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3, 4-피페리딘디아민과 450부 테트라히드로푸탄의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 90부(52%)의 에틸 4-[[[[4-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-3-피리딘일]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다 ; 융점 166℃(15).
동일 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조한다.
잔유물로서 에틸 4-[[[[2-[(2-푸란일메틸)아미노]페닐]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(16) ;
잔유물로서 에틸 4-[[[3-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-2-피리딘일)아미노]티옥소메틸아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(17) ;
에틸 4-[[[2-[(2-푸란일메틸)아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 132.7℃ (18) :
잔유물로서 에틸 4-[[[3-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(19) ;
잔유물로서 에틸 4-[[[2-[(2-티에닐메틸)아미노]페닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(20) ;
잔유물로서 에틸 4-[[[2-[(2-피리딘일메틸)아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(21) ;
잔유물로서 에틸 4-[[[2-[(2-티에닐메틸)아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (22).
[실시예 6]
74부의 에틸 4-[[[2-[(2-푸란일메틸)아미노]-3-피리딘일]아미노티옥소메틸 ]아미노]-1-피페리딘 카르복실레이트, 96부의 산화수은(Ⅱ), 0.1부의 유황과 800부 에탄올 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 하이플로 상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 52.5부(79 %)의 에틸 4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다조(4, 5-b)피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다 ; 융점 149.2℃ (23).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
에틸 4-[[l-(2-푸란일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 135.8℃ (24) ;
에틸 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 212.5℃ (25) ;
에틸 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸[4, 5-c] 피리딘-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트ㆍ2 염화수소ㆍ1 수화물(26) ;
에틸 4-[[3-[(4-플루오로페닐]메틸]-3H-이미다졸[4, 5-c] 피리딘-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트ㆍ2 염화수소ㆍ1 수회물 ; 융점 168.6℃(27 ) ;
에틸 4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 142.7℃ (28) ;
에틸 4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 141.3℃ (29) ; 와
잔유물로서 에틸 4-[[3-(2-티에닐메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(30).
[실시예 7]
14.5부의 에틸 4-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 , 13부의 2-(클로로메틸)피라진, 10.5부의 탄산나트륨과 135부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반 가열한다. 전체용액을 추가로 70℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 냉각해서 물에 부어넣는다. 생성물은 4-메틸-1-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다.
잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 브롬산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜 8.7부(32%)의 에틸 4-[[1-(2-피라진일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 2브롬화수소ㆍ1수화물을 수득한다. 융점 178. 5 내지 179.3℃ (31).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
에틸 4-[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 156.2℃ (32) ;
에틸 4-[[1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 191.4℃ (33) ; 와
에틸 4-[[1-[(2-피리딘일)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 161.5℃(34).
[실시예 8
50부의 에틸 4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2-일] 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 50부의 수산화칼륨, 400부의 2-프로판올과 20적 물의 혼합물을 약 5시간 동안 교반 환류시킨다.
반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다. 생성물은 4-메틸-2-펜탄온으로 2회 추출한다. 혼합추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 고체 잔유물을 1, 1' -옥시비스에탄 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리한후 건조해서 34부(85%)의 3-(2-푸탄일메틸)-N-(4-피페리딘일)-3H-이디다졸[4, 5-b]피리딘-2-아민을 수득한다 ; 융점 159.0℃ (35).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
1-(2-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤조이미다졸-2-아민 ; 융점 211. 0℃ (36) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민(37) ; 과
N-(4-피페리딘일)-3-(2-티에닐메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘-2-아민 ; 융점 189.6 내지 193.5℃ (38).
[실시예 9
23.8부의 에틸 4-[[3-[(4--플루오로페닐)메틸]-3H-이미다졸[4, 5-c]피리딘 -2-일}아미노-1-피페리딘카르복실레이트와 275부의 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 80℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 에탄올 중에서 결정화시켜 14.7부(48%)의 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-3H-이미다졸 [4, 5-c]피리딘-2-아민ㆍ2브롬화수소ㆍ1수화물을 수득한다. 융점 291.6 ℃(39).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘 -2-아민ㆍ2브롬화수소 ; 융점 +300.6℃ (40) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-이미다졸[4, 5-c]피리딘-2-아민ㆍ2브롬화수소 ; 융점 279.4℃ (41) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민 2브롬화수소ㆍ1수화물 ; 융점 223.5℃(42) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(2-피라진일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민 3 브롬화수소 ; (43) ;
N-(4-피페리딘일)-1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민 3브롬화수소 ; 융점 >260℃ (44) ;
N-(4-피페리딘일)-3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘-2-아민 3 브롬화수소 ; 융 265.5℃(45) ; 와
N-(4-피페리딘일)-1-[(2-피리딘일) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민 3 브롬화수소 ; 융점 295.9점 ℃(46).
[실시예 10]
8.62부의 2-클로로아세토니트릴, 37부의 (시스+트랜스)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-4-피페리딘일)-1H-벤조이미다졸-2-아민, 15.9부의 탄산나트륨과 270부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다 ; 반응혼합물을 물에 부어넣는다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 2회 추출한다. 혼합유기층을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 1, 1'-옥시비스에탄 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 25.1부(57%)의 (시스+트랜스)-4-[[1-[(4 -플루오로페닐)메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-3-메틸-1-피페리딘아세토니트릴을 수득한다 ; 융점 150.1℃47).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(2-푸란일)메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴 ; 융점 194.4℃ (48) ; 과
4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2-일] 아미노 ]-1-피페리딘아세토니트릴 ; 융점 183.7℃(49).
[실시예 11]
15부의 4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다졸[4,3-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘 아세토니트릴과 암모니아로 포화시킨 400부 메탄올의 혼합물을 상압실온 하에서 3부의 라니닉켈 촉매와 함께 가수소화 반응시킨다. 계산양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하여 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴과 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 10부(68%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘-2-아민을 수득한다 ; 융점 174.5℃(50).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민 ; 융점 163.0℃(51) ;
(시스+트랜스)-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메틸-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민 ; 융점 132.2℃(52).
[실시예 12]
9부의 옥시란, 3.24부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H -벤조이미다졸-2-아민과 400부 메탄올의 혼합물을 1차로 실온에서 1야간 교반하고 또 추가로 50℃에서 4시간 교반한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-펜탄온과 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 15부의 4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올을 수득한다 ; 융점 138.7℃(53).
[실시예 13]
40부 에탄올에 2부 티오펜을 용해한 용액 2부에 15부의 에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트, 25부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤조이미다졸-2-아민과 200부 메탄올을 첨가한다.
전체용액을 상압상온하에서 5부의 5% 백금부착 탄소를 사용 가수소화 반웅시킨다. 계산된 양만큼의 수소를 가해준 후에 측매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올과 2-프로판온 중에서 염산염으로 전환시킨다.
이 염을 여과 분리한후 건조시켜 13.6부의 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐메틸) -1H-벤조이미디졸-2일아미노][1, 4'-비피페리딘)-1'-카르복실레이트 2 염화수소ㆍ1 수화물을 수득한다 ; 융점 260℃(54).
동일 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1'-(페닐메틸)-[1, 3'-비피페리딘]-4-일 ]-1H-벤조이미다졸-2-아민 ; 융점 174.6℃(55).
[실시예 14]
21부의 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일아미노 ][1, 4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트와 450부의 48% 브롬산 용액 혼합물을 16시간 동안 교반 환류한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 수산화나트륨 수용액을 사용 통상의 방법으로 잔유물로 부터 유리염기를 방출시키고 또 이를 디클로메탄으로 추출한다.
추출액을 건조 여과후 증발시켜 8부(50%)의 N-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H -벤조이미다졸-2-일]-[1, 4'-비피페리딘]-4-아민을 잔유물 수득한다(56).
[실시예 15]
11.3부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1'-(페닐메틸)-[1, 3'-비피페리딘]-4-일]-1H-벤조이미다졸-2-아민과 200부 메탄올의 혼합물을 상압실온하에서 2부의 10% 백금부착 목탄 측매를 사용 가수소화반응시킨다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 측매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에 현탁시킨다.
생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 8.5부(91.5%)의 N-[(1, 3'-비피페리딘)-4-일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민을 수득한다(57).
[실시예 16]
4.1부의 2H-3, 1-벤조옥사진-2, 4(1H)-디온과 31.5부의 N, N-디메틸포름아미드의 교반가온(50℃)혼합물에 31.5부의 N, N-디메틸포름아미드 중에 9.4부 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민을 용해한 용액을 50℃에서 적가한다. 적가종료후 50℃에서 교반을 3시간 동안 계속한다. 물을 첨가하고 또 생성물을 4-메틸-2-페탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 9.8부(80%)의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]벤조아미드를 수득한다 ; 융점 171.7℃(58).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-(에틸아미노)-N-[2-[4-[[1-[4-(플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다 졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]벤젠아미드ㆍ1수화물 ; 융점 139.8℃ (59 ).
[실시예 17]
3부의 3-(2-히드록시에틸)-2, 4(1H, 3H)-피리미딘디온과 45부 트리클로로메탄의 교반혼합물에 8부의 티오닐 클로라이드를 적가한다. 적가종료후 교반을 환류온도에서 1시간동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 침전생성물을 여과 분리한후에 2-프로판을 중에서 결정화시켜 3.1부의 3-(2-클로로에틸)-2, 4(1H, 3H)-피리미딘디온을 수득한다 ; 융점 170℃(60).
B. 최종화합물의 제법
[실시예 18]
1.6부외 1-클로로-2-(에텐일옥시)에탄, 7.3부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N -(4-피페리딘일)-1H-벤조이미다졸-2-아민ㆍ2염화수소, 3.1부 탄산나트륨, 0 .1부 요오드화칼륨과 135부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후에 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96:4 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 1.9부(32%)의 N-[1-[2-(에텐일옥시)에틸]-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민을 수득한다 ; 융점 138.5℃(화합물 1).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일-1H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘-2-아민 ; 융점 186.8℃(화합물 2) ;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일-1H-이미다졸[4, 5-c] 피리딘-2-아민 ; 융점 184.5℃(화합물 3) ;
3-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-피페리딘일]-3H-이미다졸[4, 5-c] 피리딘-2-아민(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 20 2.8℃(화합물 4) ;
3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노 ]-1-피페리딘일]에틸]-2, 4(1H, 3H)-피리미딘디온 ; 융점 245.8℃(화합물 5) ;
3-[2-[4-[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸)-2H-1-벤조피란-2-온 2염화수소ㆍ세스퀴히드레이트 ; 융점 18 7.2℃(화합물 6) ;
3-[2-[4-[[3-(2-피리딘일메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2-일] 아미노 ]-1-피페리리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 3염화수소ㆍ2수화물 ; 융점 190.6℃ (화합물 7) ;
3-[2-[4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 ; 융점 167.6℃(화합물 8) ;
3-[2-[4-[[1-(2-피리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 2염화수소ㆍ2수화물 ; 융점 185.1℃(화합물 9) ;
3-[2-[4-[[1-(3-피리딘일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 1수화물 ; 융점 147.3℃(화합물 10) ;
3-[2-[4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 ; 융점 164.6℃(화합물 11).
[실시예 19]
3.8부의 3-(2-브로모에틸)-2H-1-벤조피란-2-온, 7.3부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸)-N-(4-피페리딘일)-1H-벤조이미다졸-2-아민 2브롬화수소, 4.8부의 탄산나트륨과 135부 N, N-디메틸포름아미드외 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열한다. 이 반응혼합물을 물에 부어넣는다. 생성물은 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96:4 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 1.6부(21.5%)의 3-[2-[4-[[1-[(4 -플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온을 수득한다 ; 융점 168.4℃(화합물 12).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]-1-[(2-피라진일)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민 ; 융점 127.4℃(화합물 13) ;
3-[2-[4-[[1-(2-푸란일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 1수화물 ; 융점 133.2℃(화합물 14) ;
3-[2-[4-[[3-(2-푸란일메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 ; 융점 171.5℃(화합물 15) ; 과
3-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2 -일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 1수화물 ; 융점 167.1℃ (화합물 16).
[실시예 20]
4.7부의 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠, 14부의 N-(4-피페리딘일)-1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민 2브롬화수소ㆍ1수화물, 15부의 탄산나트륨, 0.3부의 요오드화나트륨과 90부 N, N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 80℃에서 1야간 교반한다. 물을 첨가하고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다.
추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 오일상 잔유물을 에탄올 중에서 브롬산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 9부의 N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]-1-(4-티아졸릴)메틸-1H-벤조이미다졸-2-아민ㆍ2브롬화수소ㆍ2수화물을 수득한다 ; 융점 239.2℃(화합물 17).
[실시예 21]
4부의 N-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-[1, 4'-비피페리딘]-4-아민, 1부의 N, N-디에틸에탄아민과 91부 디클로로메탄의 교반혼합물에 39부 디클로로메탄에 1.6부의 4-플루오로벤조일클로라이드를 용해한 용액을 적가한다 ; 약한 발열반응, 온도가 25℃에서 30℃로 승온된다. 적가종료후 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한다. 반응혼합물은 용리제로서 트리클로로메탄, 헥산 및 메탄올(45 : 45 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 혼수거하고 또 용리제를 증발시켜서 1.8부(34%)의 1'-(4-플루오로벤조일-N-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-(1, 4'-비피페리딘]-4-아민을 수득한다 ; 융점 194.3℃(화합물 18).
동일 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
N, N-디에틸-4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-[1, 4'-비피페리딘]-1'-카르복시아미드 ; 융점 176.6℃(화합물 19).
[실시예 22]
1.64부의 2-메틸-1H-이미다졸, 9.2부의 N-[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민 2염화수소, 6.4부의 탄산나트륨과 135부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 물에 부어넣는다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 (96:4 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 2.6부(30%)의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4-피페리딘일]-1H-벤조이미다졸-2-아민을 수득한다 ; 융점 170.5℃ (화합물 20).
[실시예 23]
1.9부의 디메틸시아노카르본이미도디티오에이트, 4.8부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일)-3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다졸[4, 5-b] 피리딘 -2-아민과 80부 메탄올의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화하여 4.5부(74%)의 S-메틸 N'-시아노-N-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸-3H-이미다졸[4, 5-b] 피린딘-2 -일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르밤이미도티오에이트를 수득한다 ; 융점 172.2℃ (화합물 21).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
S-메틸 N'-시아노-N-[2-[4-[[1-[[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르밤이미도티오데이트(화합물 22).
[실시예 24]
1.5분의 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘, 3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민과80부의 50% 에탄올 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96:4 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 110℃에서 1야간 건조시켜 1.5부(33%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일] 에틸]-N'-니트로구아니딘을 수득한다 ; 융점 146.7℃(화합물 23).
[실시예 25]
1.6부의 2, 2-디에톡시에탄아민, 4.6부의 S-메틸 N'-시아노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸] 카르밤이미도티오에이트와 40부의 1-부탄올 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(93:7 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서(E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다. 이염을 여과 분리한 후 건조시켜서 2부의 N"-시아노-N-(2, 2-디메톡시에틸)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘힐]에틸]구아니딘(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득한다(화합물 2 4).
동일한 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
N"-시아노-N-[2-[4-[[l-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸-N', N'-디메틸구아니딘 ; 융점 110.5℃(화합물 25) ;
N"-시아노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-[2-(4-몰포린일)에틸]구아니딘ㆍ1수화물 ; 융점 125.6℃(화합물 26).
[실시예 26]
5.71부의(시스+트랜스)-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메틸-4-피페리딘일] -1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민, 2.84부의 1, 1'-티오카르보닐비스[1H-이미다졸]을 180부 레트라히드로푸란에 용해한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
0.9부의 가스상 N-메틸메탄아민 기포를 30분간에 걸쳐 이 혼합물에 통해주고 또 실온에서 교반을 1야간 계속한다.
전체용액을 증발시키고 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(100 : 0 내지 90 : 10 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리한후 건조시켜 2.3부(32.7%)의 시스-N- [2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-3-메틸-1-피페리딘일]에틸]-N', N'-디메틸티오우레아를 수득한다 ; 융점 126.72℃(화합물 27).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-4-몰포린카르보티오아미드 ; 융점 191.6℃(화합물 28).
[실시예 27]
0.9부의 피페리딘, 4.1부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시안에이토에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤조이미다졸-2-아민과 135부 테트라히드로푸란의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 1부(20.2%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-1-피페리딘 카르보티오아미드를 수득한다 ; 융점 175.6℃(화합물 29).
[실시예 28]
3.75부의 3-아미노-1-프로판올, 20.5부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시안에이토에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤조이미다졸-2-아민과 4 50부 테트라히드로푸탄 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 16부(64%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플우오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-(3-히드록시프로필)티오우레아 1수화물을 수득한다 ; 융점 124.6℃(화합물 30).
동일한 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노 ]-1-피페리딘일]에틸]-N', N'-디메틸티오우레아 ; 융점 159.7℃(화합물 31) ;
N, N-디에틸-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 ; 융점 175.5℃(화합물 32) ;
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-(2-페닐에틸)티오우레아(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 196.8℃(화합물 33) ;
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]히드라진카르보티오아미드ㆍ1수화물 ; 융점 183.8℃(화합물 34).
[실시예 29]
1.3부의 2-클로로-3-피리딘아민, 4.1부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시안에이토에틸)-4-피페리딘일]-1H-벤조이미다졸-2-아민과 8 0부 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물과 암모니아를 첨가한후 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95:5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후에 건조시켜 1.4부의 에틸 [2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르밤티오에이트를 수득한다 ; 융점 148 .6℃(화합물 35).
[실시예 30]
0.55부의 이소시안에이토메탄, 4부의 N-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-(1, 4'-비피페리딘)-4-아민, 80부 에탄올 및 65부 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로 로메탄, 헥산 및 메탄올(45 : 45 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 HP LC로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니 트릴 중에서 결정화시켜 1부(25%)의 4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-N-메틸-[1, 4'-비피페티딘)-1'-카르복시아미드 1 수화물을 수득한다 ; 융점 152.4℃(화합물 36).
[실시예 31]
0.8부의 이소티오시안에 토메탄, 4부의 N-[(1, 3'-비피페리딘)-4-일)-1-[ (4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민과 90부 테트라히드로푸탄의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 용리제조서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 3.7부(77%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-N-메틸-[1,3'-비피페리딘]-1'-카르보티오아미드를 수득한다 ; 융점 218.8℃(화합물 37).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-[[1-[(4-플루오토페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-N-메틸-[1, 4'-비피페리딘]-1'-카르복시아미드 ; 융점 222.7℃(화합물 38) ;
N-사이클로헥실-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아 ; 융점 177℃(화합물 39) ;
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오토페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일)에틸]-N'-페닐티오우레아 ; 융점 162.7℃(화합물 40) ;
N-[2-[4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-1 -피페리딘일] 에틸]-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 ; 융점 165.9℃(화합물 41).
[실시예 32]
1.9부의 2-옥소-2H-벤조피란-3-카르복실산, 4.04부의 N, N-디에틸에탄아민과 195부의 디클로로메탄의 교반 혼합물에 2.55부의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드를 첨가하고 또 실온에서 30분간 교반을 계속한다.
이어, 여기에 130부 디클로로메탄에 3.68부의 4-[1-(4-플루오로페닐메틸) -1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올을 용해시킨 용액을 첨가하고 또 전체용액을 실손에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물로 세척하고 유기상을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 메탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리한후 건조시켜 0.3부(4%)의 [2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일아미노-1-피페리딘일]에틸]-2-옥소-2H-벤조피란-3-카르복실레이트(E)-2-부탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다. ; 융점 205.0℃(화합물 42).
동일한 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노 ]-1-피리비딘일]에틸]-4-옥소-4H-벤조피란-2-카르복시아미드(E)-2-부텐디오에이트(1:2) : 융점 248.7℃(화합물 43).
[실시예 33]
3.8부의 2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복시산, 2.2부의 N, N-디에틸에탄아민과 225부 트리클로로메탄의 교반냉각(10℃ 이하) 혼합물에 75부 트리클로로메탄에 1.9부의 메틸 카르보노클로리데이트를 용해한 용액을 적가한다. 적가종료후 실온에서 교반을 30분간 계속한다.
이 용액을 75부 트리클로로메탄에 6.6부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페티딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민을 용해한 교반냉각 (5℃) 용액에 적가한다.
이 전체용액을 1시간 동안 교반하면서 혼합물 온도가 실온이 되도록 방치한다. 반응혼합물을 물. 10%수산화나트륨 용액과 또 다시 물로 연속해서 세척한다. 유기상을 건조, 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 메탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 6.6부(47.5%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복시아미드(E)-2-부텐디오에이트(1:2)를 수득한다 ; 융점 216.8℃(화합물 44).
[실시예 34]
4.4부의 N-(5-브로모-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, 7.3부의 N -[1-(2-아미노에틸)4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민, 3.18부의 탄산나트륨과 135부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80 내지 90℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴과 2, 2'-옥시비스프로판 혼합물 중에서 결정화시켜 1,7부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티딘일]에틸] 포름아미드를 수득한다 ; 융점 153.2℃(화합물 45).
[실시예 35]
5.09부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-1-(2-푸란일메틸)-1H -벤조이미다졸-2-아민과 54부외 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 50℃에서 교반 가열하고 또 여기에 18부 N, N-디메틸포름아미드 중에 2.8부의 디히드로-3- 페닐-2H-피란-2,6(3H) 디온을 용해한 용액을 적가한다. 적가종료후 50℃에서 교반을 1야간 계속한다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 (95 : 5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴과 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 1.8부의 N-[2-[4-[[1-(2-푸탄일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]포름아미드 1/2수화물을 수득한다 ; 융점 125.2℃(화합물 46).
[실시예 36]
30부의 2-푸란메탄올, 300부의 4% 포름알데히드 수용액과 145부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-1H-벤조이미다졸-2-아민 2브롬화수소의 혼합물을 3℃에서 교반한다. 이 혼합물을 서서히 실온이 되도록 방치하고 또 실온에서 3일간 교반을 계속한다. 반응혼합물을 알카리성으로 만들고 또 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 1차로 트리클로로메탄 또 이어 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시키고 또 통상의 방법에 따라 유리염기를 다시 방출시킨다. 이를 2-프로판온 및 2, 2'-옥시비스프로판중에서 결정화시켜 57부 (44%)의 5-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노] -1-피페리딘일]메틸]-2-푸란메탄올을 수득한다 ; 융점 148.8℃(화합물 47).
[실시예 37]
180부 N, N-디메틸포름아미드에 6.5부의 5-[[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]메틸]-2-푸란메탄올을 용해한 교반용액에 실온에서 1부의 50% 수소화나트륨 분산액을 적가한다. 1시간 동안 교반한후, N, N-디메틸포름아미드에 1.6부의 2-클로로피리미딘을 용해한 용액을 적가한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 1차로 트리클로로메탄 또 이어 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다.
첫번째 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 4-메틸-2-펜탄온과 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 2.1부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[[5-[(2-피리미딘일옥시)메틸]-2-푸란일]메틸]-4-피페리딘일]-1H-벤조이미다졸-2-아민을 수득한다 ; 융점 167.8℃(화합물 48).
[실시예 38]
48부 농염산에 11.4부의 2-아미노에탄티올 염화수소염을 용해한 교반용액(0℃)에 25부의 5-[[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노] -1-피페리딘일]메틸]-2-푸란메탄올을 적가한다. 적가종료 후에 교반을 0℃에서 1야간 또 이어 실온에서 4일간 계속한다. 반응혼합물을 수산화칼륨 묽은 용액을 사용 알카리로 만들고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과후에 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 (90:10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 여과로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켜서 24부(88.5%)의 N-[1-[[5-[(2-아미노에틸)티오메틸]-2-푸란일]메틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민을 오일상 잔유물로 수득한다 ; (화합물 49).
1.14부의 2-클로로피리미딘, 5부의 N-[1-[[5-[(2-아미노에틸) 티오메틸] -2-푸란일]메틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민, 8부의 중탄산나트륨과 80부 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 (97:3 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 주요분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 1, 1'-옥시비스에탄 중에서 결정화시켜 1.2부(21%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-([5-[[2-(2-피리미딘일아미노) 에틸]티오메틸]-2-푸란일]메틸]-4-피페리딘일]-1H-벤조이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 128.9℃(화합물 50).
[실시예 39]
7.7부의 2-아미노-N-[2-(4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸 -2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]벤조아미드, 20부의 아세트산 무수물과 80부 물의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 또 전체용액을 수산화암모늄으로 알카리로 만든다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후에 증발시킨다.
잔유물은 4-메틸-2-펜탄온 중에서 결정화시키고 또 생성물을 여과 분리한 후 아세토니트릴 중에서 재결정시켜서 7.7부의 2-(아세틸아미노)-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]벤조아미드를 수득한다 ; 융점 170.9℃(화합물 51).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-(아세틸에틸아미노)-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸)벤조아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 175.2℃(화합물 52).
[실시예 40]
4.4부의 N-[1-[2-(4-아미노페닐) 에틸]-4-피페리딘인]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민, 1.05부의 N, N-디에틸에탄아민과 195부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 1.14부의 메탄설포닐클로라이드를 적가한다.적가종료후 실온에서 교반을 3시간동안 계속한다. 물을 첨가하고 또 수산화나트륨 용액을 사용해서 전체용액을 알카리로 만든다. 유기상을 분리, 건조 여과한 후에 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄, 헥산 및 메탄올(45 : 45 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 HPLC로서 분리한다.
첫번째 분획을 수거하고 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 1.8부의 N-[4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]메탄설폰아미드 1수화물 ; 융점 191.0℃(화합물 53).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]페닐]벤젠아미드 1염화수소 ; 융점 217.3℃(화합물 54) ;
N-[4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]페닐]아세트아미드 ; 융점 227.2℃(화합물 55).
[실시예 41]
4.4부의 N-[1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-퍼페리딘일-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민, 16부 아세트산과 32부 물의 교반혼합물에 33부 물에 1.2부 칼륨이소시안에이트를 용해한 용액을 적가한다. 적가종료후에 실온에서 교반을 1야간 행한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 물과 디클로로메탄으로 취한다. 전체용액을 수산화나트륨을 사용 알카리로 만든다.
침전생성물을 여과 분리한 후 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 HPLC로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 1.3부의 N-[4-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]페닐]우레아를 수득한다 ; 융점 186.9℃(화합물 56).
[실시예 42]
0.6부의 이소시안에이토메탄, 4.43부의 N-[1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민과 135부 테트라히드로푸란의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전된 샐성물을 여과 분리한 후 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 2부(39.9%)의 N-[4[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리딘일]에틴]페닐]-N' -메틸우레아를 수득한다 ; 융점 +300℃(화합물 57).
동일한 제법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[4-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일] 에틸]페닐]-N'-메틸티오우레아 1수화물 ; 융점 120.2℃(화합물 58).
[실시예 43]
5부의 N-[1-[2-(4-메톡시페닐) 에틸]-4-피페리딘일]-1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-아민과 150부의 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 고형 잔유물은 80% 에탄올 중에서 결정화시켜 4부의 4-[2-[4-[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]페놀 2브롬화수소를 수득한다 ; 융점 291.0℃(화합물 59).
[실시예 44]
5부의 N"-시아노-N-(2, 2-디메톡시에틸)-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]구아니딘과 60부 농염산의 혼합물을 1시간 동안 교반 환류시킨다. 물을 첨가하고 또 전체 용액을 암모니아로서 알카리로 만든다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온 중에서 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴과 2, 2'-옥시비스프로판 혼합물 중에서 결정화시켜 1부의 N-[1-[2-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일]에틸]-4-피페리딘일]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤조이미다졸-2-아민ㆍ1수화물을 수득한다 ; 융점 171.4℃(화합물 60).
C. 조제방법
다음의 조제방법들은 본 발명에 따라 동물 및 사람에계 계통투여 하기에 적합한 투여단위 형태의 전형적인 약제조성물을 예시한 것이다. 이들 [실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범주를 이에 한정하는 것이 아니다. 이들 [실시예 전체를 통해서 사용된 “활성성분(A.I.)”은 일반식(I)의 화합물이의 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 의미한다.
[실시예 45] : 경구점적제
500g의 활성성분(A.I.)을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-히드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해한다. 30 내지 40℃로 냉각한 후에 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 이 혼합물을 잘 교반한다. 이어 여기에 2.5ℓ 정제수에 1750g 나트륨사카린을 용해한 용액을 첨가하고 또 교반하면서 2.5ℓ 의 코코아향료와 폴리에틸렌글리콜 잔여량을 가해 50ℓ용적이 되도록 한다. 이같이 수득된 점적제는 mℓ당 10mg의 활성성분(A.I.)을 함유한다. 수득용액은 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 46] : 경구용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트와 1g의 프로필4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등 정제수에 용해한다. 이 용액 3ℓ에 1차로 10g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한 후 이어 20g의 활성성분을 용해한다.
후자용액을 전자용액 잔여량과 혼합하고 또 여기에 12ℓ의 1, 2, 3-프로판트리올과 3ℓ의 70% 솔비톨 용액을 첨가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ물에 용해하고 또 2mℓ라스베리 원액과 2mℓ 구즈베리 원액을 첨가한다. 후자 용액을 전자용액과 혼합하고 또 물을 가해 용량 20ℓ로 만들면 티스푼(5mℓ)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용액제가 수득된다. 이 수득용액은 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 47] : 캡슐제
20g 의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g 전분, 56g 락토오즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소와 1.2g 마그네슘스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 이어 수득 혼합물을 1000개의 적당한 경질 젤라틴 캡슐에 개당 20mg의 활성성분을 함유하도록 충진한다.
[실시예 48] : 필름피복정제
정제 코-아의 제조
100g의 활성성분, 570g의 락토오즈와 200g 스타치의 혼합물을 잘 혼합한 후 이를 약 200mℓ물에 5g 나트륨도데실설페이트와 10g 폴리비닐피롤리돈을 용해한 용액으로 습윤시킨다. 이 습윤 분말 혼합물을 사별 건조한후 또 재차 사별한다. 이어 여기에 100g의 미세결정질 셀루로즈와 15g의 수소첨가 식물유를 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 압착정제해서 개당 10mg 활성성분을 함유하는 정제 10,000개를 수득한다.
피복
75mℓ의 변성 에탄올에 10g 메틸셀루로즈를 용해한 용액에 150mℓ 디클로로메탄 중에 5g 에틸셀루로즈를 용해한 용액을 첨가한다. 이어, 여기에 75mℓ의 디클로로메탄과 2.5mℓ의 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고 또 이를 75mℓ 디클로롤메탄에 용해시킨다. 이 후자용액을 전자용액에 첨가하고 또 이어 여기에 2.5g의 마그네슘옥타대칸오에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30mℓ의 농축색소현탁액(Opaspray K-1-2109)을 첨가하고 또 전체용액을 균질화시킨다. 피복장치를 사용 이같이 수득된 혼합물로서 정제 코-아를 피복한다.
[실시예 49] : 주사제용액
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트와 0.2g 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약0.5ℓ의 주사용 비동수에 용해한다. 약 50℃로 냉각한후 이를 교반하면서 여기에 4g 락트산, 0.05g 프로필렌글리콜 및 4g 활성성분을 첨가한다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 또 주사용 비등수를 보충해서 전체용적을 1ℓ로 만들므로서 mℓ당 4mg 활성성분을 함유하는 주사제용액을 수득한다.
이 용액율 여과(U.S.P. XVⅡ p.811) 멸균시키고 또 멸균용기에 충진한다.
실실예 50] : 좌제
25mℓ 폴리에틸렌글리콜 400에 3g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한 용액에 3g 활성성분을 용해한다. 12g의 계면활성제와 트리글리세리드 잔여량을 첨가해 300g으로 만든후 함께 용융시킨다.
후자혼합물을 전자용액과 잘 혼합한다.
이같이 수득된 혼합물을 37 내지 38℃ 온도에서 주형에 부어넣음으로서 각개당 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 수득한다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅲ)의 피페리딘을 불활성 용매중에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반융시켜, 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    위의 일반식(I)에서 , -A1=A2-A3=A4-는-CH=CH-CH=CH-(a-1),-N=CH-CH=CH-(a-2), -CH=N-CH=CH-(a-3),-CH=CH-N=CH-(a-4),
    또는 -CH=CH-CH=N-(a-5)이고, R1은 할로페닐, 피라지닐, 푸라닐, 리아졸릴, 피리디닐 또는 티에닐로 치환된 C1-4알킬이고,
    Figure kpo00046
    (C2-4알케닐)-O-Alk-(b-6) : 또는
    i) -A1=A2-A3=A4-가(a-3), (a-4) 또는 (a-5)이거나
    ⅱ) -A1=A2-A3=A4가 (a-1) 또는 (a-2)이고, R1이 피라지닐 또는 티아졸릴로 치환된 C1-4알킬인 경우
    L은 Ar-Alk-(b-7)이며,
    W는 수소, NO2NH- 또는 W1-Z1-(c-1-c)(Z1은 -O-,-S-,-NH- 또는 -N(C1-4알킬)-이고, W1은 C1-4알킬, 4-모르폴리닐로 치환된 C1-4알킬)이고,
    X는 -O-,-S-,-NH- 또는 NCN이고,
    W2는 할로페닐 또는 디(C1-4알킬)아미노 이고,
    R3은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    T는
    Figure kpo00047
    NH-(c-3-a)(R4는 페닐 또는 C1-4알킬) 또는 R5-SO2-NH-(c-3-b)(R5는 C1-4알킬)이고, Het는
    Figure kpo00048
    R6는 C1-4알킬 또는 아미노)이고 Ar은하이드록시페닐 또는 C1-4알킬옥시페닐인데, 단, (i)-A1=A2-A3=A4-가 식(a-1) 또는 (a-2)의 기이고, L이 식(b-1)의 기이며 W가 수소가 아닐 경우, X는 산소 이외의 것이고, (ⅱ) L이 식(b-1)의 기이면 W는 C1-4알킬아미노 이외의 기이고,
    일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 있어서,
    1) Q2는 수소이고, Q1은 L-G(Ⅱ-a)(G는 이탈기)이거나,
    2) Q1은
    Figure kpo00049
    (Ⅱ-b-1)(G1은이탈기)이고, Q2는 H2N-Alk[일반식
    Figure kpo00050
    (1-a-1)의 화합물 제조] 또는
    3) Q1은
    Figure kpo00051
    (Ⅱ-b-4)이고 Q2는
    Figure kpo00052
    의 화합물 제조] 또는
    4) Q1은 Het'-H(Ⅱ-c-4) [Het'는 상기 일반식(c-4-a) 또는 (c-4-c)의 기]이고, Q2는 G-Alk [일반식 Het'-Alk-D(1-a-5)의 화합물 제조] 또는
    5) Q1은(C1-4알킬)-CO-G(XⅢ-a)이고
    Q2는
    Figure kpo00053
    [일반식 (C1-4알킬)
    Figure kpo00054
    (I-f-1) 화합물 제조] 또는
    6) Q1은 R4-CO-G1(XⅢ-a)이고, Q2는
    Figure kpo00055
    [일반식
    Figure kpo00056
    (I-f-2)
    화합물 제조] 또는
    7) Q1은 R5-SO2-G이고 Q2는
    Figure kpo00057
    [일반식
    Figure kpo00058
    (1-f-3)
    화합물 제조]이고, D는
    Figure kpo00059
    이다.
  2. 모르폴린 또는 디 C1-4알킬아민을 일반식(Ⅲ-b-1)의 화합물과 1, 1'-비스 [1H-이미다졸-1-일]메탄티온 존재하에 불활성 용매중에서 반응시켜, 일반식(I-a-1-a)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00060
    Figure kpo00061
    위의 일반식에서, R은 수소 또는 C1-4알킬이고. R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, Alk는 C1-4알칸디일이고, W는 모르폴린 또는 디 C1-4디알킬아미노이다.
  3. 일반식(Ⅲ-b)의 피페리딘 유도체를 일반식(Ⅶ)의 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 불활성 용매중에서 반응시키거나, 일반식(Ⅵ)의 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트를 불활성용매 중에서(C1-4알킬옥시페닐) 아민, C1-4알킬아민, 페닐아민(디 C1-4알킬)아민, 피페리딘, C1-4알카놀, 사이클로헥실아민, (하이드록시 C1-4알킬) 아민, (페닐 C1-4알킬) 아민 또는 히드라진과 반응시켜, 일반식(I-b-1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00062
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, A는 -NH-Alk 또는
    Figure kpo00063
    (A1k 는 C1-4알칸디일)
    X1는 산소 또는 유황원자이고,
    W는(C1-4알킬옥시페닐)아미노, C1-4알킬아미노, 페닐아미노, (디 C1-4알킬)아미노, 피페리디노, C1-4알킬옥시, 사이클로헥실아미노, (하이드록시 C1-4알킬)아미노, (페닐 C1-4알킬)아미노, 히드라지노이고,
    W1은 C1-4알킬옥시페닐, C1-4알킬, 페닐, 사이클로헥실, 하이드록시 C1-4알킬 또는 폐닐 C1-4알킬이다.
  4. 일반식(Ⅷ)의 카르복실산을 일반식(Ⅲ-b-1)의 아민 또는 알콜과 불활성용매 중에서 반응시키거나, 일반식(Ⅷ)의 카르복실산을 C1-4알킬카르보노할리데이트 같은 카르복실 활성화제와 반응시키고 이어서 카르복실산(Ⅷ)의 활성화 화합물을 일반식 (Ⅲ-b-1)의 화합물과 반응시키거나, 일반식(Ⅷ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ-b-1)의 화합물을 2-클로로-1-메틸피리디니움아이오다이드 같은 아미드 또는 에스테르 형성제와 반응시켜 일반식(I-c-1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00064
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, Alk는 C1-4알칸디일이고, Y1은 산소원자 또는 NH이고 W3은
    Figure kpo00065
  5. 일반식(X)의 푸란 유도체와 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘 유도체를 포름알데히드 또는 그 중합체 존재하에서 반응시켜, 일반식(I-e)의 화합물 제조하거나, R18이 하이드록시 C1-4알킬인 일반식(I-e)의 화합물을 불활성용매 중에서 피리미디닐할라이드로 알킬화하여 R18이 피리미디닐옥시 C1-4알킬인 일반식(I-e)의 화합물 제조하거나, R18이 하이드록시 C1-4알킬인 일반식(I-e)의 화합물을 아미노 C1-4알칸티올과 축합시킨후 피리미디닐할라이드와 반응시켜 이 [(피리미디닐아미노) C1-4알킬티오] C1-4알킬인 일반식 (I-e)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00066
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, R18은 하이드록시 C1-4알킬, 피리미디닐옥시 C1-4알킬 또는 [(피리미디닐아미노) C1-4알킬티오] C1-4알킬이다.
  6. 일반식(XⅡ-b)의 아민을 일반식(XIV-b)의 화합물과 반응시켜, 일반식(I-g-2)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    위의 일반식에서, R1은 할로페닐로 치환된 C1-4알킬이고, Alk는 C1-4알칸디일이고, X1은 O 또는 S이고, R6은 수소 또는 C1-4알킬이다.
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