FI83781B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83781B
FI83781B FI850078A FI850078A FI83781B FI 83781 B FI83781 B FI 83781B FI 850078 A FI850078 A FI 850078A FI 850078 A FI850078 A FI 850078A FI 83781 B FI83781 B FI 83781B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
parts
compound
alk
Prior art date
Application number
FI850078A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI850078L (fi
FI83781C (fi
FI850078A0 (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Offenwert Theophilus There Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI850078A0 publication Critical patent/FI850078A0/fi
Publication of FI850078L publication Critical patent/FI850078L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83781B publication Critical patent/FI83781B/fi
Publication of FI83781C publication Critical patent/FI83781C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten kondensoitujen N-(4-piperidinyyli)-2-imidatsoliamiinijoh dannaisten valmistamiseksi i 83781 5 US-patenttijulkaisussa 4 219 559 on kuvattu joukko N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja, joiden kaava on r 2 jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia antihistamiineja.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä ennen kaikkea 1-piperidi- 15 nyylisubstituentin luonteen suhteen.
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti sesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) . 20 R1 L ^ (I) • V 25 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai mahdollisen stereokemiallisen isomeerin valmistamiseksi, jossa kaavassa A1=A2-A3=A4 on kaksiarvoinen ryhmä, 30 jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), 35 -CH=CH-N=CH- (a-4) tai -CH=CH-CH=N- (a-5), 2 83781 R1 on alempi alkyyli, jossa on substituenttina halogeeni-fenyyli-, tiatsolyyli-, pyratsinyyli-, furanyyli-, alkyy-lifuranyyli-, pyridinyyli- tai tienyyliryhmä, ja L on ryhmä, jolla on kaava 5
X
II
W-C-Y-Alk- (b-1); 10 W-i-(y (b_2); H g 0 15 CH3-c-NR8r—\ 0 \Λ* y-C-NH-Alk- (b-3); 20 '^)“Alk- ,b-4»'·
Het-Alk- (b-5); CH2=HC-0-Alk- (b-6) tai 25 i) jossa AX=A2-A3=A4 on kaavan (a-3), (a-4) tai (a-5) mukainen ryhmä, tai ii) jossa A1=A2-A3=A4 on kaavan (a-1) tai (a-2) mukainen ryhmä, ja Rl .•30 on Ar3 tai yhdellä tai kahdella Ar3-ryhmällä substituoitu alempi-alkyyli mainitun Ar3:n ollessa pyratsinyyli tai tiatsolyyli; L voi olla myös ryhmä, jolla on kaava 35 Arl-Alk- (b-7);
II
3 83781 W on vety, halogeeni f enyyli, fenyyli-C1-C4-alkyyli, 1-pi-peridinyyli, 4-morfolinyyli, ryhmä, jolla on kaava 5 (c-l-a), tai W on C^-C^-alkyylioksi tai ryhmä, jolla on kaava 10 W'-Z1- (c-l-c) jossa W1 on C3-C7-sykloalkyyli tai C1-C4-alkyyli, jossa Cj-C4-alkyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä hyd-15 roksi-, yhdellä 4-morfolinyyli- tai mahdollisesti Cj-C^-alkoksiryhmällä substituoidulla fenyyliryhmällä tai C3-C4-alkyyliryhmä voi olla substituoitu kahdella Cj-C^-alkok-siryhmällä; ja kun Z1 on NR8, W1 voi olla myös vety, amino tai nitro; 20 T on ryhmä, jolla on kaava 0 6 11 R6-NH-C-NH- (c-3-a), tai .- 25 CH3-S02-NH- (c-3-b); R6 on C^-C^-alkyyli tai fenyyli; ja R8 on vety tai C1-C4-alkyyli;
Het on kaavan (c-l-a) mukainen ryhmä tai ryhmä, jolla on 30 kaava
H
/Νγΰ (I (c-4-a) , 35 0 4 83781 tai ryhmä, jolla on kaava R13
K
I _/N~ (c-4-c) , 5 jossa R13 on vety, C^-C^-alkyyli tai amino, tai Het on 2-furanyyli, jonka 5-asemaan on substituoitu C^-C^-alkyyli mainitun C1-C4-alkyylin ollessa substituoitu hydroksi-, (amino-Cj-C^-alkyyli )tio- tai 2-pyrimidinyylioksi- tai 2-pyrimidinyyliaminoiCj-C^-alkyyli )tioryhmällä; 10 X on 0, S tai NR15; Y on O, NH tai suora sidos; Z1 on S tai NR8; jolloin R15 on syaani, nitro tai vety, sillä edellytyksellä, että 15 i) kun A1=A2-A3»A4 on kaavan (a-1) tai (a-2) mukai nen ryhmä, ja L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa W on muu kuin vety tai muu kuin kaavan (c-l-a) tai (c-l-b) mukainen ryhmä, niin X on muu kuin 0; ii) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa W 20 on kaavan (c-l-c) mukainen ryhmä, jossa Z1 on NH, niin W1 on muu kuin C^-C^-alkyyli; jolloin Ar1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä hydroksi- tai C1-C4-alkoksiryhmällä,
Edellä olevissa määritelmissä käytettynä ilmaisu 25 halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia; ilmaisu "alempi-alkyyli" käsittää suorat ja haarautuneet tyydyttyneet hiilivetyryhmät, joissa on 1-5 hiiliatomia, joista esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, .30 pentyyli, heksyyli ym.; ilmaisuun "alkyyli" sisältyvät edellä määritellyt alempi-alkyyliryhmät sekä niiden korkeammat, 7-10 hiiliatomia sisältävät homologit; ja ilmaisu "sykloalkyyli" tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä tai sykloheksyyliä.
35 Joidenkin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenne li 5 83781 sisältää keto-enoli-tautomeerisysteemin tai vinylogisys-teemin, joten nämä yhdisteet voivat esiintyä joko ketomuo-dossa tai enolimuodossa.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sel-5 laiset, joissa i) L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa Y on NH, X on 0 ja W on vety; tai L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa X on S, NH tai NCN, Y on NH ja W on 1-piperidinyyli, 4-morfolinyyli tai kaavan (c-l-c) mukainen ryhmä, jossa Z1 10 on NR8 ja W1 on amino, nitro tai alempialkyyli, jossa on mahdollisesti yksi hydroksi-, alempi-alkyylioksi-, 1-piperidinyyli-, 1-pyrrolidinyyli-, 4-morfolinyyli- tai fenyy-lisubstituentti tai kaksi alempi-alkyylioksi-substituent-tia; tai L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa X on S, 15 NH tai NCN, Y on NH ja W on alempi-alkyylioksi tai jossa L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa W on kaavan (c-l-a) tai mukainen ryhmä; ii) L on kaavan (b-2) mukainen ryhmä, jossa X on 0 . . tai S ja W on kaavan (c-l-c) mukainen ryhmä, jossa Z1 on 20 NR8, ja W1 on alempi-alkyyli; iii) L on kaavan (b-3) mukainen ryhmä, jossa X on 0, Y on NH; iv) L on kaavan (b-4) mukainen ryhmä, jossa T on kaavan (c-3-a) mukainen ryhmä, jossa X on 0 tai S, Z on : 25 NR8 ja R6 on alempi-alkyyli; tai jossa T on kaavan (c-3-b) mukainen ryhmä, v) L on kaavan (b-5) mukainen ryhmä, jossa Het on kaavan (c-4-a) mukainen ryhmä; tai Het on kaavan (c-4-c) mukainen ryhmä; tai Het on furaani, joka on substituoitu 30 alempi-alkyylillä, joka on substituoitu hydroksiryhmällä; vi) L on kaavan (b—6) mukainen ryhmä; vii) L on kaavan (b-7) mukainen ryhmä, jossa Ar1 on fenyyli, joka on substituoitu hydroksi- tai alempi-alkyy-lioksiryhmällä.
35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja tiettyjen pre- 6 83781 kursoreiden ja välituotteiden rakenteiden esittämisen yksinkertaistamiseksi radikaalia ’ "i>rrrVy· R N- esitetään seuraavassa symbolilla D.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan kek-10 sinnön mukaisesti siten, että a) alkyloidaan kaavan Q2-D (III) mukainen piperidiini kaavan Q1 (II) 15 mukaisella välituotteella reaktioinertissä liuottimessa, jolloin kaavoissa (II) ja (III) 1) Q2 on vety ja Q1 on kaavan L-G (Il-a) mukainen välituote, jossa G on sopiva reaktiivinen pois-20 tuva ryhmä, tai 2) Q1 on kaavan
X
::: li .
W-C-G (II-b-4) mukainen välituote, ja Q2 on kaavan 25 «ry mukainen ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30
il /^V-D
W-C-N y (I-a-4); ^-(CH2)n tai 35 b) kaavan (II-d)
II
7 83781 mukainen reagenssi saatetaan reagoimaan kaavan HY1-Alk-D (III-b-1) mukaisen välituotteen kanssa sopivan, ryhmän C=X tuottavan aineen läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, 5 jolloin saadaan kaavan W1-Z1-C( =X) -Y1-Alk-D (Ia-l-a) mukainen yhdiste, tai c) kaavan W1-Z1-H (V) 10 mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan X1=C=N-Alk-D (VI) mukaisen piperidiinin kanssa, jossa X1 on 0 tai S, reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 15 W1-Z1-C( “X1 )-NH-Alk-D (I-b-1), tai d) kaavan W1-N=C=X1 (VII) mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan 20 (III-b-2) ^<CH2>n : 25 mukaisen piperidiinin kanssa reaktioinertissä liuottimes sa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
X1 ^—λ/D
W1-NH-C-N (I-b-3); 30 MCH2)n tai e) kaavan s., -¾ 8 83781 kaisen piperidiinin kanssa formaldehydin tai sen polymee-rimuodon läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 5 tai f) alkyloidaan kaavan H-Z1-CbH2s-Y-D1 (X-c) 10 mukainen furaanijohdannainen kaavan E-G (XI-c) mukaisella välituotteella reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava E-Z1-C.H2e-Y-D1 (I-e-2); 15 tai g) välituote, jolla on kaava
/ V X
H-Ya~1 C-Y-Alk-D (ΧΙΙ-a) , 20 : jossa Y®*1 merkitsee samaa kuin edellä Y® edellytyksellä, ettei se ole suora sidos, saatetaan reagoimaan kaavan W2-C(=X*)-G1 (XIIl-a) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, 25 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
xa X
w2_^_Ya-j_^~~^_c-Y-Alk-D (I-f-1) ; 30 tai h) kaavan HY2 _ Alk-D (ΧΙΙ-b) ; 35 l! 9 83781 mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan R6-Z-C( «XJ-G1 mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 5 X _ R6-Z-C-Y2-(/ \V_Alk-D (I-f-2); 10 tai i) kaavan (ΧΙΙ-b) mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan R6-N=C=X1 (XlV-b) mukaisen reagenssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jol- 15 la on kaava X1 ,-- R6-NH-C-Y2-y—Älk-D (I_g_2) ; 20 joissa kaavoissa D on ryhmä, jolla on kaava R r1
: 25 \-N -S Ny*A
ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan 30 toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi alalla tunne tuin menetelmin, joita käytetään funktionaalisten ryhmien muuttamiseen, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi hap-poadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai 35 päinvastoin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi 10 83781 alkalilla ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen stereokemialliset isomeerimuodot.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen välituote rea-5 goimaan kaavan (III) mukaisen piperidiinijohdannaisen kanssa käyttäen alalla tunnettuja alkylointimenetelmiä: Q1 + Q2-D -> L-D (I) (II) (III) 10 Q1 ja Q2 valitaan siten, että alkylointireaktiossa muodostuu kaavan L mukainen ryhmä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan esimerkiksi yleisesti valmistaa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen 15 piperidiini, jossa Q2 on vety ja jota piperidiiniä esittää kaava (Ill-a), kaavan (II) mukaisella reagenssilla, jossa Q1:llä on yleinen kaava L-G (Il-a).
L-G + H-D N-alkylointi - 20 -) (I) reaktion (Il-a) (Ill-a)
Kaavassa (Il-a) G on sopiva reaktiivinen poistuva 25 ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyy-lioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi.
Lisäksi sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-2) mukainen ryhmä, joita yhdisteitä 30 esitetään kaavalla (I-a-4), voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (III-b-2) mukainen piperidiini kaavan (II-b-4) mukaisella reagenssilla.
35
II
li 83 781 Näissä kaavoissa G^llä on edellä G:lie esitetyt merkitykset, ja kun G1 on liittynyt ryhmään C=X, se voi olla myös alempi-alkyylioksi, alempi-alkyylitio, Ar2-oksi, Ar2-tio, alempi-alkyylikarbonyylioksi tai alempi-alkyylioksikarbo-5 nyylioksi, ja kun G1 on liittynyt ryhmään C=N-R14, se voi olla myös -N(alempi-alkyyli)N0.
Yhdisteitä, joissa W on W1-Z1-, joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-a-l-a), voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (ΙΙ-d) mukainen reagenssi reagoimaan kaavan 10 (III-b-1) mukaisen välituotteen kanssa sopivan C=X ryhmän muodostavan aineen läsnäollessa, kuten urean, tiourean, 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsolin], alempialkyylikarbono-halidaatin, karbonyylikloridin, tiokarbonyylikloridin ym. läsnäollessa.
15 ryhmän X
W1-Z1H + (III-b-1) + C=X W1-Z1-C-Y1-Alk - D
(ΙΙ-d) muodostava (I-a-l-a) aine
Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti inertissä 20 orgaanisessa liuottimessa, joista esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni ym; alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-butano-li, ym.; ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ym.; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, 1,1?-oksibisetaani, 25 tetrahydrofuraani ym.; N,N-dimetyyliformamidi (DMF); N,N-dimetyyliasetamidi (DMA); nitrobentseeni; l-metyyli-2-pyrrolidinoni ym. Reaktion aikana vapautuvan hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivaa emästä, kuten alkalimetalli-karbonaattia tai -vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai 30 orgaanista emästä, kuten esimerkiksi N-N-dietyylietaani-amiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia. Joissakin tapauksissa lisätään sopivasti jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.
35 Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L
i2 83 781 on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa Y on NH ja X on 0 tai S, jolloin X:ää merkitään X1:llä, ja jossa W on kaavan (c-l-c) mukainen ryhmä, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b-1), voidaan yleisesti valmistaa saattamalla kaavan 5 (VI) mukainen isosyanaatti tai isotiosyanaatti reagoimaan kaavan (V) mukaisen reagenssin kanssa: X1
W1-Z1-H + X1=C=N-Alk-D -^ W1Z1-C -NH-Alk-D
(V) (VI) (I-b-1) 10
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-2) mukainen ryhmä, jossa X on Xl, ja jossa W on kaavan (c-l-c) mukainen ryhmä, jossa Z1 on NH, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b-3), voidaan valmistaa 15 saattamalla kaavan (VII) mukainen isosyanaatti tai isotiosyanaatti reagoimaan kaavan (III-b-2) mukaisen välituotteen kanssa.
ϋ χ1 D
W1-N=C=X1 + _ ST-NH-C-/"7^ ‘ 20 \-iCH.) \_tCH_) 2 n 2 n (VII) (III-b-2) (I-b-3)
Yhdisteen (V) reaktioyhdisteen (VI) kanssa ja yhdisteen (VII) reaktioyhdisteen (III-b-2) kanssa suorite-25 taan yleensä sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, ku ten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tms. Reaktion nopeuttamiseksi saattaa olla edullista käyttää korotettua lämpötilaa. Kun W1 on vety, reaktio suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, joka sisältää sopivaa 30 happoa, esimerkiksi etikkahappoa.
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-5) mukainen ryhmä, jossa Alk on -CH2-, jossa Het on substituoitu 2-furanyyliryhmä, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-e), voidaan valmistaa saattamalla 35 kaavan (X) mukainen substituoitu furaani reagoimaan kaa- li van (Ill-a) mukaisen välituotteen kanssa formaldehydin tai sen polymeerimuodon läsnäollessa sopivassa liuottimessa: i3 83781 5 r18-Ö + H1C0 - <1II',) V 2 ’ (X) (I-e> Näissä kaavoissa R18 on edellä kuvattu furaaniren-kaan substituentti.
10 Sellaisia kaavan (I-e) mukaisia yhdisteitä, joissa R18 on kaavan (c-4-d-l) mukainen ryhmä, jossa Z on Z1, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-e-2), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X-c) mukainen välituote reagoimaan kaavan (XI-c) mukaisen reagenssin kanssa; kaavan (I-e-2) 15 mukaisten yhdisteiden ja kaavan (X-c) mukaisten välituotteiden rakennekaavojen yksinkertaistamiseksi ryhmää - (alempi-alkyyli ) aik-d ; 20 merkitään seuraavassa symbolilla D1.
·· <jr* ‘ ' 25 (1-,-2,
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b—3) mukainen ryhmä, jossa Ya ei ole suora si-30 dos, jolloin Ya:ta merkitään Ya'1:llä, ja joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-f-1), tai yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-4) mukainen ryhmä, jossa T on kaavan (c-3-a) tai (c-3-b) mukainen ryhmä, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-f-2), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (Xll-a) 35 tai vastaavasti (ΧΙΙ-b) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XIII-a) tai vastaavasti (XIII-b) mukaisen reagenssin kanssa: i4 83781
W2-C-G1 + HYa‘-^-^^)-C-Y-Alk-D W2-C-Ya"i^^)-C-Y-Alk-D
5 (XIII-a) (ΧΙΙ-a) (I-f-1)
Ä6-Z j-G1 + HY2-^T^-Alk-D _^ R6-2-(!-Y2-^~^)-Alk-D
1Q (XIII-b) (ΧΙΙ-b) (I-f-2)
Reaktiot kaavan (XIII) ja kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden kesken suoritetaan sopivasti noudattaen edellä kuvattua kaavan (I) mukaisen yhdisteen synteesimenetelmää lähtien yhdisteistä (II) ja (III).
15 Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L
on kaavan (b-3) mukainen ryhmä, jossa X® on 0 tai S, jota X*:ta merkitään kaavalla X*'1, ja jossa Y® on Y®'1 ja W2 on kaavan (c-2-a) mukainen ryhmä, jossa Z1 on NH, joita yh-. . disteitä merkitään kaavalla (I-g-1), ja sellaisia kaavan 20 (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-4) mukainen ryhmä, jossa T on kaavan (c-3-a) mukainen ryhmä, jossa X on X1 ja Z on NH, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-g-2), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XlV-b) mukainen reagenssi reagoimaan kaavan (ΧΙΙ-b) mukaisen väli-25 tuotteen kanssa.
l .—. x
r6"N=C=x1 + HY2-^^-Alk-D ^ R6-NH-H-Y2-^L ^Alk-D
(XlV-b) (ΧΙΙ-b) (I-g-2) 30 Kaavan (XlV-b) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavo jen (ΧΙΙ-b) mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan sopivasti suorittaa noudattaen edellä kuvattua (V):n ja (VI):n välisen reaktion menetelmää ja (VII):n ja (III-b-l):n tai (III-b-2):n välisen reaktion menetelmää.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, voidaan myös muuttaa I! is 83781 toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi tunnetuin menetelmin, joita käytetään funktionaalisten ryhmien muuttamiseen. Seuraavassa on joitakin esimerkkejä.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on 5 nitrosubstituentti, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaineena olevaa nitroyhdistettä vetyä sisältävässä väliaineessa käyttäen mukana sopivaa katalysaattoria, kuten esimerkiksi platina/hiili-, palladium/hiili-, Raney-nikkeli- tai muuta 10 senkaltaista katalysaattoria. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli jne.
Aryyliryhmien substituentteina olevat halogeeniato-mit voidaan korvata vedyllä alalla tunnetuilla hydrogeno-lyysimenetelmillä, so. sekoittamalla ja haluttaessa kuu-15 mentamalla lähtöyhdisteitä sopivassa liuottimessa vetyke-hässä sopivan katalysaattorin, esim. Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa. Tällainen halogeeniatomi voidaan korvata myös alemmalla alkyylioksi- tai alkyylitiosubstituentilla saattamalla lähtöaineena oleva halogeeniyhdiste reagoimaan 20 sopivan alkoholin tai tioalkoholin kanssa tai edullisesti sopivan alkoholin tai tioalkoholin alkali- tai maa-alkali-metallisuolan kanssa sopivassa liuottimessa. Tällaiset alemmat alkyylioksi- tai alkyylitiosubstituentit voidaan muuttaa alkoholi- tai tioliryhmiksi hydrolysoimalla lähtö-25 aineena käytetty alempi alkyylioksi- tai alkyylitioyhdiste happamessa vesipitoisessa väliaineessa, kuten halogeenive-dyn vesiliuoksessa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on (alempi-alkyyli-0)2-CH-CH2-NH-C-NH-Alk, voidaan muuttaa 30 N-CN
kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa L on ryhmä, jonka kaava on nh 2 | ^N-Alk- 35 saattamalla ensin mainittu yhdiste reagoimaan sopivan ha- 16 83781 pon kanssa sopivassa liuottimessa, esim. vedessä.
Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa edelleen puhdistaa käyttäen alalla yleisesti 5 tunnettuja menetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä, ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi suoloiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, joista esimerkkeinä voidaan mainita 10 epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloo rivety-, bromivetyhappo ym., ja rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ym., ja orgaaniset hapot, esimerkiksi etikka-happo, propaanihappo, hydroksietikkahappo, e-hydroksipro-paanihappo, 2-oksopropaanihappo, etaanidikarboksyylihappo, 15 propaanidikarboksyylihappo, butaanidikarboksyylihappo, (Z)-2-buteenidikarboksyylihappo,(E)-2-buteenidikarboksyy-lihappo, 2-hydroksibutaanidikarboksyylihappo, 2,3-dihyd-roksibutaanidikarboksyylihappo,2-hydroksi-l,2,3-propaani-trikarboksyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfoni-20 happo, bentseenisulfonihappo, 4-metyylibentseenisulfoni- happo, sykloheksaanisulfamiinihappo, 2-hydroksibentsoe-happo, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo ym. Päinvastoin suola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla.
25 Useat edellä olevissa valmistuksissa käytetyt väli tuotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, joita käytetään samankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa. Useita tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan seuraavassa yksi-30 tyiskohtaisesti.
Kaavan (Ill-a) mukaisia välituotteita voidaan sopivasti valmistaa tioureajohdannaisesta, jonka kaava on Λ i P-tf VN-C-NH-C^ - C-NH-R (XV) 35 \_/ 12 I4 3 2 Pi - R <
II
i7 83781 jossa P on sopiva suojaryhmä, kuten alempi-alkyylioksikar-bonyyli, Ar2-CH2-0-C0-, Ar2-CH2- tms., syklodesulfuroimal-la noudattaen samaa menetelmää kuin edellä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa lähtien kaavan (IV) mukai-5 sesta yhdisteestä, ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmä saadusta välituotteesta, jonka kaava on R R1 fTNvY/ (xvi) “ V-/ , l3
Suojaryhmä P voidaan poistaa yhdisteestä (XVI) alalla tunnetuin menetelmin, kuten hydrolyysillä alkali-15 sessa tai happamessa vesipitoisessa väliaineessa.
Kaavan (III-b-1) mukaisia välituotteita, joissa HY^Alk- on kaavan H2N-CH2-Alk' - (III-b-1-a) mukainen ryhmä, voidaan esimerkiksi valmistaa myös saattamalla kaavan (Ill-a) mukainen välituote reagoimaan kaavan (XVII) mukai-20 sen nitriilin kanssa noudattaen alalla tunnettuja N-alky- lointimenetelmiä, ja sitten muuttamalla saatu kaavan (XVIII) mukainen nitriili vastaavaksi amiiniksi (III-b-1-a) pelkistämällä alalla tunnetuin menetelmin, joita käytetään nitriilien pelkistämiseen amiineiksi, esimerkiksi 25 katalyyttisesti hydraamalla.
(Ill-a) + NC-Alk'-G N-alky lpintl NC-Alk*-D
reaktio ^ (XVII) (XVIII) 30 nj-trxilui pelkistys^ H2N-CH2-Alk'-D (III-b-1-a) amiinikai
Kaavoissa (XVII), (XVIII) ja (III-b-1-a) Alk’ mer-35 kitsee muuten samaa kuin Alk, mutta siinä on yksi metylee-niryhmä vähemmän.
ie 83 781
Sellaisia kaavan (Ill-b-l) mukaisia välituotteita, joissa HY1-Alk- on kaavan HY^CHj-CHj- (III-b-1-b) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (Ill-a) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XIX) mukaisen reagens-5 sin kanssa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla re-aktantteja sopivassa liuottimessa.
-^H2 + ^ HY1-CH2-CH2-D
y1 10 (XIX) (III-b-1-b)
Kaavan (III-b-1-a) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa myös sopivasta vastaavasta hapetetusta karbonyy-15 liyhdisteestä saattamalla se reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa ja pelkistämällä saatu oksiimi alalla tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisesti hydraamalla tai muulla senkaltaisella pelkistysmenetelmällä.
Kaavan (III-b-1) tai (III-b-2) mukaisia välituot-20 teitä voidaan valmistaa myös saattamalla reagenssi, joka sisältää sekä suojatun Y1- tai NH-ryhmän että karbonyyli-ryhmän, reagoimaan kaavan (Ill-a) mukaisen reagenssin kanssa ja pelkistämällä saatu välituote alalla tunnetuin menetelmin, esim. katalyyttisesti hydraamalla, ja poista-25 maila sen jälkeen Y*:n suojaryhmä. Esimerkiksi kaavan (III-b-2) mukainen välituote, jossa D on substituoitu 4-piperidinyyliryhmällä, jota yhdistettä merkitään kaavalla (III-b-2-a), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XX) mukainen reagenssi reagoimaan kaavan (Ill-a) mukaisen yh-30 disteen kanssa, sen jälkeen pelkistämällä ja sitten poistamalla edellä kuvatulla tavalla suojaryhmä P:
-O · (Ill-a) _^ P- •O
35 „ (XXI> ?:n poista- /\ -:-> HN Vd (III-b-2-a) ninen \_/ li i9 8 3781
Kaavan (VI) mukaisia välituotteita voidaan sopivasti valmistaa muuttamalla kaavan (III-b-1-a) mukaisten yhdisteiden aminoryhmä isosyanatoryhmäksi tai isotiosyanato-ryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saat-5 tamalla aminoryhmä reagoimaan CS2:n kanssa etyylikarbono-kloridaatin kanssa.
Kaavan (X-a) mukainen välituote voidaan muuttaa kaavan (x-b) mukaiseksi välituotteeksi muuttamalla sopivasti Y1H-ryhmä lähteväksi ryhmäksi; kaavan (X-c) mukainen 10 välituote, jossa Y ei ole suora sidos, jolloin Y:tä merkitään Y':lla, voidaan myös valmistaa alkyloimalla kaavan (X-a) mukainen yhdiste sopivalla reagenssilla; kaavan (x- c) mukainen välituote voidaan muuttaa kaavan (X-d) mukaiseksi välituotteeksi muuttamalla Ζ*Η lähteväksi ryhmäksi. 15 Sellaisia kaavan (XII-a) mukaisia välituotteita, joissa Y ei ole suora sidos, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (III-b-1) mukainen välituote sopivalla aromaattisella reagenssilla; kaavojen (ΧΙΙ-b) ja (XII-c) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetel-20 min, esim. US-patenttijulkaisussa 4 219 559 kuvatulla menetelmällä.
Kaavan (XV) mukaisia välituotteita ja kaavan sellaisia (XV) mukaisia välituotteita, joissa R2 on vety, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XXII-a) tai kaavan 25 (XXII-b) mukaisen reagenssin kanssa.
R
/~K " 1 P-N 1 V-NH + S=C=N-C — C-NH-R ^ (XV) 30 '-Z '*> (XXII-a) (XXIII-a)
R
A\ i P-N V-N=C=S + H.N-C. — C-NH-R x (XV-a) V_/ 2 k" 3 2^ -* 35 ^A-A^ (XXII-b) (XXIII-b) 20 83 781
Sellaisen reaktion kuluessa, jossa välituotteen symboli R1 ja/tai R2 ja/tai R8 ja/tai R15 ja/tai R16 merkitsee vetyä, välituote voidaan alalla tunnetuin menetelmin muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 ja/tai 5 R8 ja/tai R16 on muu kuin vety, noudattaen alalla tunnettuja N-alkylointi-, N-asylointi- tai pelkistäviä N-alky-lointimenetelmiä.
Kaavan (I) perusteella on selvää, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on rakenteessaan useita asymmetri-10 siä hiiliatomeja. Jokainen näistä kiraalikeskuksista saattaa olla R- tai S-konfiguraatiossa, jolloin merkintä R- ja S-konfiguraatio noudattaa sääntöjä, jotka on esitetty julkaisussa J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-15 miallisia muotoja voidaan saada alalla tunnetuin menetelmin. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisesti kiteyttämällä tai kromatografisesti, esim. vastavirtajakautumaa käyttäen, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti 20 kiteyttämällä niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostama diastereomeeriset suolat.
Puhtaita stereokemiallisia isomeerejä voidaan myös valmistaa vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemiallisista isomeereistä edellyttäen, että reaktio 25 tapahtuu stereospesifisesti.
On ilmeistä, että cis- ja trans- diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereiksi, cis(+)-, cis(-)-, trans(+)- ja trans(-)-isomeereiksi, noudattaen alalla tunnettuja menetelmiä.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerimuodot kuuluvat luonnollisesti keksinnön suojapii-riin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on histamiinian-tagonistisia ominaisuuksia ja joillakin kaavan (I) mukai-35 sista yhdisteistä on lisäksi serotoniiniantagonistisia
II
2i 83 781 ominaisuuksia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset antihistamiiniominaisuudet osoitetaan seuraavalla koemenetelmällä. Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheut-5 tamalta kuolemalta
Yhdiste 48/80, joka on 4-metoksi-N-metyylibentsee-nietaaniamiinin ja formaldehydin kondensaatiossa saatu oligomeeriseos, on vahvasti kistamiinia vapauttava aine (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Koeyhdisteiden an- 10 tihistamiiniaktiivisuuden määrittämiseen näyttää yksinker tainen menetelmä olevan koeyhdisteen suojavaikutuksen toteaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolemaan johtavaa verenkiertokollapsia vastaan. Kokeessa käytettiin urospuolisia sukusiittoisia Wistar-kannan rottia, jotka pai-15 noivat 240-260 g. Yön yli paastonneet rotat siirrettiin ilmastoituun laboratorioon (lämpötila 21±1 eC, suhteellinen kosteus 65±5 %). Rotille annettiin ihonalaisena ruiskeena tai oraalisesti koeyhdistettä tai liuotinta (0,9-%:inen NaCl-liuos). Tunnin kuluttua käsittelystä rotat 20 saivat suonensisäisenä injektiona yhdistettä 48/80 vasta-liuotettuna veteen annoksen 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kehonpaino). Kontrollikokeissa, joissa 250 liuotinkäsiteltyä eläintä sai standardiannoksen yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä eli yli 4 tuntia. Hengissä pysymistä yli 4 tun-25 tia pidetään siten turvallisena kriteerinä lääkkeen suojavaikutuksen määrityksessä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED50-arvot on esitetty taulukossa 1. Nämä ED50-arvot ilmoittavat koeyhdisteen annoksen (mg/kehonpaino-kg), joka suojaa 50-%:isesti 30 kokeessa käytetyn eläimen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolemalta. Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä ei ole esitetty keksintöä rajoittavina, vaan esimerkkeinä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisesta farmakologisesta aktiivisuudesta.
22 83781 'o' en ‘ ---—'
I αο M
-P \ I
0 °o O
P -a· G
:nj ffl 8 3 | -- Λ (U O „ m o ό ω »vocottob co o) 3 il O H o O^OOO o M 3 ui M ·~ ·- — — ^ roi-H^o o o o o o o a o 1- Ή Ό O'
e p .G B
U <—I >1
>H O
O — LO
33Θ • ® <ji on to ia o <r in p» {**) j *“*- ►*·. ··». ··. *·«». «k» ^v_ if) O CO 00 in m <i H p- ιΟ 0 'Tm TT oo co O' cm n tj ·“ <H Π r-l r-l CN --I CM t-i
H
3 ,
(O O O
MH ^ m _w ω ^ ^ ® g o af1 ^ . i · i i i i i "* yo o 2 x o o o u
< il 11 11 II U II II II II
il xx x x il x x x x
ei UO O 0 2 0 0 0 O
< Il i I I I i i I
1 XX X XXXXX X
CM O O U O O O O O u
< Il II II II II II II II II
il xx x xxxxx x -l UO o oouuo o
< Il I I I I I I I
nj it CM
«0-< CM EC CM
/7^ \\ E U X
^ // M-V u — U
^ *H rH *H
V=/ ™ " m £ | £ ^a> £ I u o u OUq So o \__' « XX x x x ΰ ^ ΰ =
i-2 LO LO LO LO LO frf W X LO
: X o o o o o .2 > .5 o * il i » i ö a 3 i
- - - ? b Cu b fa Cm I I I eL
JL I I I I I «T (N ^ I
: O ' : .......
- ^ &
CM
o en
CM (N CM CN CM
Cl X CM CN CM m CM
CNX O X X — XX CN
XO I UUCMOO «-»
U ~ CN w X w _ (N
1-1 2 X TT -T O TT TT x - - - , Jr—\ 2 ου XX'-XX o cm
►J O \_ \\ I LO LO TT O LO '•’O
>p=J /=2 2 O U X U y X 2 T- Z 1 \ V_ O O Ό o O 2 1
CN 2 7) X-2 jaO CT n u m ct IX
n F ^ f/ \=/ x x O X X 0—2
o O - 0 0 X 0 0 II
>* n, g I I I I I 2 Λί $ 2 'ΤΤΤ'Τ'Τ'ΤΧ * tn ; 3 £ P S S m merSSS m £ £ £ _ _23_83781 3° £
-POO -H
Sao K
S
- S3-s
S ^ S_ S S 2 S
H hm ^ o o o o o o o~ o" (3 »“H *H O (Λ 0T3 »-Π
5“ -H
-P -P
3 m r-π r^i cn *6 vo co r* ιο r· Q*U o m ^ cn m cd n cm rH <^ UJe <—l Γ* Hs C** CN TT CO \D O' CT)
—l <-» U Ή «H i-t iH r-4 «-M »H
•H ti a, n ajs
ib O | *H
w rH -P _w ~ 'O w o ,w o ,w w
W^l liiN^ I I | I I I
I X S -g ” I X X X X X E
"* u o 3 r: x o u o o o o < il il -Q — o il il il il il il il zxhxxxxxx
** UCJXUUOU O U
< I I O I I I I I 1
I XXIXXXXXX
«N UOXUUUUUU
< lillu II II II II II II
II XXIIXXXXXX
Ή UUZUOOOUO
< I I I I I I I I I
(NCNCNCNCNCNCNCNCN
XXXXXXXXX
UUUUOUOUU
r-t V^rT^Trfrrrr^Ttf « xxxxxxxxx
v£s0v£\£v£v£v£lOiO
υουουυυυυ
I T I I I » I I I
b* Em Cu Gb fa fei tu tu
I I I I I I I I I
^ ^ ^ Tf ^ tt tj
<N CM
Λ ^
<N CN (N PM
CN X X CN -» —
·— — O O ^ CN CN CN
ra CN — Z — 2 CN — x CN x o X XUCNXÖX CN (J cj g U Z I — Z I U X — CN ~
•f: — U=Z CN 0=Z — U X X X
-1-1 XZX X X X — Z o z
m ZUZOZZXI — I
-n i i cn w (n i z u=w x oxxcn — , uxz x x z urin ι ι z i i-3 ι O Z O cn ι cj rxc/i x I x
- - Z x I I X — I Z UXM Z
C- cn 0 — 0 O—Z O O X J I CN
— ι ch ι — m z ^Z\ — o <n o x co ^z>, x ι r Π r ι c->
V Q) ? cn O cn II CN Z X
..X " h S 5 H *" ^ ^ ϋ . . O cn
ι—I -H
1 3 T30 1/1 ** ·-* ιο m «t o x »-M
_.. ^ χ;Μ 03 cn cn pm n ro pm m E-ι >H G ___ 24 83 781 ΊΓ? -
O O
Si o c 00 -3 ^ 85 |
In Tl r Ό 00 VO CO 00 vO i-4 vO
Q) 3Hl ·""· ° ^ o O ^ O D r-i rötoo)^ ° o oooo o o o
Si -H QJ rji 15 <u -p e ΙΛ rH en
1—4 *H
O T3 tn
S SS
-p • VÖ ^ CO <N CM 0* 4-> CM O' Q, *-* *-v *-N -·* -«V *^r0 rn O cm cd m 10 vOrö 10 o 0 f* CN l/) H ΙΛ (N CO H Γ*- f-*
^4 r4CS|i-*i-4 1—» 1—Ϊ rH
is I o -g I
(rt n n <n :s 3 s 3' o si s «ia i 3 1 s i 1 = = 11 - :§ ^ “ 1 il 1 1 t 1 Φ [S 1 1 I X I XXXX XCX s » o o o o o u uäu υ < II II II M II II II QJ il il II X X XXXX X 4J X χ
<*» O O O U O U U 3 U U
< 1 1 1 1 1 1 1 ja 1 1 I x x xxxx xTx x ™ O U U O U O O ΓΜ — o o
< Il II II II II II II 1 CN II II
II X X xxxx X JL .. X χ '-i o o o o ο o υ ω v— o u < 1 1 iiti 1 ia — 1 1
(N
te u
N N IN N IN jj (N (N tN
X X XXXV^X X X
O O O O O £ O CJ o ; >-i τ 't Tr X xxxxxmx x x
.. vOvOvOvOvOUvOvO vO
o υ o υ o χ u o o : 1 ,1 1 i 1 <w 1 1 1
XhCbhhl h h h
. " I I I I I (N I I I
^ ^ ^ ^ ~ ^ Ty rr
(N
(N ^ (N ΓΜ -- rsi —
— , _Γ* X <N (N
T. O x X
S g T H H
m if γΥΎ- - t ΐ § I CJ=W ^ W Ίν Jm f o=cj f 0=0 3 .? j z<-. - v ¥ t t ? »r r il rl t
Tn *” £ £ g S 8 u" ^ ^ s *- X O I I I I 1 Z. <u
(N n n o O Z
Q UOXXUOcn '1
JOj-XOOXXX U
3 cn < I—I _ <N Ο νΟΓ^νΓινΟ VO CM -4 0 OOrnrorom^Tyui κι i/> g[ gal_I__I« 25 83781 & —~— ---—--— -
id O
tig.5 ,- s oo ä
αΓ" S
v OOOOvO VO CO H H* > W o o o o O O cT"
rH -H O
O T3 m 3 m o ^ n m h
Oi U CO O «-I CO tn H r~ ujo n o σ' vo tn r» vo
rH tn rH rH rH rH —I
•H
5 i (0 o in tn tn r-π -p ;s :¾ o 52 o 52 o O O Ej g ^cm <\i <n
I I I I I
i x x se s s i i *t O U CJ (J CJ S x < Il . Il II II II U o
H S X X X X II II
" o o u o u x x < i i i i i υ o * X X X X X I |
n υυυυ υ X X
< Il M II II II o o
Il X X X X X II II
0 υ cj o o 2 z
< I I I I I I I
ΓΜ (N
k e: u u
•H *H
(N M M (N I—I rH (M
X X X X >, >1 X
u u a u * >, u
H TT H1 •VT H* e C TT
«xxxx e « x
vO vO vO vO V-i U VO
CJ CJ CJ U 3 3 CJ
1 I I I <H U-I |
Cu Su Gm fcv I I [h I I I I (M CM | ^ ^ ^ νϊ — — ^ ΓΜ
(N
X
CJ M
r·*» ΦΙΊ
X <N CM CM
CJ — — —
W CM CM CM CM
^ S 5 S
xx r Tl ο»- o — o — o x £ Ϊ ? u yj 4_( ^ >J o 8 x o_^ ° / 5 „ > l· S" ö ö ö ö -¾ $ S S 5 — N—' ' · - - rH .¾
: 3 Ό O , ^ 'ϋ n* m lO
rt! r; fi ^ m 1/1 Ή rH H rH
EH >i c__ 26 '83781 "ill
S o B
-(D-H
φ οο &
1- 0 ^ C
Ο ι-^ΐβ φ ιΟ CD r-i ϋ 1ί3-S Ί. ^ « ϋ O o o o o ov « -H ω Φ if. <u -P g I h in
f—t *H O
0Ό tn aza • «Λ (N vO vo -H n K. K, »V ·««.
m U o r» o r» m r- ° r» CO O' VO CO *7 r-· <-· O iH r-l ι-l r-t
•H (N
5.
«JO (NO o
WH P 01 ^ X r-l (N «H (N
:iJJQ O :«J Oh OS m Us o EP 2 ES x :¾ x cn «JM E 5J (N <H (H <N g <N(N x »i iti i xxi xxx OU X o o o < h li u il il n
Il X X II XX X
" O O X o o o f i i o i i i • xx i xx x ^ O O X o o o
< H h O II II II
Il X X II XXX
-I 0 0 2 0 0 0
< I I I I I I
(N (N CM
SS s — — (N -— u H *H K -H ^ r-H i—I O 1—I — " £ fc h fc s 0 o -5 2 -5
'V J» Oj Ό K Ό TJ
X X _ρ Ή e Ή -»1 ,.ό ro i* 5) ^ ^ * O *H -r-Ι ^ : · i +» a *1 ο. a
fc* I I II I
1 *r (N rvi n n 'T w — — —. . ,
«J
y. -Γ* M N
P (N (N '"(N '"“n ^ «J ^ o X Q X O X O X ° x *3 f S O ^ ° / o~^
1 . Vi Q O O O O
•p In
2 -H Q
: cnvo p» «σ' 2 li 27 8 3 781
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset serotoniini-antagonistiset ominaisuudet osoitetaan seu-raavalla koemenettelyllä.
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinivaikutukseen maha-5 vaurlotestlssä A. Yhdisteen 48/80 aiheuttamat vauriot
Yhdiste 48/80 (4-metoksi-N-metyylibentseenietaani-amiinin ja formaldehydin kondensaatiolla saatujen oligo-meerien seos) on potentiaalinen verisuonia aktivoivia 10 amiineja vapauttava aine, jotka amiinit, kuten esimerkiksi histamiini ja serotoniini ovat peräisin endogeenisistä lähteistä. Yhdisteellä 48/80 injektoiduilla rotilla esiintyy veren virtauksen jatkuvia muutoksia eri suonipatjoissa: korvien ja raajojen sinerrys on silmiin pistävää 5 15 minuutin kuluttua yhdisteen injektiosta; rotat kuolevat shokin seurauksena 30 minuutin kuluessa. Shokki ja sitä seuraava kuolema voidaan välttää, jos rotille esiannostel-laan klassinen H 1 antagonisti.
Vatsan eritykseen kohdistuvia kiihotusaineiden vai-20 kutuksia ei voida kuitenkaan tyrehdyttää, niin että rotilla, joille on annosteltu yhdistettä 48/80 ja jotka on suojattu shokilta H 1 anatognistilla, voi esiintyä kaikenlaisia merkkejä intensiivisestä maharauhasten aktiivisuudesta: ruumiinavaus paljastaa venyneet, epätavallisen sisäl-25 lön omaavat mahalaukut ja kaikkialla limakalvossa esiintyvät epätasaiset kirkkaan punaiset täplät, jotka vastaavat hajonneiden rauhasten alueita. Joukko tunnettuja sero-toniiniantagonisteja, kuten esimerkiksi metysergidi, syp-roheptadiini, sinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spi-30 peroni, pitsotifeeni ja metergoliini, estävät täysin korvien ja raajojen sinerryksen kuin myös vauriot mahalaukun rauhasalueilla ja epänormaalit vatsan venymiset.
B. Menetelmä
Urospuolisia Wistar-sukuisia rottia, jotka painoi-35 vat 220-250 g, pidettiin paastolla yli yön, jolloin vettä 28 83781 oli saatavilla mielin määrin. Testiyhdisteet annosteltiin suun kautta liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa väliaineessa. Kontrollirotta ja "sokearotta" saivat testi-yhdistettä. Tuntia myöhemmin 5-[4-(difenyylimetyyli)-l-5 piperatsinyylimetyyli] -l-metyyli-H-bentsimidatsoli-2-meta- noli annosteltiin ihonalaisesti kaikille rotille annosmääränä 2,5 mg/kg. Kaksi tuntia testiyhdisteen suun kautta tapahtuneen tai ihonalaisen annostuksen jälkeen, yhdiste 48/80 (juuri liuotettu veteen pitoisuudeksi 0,25 mg/ml) 10 injektoitiin laskimoon kaikille rotille (annos: 1 mg/kg) lukuunottamatta "sokearottaa".
4 tuntia yhdisteen 48/80 laskimonsisäisen injektion jälkeen rotilta katkaistiin kaula ja mahalaukut poistettiin. Tämän jälkeen mahalaukkujen venyminen ja sisältö 15 (veri, neste, ruoka) tutkittiin ja huuhdeltiin perusteel lisesti. Paljain silmin nähtävät vauriot pisteytettiin välille 0 - +++, 0:n tarkoittaessa täysin näkymättömiä vaurioita ja korkeimman pisteen tarkoittaessa punertavia epätasaisia täpliä, jotka peittivät enemmän kuin puolet 20 rauhasalueesta.
Viimeinen sarake taulukossa 2 osoittaa joukolle kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ne annokset (mg/kehonpaino-kg), joilla mahalaukun venyminen kuin myös vatsan rauhas-alueiden vauriot puuttuvat täysin 50 %:lla testattuja rot-25 tia (ED50-arvot).
li 29 8 3 781 i—--- <u
Ai V •H tn -ρ ε tn ^
QJ
+j a—.
0 ^tn , _i *""* tn «—< n ” 7 tn m mm ir> oj m P W I ~ ~ ^ ^ ^ PO CN o CN CN <N fH o (C to c > Ή ·ρ ro H tö tfl -H a -p -p -p c ·£ m o o <° > P A3 _ g 00 00 Tf <N <M rH -H tn *“ ·" *-· ^ ** rrj ·* * ό in r*o\ cn m .~J o Λ U , «o rsiro r- r- h
U} O rH CM rH CM rH t-i ^ rH
0) i ω iO 0 ^ r—1 -—«V 10 tfiH-Pin tn » °N “ 7 f?™ ’%
:t0 -H 0 O =it ;tÖ :<2 03 K ·ί3 -— ΐί V
e o o 3 ε ε έ κ m ε w 2 ω ¢) 4J t» E Qj tl) d)fs d) ν^,Ω'-' i il ii'
1 I Z MK l tC S
·& au u u a u o < n ii ii ii u ii ti » aa aa n a a m uu uu a u u
< Il I I u I I
• aa aa i a a m u u u u a u o
< Il II II II U II II
ii aa aa n a a h uu uuauu
< Il I I I I I
CM
(N 03 ffi CN
<- < U K
- - Γ^/ 4N O U
:- « / - ‘H
· \-/ CN «N >1 Ή (N <N CN
: . / aa >i >i a a a r"L__ . uu e >i u u u rH N· N* .,-1 Ν' Ν' Ν' : \—^ “ aa U50aaa
N-« Ό O 7j rr CO VO «O
' u u % "· u u u a ii to -P i i | , 3 tn Ou Ω tfl fcj fci fc<
ύΙ I >1 Ή I I I
r? r? Ch' -P ** <· Ν'
l I
CN ^ . . a ^ ^ i t-3
CN
CN
a CN
u —~
CN CN CN --- % CN
^ · <N cn aua
— CN a CN CN r— % | U
a u a a <n u = z ^ u i u u a a a a cn - - u a au
n* a N< N* ^ CN I I
aouaaaza utrz
J VO,. I VO vo z u u I
u\)_2uuiiaz
O f \ O O U — 2 U —O CN
m a 2 CO ro CN 1 i co —.
ro a , —— / aa w o a cn <U u — u u cn cn u a - · +j i i i a a u -o cn*N> n· ^ u u ^
' . * -HO
rj ^ CN C" rH Ν' IT)
A3 CN tO rH fH CN CN CN
' 3 * ___ 03 1 — E-< 30 83 781 j -------- Q)
X
Ή .
+j tr> w g o ~ 4-> O -v 0 m cp •HQ x U W I ro 1/1 m m ir> m ιβ ® C „ — —- — —
>γΗ·Η° ^ M (SOJO
fO |H it)
W -H
4J 4J C
moo > V4 Ä 01 CJ 00 σι σ> o> o WC ·— —
Ξ 00 ο Ό O rH
2 /4 t~~ OO O Ol .,-1 ^ Ή Ή t-4 to 04 m
P I
mow w to www
ω -h -p =m :m =m :m :m -JS
•m o o E g g Egg
§£!.<“ * § rnlS
I 5 33 33 XXX
14 V “ ^ V V
II 33 a a a a a «*> V u a G o Ö
T 4 · 1 1 III
"' 5 5 S S S 5 11 x a ä a ä ä
^ 7 7 V V V V
1 CN
K
o - . ·Η
' ! <H
* ' ^ι 1*. /4 N (N (N| N ^ : 33 33 x a a ή . <-> v υ o o o • 05 » a k x* x* ” - - - Ό Ό VO vo vo T, υ o υ u u 10 : ’ i i i i -h » tu fu (n Cu 4-> . . 1 I I I I | . - Ί· ^ M* ·>* rj, . * ' 04 . : a ^=1 o Λ \— 04 04 )— 04 — a
04 —- 04 CJ
a 04 a v
u a v X
—. M O v- /V
m — « l it I <n a" o a -Γ* -t-* a cj < i lv. ’Ja 04 m o — i o ~u ^v>/ 2 a pr \—. a ® A t i o ? - °H V Λ^ι\ “ δ % ^ ')— 4 \ at/ o ä Kvo . . O 04 a /) u z a <5i 4J a Ay > I o ^<1. W · y '—' a n 3 - Ή o S 3^ S J.
?* i Ό C x v * •h - x: O- O rH VO p- CT» jO ·4< m in in in m 571- _[__ , 3i 83781 ^ — - ' •Η tji •u ε OJ — cu cp -P O X O m i HP O UK c 3·Η ιΛ m in ui öin (0 rO ro 1X1 ™ «n vo ui ui ru m ui uiui >rl Qi ^ ~ — r- __ _ —
njf-HC Μ ^ M ° ru fvj r-l O Cs, O O
(Λ -H O
-P -P JO
ta o cu > H Ai •
Gj O ^ ^ f-* LH CO VO cO f-» fMfN
W 0 **- ·· ^ «s. ry. ^ ^ »-* σ\ιη m oo (N co <n com m Γ** CO ry* LO t-i mmCNi
.,_( »"IrHr-icMf-i.HrH
rd -P I o cnnS .2 « “ » en tn tn a n o ° p p e o «S O ad :<« W 5 •syy ojb s g cjg <n£ p p l
ÄcucucuaojÄSl^M
. * * ' ' 1 1 1 1 ' · · ' zzascaaaaaaa t-iejcjuocjcjcjcjcjcj < » » n II II II II il il il il " Zaaaazaaaza
r° C-l U CJ CJ U CJ CJ U U CJ CJ
< I 1 I l I I l I I I I
' ZZZaaaaaaaa M rjcjcjejocjcjejcjcjo
< Il II II II II II " il il H II
1' K K S 53 EC EC EC S3 EC ECffi •“i iPC-Jotjuucjöuöu
< ' l l I I I I I I I I
<N
EC
U
•H
♦ <M <M fM <M CM CM CM <M I—f
: **Kzzazazz:V
_, ucjcjcjcjcjucjucjC
*ί* M* M* M* M* M* M* M* M*
os K EC ÄECECECECECECECS
** Ό SO Ό VO O O O VO vD vo^ tJCJCJCJCJCJCJCJCJCJP : 1*111111113 -- mMCubCx^CLifobbibtU-i - ' * I I I I I 1 I I 7 ;; ^ 'C* Tl· -U* r|< *J4 ^ ^3*
(N
'—· ΓΜ
“T r·» <N — <N
lo K <N (N
O tj <N S3 <N --- <N| JJ Z <N Z CJ ^ C\| ®
- Z CJ λ CJ — <N E3 i O
^ Z I <M ^ Z B CJ — .2. U —S3 » a Z CJ — 1111 EC <N 04 /- Z O Z I — Z k J I 1 Z — ~ w z ^ i cj—co a z z v z ^ i <n «n rM a tj — cc i z i i i cj—co a a
CN , ^ Z 1 I a I CJ —CO o to I CJ CJ
•J ru I a Z CJ a CO 1 CJ CJ a — —
V-I a CJ ~ CO Z <ΝΙ^.| IZII
H O I ru — z o a a xaa
Ti /2. ^ _tri z m 2 z Z Z
' P3 (U ma I a I if^illi
3 jj II a ru 2 <n m m OO
Ή en *-> υ rn u s a kx > U CJ
p .hq O O ^ w a —- cj cj a a h ne E-* Zp Ocoi-(rMTj<ui<or~oinu5 ^ <m cm mm n n coco m'm'm· 32 83 781
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditio-suolojen antihistamiiniset ominaisuudet tekevät ne erittäin käyttökelpoisiksi allergisten tautien käsittelyyn, kuten allergisen nuhan, allergisen sidekalvotulehduksen, kroonisen 5 nokkosihottuman, allergisen astman ja muiden senkaltaisten tautien käsittelyyn.
Käyttökelpoisten antihistamiiniominaisuuksiensa johdosta keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi lääkekäyttöön tarkoitetuiksi farmaseuttisiksi muodoiksi. 10 Keksinnön mukaisia farmaseuttisia koostumuksia val mistetaan sekoittamalla yhteen tasaiseksi seokseksi aktiivisena aineosana kyseeseen tulevan yhdisteen (emäs- tai happo-additiosuolamuodossa) tehokas määrä ja farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja, joka voi olla muodoltaan mitä erilaisin 15 riippuen lääkeantoon tarkoitetun valmisteen muodosta.
Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten yksikköannosmuodossa, jotka edullisesti sopivat annettaviksi oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisena injektiona. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia oraaliseen annosmuo-.·.· 20 toon voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia väliaineita, kuten vettä, glykolia, öljyjä, alkoholeja ym., kun valmiste-taan nestemäisiä valmisteita, kuten suspensioita, siirappeja, ;;; eliksiirejä ja liuoksia, tai kiinteitä kantajia, kuten tärkke lyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, 25 hajoamista edistäviä aineita ym. , kun valmistetaan jauheita, pillereitä, kapseleita ja tabletteja. Helpon lääkeannon vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisia oraalisia yksikköannos-muotoja, jolloin ilmeisesti valmistuksessa käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisissa koostumuksissa kan-. .. 30 taja sisältää tavallisesti ainakin suureksi osaksi steriiliä vettä, vaikka myös muita aineosia, kuten liukoisuutta edistäviä aineita, voidaan sisällyttää kantajaan. Injektioliuokset voidaan valmistaa esimerkiksi käyttämällä kantajana suolalius-• ta, glukoosiliuosta tai niiden seosta. Injektoitavat suspen- : 35 siot sisältävät sopivaa nestemäistä kantajaa, suspendointiai- 33 83 781 netta ym. Vesipitoisten koostumusten valmistukseen sopivat hyvän vesiliukoisuutensa vuoksi happoadditiosuolat ilmeisesti paremmin kuin kaavan (I) mukainen emäs.
Helpon lääkeannon ja annostuksen tasaisuuden vuoksi on 5 erityisen edullista muodostaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon. Yksikköannoksella selityksessä ja patenttivaatimuksissa tarkoitetaan fysikaalisesti erillistä yksikköä/ joka sopii yhdeksi annokseksi, jolloin jokainen annos sisältää etukäteen määrätyn määrän aktiivista 10 ainetta, jonka määrän on laskettu aiheuttavan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä yksikköannosmuodoista ovat tabletit (näihin sisältyvät myös jakouralla varustetut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, 15 injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ym. sekä näiden monikerrat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää allergista sairautta potevien lämminveristen eläinten allergisten sairauksien käsittelemiseksi antamalla eläimelle teho-20 kas antiallerginen määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai : sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Sopivat vuorokausiannokset ovat 0,1-100 mg, edullisesti 1-50 mg.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä ilman, että 25 ne rajoittavat sitä. Jollei muuta mainita, niin kaikki osat tarkoittavat paino-osia.
Esimerkit A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 . .. 30 4-kloori-3-nitropyridiinin (90 osaa), 4-fluoribentsee- nimetaaniamiinin (71 osaa), natriumkarbonaatin (63 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (900 osaa) seosta sekoitettiin tunnin : . ajan 50°C:ssa. Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin : 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja :· 35 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote 34 8 3 7 81 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 106 osaa (75 %) N~/’( 4-fluorit enyy li) me tyyli/-3-nitro-4-pyr id iiniamiinia, sp. 136,8°C (välituote 1).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 N^-/(4-fluorifenyyli) metyyli).7-2,3-pyridiniinidiamiini (2) ; N-/”(4-f luorif enyyli) metyyli/-4-nitro-3-pyridiiniamiini-1 -oksidi (3); 2- nitro-N-(2-tienyylimetyyli)bentseeniamiini (4); 10 N-(3-nitro-2-pyridinyyli)-2-pyridiinimetaaniamiini, sp.
113,6°C (5), ja 3- nitro-N-(2-tienyylimetyyli)-2-pyridiiniamiini, sp. 100°C (6).
Esimerkki 2 N-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-4-nitro-3-pyridiiniamiini-15 1-oksidin (8,7 osaa) jäähdytettyyn (0°C) liuokseen trikloori- metaanissa (150 osaa) lisättiin sekoittaen 1,2 osaa fosfori-trikloridia 75 osassa trikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos 20 jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin trikloorimetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 osaa N-^f(4-fluorifenyyli)metyyli7-4-nitro-3-pyri-diiniamiinimonohydrokloridia (7).
‘ - Esimerkki 3 : 25 N-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-4-nitro-3-pyridiiniamiini- monohydrokloridin (11 osaa), tiofeenin 4-%:isen etanoliliuok-sen (2 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (240 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 5-%:ista Pt/C-katalysaattoria (3 osaa).
30 Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, seos lämmitettiin ja katalysaattori suodatettiin pois. Se pestiin 2-metoksietano-lilla. Suodos haihdutettiin, ja jäännöstä kuumennettiin ja sekoitettiin asetonitriilissä. Seos jäähdytettiin, tuote suoda- - 3 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,5 osaa (58 %) N -/”(4- 35 fluorifenyyli)metyyli/-3,4-pyridiinidiamiini-monohydrokloridia, ./ sp. 208,9°C (8).
2 35 83781
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N -(2-furanyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini (9); 4 o
N -/*(4-f luorifenyyli)metyyli/-3,4-pyridiinidiamiini, sp. 163,7 C
(10) ; 5 — (2—tienyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini (11);
N2-(2-pyridinyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini, sp. 134,9°C
(12); N2-(2-tienyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini, sp. 92,1°C (13). Esimerkki 4 10 Natriumhydroksidin (4 osaa) jäähdytettyyn liuokseen 60 osassa vettä lisättiin sekoittaen peräkkäin 7,9 osaa hiili-disulfidia ja 17,2 osaa etyyli-4-amino-1-piperidiinikarboksy-laattia alle 10°C:n lämpötilassa. Sekoittamista tässä lämpötilassa jatkettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin tipoittain 15 10,9 osaa etyylikarbonokloridaattia (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi noin 35°C:seen). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin^ jolloin saatiin 22 osaa (100 %) 20 etyyli-4-isotiosyanato-1-piperidiinikarboksylaattia (14). Esimerkki 5 *·'- Etyyli-4-isotiosyanato-1-piperidiinikarboksylaatin (84,7 : ' osaa), N^-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-3,4-pyridiinidiamiinin (86,8 osaa) ja tetrahydrofuraanin (450 osaa) seosta sekoitet-25 tiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 90 osaa (52 %) etyyli-4-/TYY'4-/'/'(4-fluorife-nyyli) metyyli/amino/-3-pyridinyyli/amino/-tioksometyyli/amino/-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 166°C (15).
30 Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: etyyli-4-[[[[2-[{-2-furanyy1imetyy1i)amino/fenyyli/amino/-tioksometyyli/-amino/-1-piperidiinikarboksylaatti (16); etyyli-4-/' /'/'3-/7’(4-fluorifenyyli)metyyli/amino/-2-pyridinyyli/-35 amino/-tioksometyyliamino/-1-piperidiinikarboksylaatti (17); 36 83781 etyy1i-4-///2-/(2-furanyylimetyyli)amino7-3-pyridinyyli7amino-tiokso/-metyyli/amino7“1-piperidiinikarboksylaatti, sp.
132,7°C (18); e tyy 1 i-4-///3-//(4-f luorifenyyli) metyyli7amino/-4-pyridi-5 nyyli/aminotioksometyyli/amino7-1 -piperidiinikarboksylaatti (19); etyyli-4-7772-7( 2-tienyylimetyyli)amino/fenyyli/aminotiokso-metyyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti (20); etyyl i-4-7/72-/(2-pyridinyylimetyyli) amino7-3-pyridinyyli/-10 aminotioksometyyli7amino7~1-piperidiinikarboksylaatti (21); etyyli-4-/772-/(2-tienyylimetyyli)amino7-3-pyridinyyli/amino-tioksometyyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti (22).
Esimerkki 6
Etyyli-4-/7/2 ~7 (2-furanyylimetyyli)amino7“3-pyridi-15 nyyli7aminotioksometyyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatin (74 osaa), elohopea (II)oksidin (96 osaa), rikin (0,1 osaa) ja etanolin (800 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilis-20 tä, jolloin saatiin 52,5 osaa (79 %) etyyli-4-//3“(2-furanyyli-metyyli) -3H-imidatso74,5-b7pyridin-2-yyli7amino7-1 -piperidii-nikarboksylaattia, sp. 149,2°C (23).
| Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: etyyli-4-//l -(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli7-25 amino7~1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 135,8°C (24); etyyl i-4-//1-/( 4-f luorifenyyli) metyyli-1 H-imidatso74,5-b7~ pyridin-2-yyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti, sp.
212,5°C (25); etyyl i-4-//1 -7(4-f luorifenyyli) me tyyli7~1 H-imidatso /4 , S-cJ-30 pyridin-2-yyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti-dihydro-kloridi.monohydraatti (26); etyyli-4-//3-/( 4-fluorifenyyli)metyyli7-3H-imidatso/4,5-cJ-pyridin-2-yyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti-dihydro-kloridi.monohydraatti, sp. 168,6°C (27); 35 etyyli-4-//1-(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino7- 1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 142,7°C (28); 37 83781 etyyli-4-/Y3- (2-pyridiinimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin- 2-yylij7-amino7-1 -piperidiinikarboksylaatti, sp. 141,3°C (29) ja etyyli-4-/Y"3- (2-tienyylimetyyli) -3H-imidatso C4,5-b7pyridin- 2-yyli7aminq7~1-piperidiinikarboksylaatti (30).
5 Esimerkki 7
Etyyli-4-(1H-bentsimidatsol-2-yyliamino)-1-piperidiini-karboksylaatin (14,5 osaa), 2-kloorimetyyli-pyratsiinin (13 osaa), natriumkarbonaatin (10,5 osaa) ja N,N-dimetyyliforma-midin (135 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 50°C:ssa 10 3 tuntia. Sekoittamista jatkettiin sitten 70° C:ssa yön yli.
Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 15 (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrobromidisuolaksi 2-pro-panonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,7 osaa (32 %) etyyli-4-//f1-(2-pyratsinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq/-1-piperidiinikarboksylaatti-20 dihydrobromidi.monohydraattia, sp. 178,5-179,3°C (31).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: ·.. etyyli-4-[[Λ - (4-tiatsolyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli7- amino7~1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 156,2°C (32); etyyli-4-/7"1 - (3-pyridinyylimetyyli) -1 H-bentsimidatsol-2-yyli7-25 amino7-1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 191,4°C (33), ja etyyli-4-/7’1 -/’(2-pyridinvyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino/-1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 161,5°C (34).
Esimerkki 8
Etyyli-4-/7*3- (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso (3,5-bD -30 pyridin-2-yyli_7amino.7-1 -piperidiinikarboksylaatin (50 osaa), kaliumhydroksidin (50 osaa), 2-propanolin (400 osaa) ja veden (20 tippaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin 2 kertaa 4-metyyli-2-pentanonilla. 35 Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
38 83781
Kiinteätä jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (85 %) 3- (2-furanyylimetyyli) -N- (4-piperidinyyli) -3H-imidatso/4,5-b_7-pyridiini-2-amiinia, sp. 159,0°C (35).
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1- (2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli- 2- amiini, sp. 211,0°C (36); N-(4-piperidinyyli)-1-(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini (37) ja 10 N-(4-piperidinyyli)-3-(2-tienyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini, sp. 189,6-193,5°C (38).
Esimerkki 9
Etyyli-4 -CC^~C(i “f luor if enyy li) metyyli/-3H-imidatso-/4,5-c7pyridin-2-yyli7aminoj7-1 -piperidiinikarboksylaatin 15 (23,8 osaa) ja 48-%:isen HBr-vesiliuoksen (275 osaa) seosta sekoitettiin 80°C:ssa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 14,7 osaa (48 %) 3-£(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-3K-imidatso/f4,5-c_7py ridiini-2-amiini-dihydrobromidi .monohydraat-20 tia, sp. 291,6°C (39).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1 -/"(4-f luorif enyyli) metyyli7~N- (4-piperidinyyli) -1 H-imidatso-: ' [i,5-b7pyridiini-2-amiini-dihydrobromidi, sp. +300,6°C (40); : 1 -/"(4-f luor if enyy li) metyyli7-N- (4-piperidinyyli) -1H-imidatso- 25 Ci , 5-c7pyridiini-2-amiini-dihydrobromidi, sp. 279,4°C (41); : . N-(4-piperidinyyli)-1 -(4-tiatsolyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli- .· · 2-amiini-dihydrobromidi.monohydraatti, sp. 223,5°C (42); N-(4-piperidinyyli)-1-(2-pyratsinyylimetyyli)-iH-bentsimidat-soli-2-amiini-trihydrobromidi (43); 30 N-(4-piperidinyyli)-1 -(3-pyridinyylimetyyli)-1H-bentsimidat-soli-2-amiini-trihydrobromidi, sp. >260°C (44); N-(4-piperidinyyli)-3-(2-pyridinyylimetyyli)-3H-imidatso-: ' [i ,5-b7pyridiini-2-amiini-trihydrobromidi, sp. 265,5°C (45) ja N-(4-piperidinyyli)-1-7(2-pyridinyyli)metyyli7~1H-bentsimidatsoli-35 2-amiini-trihydrobromidi, sp. 295,9°C (46).
39 83781
Esimerkki 10 2-klooriasetonitriilin (8,62 osaa), (cis+trans)-1-7"( 4 - f luorifenyyli) metyyli_7-N- (3-metyyli-4-piperidinyyli) -1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (37 osaa), natriumkarbonaatin (15,9 5 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (270 osaa) seosta sekoitettiin 2 tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 2 kertaa 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1 ,1'-oksibisetaanista. Tuote suodatettiin 10 ja kuivattiin, jolloin saatiin 25,1 osaa (57 %) (cis+trans)-4-[£\ -/"(4-f luorifenyyli) metyyli} -1 H-bentsmididatsol-2-yyli/-amino7-3-metyyli-1-piperidiiniasetonitriiliä, sp. 150,1°C (47).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-/7*1 -/"( 2-furanyyli) metyyli.7-1 H-bentsimidatsol-2-yyli_7amino_7-15 1-piperidiiniasetonitriili, sp. 194,4°C, (48) ja 4 - [[1- £( 4-f luorifenyyli) metyyli^-SH-imidatso/ll,5-b7pyridin-2-yyli7amino7“1-piperidiiniasetonitriili, sp. 183,7°C (49).
Esimerkki 11 4-/*/3-/"(4-fluorifenyyli) metyyli7-3H-imidatso/4,5-bJ-20 pyridin-2-yyli7amino7~1-piperidiiniasetonitriilin (15 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (400 osaa) seos hydrat-tiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen kata-: lysaattorina Raney-nikkeliä (3 osaa). Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin pois ja suodos 25 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 10 osaa (68 %) N-^fl - (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7-3-7*(4-f luorifenyyli) -metyyli7-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-2-amiinia, sp. 174,5°C (50) .
30 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: Ν-/Ί-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7~1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini,sp. 163,0°C (51); (cis+trans)-Ν-/Ί-(2-aminoetyyli)-3-metyyli-4-piperidinyyli7~1-Z~( 4 — f luorifenyyli) metyyli7~1 H-bentsimidatsoli-2-amiini , sp.
35 132,2°C (52).
4o 83781
Esimerkki 12
Oksiraanin (9 osaa), 1 -(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (3,24 osaa) ja metanolin (400 osaa) seosta sekoitettiin aluksi yön yli 5 huoneen lämpötilassa ja sitten 4 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuus-osia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.
10 Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2 -oksibis-propaanin seoksesta, jolloin saatiin 15 osaa 4-/fl-(4-f luorifenyylimetyyli) -1H-bentsimidiatsol-2-yyliaminoj7-1 -piperidiini-etanolia, sp. 138,7°C (53).
Esimerkki 13 15 2 osaan tiofeeniliuosta, joka sisälsi 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisättiin 15 osaa etyyli-4-okso-1-piperi-diinikarboksylaattia, 25 osaa 1 -(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 200 osaa metanolia. Seos hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpöti-20 lassa käyttäen 5-%:ista Pt/C-katalysaattoria (5 osaa). Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatet-tiin pois, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin : kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia) .
: 25 Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös ; muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja 2-propanonis- sa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,6 osaa etyyli-4-/?1 - (4-f luorifenyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyliamino7“/l ,4'-bipiperidiini7-1'-karboksylaatti-dihydro-30 kloridi.monohydraattia, sp. 260°C (54).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalent-tisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraava yhdiste: 1 — Z"(4—f luorifenyyli) metyyli_7-N-/"1 ' - (fenyylimetyyli) -, 3 ' -35 bipiperidin_7-4-yyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 174,6°C (55).
41 83781
Esimerkki 14
Etyyli-4-/*1 - (4 —f luorifenyylimetyyli) -iH-bentsimidatsol- 2-yyliamino7-zTl #4 '-bipiperidiini7-1 '-karboksylaatin (21 osaa) ja 48 %:isen bromivetyhapon (450 osaa) seosta sekoitettiin 5 ja keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Emäs vapautettiin jäännöksestä tavanomaisella tavalla natriumhydroksidilla vedessä ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8 osaa (50 %) Ν-/Ί-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bents-10 imidatsol-2-yyli_7-/1,4 '-bipiperidiini7**1 -amiinia (56).
Esimerkki 15 1 -/"(4-f luorif enyyli) metyyli7-N-/'1 ' - (fenyylimetyyli) -/”1,3'-bipiperidin7~4-yyli7_1 H-bentsimidatsoli-2-amiinin (11,3 osaa) ja metanolin (200 osaa) seos hydrattiin normaalipainees-15 sa ja huoneen lämpötilassa käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaat-toria (2 osaa). Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös sus-pendoitiin 2,21-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,5 osaa (91,5 %) N-(£\ ,3'-bipiperidin7~ 20 4-yyli) -1 -/”(4-fluorifenyylimetyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia (57).
Esimerkki 16 : 2H-3,1-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionin (4,1 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin kuumaan (50°C) seokseen lisättiin ti-25 poittain ja sekoittaen Ν-/Ί-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-| 1-/"(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (9,4 osaa) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (31,5 osaa) 50°C: ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista 50°C:ssa jatkettiin 3 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-30 2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 9,8 osaa (80 %) 2-amino-N-/2-/4-/"/*1-^"(4-fluorifenyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7~ bentsamidia, sp. 171,7°C (58).
35 Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 42 8 3 7 81 2- (etyyliamino) -Ν-/”2-/4-/*/Ί -^4-(fluorifenyyli)metyyli7“1H-bentsimidatsol-2-yyli/aminq7-1 -piperidinyyli7etyyli7bentseeni-amidi-monohydraatti, sp. 139,8°C (59).
Esimerkki 17 5 3-(2-hydroksietyyli)-2,4-(1 H,3H)-pyrimidiinidionin (3-osaa) ja trikloorimetaanin (45 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen tipoittain 8 osaa tionyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin palautusjäähdytyslämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin. Saostunut tuote suo-10 datettiin ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 3,1 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,4-(1H ,3H)pyrimidiinidionia, sp.
170°C (60).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 18 15 1-kloori-2-(etenyylioksi)etaanin (1,6 osaa), 1—(4— fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrobromidin (7,3 osaa), natriumkarbonaatin (3,1 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin seosta sekoitettiin ja kuumennettiin yön yli 70°C:ssa. Reak-20 tioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2- pentanonilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puh-. distettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen : eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn meta- nolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ' 25 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii- : listä, jolloin saatiin 1,9 osaa (32 %) Ν-/Ί-/*2-(etenyylioksi) - • etyyli7-4-piperidinyyli7~1-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H- bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 138,5°C (yhdiste 1).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 1 -/”(4-f luorif enyyli) metyyli_7-N-Z"l ~£2- (4-metoksifenyyli) etyyli) - 4-piperidinyyli/-1H-imidatso/4,5-b7pyridiini-2-amiini, sp. 186,8°C (yhdiste 2); 1-/'(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-zfl-^“(4-metoksifenyyli)-etyyli7-4-piperidinyyli7-1H-imidatso/"4,5-c7pyridiini-2-35 amiini, sp. 184,5°C (yhdiste 3); 43 83781 3- /(4-fluorifenyyli) metyyl i7-N-/1 -/2- (4-metoksifenyyli) etyyli/- 4- piperidinyyli7-3H-imidatso/4,5-c/pyridiini-2-amiini-(E)- 2- buteenidikarboksylaatti (1:2), sp. 202,8°C (yhdiste 4); [2-[A-[[λ-/(4-f luorif enyyli) metyyli/-1 H-bentsimidatsol-2 - 5 yyli/amino/-1 -piper idinvyli7etyyli/-2,4-(1H,3H)-pyridimidiini-dioni, sp. 245,8°C (yhdiste 5); 3- /2-/4-//1 -(4-tiatsolyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli7-amino7-1-piperidinyyli/etyyli/-2H-1-bentsopyran-2-oni-dihydro-kloridi.seskvihydraatti, sp. 187,2°C (yhdiste 6); 1 0 3-/2-/4-//3- (pyridinyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin- 2- yyli7amino_7-1 -piper idinyyli/etyyl i7~2H-1 -bent sopy ran-2-oni-trihydrokloridi.dihydraatti, sp. 190,6°C (yhdiste 7); 3- /2-/4-//1 - (2-tienyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli/-amino/-1-piperidinyyli7etyyli/-2H-1-bentsopyran-2-oni, sp.
15 167,6°C (yhdiste 8); 3-/2-/4-//1 - (2-pyridinyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli7~ amino7~1-piperidinyylijetyyl i7~2H-1-bentsopyran-2-oni-dihydro-kloridi.dihydraatti, sp. 185,1°C (yhdiste 9); 3-/2-/4-//1- (3-pyridinyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli7-20 amino7~1-piperidinyyli7etyyli7~2H-1-bentsopyran-2-oni-mono-hydraatti, sp, 147,3°C (yhdiste 10); 3-/2-/4-//1- (2-tienyylimetyyli) -1 H-bentsimidatsol-2-yylj/-: ' amino7~1-piperidinyyli7etyyli7-2H-1-bentsopyran-2-oni, sp.
: 164,6°C (yhdiste 11).
25 Esimerkki 19 3-(2-bromietyyli)-2H-1-bentsopyran-2-onin (3,8 osaa), 1-/(4-fluorifenyyli)metyvli7-N-(4-piperidinyyli)-iH-bentsimi-datsoli-2-amiini-dihydrobromidin (7,3 osaa), natriumkarbonaatin (4,8 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (135 osaa) seosta 30 sekoitettiin ja kuumennettiin yön yli 70°C:ssa. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). 35 Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös 44 83781 kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,6 osaa (21,5 %) 3-/2-/’4-//l-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidat- sol-1 -yyli7aminq7-1 -piperidinyyliJ7etyvli7~2H-1 -bentsopyran- 2- onia, sp. 168,4°C (yhdiste 12).
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/1 -/2- (4-metoksifenyyli) etyyli/-4-piperidinyvli7-1 — ZT(2 — pyratsinyyli)-metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp.
127,4°C (yhdiste 13); 3- /2-/4-//1 “(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli/-10 amino7“1-piperidinyyli/etyyli/-2H-1-bentsopyran-2-oni-mono- hydraatti, sp. 133,2°C (yhdiste 14); 3-/2-/4-//3- (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/-2H-1-bentsopyran-2-oni, sp. 171,5°C (yhdiste 15), ja 1 5 3-/2-/4-//3-/(4-f luorif enyyli) metyyliJ-3H-imidatso/l ,5-b/- pyridin-2-yyli7amino7~1-piperidinyyli/etyyli/-2H-1-bentsopyran-2-oni-monohydraatti, sp. 167,1°C (yhdiste 16).
Esimerkki 20 1 -(2-kloorietyyli)-4-metoksibentseenin (4,7 osaa), 20 N-(4-piperidinyyli)-1-(4-tiatsolyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrobromidi.monohydraatin (14 osaa), natriumkarbonaatin (15 osaa), natriumjodidin (0,3 osaa) ja N,N-dimetyy-: liasetamidin (90 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 80°C:ssa.
1 Seokseen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin 4-metyyli-2- 25 pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös muutettiin hydrobromidisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 osaa N-/1 -/2- (4-metoksifenyyli) etyyli/-4-piperidinyyli/-1 - (4-tiatsol-yylimetyyli)-1H-bentsimiadtsoli-2-amiini-dihydrobromidi.dihyd-30 raattia, sp. 239,2°C (yhdiste 17).
Esimerkki 21 N-/l- (4-f luorifenyylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli/-0,4'-bipiperidiini/-4-amiinin (4 osaa), N,N-dietyylietaani-amiinin (1 osa) ja dikloorimetaanin (91 osaa) seokseen lisät-35 tiin tipoittain 4-fluoribentsoyylikloridin (1,6 osaa) liuos li 45 83781 39 osassa dikloorimetaania. Reaktio oli lievästi eksoterminen, ja lämpötila kohosi 25°C:sta 30°C:seen. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos puhdistettiin suurisuorituskvkyisellä nes-5 tekromatografiällä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, hek-saanin ja metanolin seosta (45:45:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (34 %) 1'-(4-fluoribentsoyy1ί-Ν-/Ί-(4-fluorifenyyli- metyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli7-Z"l ,4 ' -bipiperidiini7_4-10 amiinia, sp. 194,3°C (yhdiste 18).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraava yhdiste: N,N-dietyyli-4-/*1 “ (4-f luorifenyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-15 2-yyliamino7-Z”l / 4 1-bipiperidiini7~1 1-karboksamidi , sp. 176,6°C (yhdiste 19).
Esimerkki 22 2-metyyli-lH-imidatsolin (1,64 osaa), N-/1“(2-kloori-etyyli)-4-piperidinyyli7~1-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-20 bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrokloridin (9,2 osaa), natrium-karbonaatin (6,4 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (135 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatog-25 rafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (94:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,6 osaa (30 %) 1-/”(4-30 fuorifenyyli)metyyli7-N-^1-/2-(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-etyyli7-4-piperidinyyli7~lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp.
170,5°C (yhdiste 20).
Esimerkki 23
Dimetyylisyaanikarbonimidoditioaatin (1,9 osaa), N-35 £λ- (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7-3-Z"(4-f luorifenyyli)metyyli7- 3H-imidatso/^,5-b7pyridiini-2-amiinin (4,8 osaa) ja metanolin 46 83781 (80 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä, jolloin saatiin 4,5 osaa (74 %) S-metyyli-N'-syaani-N-Z2-£i-/‘/*3-/"(4-f luorifenyyli) metyyli7-3H-imidatso/4,5-b_7-5 pyridin-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli/etyyli/karbamimido-tioaattia, sp. 172,2°c (yhdiste 21).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: S-metyyli-N ' -syaani-N-/2-Z4-/7"1 -7Z”(4-fluorifenyyli)metyyli7_ 1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli/etyyliTkarba-10 mimidotioaatti (yhdiste 22).
Esimerkki 24 N-metyyli-N'-nitro-N-nitrosoguanidiinin (1,5 osaa), N — [\ -(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyliJ-1-(4-fluorifenyyli-metyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (3,7 osaa) ja 50-%:isen 15 etanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti 20 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suo-datettiin ja kuivattiin yön yli 110°C:ssa, jolloin saatiin 1,5 osaa (33 %) Ν-/2-74-/7Ί - C( 4-f luorif enyyli) metyylij-l H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1 -piperidinyyli_7etyyli7-N ' -;;; nitroguanidiinia, sp. 146,7°C (yhdiste 23).
25 Esimerkki 25 2,2-dietoksietaaniamiinin (1,6 osaa), S-metyyli-N'-syaani-N-Z"2-Z4-ZZl “Z"(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminp/-1~piperidinyyli7etyyli7karbamimidotioaatin (4,6 osaa) ja 1-butanolin (40 osaa) seosta sekoitettiin ja 30 keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (93:7, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etanolissa (E)-2-35 buteenidikarboksylaattisuolaksi. Suola suodatettiin ja kuivat- li 47 83781 tiin, jolloin saatiin 2 osaa N"-syaani-N-(2/2-dimetoksietyyli)-N '-/2-^4-//1 -/"(4-f luorifenyyli) metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/aminq7-1-piperidinyyli/etyyli/guanidiini-(E)-2-buteeni-dikarboksylaatti (1:2) (yhdiste 24).
5 Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: N"-syaani-N-/*2-/4-/7"l -/*(4-fluorifenyyli) metyyli/-1H-bentsimidat-sol-2-yyli/amino7-1-piperidinyyli/etyyli-N'»N'-dimetyyliguani-10 diini, sp. 110,5°C (yhdiste 25); N "-syaani-N-/*2-/4-//1 -/(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimi-datsol-2-yyli7amino7-1 -piperidinyyliJetyyliJ-N ' -/2- (4-morfolin-yyli) etyyli/guanidiini-monohydraatti, sp. 125,6°C (yhdiste 26).
Esimerkki 26 15 (cis-trans)-N-/1-(2-aminoetyyli)-3-metyyli-4-piperidin- yy li/-1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinin (5,71 osaa) ja 1,1'-tiokarbonyylibis/lH-imidatsolin/ (2,84 osaa) liuosta 180 osassa tetrahydrofuraania sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen johdettiin 2 tunnin aikana 20 huoneen lämpötilassa 0,9 osaa N-metyylimetaaniamiini-kaasua.
:Y Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroraatografoimalla silika-geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja meta-nolin seoksia (100:0 - 90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot - 25 koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,21-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa (32,7 %) cis-N-/2-/4-/£l-Y(4-fluorifenyyli) metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-3-metyy li-1-piperidinyyli/etyyli/-N·,n'-dimetyylitioureaa, sp. 126,7°C 30 (yhdiste 27).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: N-/2-/4-//1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bents imidatsol-2-yyli/amino7“1 -piperidinyyli/etyyli7-4-morfoliinikarbotio-amidi, sp. 191,6°C (yhdiste 28).
48 83781
Esimerkki 27
Piperidiinin (0,9 osaa), 1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-/1 -(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli7-1H-bentsimidat-soli-2-amiinin (4,1 osaa) ja tetrahydrofuraanin (135 osaa) 5 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös 10 kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1 osa (20,2 %) N-/2-/4-//1 -/"(4-f luorif enyyli) metyyli/-1 H-bentsimidat soi-2-yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/-1-piperidiinikarbotio-amidia, sp. 175,6°C (yhdiste 29).
Esimerkki 28 15 3-amino-1-propanolin (3,75 osaa), 1-(4-fluorifenyyli- metyyli)-Ν-/Ί-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (20,5 osaa) ja tetrahydrofuraanin (450 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-20 foimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytet-: tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 16 osaa (64 %) N-/2- /4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/-25 amino.7-1-piperidinyyli/etyyli/-N'-(3-hydroksipropyyli) tiourea-monohydraattia, sp. 124,6°C (yhdiste 30).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 N-/2-/4-//1 - (4-f luorif enyy lime tyyli/-1 H-bentsimida tsol-2-yyli_7- amino/-1-piperidinyyli/etyyli/-N1,N'-dimetyylitiourea, sp. 159,7°C (yhdiste 31); N,N-dietyyli-N ^/2-/4-//1 - /(4-f luorif enyy li) metyyli_7-1H-• bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1-piperidinyyli7etyyli/tiourea, 35 sp. 175,5°C (yhdiste 32); li 49 83781 N-/2-/4-/'/fl-/‘(4-fluorifenyyli)metyyliv7-1H-bentsimidatsol-2-yyli.7amino.7-1-piperidinyyli7etyyli/-N1-(2-fenyylietyyli)-tiourea-(E)-2-buteenidi-karboksylaatti (1:2), sp. 196,8°C (yhdiste 33); 5 N-/2-/4-/7"l — Z”( 4 —f luorifenyyli) metyyliJ7-1 H-bentsimidatsol-2- yy 1 i7 amino_7-1 -piper idinyy 1 xj etyyli7hydra ts iinikarbot ioamid i-monohydraatti, sp. 183,8°C (yhdiste 34).
Esimerkki 29 2-kloori-3-pyridiiniamiinin (1,3 osaa), 1-(4-fluori-1 0 fenyylimetyyli) (2-isotiosyanaattoetyyli) -4-piperidinyy- li7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinin (4,1 osaa) ja etanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suo-15 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,4 osaa etyyli-/*2-/4-20 - Z"(4-fluorifenyyli)metyyliJ7-lH-bentsimidatsol-2-yyliJ7amino-7- 1-piperidinyyli7etyyli7karbamotioaattia, sp. 148,6°C (yhdiste 35).
Esimerkki 30
Isosyanaattometaanin (0,55 osaa), N-/1-(4-fluorifenyyli-: 25 metyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli7-/l,4'-bipiperidiini7-4- amiinin (4 osaa), etanolin (80 osaa) ja dikloorimetaanin (65 osaa) seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös puhdistettiin HPLC:llä silika-geelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, heksaanin ja 30 ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (45:45:10, tilavuus-osia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1 osa (25 %) 4-/’Zl-(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyliamino_7-N-metyyli-/’l ,4 ' -bipiperidiini/-1 '-karboksamidi-35 monohydraattia, sp. 152,4°C (yhdiste 36).
50 83781
Esimerkki 31
Isotiosyanaattometaanin (0,8 osaa), N-(/1,3'-bipiperi-din.7-4-yyli) -1-^4-fLuorif enyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (4 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seosta sekoi-5 tettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-10 nitriilistä, jolloin saatiin 3,7 osaa (77 %) 4-/*/Ί - CK 4-f luori-f enyyli) metyyli_7-1 H-bentsimidatsol-2-yyli7aminoJ7-N -metyylisi 13 ' -bipiperidiini_7-1 ' -karbotioamidia , sp . 218,G°C (yhdiste 37) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 4-/Tl-/T(4-fluorifenyyli)metyyliJr-lH-bentsimidatsol-2-yyli7- amino.7-N-metyyli/Ί / 4 '-bipiperidiini.7-1 ' -karboksamidi , sp.
222,7°C (yhdiste 38); N-sykloheksyyli-N ' -^2- Q-Cfi -zf(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1 -piperidinyylij^etyyijti ourea, 20 sp. 177°C (yhdiste 39); N-£2- fii-££^-£(4-£luor±£enyyli}metyyli7-^Ή-bentsimiäatsol-2-: · yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7-N'-fenyylitiourea, sp.
162,7°C (yhdiste 40); ; ~ (4 —f luorifenyylimetyyli) -1 H-bentsimidatsol-2- • · 25 yyliamino7~1-piperidinyyli7etyyli7~N'-(4-metoksifenyyli)- .·. tiourea, sp. 165,9°C (yhdiste 41).
Esimerkki 32 2-okso-2H-bentsopyraani-3-karboksyylihapon (1,9 osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (4,04 osaa) ja dikloorimetaanin 30 (195 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 2,55 osaa 2-kloori-1- metyylipyridiniumjodidia, ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 4-/.1 - (4 —f luorifenyylimetyyli) -1H-bentsmidiatsol-2-yyliamino_7~1 -piperidiini-etanolin (3,68 osaa) liuos 130 osassa dikloorimetaania ja seos-35 ta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin.
si 83781 Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-5 buteenidikarboksylaatti-suolaksi metanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,3 osaa (4 %) Z2-/4-/Zi-/"(4-f luorif enyy li) metyyli/-1 H-bentsimidatsol-2-yyli_7amino_7-1 -piperidinyyli7etyyli_7-2-okso-2H-bentsopyraani-3-karboksylaat-ti-(E)-2-buteenidikarboksylaattia (1:2), sp. 205,0°c (yhdiste 10 42).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraava yhdiste: Ν-/2-Ζ4-/7Γ1 ~Z^4-f luorif enyyli) metyyli-1H-ben tsimidatsol-2-15 yyliJaminoJ-1-piperidinyyli7etyyli7-4-okso-4H-1-bentsopyraani-2-karboksamidi-(E)-2-buteenidikarboksylaatti (1:2), sp.
248,7°C (yhdiste 43).
Esimerkki 33 2-okso-2H-1-bentsopyraani-3-karboksyylihapon (3,8 osaa), 20 N,N-dietyylietaaniamiinin (2,2 osaa) ja trikloorimetaanin (225 osaa) jäähdytettyyn (alle 10°C) seokseen tiputettiin sa-maila sekoittaen 1,9 osaa metyylikarbonokloridaattia 75 osas-sa trikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu liuos lisät-25 tiin tipoittain ja sekoittaen N-^ί -(2-aminoetyyli)-4-piperi-dinyyli_7“1 -^( 4-f luorifenyyli)metyyli_7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,6 osaa) jäähdytettyyn liuokseen (5°C) 75 osassa trikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, jona aikana seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos pestiin 30 peräkkäin vedellä, 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella ja jälleen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin 35 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin metanolissa (E)- 52 83781 2-buteenikarboksylaattisuolaksi. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,6 osaa (47,5 %) fluorifenyyli)metyyli7-iH-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7-2-okso-2H-1-bentsopyraani-3-karboksamidi-5 (E)-2-buteenidikarboksylaattia (1:2), sp. 216,8°C (yhdiste 44).
Esimerkki 34 N-(5-bromid-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)asetamidin (4,4 osaa) , N-/1 -(2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7~1 — ZT(4 —f luorifenyyli) metyyli7~1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (7,3 osaa), 10 natriumkarbonaatin (3,18 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (135 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 80-90°C:ssa. Reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot 15 koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin ase-tonitriilin ja 2,2 '-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,7 osaa N-/2-74-/71 ~Z"( 4-f luorif enyyli) metyyli7-1 H-bentsimidatsol-2-yyli.7amino.7-1 -piperidinyyli7etyyli7formamidia, sp. 153,2°C (yhdiste 45).
20 Esimerkki 35 N-/1 - (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7~1 “ (2-furanyyli-metyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (5,09 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (54 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumen-nettiin 50°C:ssa, ja seokseen lisättiin tipoittain dihydro-3-25 fenyyli-2H-pyraani-2,6(3H)dionin (2,8 osaa) liuos 18 osassa N,N-dimetyyliformamidia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 50°C:ssa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn 30 metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,8 osaa N-/2-/4-//fl - (2-furanyylimetyyli)-iH-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7formamidi-hemihydraattia, sp. 125,2°C (yhdiste 46).
li 83781
Esimerkki 36 2-furaanimetanolin (30 osaa), 4-%:isen formaldehydin vesiliuoksen (300 osaa) ja 1-/"(4-fluorifenyyli) metyyli7~N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrobromidin 5 (145 osaa) seosta sekoitettiin 3°C:ssa. Seos sai hitaasti läm metä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 3 vrk. Reaktioseos tehtiin alkaliseksi ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-10 geelikolonnissa käyttäen eluenttina ensin trikloorimetaania ja sitten trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuus-osia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi, josta emäs vapautettiin tavanomaisella tavalla. Se kiteytettiin 2-15 propanonin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 57 osaa (44 %) 5-/"/4-/’/fl-/”(4-fluorifenyyli)metyyli_7-1H-bentsimi-datsol-2-yyli7aminoJ’-1 -piper idinyyli_7me tyyli/-2-f uraan ime ta-nolia, sp. 148,8°C (yhdiste 47).
Esimerkki 37 20 5-/"Z*4-/Zl -Z"(4-f luorif enyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol- 2-yyli7amino.7-1 -piperidinyyli7metyyli7-2-furaanimetanolin (6,5 osaa) liuokseen 180 osassa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain samalla sekoittaen 1 osa 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Tunnin sekoittamisen jäl-25 keen lisättiin tipoittain 2-klooripyrimidiinin (1,6 osaa) liuos N,N-dimetyyliformamidissa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista : jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silika-30 geelikolonnissa käyttäen eluenttina ensin trikloorimetaania ja sitten trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuus-osia) . Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 2,1 osaa 1-/.(4-35 f luorif enyyli) metyyläJ-N-^l-//[5-/2-pyrimidinyylioksi) metyyli^- 54 83781 2-furanyylijmetyyl i]-A-piperidinyyli_7-1H-bentsiraidatsoii-2-amiinia, sp. 167,8°C (yhdiste 48).
Esimerkki 38 2-aminoetaanitioli-hydrokloridin (11,4 osaa) liuokseen 5 (0°C) 48 osassa väkevää kloorivetyhappoa lisättiin annoksit tain ja sekoittaen 25 osaa 5-//4-/’£’l-zT(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yylij7amino7-1 -piper id inyylij^metyy li7~2-furaanimetanolia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin yön yli 0°C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa 4 vrk.
10 Reaktioseos tehtiin alkaliseksi laimealla kaliumhydroksidiliuok-sella, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelin lävitse käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (90:10, tila-15 vuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 24 osaa (88,5 %) N-/1-^/5-^(2-amino-etyyli)tiometyyli7-2-furanyyli7metyyli7~4-piperidinyyli7-1“ 7(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, öljy (yhdiste 49).
20 2-klooripyrimidiinin (1,14 osaa), N-/1 -/75-7( 2-amino- : - etyyli) tiometyyli7-2-furanyyli7metyyli7-4-piperidinyyli7_1 - /(4-f luorif enyyli) metyyli7-"IH-t,entsim:i-datsol;i-~2“amiinin (5 osaa), natriumvetykarbonaatin ( 8 osaa ) ja etanolin ( 80 osaa ) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyt-25 täen yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3, tilavuusosia). Pääfraktio koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista, 30 jolloin saatiin 1,2 osaa (21 %) 1-/.(4-fluorifenyyli)metyyli7-Ν-/Ϊ-/75-/72-(2-pyrimidinyyliamino) etyyli7tiometyyli7“2-f uranyyli_7nietyyl i_7-4 -piper idinyyli/“1 H-bents imidatsoli-2-amiinia, sp. 128,9°C (yhdiste 50).
55 83781
Esimerkki 39 2-amino-N-/~2-[4-[[λ - [(4 -fluorifenyyli)metyyli7-lK-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1 -piperidinyylij7etyyliJ7bentsami-din (7,7 osaa), etikkahappoanhydridin (20 osaa) ja veden (80 5 osaa) seosta sekoitettiin 4 tuntia 100°C:ssa. teokseen lisättiin vettä, ja seos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidillä. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 10 asetonitriilistä, jolloin saatiin 7,7 osaa 2-(asetvyliamino)-N-/2-^4-/*Zl -[( 4-f luorifenyyli) metyyli7-lH-bentsiridatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7bentsamidia, sp. 170,9°C (yhdiste 51).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1 5 2 - (asetyylietyyliamino) -N-/2-/4-<7<7l-i£"(4-fluorifenyyli)metyy- li7“1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli bentsamidi-(E)-2-buteenidikarboksylaatti (1:2), sp. 175,2°C (yhdiste 52).
Esimerkki 40 20 N-/l -[2- (4-aminof enyyli) etyyli7-4-piperidinyyli7~1 - (4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (4,4 : osaa), N,Ν-dietyylietaaniamiinin (1,05 osaa) ja dikloorimetaa- nin (195 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen 1,14 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä se-25 koittamista jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin vedellä ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksi-diliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin HPLC:llä sili-kageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, heksaanin 30 ja metanolin seosta (45:45:10, tilavuusosia). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,8 osaa N-(2-/4-[[\ -/”(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yy li7amino7-1 ~piperidinyyli7etyyli7n\etaanisulf onamidi-mono-35 hydraattia, sp. 191,0°C (yhdiste 53).
56 83781
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/4-/2-/4-/Zl-ZT(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2 ~yyl itämin o7~1 -piper idinyylij7etyyli_7f enyyli/bentseeniamidi-monohydrokloridi, sp. 217°C (yhdiste 54): 5 N-/4-/2-/4-/T"! -/*(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol- 2-yylij7amino7-1 -piperidinyyli7etyyli_7fenyyli_7asetamidi, sp.
227,2°C (yhdiste 55).
Esimerkki 41 N-^i -Z*2- (4-aminofenyyli) etyyli7-4-piperidinyyli_7-1 -10 (4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-aniinin (4,4 osaa), etikkahapon (16 osaa), ja veden (32 osaa) seokseen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen kaliumisosyanaatin (1,2 osaa) liuos 33 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdu-15 tettiin ja jäännökseen lisättiin vettä ja dikloorimetaania.
Seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla. Saostunut tuote suodatettiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tila-vuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. 20 Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,3 osaa N ~[f\ - (4-f luorif enyy li) metyyli^-lH-bentsimidatsol-2-
:·. yyli^aminoJ7-1-piperidinyyli7etyyli7fenyyli7ureaa, sp. 186,9°C
.·-· (yhdiste 56) .
·-· Esimerkki 4 2 25 Isosyanaattometaanin (0,6 osaa), N-/1-/2-(4-aminofe nyyli) etyyli7-4-piperidinyyli7~1- (4-f luorif enyylimetyyli) -1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (4,43 osaa) ja tetrahydrofuraanin (135 osaa) seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin ja kiteytettiin asetonitriilistä, 30 jolloin saatiin 2 osaa (39,9 %) N-/4-^2-/4-/Zl-/(4-fluorife-nyyli) metyyliJ-lH-bentsimidatsol-2-yyli7amino_7-1 -piperidinyy-Ij$etyyli7fenyyli_7-N' -metyyliureaa, sp. +300°C (yhdiste 57).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraava 35 yhdiste: 57 83781 N-^4-/Z*1 -£’(4-fluorif enyyli) metyyliJ-lH-bentsimidatsol-2~yy 1 i^aminq7-1 -piperidinyy 1 ijetyy 1 i_7f eny y 1 i_7 -N ' -metyylitiourea-monohydraatti, sp. 120,2°c (yhdiste 58).
Esimerkki 43 5 N-[λ -(2-(4-metoksifenyyli)etyyll7-4-piperidinyyli7-1- (4-tiatsolyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (5 osaa) ja 48-%risen HBr-vesiliuoksen (150 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, ja kiinteä jäännös kiteytettiin 80-%:isesta etano-10 lista, jolloin saatiin 4 osaa 4-/2-/¾-^^"(4-tiatsolyylimetyyli) -1 H-bentsimidatsol-2-yyli7aminoJ7~1 -piperidinyyl ij-etyyli_7fenoli-dihydrobromidia, sp. 291,0°C (yhdiste 59).
Esimerkki 44 N"-syaani-N- (2,2-dimetoksietyyli) -N ' -{2-[[λ ~C( 4-1 5 f luorifenyyli) metyyli^-1 H-bentsimidatsol-2-yyliJ?amino_7-1 - piperidinyyli7etyyli7guanidiinin (5 osaa) ja väkevän kloori-vetyhapon (60 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos tehtiin alkaliseksi ammoniakilla. Tuote uutettiin 4-metyyli-20 2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnis-sa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 25 asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1 osa N-/"l-/2-(2-amino-1H-imidatsol-1-yyli7etyyli7-4-piperidinyyli_7-1 -/f( 4-f luorifenyy li) metyyli/-1H-bentsimidatso-li-2-amiini-monohydraattia, sp. 171,4°C (yhdiste 60).
Esimerkki 45 30 Esimerkissä 19 kuvatun menettelyn mukaiseti valmistet tiin edelleen 3-/2-β-£ϋ$-£( 5-metyyli-2-furanyyli) metyyli7-3H-imidatso£3,5-la7pyridin-2-yyli7amino7-l-piperidinyyli7etyyli7-2H-l-bentsopyran-2-oni, sp. 151,0°C (yhdiste A) ja 3-£2-£4- 58 83781 CC$~ ( 3-furanyylimetyyli) -3H-imidatso£4,5-1^7 pyridin-2-yyli7-15 amino7-l-piperidinyyli7etyyli7_2H-l-bentsopyran-2-oni, sp. 180,9°C (yhdiste B).
Farmakologinen aktiivisuus 20 48/80 ED^Q-arvo mahavauriotesti yhdiste A 0,08 0,31 yhdiste B 0,04 2,5 25 --- 11

Claims (13)

  1. 59 83781 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R1 L N\__/ Tf Λΐ (I), N — 10 a ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai mahdollisen stereokemiallisen isomeerin valmistami-15 seksi, jossa kaavassa A1=A2-A3=A4 on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3),
  2. 20 -CH=CH-N=CH- (a-4) tai -CH=CH-CH=N- (a-5), R1 on alempi alkyyli, jossa on substituenttina halogeeni- fenyyli-, tiatsolyyli-, pyratsinyyli-, furanyyli-, alkyy- lifuranyyli-, pyridinyyli- tai tienyyliryhmä, ja 25. on ryhmä, jolla on kaava X N W-C-Y-Alk- (b-1); 30 li /—\ W-C-N (b-2) ; 0 Il o 0
  3. 35 CHo-C-NR^Ty h C-NH-Alk- (b-3) ; 60 83781 Aik- (b-4); 5 Het-Alk- (b-5); CH2=HC-0-Alk- (b-6) tai i) jossa A1=A2-A3=A4 on kaavan (a-3), (a-4) tai (a-5) mukainen ryhmä, tai 10 ii) jossa A:=A2-A3=A4 on kaavan (a-1) tai (a-2) mukainen ryhmä, ja R1 on Ar3 tai yhdellä tai kahdella Ar3-ryhmällä substituoitu alempi-alkyyli mainitun Ar3:n ollessa pyratsinyyli tai ti-atsolyyli; 15. voi olla myös ryhmä, jolla on kaava Ar1-Alk- (b-7 ); W on vety, halogeenifenyyli, fenyyli-C^-C^-alkyyli, 1-pi-20 peridinyyli, 4-morfolinyyli, ryhmä, jolla on kaava (c-l-a) , 25 tai W on C1-C4-alkyylioksi tai ryhmä, jolla on kaava V^-Z1- (c-l-c) 30 jossa Wl on C3-C7-sykloalkyyli tai Cj-C4-alkyyli, jossa Cj-C4-alkyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä hyd-roksi-, yhdellä 4-morfolinyyli- tai mahdollisesti C1-C4-alkoksiryhmällä substituoidulla fenyyliryhmällä tai Cj-C4-alkyyliryhmä voi olla substituoitu kahdella C^-C^-alkok-35 siryhmällä; ja kun Z1 on NR8, W1 voi olla myös vety, amino 61 83781 tai nitro; T on ryhmä, jolla on kaava e f R6-NH-C-NH- (c-3-a), tai 5 CH3-S02-NH- (c-3-b); R6 on C^-C^-alkyyli tai fenyyli; ja R8 on vety tai C^-C^-alkyyli; Het on kaavan (c-l-a) mukainen ryhmä tai ryhmä, jolla on 10 kaava (J0 (c-4-a), O 15 tai ryhmä, jolla on kaava R13 I N- (c-4-c),
  4. 20 L·-J jossa R13 on vety, C^-C^-alkyyli tai amino, tai Het on 2-furanyyli, jonka 5-asemaan on substituoitu C^-C^-alkyyli mainitun C1-C4-alkyylin ollessa substituoitu hydroksi-, 25 (amino-C^-C^-alkyyli)tio- tai 2-pyrimidinyylioksi- tai 2- pyrimidinyyliamino(C1-C4-alkyyli)tioryhmällä; X on O, S tai NR15; Y on 0, NH tia suora sidos; Z1 on S tai NR8; 30 jolloin R15 on syaani, nitro tai vety, sillä edellytyksellä, että i) kun A1=A2-A3=A4 on kaavan (a-1) tai (a-2) mukainen ryhmä, ja L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa W on muu kuin vety tai muu kuin kaavan (c-l-a) tai (c-l-b) mu-35 kainen ryhmä, niin X on muu kuin 0; 62 83 781 ii) kun L on kaavan (b-1) mukainen ryhmä, jossa W on kaavan (c-l-c) mukainen ryhmä, jossa Z1 on NH, niin W1 on muu kuin C1-C4-alkyyli; jolloin Ar1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5 yhdellä hydroksi- tai C^-C^-alkoksiryhmällä, tunnettu siitä, että a) alkyloidaan kaavan Q2-D (lii) mukainen piperidiini kaavan 10 Q1 (II) mukaisella välituotteella reaktioinertissä liuottimessa, jolloin kaavoissa (II) ja (III)
  5. 1. Q2 on vety ja Q1 on kaavan L-G (Il-a) 15 mukainen välituote, jossa G on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, tai
  6. 2. Q1 on kaavan X I . W-C-G1 (II-b-4) 20 mukainen välituote, ja Q2 on kaavan \-(ώ2)η 25 mukainen ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava X ___ Il W-C-N v,4,n (i-a-4) -· 30 tai b) kaavan Wl-ZlH (Il-d) mukainen reagenssi saatetaan reagoimaan kaavan HY1-Alk-D (lll-b-1) 35 mukaisen välituotteen kanssa sopivan, ryhmä C=X tuot- tl 63 8 3 7 81 tavan aineen läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan W1-Z1-C( =X) -Y1-Alk-D (Ia-l-a) mukainen yhdiste, tai 5 c) kaavan W1-Z1-H (V) mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan X1=C=N-Alk-D (VI) mukaisen piperidiinin kanssa, jossa X1 on O tai S, reak-10 tioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V^-Z1-^ =X1)-NH-Alk-D (I-b-1), tai d) kaavan
  7. 15 W1-N=C=X1 (VII) mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan HN^ (III-b-2) . 20 ^»2) n mukaisen piperidiinin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 25 χ1 / v W^NH-C-N^^ (I-b-3) ; MCH2)n tai 30 e) kaavan "'ö mukainen furaani saatetaan reagoimaan kaavan (Ill-a) mukaisen piperidiinin kanssa formaldehydin tai sen polymee-35 rimuodon läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, joi- 64 8 3 7 81 loin saadaan yhdiste, jolla on kaava „ .<rCHr° tai f) alkyloidaan kaavan H-Z1-C.H2b-Y-D1 (X-c) 10 mukainen furaanijohdannainen kaavan E-G (XI-c) mukaisella välituotteella reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava E-Z1-CbH2b-Y-D1 (I-e-2); 15 tai g) välituote, jolla on kaava H"Ya~IlJ^J/)~”"Y~Älk~D (XU-a) , . 20 jossa Y®'1 merkitsee samaa kuin edellä Y* edellytyksellä, ettei se ole suora sidos, saatetaan reagoimaan kaavan W2-C(=X‘)-G1 (XIII-a) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, 25 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Xa --- X W2-C-Ya-1_// \\—C-Y-Alk-D (I-f-1) ; 30 tai h) kaavan HY2—.Aik_D <xii'b) · 35 65 83781 mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan R6-Z-C( *X) -G1 mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 5 X /-\ R6-Z-C-Y2 (f \\—Alk-D (I — f — 2) ; 10 tai i) kaavan (ΧΙΙ-b) mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan R6-N=C=X1 (XlV-b) mukaisen reagenssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jol- 15 la on kaava x1 R6-NH-C-Y2-Alk-D (I-g-2) ; 20 joissa kaavoissa D on ryhmä, jolla on kaava R
  8. 25 -N Vn-<NVA N- R2 N— ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan 30 toisiksi kaavan (I) mukaisisiksi yhdisteiksi alalla tun netuin menetelmin, joita käytetään funktionaalisten ryhmien muuttamiseen, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla ha-35 polla, tai päinvastoin happoadditiosuola muutetaan va- 66 83781 paaksi emäkseksi alkalilla ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen stereokemialliset isomeerimuodot. I: 67 83 781
FI850078A 1984-01-09 1985-01-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat. FI83781C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56911584A 1984-01-09 1984-01-09
US56911584 1984-01-09
US66067084 1984-10-15
US06/660,670 US4588722A (en) 1984-01-09 1984-10-15 N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850078A0 FI850078A0 (fi) 1985-01-08
FI850078L FI850078L (fi) 1985-07-10
FI83781B true FI83781B (fi) 1991-05-15
FI83781C FI83781C (fi) 1991-08-26

Family

ID=27074987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850078A FI83781C (fi) 1984-01-09 1985-01-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4588722A (fi)
EP (1) EP0151824B1 (fi)
KR (1) KR870001046B1 (fi)
AT (1) ATE51621T1 (fi)
AU (1) AU575612B2 (fi)
BG (1) BG47033A3 (fi)
CA (1) CA1246070A (fi)
DE (1) DE3481841D1 (fi)
DK (1) DK8885A (fi)
ES (1) ES8604203A1 (fi)
FI (1) FI83781C (fi)
GR (1) GR850059B (fi)
HU (1) HU196389B (fi)
IE (1) IE57968B1 (fi)
IL (1) IL74017A (fi)
MA (1) MA20322A1 (fi)
NO (1) NO850084L (fi)
NZ (1) NZ210675A (fi)
PH (1) PH21554A (fi)
PT (1) PT79808B (fi)
RO (1) RO91075B (fi)
SU (1) SU1400509A3 (fi)
ZW (1) ZW585A1 (fi)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1327579C (en) * 1986-02-03 1994-03-08 Frans Eduard Janssens Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US5006527A (en) * 1987-06-19 1991-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5624948A (en) * 1993-05-20 1997-04-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TW527186B (en) * 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
EA005027B1 (ru) 1999-06-28 2004-10-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
ES2215670T3 (es) 1999-06-28 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
JP2003503401A (ja) 1999-06-28 2003-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
JP2001302635A (ja) * 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 新規複素環化合物
EP1604982A1 (en) 2001-07-02 2005-12-14 AstraZeneca AB Intermediates for the preparation of piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003059965A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
EP1888527A1 (en) * 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2008000821A (es) * 2005-07-21 2008-03-19 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de piperidina.
CN104910894B (zh) * 2015-05-05 2017-05-03 山东大学 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2971005A (en) * 1958-10-17 1961-02-07 Merck & Co Inc Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles
GB1260857A (en) * 1968-07-10 1972-01-19 Hexachimie IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES
BE788065A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Degussa Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI850078L (fi) 1985-07-10
MA20322A1 (fr) 1985-10-01
NZ210675A (en) 1987-05-29
ES539266A0 (es) 1986-01-16
EP0151824B1 (en) 1990-04-04
AU3736385A (en) 1985-08-01
FI83781C (fi) 1991-08-26
FI850078A0 (fi) 1985-01-08
RO91075A (ro) 1987-02-27
IL74017A0 (en) 1985-04-30
EP0151824A2 (en) 1985-08-21
PT79808A (en) 1985-02-01
SU1400509A3 (ru) 1988-05-30
AU575612B2 (en) 1988-08-04
NO850084L (no) 1985-07-10
ES8604203A1 (es) 1986-01-16
PT79808B (en) 1987-01-07
EP0151824A3 (en) 1985-10-09
KR850005437A (ko) 1985-08-26
IE57968B1 (en) 1993-06-03
ATE51621T1 (de) 1990-04-15
KR870001046B1 (ko) 1987-05-26
CA1246070A (en) 1988-12-06
DK8885A (da) 1985-07-10
IL74017A (en) 1988-03-31
ZW585A1 (en) 1986-07-30
HU196389B (en) 1988-11-28
BG47033A3 (en) 1990-04-16
IE850041L (en) 1985-07-09
US4588722A (en) 1986-05-13
DK8885D0 (da) 1985-01-08
DE3481841D1 (de) 1990-05-10
HUT37780A (en) 1986-02-28
RO91075B (ro) 1987-02-28
GR850059B (fi) 1985-01-11
PH21554A (en) 1987-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83781B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0145037B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CA2785499C (en) Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
FI93728C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
CA2666664A1 (en) Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
SK912884A3 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
FI94049C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi
IE61728B1 (en) Novel n-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
JPH05247038A (ja) 複素環式誘導体
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
JPS5921680A (ja) 新規なｎ−（二環式複素環）−４−ピペリジナミン類、その製法およびそれを含む薬学的組成物
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.