JPS5921680A - 新規なｎ−（二環式複素環）−４−ピペリジナミン類、その製法およびそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，２１９，５５９号において、式を有する
多くのＮ一複素環式−４−ピペリジンアミンが記載され
ておシ、該化合物は抗ヒスタミン剤として有用である。

本発明の化合物は１−ビベリジニル置換基の性質によっ
て、そして本発明の化合物がヒスタミンー拮抗作用力の
みならず、１だセロトニ７一拮抗作用力のある事実によ
って従来の化合物とは本質的に異なっている。

本発明は構造式 式中、Ａは式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、または−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 を有する２価の基であシ、 ここに該基（ａ），−（ｅ）における１個または２個の
水素原子は各々相互に独立して、ノ・口、低級アルキル
、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはヒド
ロキシによって置換されていてもよい； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
あり： Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ＡｒＩ及びｌ
＠または２個のＡｒＩ基で置換された低級アルキルから
なる群よシ選んだ一員であシ； Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
ルキル＞−ＣＯ一及びＡｒ”−低級アルキルからなる群
よシ選んだ一員であり； Ｌは式 の基；式 Ｈｅｉ−ＣＨ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｇ） Ｓ２Ｓ の基；及び式 の基からなる群よシ選んだ一員であり、ここに ｎは０または整数１もしくは２であシ；Ｓは０または１
〜６までの整数であり；Ａｌｋは低級アルカンジイルで
アシ； Ｙは０，Ｓ，ＮＲ’または直接結合であり；Ｘは０、Ｓ
，ＣＩ｛−Ｎｏ，またはＮＲ’であり；ＺはＯ，Ｓ，Ｎ
Ｒ’または直接結合であシ；そして Ｍｅｔは少なくとも１個の窒素原子を含み且つ随時置換
されたべ／ゼン猿と随時縮合する随時置換された６一員
の複素環式猿であり、該Ｈｅｔは炭素原子でＣｓＨ２Ｓ
に結合している； 該Ｒ３は水素、低級アルキル、（Ａｒ”）一低級アルキ
ル、２一低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチル
または式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であシ、ここにＲ６は
水素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａｒ２一低級アルキル、
低級アルキルオキシ、Ａｒ！一低級アルキルオキシ、モ
ノーもしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ”一低級
アルキルアミノまタハＡｒ”−低級アルキル（低級アル
キル）アミノであシ；該Ｒ４は水素、低級アルキル、シ
アノ、ニトロ、Ａｒ”−スルホニル、低級アルキルスル
ホニル、低級アルキルカルボニルまたはＡｒ２−カルボ
ニルでアシ；そして 該Ｒｌ＋は水素または低級アルキルであり；条件として
、Ｈｅｔは、Ｌが基（ｇ）、但しＹはＮＲ”である、で
ある場合、或いはＬが基（ｈ）、但しＸはＯであシ、そ
して２はＮＲ″または直接結合である、である場合、ピ
リジルまたはモノーもしくはジ（低級アルキルオキシ）
ピリジル以外のものであるものとする；ＡｒＩは、随時
八ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
チオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（低級アルキ
ル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシカルボ
ニル並びに（低級アルキル）−Ｃｏ一からなる群よシ各
々独立に選んだ３個までの置換基で置換されていてもよ
いフエニル；チェニル；ハロチェニル；フラニル；低級
アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ピラジニル
；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及びイミダ
ゾリルからなる群よシ選んだ一員であり；そしてＡｒ’
ｌは随時ノ・口、ヒドロキシ、二トロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（
低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオ
キシ力ルボニル並びに（低級アルキル）一ＣＯ−からな
る群よシ独立に選んだ３個までの置換基で置換されてい
てもよいフエニルからなる群よシ選んだ一員である、 によって表わし得る新規のＮ一複素環式−４−ビベリジ
ンアミン、その製剤上許容し得る酸付加塩及び立体化学
的異性体型に関する。

上記の定義において用いた如き「ノ−ロ」なる用語はフ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨートである；「低級アル
キル」なる用語は炭素，原子１〜６個を有する直鎖状及
び分枝鎖状の飽和炭化水素基を含むことを意味し、例え
ばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，ｌ−ジメチ
ルエチル、フロビル、２−メチルブロピル、プチル、ベ
ンチル、ヘキシル等を意味する；「アルキル」は上に定
義した如き低級アルギル基及び炭素原子７〜１０個を有
するその高級同族体を含むことを意味する；「シクロア
ルキル」なる用語はシクロプロビル、シクロプチル、シ
クロベンチル及びシクロヘキシルニ属する；そして「低
級アルカンジイル」は炭素原子１〜６個を有する２価の
直鎖状または分枝鎖状のアルカンジイル基を含むことを
意味する，，Ｈａｔがヒドロキシ基で置換される複素環
式である式（１）の化合物はその構造式にケトーエノー
ル系またはそのビニログ（ｖｉｎｙｌｏｇ）系を含むこ
とができ、従ってこれらの化合物はそのケト型並びにエ
ノール型として存在し得る．、 本発明の範囲内で好ましい化合物はＨｅｔが、随時ハロ
、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級
アルキルオキシカルポニル、ヒドロキシ、低級アルキル
カルボニルオキシ、Ａｒ″一低級アルキル及びカルボキ
シルからなる群よシ各々独立に選んだ１個または２個の
置換基で置換されていてもよいピリジニル基；随時二ト
ロで置換されたビリジニルオキシド基；随時低級アルキ
ル基で置換されるキノリニル基；随時ハロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
ルキルチオ及び（Ａｒ”）一低級アルキルからなる群よ
シ独立に選んだ１個または２個の置換基で置換されてい
てもよいビリミジニル基門随時ヒドロキシ基または低級
アルキル基で置換されるキナゾリニル基；随時低級アル
キル基またはハロ基で置換されるビリダジニル基；低級
アルキル基で随時置換されるキノキザリニル基；ハロ基
、アミノ基または低級アルキル基で随時置換されるピラ
ジニル基；ハロ基で随時置換されるフタラシニル基；並
びに５，６−ジヒ｝”ｏ−４Ｈ一１，３−チアジンー２
−イル基からなる群よシ選んだ一員である化合物である
。

殊に好ましい化合物はＬが基（ｇ）または（ｈ）、但し
ｆｌｅｔは好ましい化合物に対して上に述べた如きもの
である、である化合物である。

更に殊に好ましい化合物はＬが基（ｇ）または（ｈ）、
但し１｛ｅｔは随時置換されたピリジニル基以外のもの
である、である化合物である。

最も好ましい化合物は１−（：（４−フルオロ７エニル
）メチル：］−Ｎ−（”１−［２−Ｃ（２−ピリミジニ
ル）アミン〕エチル〕−４−ピベリジニル〕−ＩＨ−ペ
ンズイミダゾル−２−アミン及びその製剤上許容し得る
酸付加塩からなる群よシ選ばれる。

式（１）の化合物は一般に式（ｆｌ）の中間体を式（１
）のビベリジンと反応させ、次いで公知のアルキル化法
によって製造することができる。

式（ＩＩ）及び（Ｉ）において、Ｈｅｔ，Ｒ，Ｒ’，Ｒ
”及びＡはすでに述べた如きものであ！）、Ｑｌ及びＱ
，はＨｅｔとの結合においてアルキル化中に式（ｆ）、
（ｇ）または（ｈ）の２価の基を生じるように選ばれ、
該（ｆ）、（ｇ）及び（ｂ）は上記の意味を有する。

例えば式（Ｉ）の化合物は一般にＱが水素である式（１
）のビペリジン、該ピペリジンを式（１−ａ）によって
表わす、を一般式Ｌ−Ｗ（ＩＩ−ａ）を有する式（ＩＩ
）の試薬でＮ−アルキル化して製造するととができる。

式（Ｉｔ−ａ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基
、例えばハロ、例えばクロロ、プｐモもしくはヨード、
またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオ
キシもしくは４−メチルフェニルスルホニルオキシヲ表
ワス。

更に、Ｌが式（ｆ）の基、式（ｇ）の基、但しＹは直接
結合以外のもの、Ｙ′である・または式（ｈ）の基、但
し２は直接結合以外のもの２／である、である式（Ｉ）
の化合物、該化合物をそれぞれ式（１−ａ−１）、（Ｉ
−ａ−２）及び（１−ａ−３）Ｔ表わす、は式（Ｗ−ｂ
）のピペリジンを式（Ｉｒ−ｂ）の試薬でアルキル化し
て製造することができる。

ＨａｔＣＳＩ｛２８Ｗ’＋ （ｎ−ｈ） 式（Ｉ−ｂ）！でおいて、Ｑ２ａはそれぞれ式Ｘ １１ ＨＯ．ＨＹ’−Ａｌｋ−４タｌｄＨＺ’−Ｃ−Ｙ−Ａｌ
ｋ−ＣＨ２）ｎ の基である。式（Ｉｌ−ｂ）において、ｗ′は上に定義
したＷの意味を有し、干してＳが０である場合には、ま
たＷ′は低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオ基
を表わすことができる。

寸た式（Ｉ−ａ−２）の化合物はＱ，が式−Ａｎｃ−ｗ
である式（Ｉ）のピベリジン、該ピペリジンを式（Ｋ−
ｃ）で表わす、をＱ，がｅ−Ｃ８Ｈ２８−Ｙ／Ｈである
式（１１）の試薬、該試薬を伏（Ｖｌ−ｃ）で表わす、
によってアルキル化１−て製造することができる。

ｎｅｔ−Ｃ，Ｈ，−Ｙ’Ｈ十 （Ｕ−ｃ） Ｌが式Ｈａｔ−ＣｓＨ２８−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ’−Ａ
ｌｋの基である弐ｍの化合物、該化合物を式（１−ａ−
４）で表わす、はまた式（１−Ｃ）のピベリジンをＱ，
が式一ＣｓＨ２ｓ−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ’Ｈの基である
式（Ｕ）の試薬、該試薬を式（Ｉｔ−ｄ’）で表わす、
によってＮ−アルキル化して製造することができる。

アルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
等；低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、
１−ブタノール等；ケトン例えば２−ブロバノン、４−
メチル−２−ペンタノン等；及びエーテル例えば１，４
−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒ
ドロフラン．Ｊ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；ニト
ロベンゼン；１−メチル−２−ピロリジノン；等中で有
利に行われる。反応過程中に遊離する酸を採り上げるた
めに、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは
アルカリ金属水素炭酸塩、水素化ナ｝ＩＪウムまたは有
機塩基、例えばＮ．Ｎ−ジエチルエタンアミンもしくは
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを添加
することができる。或る場合には、アイオダイド塩、好
ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適当である。や
や昇温は反応速度を高め得る。

Ｌが式（ｈ）、但し２はＺ′であり、ＹはＮＴ｛テあり
、そしてＸはＯまたはＳであシ、＃ＸをＸ′で表わす、
の基である式（Ｉ｝の化合物、該化合物を式（１−ｂ−
１）で表わす、は一般に弐閏のインシアネートまたはイ
ンチオシアネートを式（ｒＶ）の試薬と反応させて製造
することができる７，Ｈｅｔ−ＣＨ−Ｚ’Ｈ＋ （■），， Ｌが式（ｈ）、但し２はＮＨ−Ｃ’ｌ、ＹはＹ′であシ
、そしてＸはＸ′である、の基である式（１）の化合物
、該化合物を式（１−ｂ−２）で表わす、は式（Ｖｌ）
のインシアネートまたはインチオシアネートを式（■）
のピペリジンと反応させて製造することができる。

Ｈｅｔｃｓ”２８−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ’＋ （ＶＩ）Ｒ 一般に式（ＩＶ）と（Ｖ）の反応及び式（■）と（■）
との反応は適当な反応に不活性な溶媒、例えばエーテル
例えばテトラヒド口フラン等中で行われる。

反応速度を高めるために、昇温が適尚である。

Ｌが式（ｈ）、但し２は直接結合であシ、そしてＸはＸ
′である、の基である式（１）の化合物、該化合物を式
（１−ｃ）で表わす、は式（■）のピペリジンを式（■
）の試薬と反応させて製造することができる。

式（■）と（■）との反応は一般に次の公知のエステル
化法またはアミド化反応法に従い、カルボン酸官能基を
反応性誘導体、例えば無水物またはカルボン酸ハライド
に転化し、次にこの反応性誘導体を式（■１）の試薬と
反応させて行うことができる。適当な反応は例えばＮ，
Ｎ−ジエチルアタ／アミンの存在下において適当な溶媒
中で式（■）の化合物を２−キノリンカルボン酸と共に
攪拌し、中間的に生じた反応生成物を所望のエステルま
たはアミドに転化することによる。

Ｌが式（ｇ）、但しＹは直接結合であり、そしてＳはＯ
である、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（
１−ｄ’）で表わす、は壕た式（■）のアルケニレンを
攪拌しながら、．必要に応じて、反応体を共に加熱しな
がら式（Ｋ−ａ）のピペリジンと反応させて製造するこ
とができる，、 Ｈｅｔ一低級アルカンジイル．−Ｈ＋（ＩＩＩ−ａ）→
（ＩＸ） また式（Ｉ）の化合物は式 の適当なチオウレア誘導体の環式脱硫化反応によって製
造することができる。該環式脱硫化反応は式（Ｘ）を適
当な反応に不活性な溶媒、例えば低級アルカノール、例
えばメタノール、エタノール、２ープロパノール等中で
適当なアルキルハライド、好ましくはヨードメタンと反
応させて行うことができる。さもなければ、この環式脱
硫化反応は公知の方法に従い、式（Ｘ）の化合物を適当
な溶媒中で適当な金属酸化物または塩と反応させて行う
ことができる。

例えば式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）と適当なＨｇ（Ｉ
Ｉ）もしくはｐｂ（損酸化物または塩、例えばＩ１ｇＯ
、ＨｇＣＩｔ、Ｈｇ（ＯＡｃ）ｔ、ＰｂＯ’ｉたはｐｂ
（ＯＡＣ）ｔとの反応によって容易に製造することがで
きる．，或る例では、反応混合物を少量の硫黄で補足す
ることが適当である。環式脱硫化剤としてメタンジイミ
ン、特にＮ，Ｎ’−メタンテトラリルビス〔シクロヘキ
サンアミン〕を全く同様に用いることができる。有利に
使用し得る適当な反応に不活性な有機溶媒には低級アル
カノール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパ
ノール等；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン及びトリクロロメタン；エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、２．２’−オキシビスブ四パン等；並び
にかかる溶媒の混合物が含まれる。

また式（Ｉ）の化合物は公知の官能基転換法に従って相
互に転換することもできる２、いくつかの例を以下に示
す。

二トロ置換基を有する式（１）の化合物は、適当な量の
適当な触媒、例えば炭素に担持させた白金、炭素に担持
させたパラジウム、ラネーニッケル等の触媒の存在下に
おいて、含水素媒質中の出発ニトロ化合物を攪拌し且つ
必要に応じて加熱することによシ、その対応するアミン
に転化することができる。適当な溶媒は例えばアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール等であ名。

アリール基上の置換された八ロ原子は公知の水添分解法
に従い、即ち適当な触媒、例えば炭素に担持させたパラ
ジウム等の触媒の存在下において水素雰囲気下で適当な
溶媒中の出発化合物を攪拌し且つ必要に応じて加熱する
ことによシ、水素で置換することができる。該ハロ原子
は、出発ハロ化合物を適当なアルコールもしくはチオア
ルコールまたは、好ましくはアルカリ金属もしくはアル
カリ出金属塩、或いは適当な溶媒中の適当なアルコール
もしくはチオアルコールと共に加熱して、低級アルコキ
シまたは低級アルキルチオ置換基で置換することができ
る。

Ｌが基（ｇ）である、但しＹはＮＨである式（１）の化
合物は、出発アミンを適当なカルポン酸またはその誘導
体、例えば酸ノ・ライド、酸無水物等と反応させて、Ｌ
が基（ｇ）、但しＹはＮ−Ｃｏ（低級アルキル）または
Ｎ−Ｃｏ（Ａｒ”）である式（１）の化合物に転化する
ことができる。

上記及び以下の全ての製法において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、そして必要に応じて、
一般に当該分野において公知の方法に従って更に精製す
ることができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って、適当な酸
、例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸等、並びに硫酸、硝酸、リン酸等；或
いは有機酸、例えば酢酸、プロビオン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸
、プロパンジオイク酸、ブタンジオイク酸、ＣＺ’）−
２−ブテンジオイク酸、（Ｅ）−２−プテンジオイク酸
、２−ヒドロキシブタンジオイク酸、２，３−ジヒドロ
キシブタンジオイク酸、２−ヒドロキシ−１．２，３−
ブロバントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノー２−ヒドロキシ安息香酸等
の酸で処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩
に転化することができる。逆に塩型をアルカリで処理し
て遊離塩基型に転化することができる。

上記の製造における多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であシ、これらのものは該化合物または同様な化
合物を製造する当該分野において公知の方法に従って製
造するととができ、或る中間体は新規のものである。か
かる多くの製造方法を以下に更に詳細に述べる。

式（Ｉｆ−ａ）の中間体は式 式中、Ｐは適当な保護基、例えば低級アルキルオキシカ
ルボニル、Ａｒ”−ＣＨ．−０−ＣＯ−、Ａｒ’−ＣＨ
．一等である、 のチオウレア誘導体から出発して、式（Ｘ）から出発す
る式（１１の製造に対して上に述べた如き同様な方法に
従う環式脱硫化反応、続いてかくして得られた式 の中間体における保護基Ｐの除去によって有利に製造す
ることができる。

式（Ｘｌｌ）における保護基Ｐの除去は一般に当該分野
において公知の方法に従って、例えばアルカリまたは酸
性水媒質中で加水分解によって行うことができる。

式（１−ｂ）及び（１−Ｃ）の中間体は式（Ｉ一ａ）の
対応する中間体から、式（ＩＩ−ａ）を当該分野におい
て公知のＮ−アルキル化法に従い適尚な試薬と反応させ
て誘導することができる。また例えばＱ２ａが弐ＨｘＮ
ＣＨｔＡｌｋ’一の基を表わす式（ＩＩ−ｂ）、（１−
ｂ−１）、は式（１−ａ）の中間体を当核分野において
公知のＮ−アルキル化に従って式（Ｘ［）の二トリルと
反応させ、続いてかくして得られたニトリル（Ｘ■）を
、当該分野において公知のニトリルをアミンに還元する
方法に従い、例えば触媒的水素添加法等によって、対応
するアミ７（ｌ［−ｂ−１’）に転化して製造すること
ができる。

式（Ｘ夏）、（ＸＩＶ）及び（ＩＮ−ｂ−１）において
、Ａｌｋ’はＡｌｋと同様な意味を有するが、但し条件
として、１個のメチレン官能基は除くものとする。

またＱ２テが式ＨＹ’−ＣＨｔＣＩＥＴｔ−の基を表わ
す式（Ｉ−ｂ）の中間体、（１−ｂ−２）は式（Ｉ−ａ
）と式（Ｘｖ）の試薬との反応によシ、適当な溶媒中で
反応体を共に攪拌し且つ必要に応じて加熱することによ
って製造することができる。

Ｑ２ａが弐ＨＸ−Ａｌｋ−の・基である式（１−ｂ）の
中間体、（ｉ−ｄ）は官能基ＸＩ｛を適当な離脱性基に
転化して、例えばＸが０．であ；！）場合、ヒドロキク
官能基を塩化チオニル、塩化ホスホリ・を等によってク
ロロ原子に転化して、式，（ＩＩ＝ｃ）の中間体に転化
することができる。

また式（Ｋ−ｂ−１）の中間体は対応する適当なカルボ
ニルー酸化された型から、該カルボニルー酸化された型
をヒドロキシルアミンと反応させ、かくして得られたオ
キシを当該分野において公知の方法、例えば触媒的水素
添加等の還元方？法によって還元して誘導することがで
きる。

反応の一つ中に、Ｒ１′及び／またはＲｔ及び／または
？・Ｒｓ及び／ｔたはＲ４が水素″Ｃある中間体を、当
？該分野に？おい？で公知のＮ−アルギル化、Ｎ−７シ
ル化１たは還元：的：：Ｎ１二？アルキ宛化法に従い、
Ｒ”及び／またはＲｚ及び／ま九はＲｓ及１び／１たは
・Ｒ４が水素以外のものである対応す右中間体に転化す
ることができる。？ ？式（Ｍ）の・中？間体は式（ＸＶＩ−ａ）ｔたは（Ｘ
ＶＩ−ｂ）のビベリジンを式（Ｘ■−ａ）−ｔたは（Ｘ
■一ｂ）の芳香族試薬と反応させて製造することができ
る。

Ａが＜（Ｃ）、（ｄｌまたは（ｅ）である式（Ｗ−ｂ）
及び（Ｘ■）の中間体、それぞれ（ＩＩ−ｂ−２’）及
び（Ｘ■）は新規なものであシ、中間体として差びに抗
ヒスタミン剤及びセロトニンー拮抗作用剤として、式（
１−ｂ）及び（Ｘ■）のこれらの３Ｈ−イミダゾ［４．
５−ｃ〕ピリジン−２−アミン、ＩＨ−イミダゾ［４，
５−ｂ）ピリジン−２−アミン及びＩＨ−イミダゾ［４
．５−ｃ］ピリジン−２−アミンは本発明の追加の目的
を構成する。

一式（１）の化合物及び式（Ｗ−ｈ−２）及び（ＸＩＶ
）の中間体、但しＡは式一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−７、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
Ｎ−の基であり、Ｎが信ダゾール環の４−位置にセける
炭素原子に結合しておシ、該ＡをＡ′によって表わし、
該中間を式 によって表わす、及びその製剤上許容し得る酸付加塩、
但しＬ′は式−Ａｌｋ’−ＣＮ，−Ａｌｋ−Ｙ’｝ｌ、
ｔｚ）。″１＝””ｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ’ＨＯ．！
である、は抗アレルギー剤として有用である。

式（１．）及び（ＸＶＷ）から、本発明の化合物はその
構造式中にいくつかの不斉炭素原子を有することが明ら
か・である。この偏光中心の各々はＲ一及びＳ一立体＾
ビ′置で存在することかで六、とのＲ一及びＳ−記号は
、Ｒ．．Ｓ．’Ｃａｈｎ，Ｃ．’Ｉｎｇｏｌｄ及びＶ．
ＰｒｅｌｏｇによってＡｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ
．Ｆｌｅｄ．Ｅｎｇｌ，，５，３８Ｆｉ’，５］１’（
１９６６）に記載された規則に対応する。

式（■）及び（ＸＶＩ＃）の化合物の純▽体化学的異一
体型は当該分野にお込て公知の方法を適用して得ること
かで負る。ジアステレオマーは物理的分離方法、例え．
ば分別結晶及びクロマトグラフ法、例え？ば向流分布に
よって分離することができ、そしてエナンチオマーはそ
のジアステレオマー塩の光学的活性酸による分別結晶で
相互から分離することができる。

址た純立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に起こ
る々らぱ、適当な出発物質の対応する純立体化学的異性
体型から誘導することもできる。

シス及び１・ランスジアステレオマーラセミ体ハ当該分
野に精通せる者には公知の方法を適用して、その光学的
異性体、シス（１）、シス（→、トランス（１）及びト
ランス（→に更に分割し得ることが明らかである。

式（１）の化合物及び式（ＸＶＩＩＩ）の中間体の立体
化学的異性体型は当然本発明の範囲に包含されるものと
する。

式Ｈの化合物及び式（Ｘ■）の中間体の有用な抗ヒスタ
ミン特性を次の試験方法によって立証する。

化合物４８／８０一誘導された致死率からラットの保■ 化合物４８／８０、４−メトキシーＮ−メチルベンゼン
エタンアミン及びホルムアルデの縮合ニよって得られた
オリゴマ一の混合物は効力のあるヒスタミン放出剤とし
て述べられている（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．ＡＩＩｅｒｇ’
ｆ，１３、３３６（１９５８）］。化合物４８／８０一
誘発された致死循環性ショックからの保護は試験化合物
の抗ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単な方法であ
ると考えられる。体重２４０〜２６０ｇの同系交配のウ
イスター（Ｗｉｓｔｅｒ）種の雄ラットを実験に用いた
。一夜断食後、ラットを調節された実験室（温度＝２１
±１℃、相対湿度＝６５±５％）に移した。

ラットを試験化合物または溶媒（ＮａＣｌ溶液、０．９
％）で皮下的または経口的に処置した。処置の１時間後
、新らたに水に溶解した化合物４８／８０を０．５〜／
Ｋｇ（０．２ぱ／１００ｇ体重）の投薬量で静脈内に注
射した。対照実験においては、２５０溶媒一処置した動
物に化合物４８／８０の標準投薬量を注射した場合、４
時間後に２．８％よシ小の動物が生存した。従って４時
間後の生存動物は薬剤投与の保護効果の安全基準とみな
す。

式（Ｉ）の化合物及び式（Ｘ■）の中間体のＥＤ．。値
を第１表及び第２表のコラムｌに示［７た。該ＥＤ．。

値は試験化合物が化合物４８／８０一誘発された致死率
に対して試験動物の５０％を保膜するｍｙ／Ｋｙ体重に
おける値である。

また式＋１）の化合物、式（Ｘ１ｇ）の中間体及びその
製剤上許容し得る酸付加塩は有効なセロトニンー拮抗作
用剤でおる。

セロトニンー拮抗作用剤として本化合物の効力は、セロ
トニンの影響について本化合物の拮抗作用活性を実験し
た次の試験で得られた結果によって明らかに立証される
。

胃病変試験におけるセロトニンの影響に関する拮抗作用
活性 Ａ．化合物４８７８０によって誘発された病変化合物４
８／８０（４−メトキシーＮ−メチルベンゼンエタンア
ミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得られたオリ
ゴマーの混合物）は内因性貯蔵、例えばヒスタミン及び
セロトニンから脈管活性アミンの有効な放出剤である。

化合物４８／８０を注射したラットは異なる脈管床にお
いて血液流の一致した変化を示す：゛耳及び体肢のチア
ノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著になる；ラッ
トはショックによシ３０分以内Ｋ死亡する。

ショック、続いての死は、ラットを従来のＨｌ−拮抗剤
で予備処置した場合には、避けることができる。

しかしながら、胃液分泌における刺激効果は抑制されず
、従って化合物４８／８０で処置され且つＨ１一拮抗剤
でショックから保護されたラットは強い胃腺活性の全て
の徴候を示す：肉眼的剖検は異常な内容物でふくらんだ
胃及び崩壊した腺の部分に対応して、粘膜の一面にあら
い輝く赤色の斑点を示した。多くの公知のセロトニンー
拮抗作用剤、例えばメチセルジド、シプロヘブタジン、
シナンセリン、ミアンセリン、ピバムペロン、スビベロ
ン、ビゾチフエン及びメテルゴリンは耳及び体肢のチア
ノーゼ並びに胃腺面における病変及び異常な胃拡張を完
全に抑制する。

Ｂ．方法 体重２２０〜２５０ｇの同系交配のウィスター種の雄ラ
ットを一夜断食させ、水は任意に与えた。

試験化合物を溶液としてまたは水性媒質中の懸濁液とし
て経口的に投与した。対照ラット及び「ブランク」ラッ
トに試験化合物を与えた。１時間後、５−〔４−（シフ
エニルメチル）−１−ヒペラシニルメチル）−１−メチ
ル−１１Ｈ−ペンズイミダゾールー２−メタノールを全
てのラットに２．５■／紛の投薬量で皮下的に投与した
。試験化合物の経口または皮下投与して２時間後、化合
物４８／８０（０．２５ｍｙの濃度で水に新らたに溶解
したもの）を、「ブランク」ラットを除いて、全てのラ
ットに静脈注射した（投薬ｉｌｌη／Ｋ９）。化合物４
８／８０の静脈内注射４時間後、ラットを斬首し、胃を
除去した。次にこの冑を拡張及び内容物（血液、液体、
食物）に対して検査し、そして十分にすすいだ。肉眼で
見える病変を０〜＋＋＋で記録した；０は目で見える病
変の完全な不存在に対応し、最高のスコアは腺面の半分
より犬をおおう赤色を帯びたあらい斑点に対応する。

第１表及び第２表のコラム２は多くの式（Ｉ）の化合物
及び式（Ｘ■）の中間体に対する投薬量（ク／Ｋ９体重
）を示し、この投薬量は胃の拡張並びＫ胃の腺面におけ
る病変が試験ラットの５０％に完全にない量（ＥＤ．。

値）である。

給１表及び第２表中のコラムｒＮＪは芳香族環にＮの不
存在または存在及び該環におけるＮの位置を示すもので
ある。第１表及び第２表において、ｒｂＪけ炭化水素基
の分校鎖の意味を有する。

第１表及び第２表に示した化合物はこれによって本発明
を限定する目的で示したものではなく、式（１１の範囲
内の全ての化合物及び式（Ｘ■）の範囲内の全ての中間
体の有用な薬理学的活性を単に例示するためのものであ
る。

８８１ −８８２ −８８３ 税舛 ．８８５ 抗ヒスタミン特性及びセロトニンー拮抗作用特性にかん
がみて、式（１）の化合物、式（ＸｖＩｌ）の中間体及
びその酸付加塩はアレルギー性病気、例えばアレルギー
性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、アレル
ギー性喘息等の処置Ｋ極めて有用である。

その有用な抗ヒスタミン及びセロトニ７−４”ＦＣ作用
活性にかんがみて、本化合物は投与目的に対して種々な
製薬学的形態に組成物化することができる。本発明の薬
剤組成物を製造するために、活性成分として塩基または
酸付加塩型における特定の化合物の有効量を製剤上許容
し得る担体との十分な配合物として混合し、該担体は投
与に適する調製物の形態に応じて種々な形態であること
ができる。これらの薬剤組成物は例えば経口、肛門部投
与または非経腸注射に適する単位投与形態が望ま［２い
。例えば経口投与形態における組成物な製造する際に、
通常の製薬学的媒質、例えば懸濁液、シロップ、エリキ
シル及び溶液の如き経口用液体調製物の場合には、水、
グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カ
プセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉
、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を用いるこ
とができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル
剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この場合に明
らかに固体の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物に
対しては、担体は少なくとも犬部分が通常無菌の水から
なるが、他の成分、例えば溶解を助ける成分を含んでい
てもよい。例えば注射溶液は担体が塩水溶液、グルコー
ス溶液または塩水及びグルコース溶液の混合物からなる
ようにして製造することができる。また注射可能な懸濁
液を製造することができ、この場合、適当な液体担体、
懸濁剤等を用いることができる。式（Ｉ）または（Ｘ［
）（７ｊ酸付加塩は、対応する塩基型よりも水に対する
溶解度が大きいために、明らかに水性組成物を製造する
際により適当である。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、投与単位形
態における上記の薬剤組成物にする仁とが特に有利であ
る。本明細書及び添付の特許請求の範囲に用いた如き投
与単位形態とは一体となった投薬量として適する物理的
に分離した単位を示し、各単位は必要な製薬学的担体と
の配合物として、所望の治療効果を得るために計算され
た活性成分のあらかじめ決められた量を含有している。

かかる投与単位形態の例は錠剤（刻み目付または被覆さ
れた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエ
ハー、注射可能な溶液または懸濁液、茶さじ一杯量、大
さじ一杯量等、及びその個々の倍量である。

また本発明は式（１）または（Ｘ■）の化合物或いはそ
の製剤上許容し得る酸付加塩の抗アレルギー的有効量を
投与することからなるアレルギー病にかかった定温動物
におけるアレルギー病の処置方法に関する。

患者に対する適当な１日当シの投薬量は０．１〜１００
ＩＩｖ，更に好ましくは１〜５０１ＩＱの範囲である。

以下の実施例は本発明を説明するものであシ、本発明の
範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。

Ａ．中間体の製造 Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル”
］−１−［（４−フルオロフエニル）メチル〕−ＩＨ−
ペンズイミダゾル−２−アミン玉塩酸塩； Ｎ−［：１−（３−アミノブロビル）−４−ピベリジニ
ル］−１−［（４−フルオロフエニル）メチル］−１Ｉ
ｔ−ペンズイミダゾル−２−アミン三塩酸塩一水和物； １−［（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−［１−
Ｃ２−ＣＣフエニルメチル）アミノ〕エチル〕−４−ビ
ペリジニル］−ＬＨ−ペンズイミダゾル−２−アミン；
及び Ｎ−［１．−（２−クロロエチル）−４−ビペリジニル
］−１−［：（４−フルオロフエニル）メチル］−１Ｈ
−ペンズイミダゾル−２−アミンニ塩酸塩の製造は米国
特許第４，２１９，５５９号に記載されている。

実施例１ ａ）ｌ−クロロー２一二トロベンゼン１５．７部、２−
フランメタンアミン９．７部、炭酸水素ナトリウム８．
４部及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４５部の混合物
を約１２０℃で一夜攪拌した。

反応混合物を冷却し、水を加え、生成物を１，１′ーオ
キシビスエタンで抽出した。抽出液を乾燥し、瀘過し、
そして蒸発させた。残渣を溶離剤としてトリクロロメタ
ンを用いてシリカゲル上でカラムクロマト刈＊グラフイ
ーによって精製した。純フラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。油状の残液を石油エーテル中で砕解した
。生成物を炉別Ｌ、乾ｉｔ，、Ｎ−（２−二トロフエニ
ル）−２一フランメタンアミン１５部を得た；融点８５
．６℃（中間体１）。

ｈ）５−メチル−２−フランメタンアミン４０部、■−
クロロー２一二トロベンゼン４６部及びＮ，Ｎ−ジエチ
ルエタンアミン２１０部の混合物を２日間攪拌し且つ還
流させた。反応混合物を蒸発させ、水を加え、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、炉過し、
そして蒸発させた。残渣を溶離剤としてトリクロロメタ
ンを用いてシリカゲル上で戸過して精製した。ｐ液を蒸
発させ、残ｌ査として５−メチルーＮ−（２−二トロフ
エニル）−２−フランメタンアミン６２部（８９係）を
得た（中間体２）。

Ｃ）２−クロロ−３−二トロビリジン５０部、２−ピリ
ジンメタンアミン３２，５部、炭酸ナトリウム５３部及
びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６７５部の混合物を１
００℃で１時間攪拌した。

反応混合物を冷却し、ヒフロ（Ｈｙｆｌｏ）上で沖過し
／こ。Ｐ液を水１０００部に注ぎ、全体を室温でー夜ｆ
ｆ／拝した。生成物を戸別し、乾燥し７、Ｎ−（３−ニ
トロ−２−ピリジニル）−２−ピリミジンメタンアミン
５６。４部を得た；融点１１３．６℃（中間体３）。

斗たＣ）に述べた方法に従い、次のものを製造した： Ｎ−Ｃ（４−フルオロフエニル）メチル］−４−ニトロ
−３−ピリジンアミ／、１−オキシド（中間体４）； ２−ニトロ一Ｎ−（２−チェニルメチル）ベンゼンアミ
ン（中間体５）； Ｎ−（２−ニトロフエニル）−３−フ９ンメタンアミン
（中間体６）；及び ４−７ルオローＮ＝（５−メトキシー２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（中間体７）。

実施例２ ５−メチルーＮ−（２−ニトロフエニル）−２一フラン
メタンアミン６２部、メタノール４チ中のチオフエン溶
液２部及びアンモニア飽和したメタノール４００部の混
合物を木炭に担持させた１０係パラジウム触媒４部によ
って常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒を沖別１，、沖液を蒸発させ、残渣として
Ｎｌ−〔（５−メチル−２−７ラニル）メチル〕−１，
２−ベンゼンジアミン５０．５部（９ｓｅを得た（中間
体８）。

また上記同様の方法で次のものを製造した二Ｎ’−［（
４−フルオロフエニル）メチル〕一３，４−ピリジンジ
アミン；融点１６３．７℃（中間体９）１ Ｎ”−［（４−フルオロフエニル）メチル〕−３，４−
ピリジンジアミンー塩酸塩；融点２０８．９℃（中間体
１０）； Ｎ’−（２−ビリジニルメチル）−２．３−ビリジンジ
アミン；融点１３４．９℃（中間体１１）；残渣として
Ｎ−（３−フラニルメチル）−１，２−べ／ゼンアミン
（中間体１２）； 残渣と１，てＮ’−（２−チェニルメチル）−１．２−
ベンゼンジアミン（中間体１３”）；残渣としてＮ２−
（２−フラニルメチル）−２，３−ビリジンジアミン（
中間体１４）：残渣としてＮ−（２−フラニルメチル）
−１，２−ベンゼンジアミン（中間体１５）；及び残ｉ
とＬてＮ”−１：（４−フルオロフエニル）メチル〕−
４−メトキシ−１，２−ベンゼンジアミン（中間体１６
）。

実施例３ Ｎ−Ｃ（４−７ルオロフエニル）メチル］−４一二トロ
−３−ビリジンアミン、１−オキシド８．７部及びトリ
クロロメタン１５０部の攪拌され且つ冷却した（０℃）
溶液に、トリクロロメタン７５部中の三塩化リン１０．
２部の溶液を滴下した。

添加終了後、混合物を室温にし、攪拌を還流温度で１時
間続けた。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残
渣をトリクロ口メタン中で攪拌した。

生成物を炉別し、乾燥し、Ｎ−（（４−フルオロフエニ
ル）メチル］−４−二トロ−３−ピリシンアミンー塩酸
塩９部を得た（中間体１７）。

実施例４ ２，３−ピリジンジアミン３部及び１−（クロｏメチル
）−４−フルオロベンゼン４部の混合物を１２０℃で一
夜攪拌した。トリクロロメタン及び希釈水酸化アンモニ
ウム溶液を加え、生成物を抽出した。有機相を次で洗浄
し、乾燥し、炉過し、そして蒸発させた。残渣を溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９０
：ＩＯ容ＩＳｔ部）を用いてシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフイーによって精製した。第二フラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣としてＮ”−Ｃ（４−
フルオロフエニル）メチル）−２．３−ヒリジンジアミ
ン１．８部を得た（中間体１８）。

実施例５ エチル４−イソシアナト−１−ピペリジンカルボキシレ
ート５４部、Ｎ”−（２−フジニルメチル）−２，３−
ピリジンジアミン４８部及びテトラヒドロフラン４５０
部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
蒸発させ．７残渣を２−プロバ／ン及ヒ２＃２’−オキ
シビスプロノくンの混合物から結晶させた。生成物を炉
別し、乾燥し、エチル４−ＣＣ（２．−〔（２−フラニ
ルメチル）アミン〕−３−ビリジニル〕アミノチオキソ
メチル〕アミン〕−１−ピベリジノ力ルポキシレート７
６部（７５チ）を得た；融点１３２．７℃（中間体１９
）。

また２ヒ記同様の方法で次のものを製造した：残渣とし
てエチル４−［Ｃ２−１ｍ（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕フエニル〕アミノチオキソメチル〕アミン〕−１−
ビペリジンカルポキシレート（中間体２０）； 残渣として４−（ＣＣａ−｛Ｃ（４−フルオロ７エニル
）メチル〕アミノ〕−２−ビリジニノレ〕アミノチオキ
ソメチル〕アミノ）−１−ヒベリジンカルボキシレート
（中間体２１）ｉ エチル４−ＣＣＣ４−ＣＣ（４−フルオロフェニル）メ
チル〕アミノ〕−３−ビリ？ジニル〕アミノチオキンメ
チル〕アミン〕１」ビベリジン力ルポキシレート；融点
１６６℃（中間体２２）；残渣と？してエチル４−Ｃ’
（Ｃ’３−ＣＣ（４−７ルオロフエニル）メチル〕アミ
ノ〕４−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕
−１−ビベリジン力ルポキシレート（吊而体２３）；残
渣としてエチル４−（ｃｃｚ−ｃ（２’−ビリジニルメ
チル）アミノ〕−３−ビリジニル〕アミノチオキンメチ
ル〕アミノ〕−１−ピベリジン力ルポキシレート（中間
体２１）； 残渣としてエチル４−ｃ’ｃｃ２−ｃｃ２−チェニルメ
チル）アミノ〕フエニル〕アミノチオキンメチル〕アミ
ノ〕−１−ピベリジン力ルポキシレート（中間体２５）
； 残渣としてエチル４−ＣＣＣ２−Ｃ（３−７ラニルメチ
ル）テミノ〕フェニκ〕アミノチオキソメチル〕アミノ
〕−１−ビベリジン力ルポキシレート（中間体２６）； 残渣としてエチル４−〔’（（２−［（５−メｆｈ−２
−７シェル）メチル］アミノ〕７エニル〕アミノチオキ
ソメチル〕アミノ］−Ｘ−ビペリジン力ルポキシレート
（中間４２７）ｉ 残渣としてエチル４−（［［２−［［（４−メトキシ７
エニル）メチル〕アミレ〕フエニル〕アミシチオキソメ
チル〕アミン〕−１−ピベリジンカルボキシレート（中
間体２８）ｌび エチル４−ＣＣ１−〔（４−フルオロフェニル）メチル
〕−６−メトキシーＩＨ−ペンズイミダゾル−２−イル
〕アミノ〕−１−ビベリジンヵルボキシ１ノード（中ｎ
Ｊｆｆ体２９）。

実施例６ エチル４−Ｃ（ンエニルメチル）アミノ〕−１一ピペリ
ジンカルボキシレート４２．５部、１−イソチオシナナ
トー２−二トロベンゼン３０部及びテトラヒド口フラン
２７０部の混合価を室温で３時間事Ｉ拌じた。２，２′
−オキシピスプロパンヲ加え、攪拌を一夜続けた。沈殿
した生成物を戸別し、乾燥シ、エチル４−ＥＣ〔（２二
二トロフエエル〕アミン〕チオキソメチル〕（フ立二ル
メチル）アミノ〕−１−ピ堅り′ジンカルボキシレート
４８．５部（６８．５係）を得た；融煮１４０℃（中間
体３０）。

実施例７′ エチル４−ＣＣＣ（２−ニトロフエニル）アミノ〕チオ
キソメチル〕（フエニルメチル）プミノ〕一′１−ビベ
リジンカルボキシレート′４ｓ．ｓｍ及びアンモニアで
飽和したメタノール？“６′００部の混合物を木炭に担
持させた１０優バラジダム触媒１５部にようで常圧及び
３０℃で水素添加した：。計算梨の水一を吸収した後、
触謔をヒフロ上で炉別し、ｒ液を一発蓬せ、残渣として
エチル４−（Ｃ〔（２−ア゜ミノフエニフ）アミノ〕チ
オキソメチル〕（フエニルメチル）アミン〕−１−ビベ
リジンカルボキシレート４７部（１００％）を得た（中
間体３１）。

実施例８ エチル４−ＣＣＣ２−ＣＣ２−フラニルメチル）アミノ
〕−３−ビリジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕
−１−ビベリジンカルボキシレート７４部、酸イｉ水銀
（ＩＩ）Ｑｆｉ部、硫黄０．１部及びエタノール８００
部の混合物を３時間攪拌し且つ還流させた。反応混？合
物をヒフ口上で沖過し、ｐ液を蒸発さｉた。残′績を？
アセトニトリルから結晶させ、エチル４−’［〔３−（
２−フラニルメチル〕一′３Ｈ−イミダゾ（”４．５−
ｂ）ビリジン−２−イル〕アミノ］−１−ピベリ？ジン
カルポキシレー｝５２．５部（７９％）を得た１；融点
１４９．２℃（中間体３２）。

同様な環式化法に従い、次のものを製造した：エチル４
−０１−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミダ
ゾル−２−イル〕アミン〕−１−ピペリジン力ルポキシ
レー｝；Ｍ点１３５．８℃（中間体３３）； エチル４−Ｃ［１−ＣＣ４−フルオロフェニル）メチル
〕−ＩＨ−イミダゾ［４．５−ｂ）ピリジン−２−イル
〕アミン〕−１−ビペリジン力ルポキシレート；融点２
１２．５℃（中間体３４）；手チル４−［Ｉ１−［（４
−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−イミグゾ［４．
５−ｃ］ピリジン−２−イル〕アミン〕−１−ビペリジ
ンカルポキシレートニ塩酸塩一水和物（中間体３５）；
エチル４−［Ｃ３−［（４−フルオロフェニル）メチル
〕−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジンー２−イル
〕アミン〕−１−ビベリジン力ルボキシレ一トニ塩酸塩
一水和物；融点１６８．６℃（中間体３６）； エチル４−［（３−（２−ピリジニルメチル）−３Ｈ−
イミダゾ［４．５−ｂ］ビリジン−２−イル〕アミノ〕
−エービベリジン力ルポキシレート；融点１４１．３℃
（中間体３７）；エチル４−（［：１−（２−チェニル
メチル）一１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ
〕−１−ピベリジン力ルポキシレート；融点１４２．７
℃（中間体３８）； エチル４−Ｃ（１−（３−７ラニイレメチル）−１Ｈ−
ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１−ピベリジ
ンヵルポキシレー｝；融点１５０．７℃（中間体３９）
； エチル４−［１−［：（５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピベリジン力ルポキシレート半水利物；融点１５
０．１℃（中間体４０）；エチル４−（［１−［（４−
メトキシフエニル）メチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル
−２−イル〕アミノ〕−１−ピベリジン力ルポキシレー
ト；融点１５７．１℃（中間体４１）；及び エチル４−（（ＬＨ−ペンズイミダゾル−２一イル）（
フエニルメチル）アミノ〕−１−ピヘリジン力ルポキシ
レート（中間体４２）。

実施例９ エチル４−（５−７ルオローＩＨ−ペンズイミダゾル−
２−イルアミノ）−１−ピベリジン力ルポキシレート１
５．０３部、１−（クロロメチル）−４−フルオロベン
ゼン９部、炭酸ナトリウム５．３部、ヨウ化カリウム０
．２部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１７部の混
合物を攪拌し且つ週末にわたり７０℃に加熱した。反応
混合物を冷却し、そして水に注ｂだ。生成物をメチルベ
ンゼンで２回抽出した。合液した抽出液を乾燥し、戸過
し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノン及び２，
２′−オキシビスプロパンの混合物かラ結晶させた。生
成物をＦ別し、乾燥し、エチル４−［Ｃ５（６）−７ル
オロ−１−（４−フルオロ７エニルメチル）−１Ｈ−ペ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ビペリジン
ヵルボキシレー｝１３．４部（６２．１係）を得た；融
点１８２．５℃（中間体４３）。

同様の方法で、また次のものを製造： エチル４−ＣＣ１−Ｃ（２−ピリジニル）メチル〕−Ｉ
Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１−ピペ
リジンカルボキシレート；融点１６１．５℃（中間体４
４）； エチル４−（（１−（３−ヒリジニルメチル）−ＩＨ−
ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１−ピペリジ
ンカルポキシレー｝；融Ａ１９１．４℃（中間体４５）
； エチル４−ＣＣ１−（２−？”ラジニルメチル）−ＩＨ
−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジンカルポキシレートニ臭化水素酸塩一水和物；融点１
７８．５〜１７９．３℃（中間体４６）； エチル４−ＣＣ１−Ｃ４−チアソリルメチル）−ＩＩ｛
−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ビペリ
ジンカルボキシレート：融Ａ１５６．２℃（中間体４７
）； 残渣としてエチル４−１：Ｃ１−［（４−フルオロフエ
ニル）メチル］一１Ｈ−ペンスイミダゾル−２−イル〕
メチルアミノ〕−１−ピベリジンカルボキシレート（中
間体４８）：及び エチル４−（（１−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾル
−４−イル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ビベリジンカルポキシレートニ塩
酸塩；融点２３３．７℃（中間体４９）。

実施例１０ エチル４−Ｃ［３−（２−−ｙラニルメチル）−３Ｈ−
イミダゾ［４．５−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミン〕
−１−ピペリジンカルボキシレート５０部、水酸化カリ
ウム５０部、２−プロパノール４００部及び水２０滴の
混合物を約５時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
蒸発させ、残渣に水を加えた。生成物を４−メチル−２
−ぺ冫タノンで２回抽出した。合液した抽出液を乾燥し
、炉過し、そして蒸発させた。固体残渣を１．１’−オ
キシピスエタン中で攪拌した。生成物をＦ別し、乾燥し
、３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４一ビペリジニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｂ〕ビリジン−２−ア
ミン３４部（８５９６）を得た；融点１５９．０℃（中
間体５０）。

同様の方法に従い、次のものを製造した：１−（２−７
ラニルメチル）−Ｎ−（４−ピベリジニル）−１Ｈ−ペ
ンズイミダゾル−２−アミン；融点２１１．０℃（中間
体５１）；Ｎ一（４−ピペリジニル）−１−（２−チェ
ニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン（
中間体５２）； １−（３−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ビペリジニル
）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン（中間体５３
）； 残渣として１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル
］−Ｎ−（４−ビベリジニル）−１Ｈ−ペンズイミダゾ
ル−２−アミン（中間体５４）；１−（（４−メトキシ
フエニル）メチル）−Ｎ−（４−ビペリジニル）−１Ｈ
−ペンズイミダゾル−２−アミン；融点１７８．１℃（
中間体５５）；１−ＣＣ４−フルオロフエニル）メチル
〕−５−メトキシーＮ一（４−ビベリジニル）−１Ｈ−
ペンズイミダゾル−２−アミン（中間体５６）；１−Ｃ
（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−メチルーＮ−
（４−ピベリジニル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−
アミンニ塩酸塩一水和物；融点２２２．２℃（中間体５
７）； １−（：（４−フルオロ７エニル）メチル〕−６一メト
キシーＮ一（４−ピペリジニル）−ｉＨ−ペンズイミダ
ゾル−２−アミン（中間体５８）；及び Ｎ−（フエニルメチル）−Ｎ−（４−ピベリジニル）−
１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン（中間体５９）。

実施例１１ エチル４−［（１−［（２−ピリジニル）メチル）−１
Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジン力ルポキシレー｝３０部及び水中の臭化水素酸の
４８９６溶液３００部の混合物を攪拌し且つ３時間８０
℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノー
ルから結晶させ、Ｎ−（４−ピベリジニル）−１−Ｃ（
２−ピリジニル）メチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−
２−アミン三臭化水素酸塩４１部（９３．２％）を得た
；融点２９５．９℃（中間体６０）。

また同様の方法に従−１次のものを製造した：Ｎ−（４
−ビベリジニル’）−１−（３−ビリジニルメチル’）
−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩
；融点２６０℃（中間体６１）；Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−１−（２−ビラジニルメチル）−１Ｈ−ペンズイ
ミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩（中間体６２）； １−（（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−
ピペリジニル’）−１ＩＩ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピ
リジン−２−アミンニ臭化水素酸塩；融点＋３００．６
℃（中間体６３）； １−（：（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ一（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリ
ジン−２−アミンニ臭化水素酸塩；融点２７９．４℃（
中間体６４）； Ｎ一（４−ピベリジニル）−３−（２−ビリジニルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［：４．５−ｂ：ｌピリジン−２
−アミン三臭化水素酸塩；融点２６５．５℃（中間体６
５）； ３−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル〕一Ｎ一（４−
ピベリジニル）−３Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｃｌピリジ
ン−２−アミンニ臭化水素酸塩一水和物；融点２９１．
６℃（中間体６６）；Ｎ−（４−ピベリジニル）−１−
（４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−べ冫ズイミダゾル−
２−アミンニ臭化水素酸塩一水和物；融点２２３．５℃
（中間体６７）；及び １−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾル−４−イル）メ
チル］一Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ペンズイミ
ダゾルー２−アミ／三臭化水素酸塩；融点２７２．１℃
（中間体６８）。

実施例１２ エタノール４０部中のチオフエン２部の溶液２部にエチ
ル４−オキソー１−ビベリジンカルボキシＬ／−ト１５
ｍ、１−（４−フルオロフエニルメチル）−Ｎ−（４−
ビベリジニル）−１Ｉ｛−ペンズイミダゾル−２−アミ
ン２５部及びメタノール２００部を加えた。全体を木炭
に担持させた５チ白金触媒によって常圧及び室温で水素
添加した。

計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別し、炉液を蒸発
させた。残渣を溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９０：１０容量部）を用いてシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフイ一によって精製した。純
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロバノール及び２−プロパノン中で塩酸塩に変えた
。この塩を炉別し、乾燥し、エチル４−ＣＩ−（４−７
ルオロフエニルメチル’）−１Ｈ−ペンズイミダゾルー
２−イルアミノ）［１，４’−ビビベリジン〕−１′一
カルボキシレートニ塩酸塩一水和物１３．６部を得た；
融点２６０℃（中間体６９）。

１−（フエニルメチル’）一３−ピペリジノン塩酸塩２
５部、１−［（４−フルオロフエニル）メチル’ｌ−Ｎ
−（４−ピベリジニル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２
−アミンニ臭化水素酸塩５５部、エタノール中のチオフ
エンの４％溶液１部、酢酸カリウム５０部及び２−メト
キシエタノール５００部の混合物を木炭に担持させた１
０チパラジウム触媒５部によって常圧及び５０℃で水素
添加した。

計算量の水素を吸収した後、触媒を戸別し、炉液を蒸発
させた。残渣を水に採シ入れ、全体を水酸化ナトリウム
でアルカリ性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、戸過し、そして蒸発させた。残渣
をアセトニトリルから２回結晶させた。生成物を炉別し
、乾燥し、１−〔（４−フールオロフエニル）メチル］
−Ｎ−〔１’一（フエニルメチル）一［：１．３’−ビ
ペリシン〕−４−イル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２
−アミン９．７５部を得た：融点１７４．６℃（中間体
７０）。

実施例１３ エチル４−［：１−（４−７ルオロフエニルメチル）−
１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イルアミノ〕（１．４’
−ピベリジン〕−１′一カルボキシレート２１部及び４
８チ臭化水素酸溶液４５０部の混合物を１６時間攪拌し
且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。残渣から普
通の方法において、水中の水酸化ナトリウムによって遊
離塩基を遊離させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、戸過し、蒸発させ、残渣としてＮ−［１−（
４−７ルオロフエニルメチル’）−１Ｈ−ペンズイミダ
ゾル−２−イル］［１，４’−ピビペリジン］−４−ア
ミン８部（５０％）を得た（中間体７１）。

実施例１４ １−［（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−Ｅｌ’
−（フエニルメチル）−［１，３乙ビビペリジン〕−４
−イル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン１１．
３部及びメタノール２００部の混合物を木炭に担持させ
た１０チパラジウム触媒２部によって常圧及び室温で水
素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を戸別し
、ｐ液を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシピスプロ
パンニ懸濁させた。生成物を戸別し、乾燥し、Ｎ−（（
１，３′−ビピペリジン〕−４−イル）−１−Ｃ（４−
フルオロフエニル）メチル］−１Ｈ−ペンスイミダゾル
−２−アミン８．５部（９１．５チ）を得た（中間体７
２）。

実施例１５ ２−クロロアセトニトリル２．７部、Ｎ−（４−ビペリ
ジニル）−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ペン
ズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩１９．５部、
炭酸ナトリウム１３部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１３５部の混合物を攪拌し、３時間５０″ｃＫ加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した
。抽出液を乾燥し、炉過し、そして蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、４−［［１−（３−ピリ
ジニルメチル）一１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−イル〕
アミノ〕−１−ビベリジンアセトニトリル半水和物６部
（５０％）を得た；融点２０４．５℃（中間体７３）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、次
のものを製造した：寸だ同様の方法で次のものが得られ
た：（ゾス＋トランス）−４−［〔１−［（４−フルオ
ロフエニル）メチル）−ＬＨ−ペンズイミダゾル−２−
イル〕アミン〕−３−メチル−１−ビベリジンアセトニ
トリル；融点１５０．１℃（中間体］００）。

実施例１６ ３−フルオロカルボン酸３．１４部、Ｎ，Ｎ−ジエチル
エタンアミン６部及びジクロロメタン３９０部の攪拌さ
わた混合物に２−クロロー１−メチルビリジニウムアイ
オダイド７．２部を加えた。室温で１０分間↑Ｗ拌した
後、４−（（ＬＨ−ペンズイミグゾル−２−イル）アミ
ノ〕−１−ピペリジンアセトニトリル７部を加え、全体
を室温で１時間４ｐ拝した，，反応混合物を水で洗浄し
た。有機相を乾燥し、Ｐ過し、そして蒸発させた。残渣
をアセトニトリルから結晶させ、４−［（１−（３−フ
ラニルカルポニル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピベリジンアセｌ−＝｝リル７部（
７４％）を得た（中間体１０１）。

実施例１７ ４−ＣＣ３−（２−ピリジニルメチル）−３Ｈーイミダ
ゾ［４．５−ｔ３］ビリジン−２−イル〕アミン〕−１
−ビペリジンアセ１・ニトリル１７部及びアンモニアで
飽和したメタノール４００部の混合物をラネーニッケル
触媒３部によシ常圧及び室温で水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を沖別し、炉液を蒸発させた。

残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−Ｃ１−（２−
アミノエチル）−４−ピペリジニル］−３−（２−ビリ
ジニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ”１ピリ
ジン−２−アミン１５部（９０％）を得た；融点１５１
．１℃（中間体１０２）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、次
のものを製造した： また同様の方法で次のものを製造した：（シス＋トラン
ス）一Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−メチル−
４−ビペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル”ｌ−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−アミン；融
点１３２．２℃（中間体１２８）。

実施例１８ テトラヒドロフラン１８０部に窒素雰囲気下で水素化リ
チウムアルミニウム２．４部を注意して加えた。次にテ
トラヒドロフラン中の４−［［１−（３−フラニルカル
ボニル’）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミ
ノ〕−１−ビベリジンアセトニ｝ＩＪル７部の溶液を滴
下した；温度が５０℃に上昇した。添加終了後、攪拌を
還流温度で一夜続けた。反応混合物を水浴中で冷却し、
順次水３部、１５係水酸化ナトリウム溶液９部及び水９
部の添加によって分解した。全体をヒフ口上で炉過し、
炉液を蒸発させた。残渣を溶離剤としてアンモニアで飽
和したトリクロロメタン及びメタノールの混合物（８０
：２０容量部）を用いてシリカゲル上で炉過によって精
製した。純クラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣をアセトンから結晶させ、Ｎ−（１−（２−アミ
ノエチル）−４−ビペリジニル）−１Ｈ−ペンズイミダ
ゾルー２−アミン３．６部（６９．５チ）を得た；融点
９９．８℃（中間体１２９）。

実施例１９ １−クロロ−２−ブロパノン９．２５部、１−（４−７
ルオロフエニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
ＩＩ｛−ペンズイミダゾル−２−アミンニ臭化水素酸塩
４８．６部、炭酸ナ｝ＩＪウム３２部及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１３５部の混合物を攪拌し、一夜５０
℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を４−メ
チル−２一ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶させ、１−Ｃ４−ＣＣ’Ｌ−Ｃ（４−フルオロフ
エニル）メチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル
］アミノ〕−１−ピペリシニル〕−２−プロパノン１５
部（３９．５％）を得た（中間体１３０）。

１−［４−｛〔１−Ｃ（４−フルオロフェニル〕メチル
〕−１１−Ｉ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ビベリジニル）−２−７’ロバノン５．７部、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩２．１部、ビリジン２０部、エ
タノール１０部及び水１２．５部の混合物を３時間６５
℃で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、全体を水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にした。生成物を炉別し、乾燥し
、１−［４−［（１−［（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕一
１−ピペリジニル−２−プロパノン、オキシム５．５部
（９３％）を得だ；融点２０２℃（中間体１３１）。

１−［４−１：［１−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチ
ル−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕−２−ブロパノン、オキシム４部及び
アンモニアで飽和したメタノール１２０部の混合物をラ
ネーニックル触媒２部によって常圧及び室温で水素添加
計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別し、沖液を蒸発
させた。残渣ヲアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−［１
一（２−アミノプロビル）−４−ピペリジニル〕一１−
Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ一ペンズイ
ミダゾルー２−アミン１．３部（３４％）を得た；融点
１７８．３℃（中間体１３２）。

実施例２０ エチル（２−クロロエチル）カルバメー｝５．４部、Ｎ
−（４−ピベリジニル）−１−（４−チアグリルメチル
）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸
塩一水和物１９部、炭酸ナトリウム１５部、ヨウ化ナト
リウム０．２部及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９０
部の混合物を約７５℃で一夜攪拌し，た。水を加え、生
成物を４−メチル−２−ベンタノンで抽出した。抽出液
を乾燥し、沖過し、蒸発させ、油状の残渣としてエチル
Ｃ２−Ｃ４−［１−（４−チアゾリルメチル）−ＩＨ−
ペンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ビベリジ
ニル〕エチル〕カルＡ，７’−｝１４部を得た（中間体
１３３）。

エチルＣ２−Ｃ４−〔［１−（４−チアゾリルメチル）
−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−
ピペリジニル〕エチル〕カルパメート１４部及び水中の
臭化水素酸の４８チ溶液３００部の混合物を攪拌し、３
０分間還流させた。

反応混合物を蒸発させた。ねばつく残渣はエタノ一ル及
びアセトニトＩＪルの混合物中で固化した。

生成物を戸別し、乾燥し、Ｎ−［：１−（２−アミノエ
チル）−４−ビベリジニル］−１−（４−チアゾリルメ
チル）−１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−アミン三臭化水
素酸塩１４部を得た（中間体１３４）。

実施例２１ エタノール４０部中のチオフェン２部の溶液１部Ｋ１−
（４−７ルオロフエニルメ−Ｆ−＃’）一Ｎ−〔１−Ｃ
２−［（フエニルメチル）アミン〕エチル〕−４−ビペ
リジニル〕−ＩＨ−べ／ズイミダゾル−２−アミン１１
．３部、パラホルムアルデヒド２部、酢酸カリウム１０
部及びメタノール１２０部を加えた。全体を木炭に担持
させた１０チ白金触媒２部によって常圧及び室温で水素
添加した。

計算量の水素を吸収した後、触媒をヒフ口上で炉別し、
炉液を蒸発させ、残渣として１−ＣＣ４−フルオロフエ
ニル）メチル］−Ｎ−［１−［：２＝〔メチル（フエニ
ルメチル）アミノ〕エチル〕−４−ビベリジニル）−１
Ｈ−ペンズイミダン゜ルー２−アミン９．４部を得た（
中間体１３５）。

１−（（４−７ルオロフエニル）メチル］−Ｎ−（：１
−Ｊ：２−Ｃメチル（フエニルメチル）アミノ〕エチル
）−．ｉ−ビペリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−
２−アミン９．４部及びメタノール１２０部を木炭に担
持させた１０係パラジウム触媒２部によって常圧及び室
温で水素添加した。計算Ｉ寸の水素を吸収した後、触媒
を炉別し、Ｐ液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール
中で塩酸塩に変えた。この塩を沖別し、乾燥［７、１−
Ｃ（４−フルオロフエニル）メチル］−Ｎ−［１−［２
一（メチルアミン）エチル〕−４−ビペリジニル〕−１
１｛−ペンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩一
水和物６．３部（６４％）を得た；融点２３２．４℃（
中間体１３６）。

実施例２２ １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ビベリジニル
）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン６部及びメタ
ノール４０部の攪拌された混合物に１時間、ガス状のオ
キシランを吹き込んだ。攪拌を室温で３時間続けた。反
応混合物を蒸発させ、油状の残渣をエタノール及び２−
ブロパノン中で（匂−２−ブテンジオエート塩に変えた
。この塩をｐ別し、乾燥し、４−［Ｃ１−（２−フラニ
ルメｆｋ’）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕ア
ミノ〕−１−ピベリジンエタノール■−２−プテンジオ
エー｝（２：３）一水和物６，５部を得た；融点１８３
．２℃（中間体１３７）。

また同様の方法で次のものを製造した＝４−ＣＩ−（４
−フルオロフエニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル
−２−イルアミノ〕−１ービベリジンエタノール；融点
１３８．７℃（中間体１３８）。

実施例２３ Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル）
−１−［（４−メトキシフエニル）メチル］−１Ｈ−ペ
ンズイミダゾルー２−アミン７．５部及び水中の４８チ
臭化水素酸溶液２２５部の混合物を週末にわたシ攪拌し
且つ加熱した。冷却し、沈殿した生成物を戸別し、乾燥
し、４−［Ｃ２−［［１−（２−アミノエチル）−４−
ピペリジニル〕アミノ〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル−１
−イル〕メチル〕フェノール三臭化水素酸塩一水和物７
．３部（５７チ）を得た；融点〉２５０℃（中間体１３
９）。

実施例２４ Ｎ−１：１−（２−アミノエチル）−４−ビベリジニル
）−１−（（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メ
トキシーＩＨ−ペンズイミダゾルー２−アミン１２部及
び水中の４８チ臭化水素酸溶液１５０部の混合物を攪拌
し、４８時間８０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ
、残渣を２−プロパノールに懸濁させた。生成物を沖別
し、乾燥し、２−Ｃ［１−（２−アミノエチル）−４−
ピヘリシニル〕アミノ）−１−［：（４−フルオロフエ
ニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミグゾル−５−オール
三臭化水素酸塩一水和物１８．５部（９５．７係）；融
点＋２５０℃（中間体１４０）。

実施例２５ 二硫化炭素５．０４部、Ｎ，Ｎ−メタンテトラリルビス
〔シクロヘキサンアミン〕２．０６部及びテトラヒドロ
７ラン４５部の攪拌され且つ冷却された（０℃以下）混
合物に、テトラヒドロフラン中のＮ−（１−（２−アミ
ノエチル）−４−ピペリジニル］−１−（４−フルオロ
７エニルメチル）−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−アミ
ン３，７部の溶液を滴下した。添加終了後、混合物を室
温にしながら、攪拌を一夜続けた。反応混合物を蒸発さ
せた。残渣を溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９８：２容量部）の混合物を用いてシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した
。純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣と
して１−（４−フルオロフエニルメチル）−Ｎ−［１−
（２−イ７チオシアナトエチル）−４−ビペリシニル：
］一１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン４部（１００
％）を得た（中間体１４２）。

また同様の方法で次のものを製造した：１−（２−フラ
ニルメチル）−Ｎ−［：１−（２一インチオシアナトエ
チル）−４−ビペリジニル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル
−２−アミン（中間体１４２）； ｆｉｉとＬて１−ＣＣ４−フルオロフェニル）メチル］
−Ｎ−［１−（２−イソチオシアナトエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−ＩＨ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２−アミン（中間体１４３）ｉＮ−［１−（２一イン
チオシアナトエチル）−４−ピペリジニル）−３−（２
−ピリジニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ〕
ピリジン−２−アミン（中間体１４４）；及び 残渣．！：ｔ，て３−（：（４−フルオロフェニル）メ
チル：］−Ｎ−［１−（２−インチオシアナトエチル）
−４−ピベリジニル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−アミン（中間体１４５）。

Ｂ．目的化合物の製造 実施例２６ 第一方法 ２−クロロピリミジン１．１４部、Ｎ−（１−（２−７
ミノエチル）−４−ピペリシニル）−１−（４−フルオ
ロフエニルメチル）−１Ｈ−べ／ズイミダゾル−２−ア
ミン３．７部、炭酸ナトリウム１．０６部、ヨウ化カリ
ウム０．１部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５
部の混合物を攪拌し、７０℃に一夜加熱した。反応混合
物を水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで
抽出した。

抽出液を乾燥し、炉過し、そして蒸発させた。残渣を、
溶離剤として、アンモニア飽和したトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（９６：４容−縫部）を用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイーによって精製し
た。純フラクションヲ捕集し、溶離剤を蒸発させた３，
残渣をアセトニトリルカラ結晶させ、１−［”（４−フ
ルオロフエニル）メチル：］−Ｎ−［１−Ｃ２−ＣＣ２
−ピリミジニル）アミン〕エチル〕−４−ピペリジニル
〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−アミン１．５部（３
４係）を得た；融点１６８．４℃（化合物１）。

第二方法 ２−クロロピリミジン３４．５部、Ｎ−（１−（２−７
ミノエチル）−４−ピベリジニル〕−１一〔（４−フル
オロフエニル）メチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２
−アミン１１０部、炭酸水素ナトリウム２５部及びエタ
ノール１２００部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた
。反応混合物を冷却し、ヒフ口上で炉過した。戸液を蒸
発させた。残渣を、溶離剤としてアンモニアで飽和した
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容
量部）を用いて、シリカゲル上で高速液体クロマトグラ
フイー・（ＨＰＬＣ）によって精製した。

純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。

残渣をアセトニトリルから結晶させ、１−（（４ーフル
オロフエニル）メチル）一Ｎ−（１−（２一〔（２−ピ
リミジニル）アミン〕エチル〕−４一ビベリジニル）−
１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−アミン８２部（６１％）
を得たり融点１６８．４℃（化合物１）。

第一方法に述べた方法に従い、適当な出発物質の当量を
用いて、次のものを製造した：また第一方法に述べた方
法に従い、次の化合物を製造した： ３−Ｃ（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−［１−
（２−〔（２−ピリジニル）アミン〕工ｆル］−４−ビ
ベリジニル：）−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジ
ン−２−アミン；融点１８１．８℃（化合物２３）： ２−４Ｃ２−Ｃ４−［（３−（（４−フルオロフエニル
）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ（４．５−ｂ〕ピリジン−
２−イル〕アミン〕−１−ピベリジニル〕エチル〕アミ
ン〕−３−ピリジンカルボキシアミド；融点２０５。４
℃（化合物２４）；１−［（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−Ｎ一［１−［２−（（２−ビリミジニル）アミ
ノ〕工ｆル〕−４−ピベリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［
４＃ｓｂ］ピリジン−２−アミン；融点１５５．６℃（
化合物２５）； １−Ｃ（４−フルオロフエニル）メチル）−Ｎ−Ｃ１−
Ｃ２−ＣＣ２−ピリミジニルアミノ〕エチ／ｌ／］−７
１−ビペリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピ
リジン−２−アミン；融点２０３．１℃（化合物２６）
； ３−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−４２一（２
−ビリミジニルアミノ）エチル〕−４−ビベリジニル〕
−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ビリジン−２−アミン
但）−２−プテンジオエート（２：３）ｉ融点１８１．
２℃（化合物２７）；３−（２−フラニルメチル）−Ｎ
−（”ｌ−［２一（２−ビリミジニルアミノ）エチル〕
−４−ピペリジニル〕−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］
ピリジン−２−アミン；融点１３９．９℃（化合物２８
）； ３−［（４−フルオロフエニル）メチル］−Ｎ−［１−
〔２−［（２−ピリミジニル）アミン〕エチル〕−４−
ピペリジニル〕−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジ
ン−２−アミン（ト）−２−ブテンジオエート（１：２
）：融点ｘ９ｓ．ｏｃ（化合物２９）； Ｎ−ＣＩ−Ｃ３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）ア
ミン〕プロビル〕−４−ビベリジニル〕−１−Ｃ（４−
フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル
ー２−アミン三塩酸塩一水和物；融点１９６．５℃（化
合物３ｏ）；６−クロロ一Ｎ’−［２−Ｃ４−［［１−
［（４一フルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ペンズイ
ミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピベリジニル〕エ
チル）−４．５−ビリミジンジアミン；融点２１６．７
℃（化合物３１）；及び ８−クロローＮ−Ｃ２−［４−［Ｃ１−［（４一フルオ
ロフェニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ピベリジニル〕エチル〕−３−７
タ２ジンアミン２−プロパノレート（１：１），融点１
３９．７℃（化合物３２）。

実施例２７ 実施例２６の第一方法に述べた方法に従い、溶媒として
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、次のものを製
造した： また同様の方法で次のものを製造した：実施例２８ Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル）
−１−（４−フルオロフエニルメチル）−１［■−ペン
ズイミダゾル−２−アミン３、７部、Ｎ，Ｎ−ジエチル
エタンアミン１部及びテトラヒドロ７ラン４５部の混合
物を−２０℃で攪拌し、この温度でテトラヒドロフラン
中の２，４−ジクロ口ピリミジン１．５部の溶液を滴下
した。添加終了後、混合物を徐々に室温にｔ／、借拌を
室温で一夜続けた。沈殿物を戸別し、Ｐ液を蒸発させた
。

残渣を溶離剤としてアンモニアで飽和したトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９０：１０容ｆｔ部）を
ｒｒ１いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフイーに
よって精製した。純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に変えた
。この塩を戸別し、乾燥し、Ｎ−［：１−Ｃ２−クロロ
ー４−ピリミジニル）アミン〕エチル〕−４−ピベリジ
ニル〕−１−〔（４−フルオロフェニル）メチル］−１
Ｈ−べ／ズイミダゾル−２−アミンニ塩酸塩一水和物；
融点２８７．４℃（化合物６’０）。

また同様の方法で次のものを製造した：Ｎ−Ｃ１−Ｃ２
−Ｃ（２−クロロー６−メチル−４−ビリミジニル）ア
ミン〕エチル）−４−ビペリジニル］−１−Ｃ（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−
２−アミン；融点１２４．４℃（化合物６０）；及びＮ
−〔１−Ｃ２−Ｃ（４−クロロー６−メチル−２−ビリ
ミジニル〕アミノ〕エチル〕−４−ビヘリシニル〕−１
−０４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイ
ミグゾル−２−アミン；融点１５１．９℃（化合物６２
）。

実施例２９ ６−クロロー３−ニトロ−２−ピリジンアミン３．４部
、Ｎ−ＣＩ−（２−アミノエチル）−４−ビペリシニル
）−１−［（４−フルオロフエニル）メチル）−１Ｈ−
ペンズイミダゾル−２−アミン７．４部及び１−メチル
−２−ピロリジノン１０部の混合物を攪拌し、２時間１
５０℃に加熱した。

反応混合物を冷ｊａｌＬ，、アンモニアで飽和したメタ
ノールに採シ入れた。全体を蒸発させ、残渣に水を加え
た。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで３回抽出し
た。合液した抽出液を乾燥し、戸過し、そして真空下で
蒸発させた。残渣を溶離剤とシテトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９５：５容”｝｝部）を用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイーによって精製し
た。純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ぺ／タノンかラ結晶サセ、Ｎ６一
［２−４４−１：（ｘ−１：（４−フルオロフエニル）
メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン
〕−１−ビペリジニル〕エチル）−３一二トロ−２．６
−ピリジンジアミン５部（５０％）を得た；融点２０５
．７℃（化合物６３）。

集施例３０ ２−クロロピリミジ／１．７部、ｚ−［Ｃ１−（２−ア
ミノエチル）−４−ビペリジニル〕アミ／］−１−Ｃ（
４−フルオロフエニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミダ
ゾル−５−オール三臭化水素酸塩９．６６部、炭酸水素
ナトリウム５部及びエタノール８０部の混合物を一夜攪
拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣をト
リクロロメタンに採り入れた。有機相を水で洗浄し、乾
燥し、渾過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリ
ル及びメタノールの混合物から結晶させ、１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−２−［”Ｃ１−Ｃ２−（
２−ビリジニルアミン）エチル〕一４−ビペリジニル〕
アミン）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−５−オール５．２
廿１（（８３ｑ６）を得た；融点１９４．４℃（化合物
６４）。

また同様の方法で次のものを製造した：１−（フエニル
メチル）−Ｎ−［１−［：２−〔（２−ビリミジニル）
アミノ〕エチル〕−４−ビペリジニル］−１Ｈ−ペンズ
イミダゾル−２−アミン；融点１８８．３℃（化合物６
５）；１−メチルーＮ−［１−Ｃ２−［（２−ビリミジ
ニル）アミン〕エチル〕−４−ピベリジニル〕−１１Ｉ
−ペンズイミダゾル−２−アミン半水利物；融点１２０
．９℃（化合物６６）； １−［（４−メチルフエニル）メチル〕−Ｎ−［１−［
２−（（２−ピリミジニル）アミン〕エチル〕−４−ビ
ベリジニル］−１Ｈ−ペンスイミダゾル−２−アミン融
点１２３．６℃（化合物６７）；１−［（４−クロロフ
エニル）メチル〕一Ｎ−Ｃ１−Ｃ２−Ｃ２−ピリミジニ
ルアミノ）エチル〕−４−ピベリジニル）−１Ｈ−ペン
ズイミダゾル−２−アミン；融点１３７．８℃（化合物
６８）；１−（（４−メ｝キシフェニル）メチル’ＩＩ
−Ｎ−４１−［２−（２−ビリミジニルアミノ）エチル
］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２
−アミン；融点１６０．４℃（化合物６９）；Ｎ−ＣＩ
−Ｃ２−（２−ビリミジニルアミノ）エチル〕−４−ビ
ベリジニル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾルー２−アミン；
融点２０８．６℃（化合物７０）； １−［（４−７ルオロフェニル）メチル〕−５−メトキ
シーＮ−ＣＩ−Ｃ２−（２〜ピリミジニルアミノ）エチ
ル〕−４−ピベリジニル）−１Ｈ一ペンズイミダゾル−
２−アミン；融点１６０．７℃（化合物７１）； Ｎ−［１−Ｃ２−（２−ビリミジニルアミノ）エチル〕
−４−ビベリジニル）−１−（４−チアグリルメチル）
−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン（Ｄ−２−プテ
ンジオ蚕一一｝（１：２）．融点１７３．９℃（化合物
７２）； ４−（〔２−［’［１．−［２−（２−ピリミジニルア
ミノ）エチル〕−４−ビペリジニル〕アミノ〕−１１−
Ｉ−ペンズイミダゾルー１−イル〕メチル〕フェノール
；融点２３０．８℃（化合物７３）；１−［（４−フル
オロフエニル）メチル〕−６−メトキシーＮ−［１−［
２−（２−ビリミジニルアミノ）エチル〕−４−ビペリ
ジニル］−１Ｈ一ペンズイミダゾル−２−アミン；融点
２ｎＯ．１℃（化合物７４）； １−［（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ一メチル
ーＮ−［１−４２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル
〕−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾルー２
−アミン；融点１０１．３℃（化合物７５）；及び Ｎ−（フエニルメチル）−Ｎ−［１−［２一（２−ピリ
ミジニルアミノ）エチル〕−４−ピベリジニル］−１Ｈ
−ペンズイミダゾル−２−アミン；融点２０７．１℃（
化合物７６）。

実施例３１ ４−（１−（４−７ルオロフエニルメチル）−ＩＨ−ペ
ンズイミダゾル−２−イルアミノ〕−１一ビベリジンエ
タノール５６５部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
３５部を室温で攪拌シ、５０チ水素化ナ｝ＩＪウム分散
体０．７５部を加えた。室温で１時間攪拌した後、２−
クロロキノリン２．５部を加え、全体を室温で一夜攪拌
した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を４−メチル−２
−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、炉過［２、
そして蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶さセ
、１−［（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−［１
−［２−（２−キノリニルオキシ）エチル〕−４−ピペ
リジニル：）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン４
．３部（５８％）を得た；融点１４９．９℃（化合物７
７）。

また同様の方法で次のものを製造した：Ｎ−［１−［２
−［（５−プロモー２−ビリジニル）オキシ〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１−（２−フラニルメチル）−
１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−アミン；融点１６０．５
℃（化合物７８）； １−［（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−［１−
［２−［［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］オ
キシ〕エチル〕−４−ピペリシニル〕−ＩＨ−ペンズイ
ミダゾルー２−７ミン；融点１２０．６℃（化合物７９
）； １−Ｃ（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−ＣＩ−
［２−Ｃ（３−メチル−２−キノキサリニル）オキシ〕
エチル〕−４−ビベリジニル〕−１Ｈ−ペンズイミダゾ
ル−２−アミン；融点１６８．４℃（化合物８０）； １−（（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−［１−
［２−（２−ビリミジニルオキシ）エチル〕−４−ビペ
リジニル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾルー２−アミン；融
点１３３．８℃（化合物８１）；Ｎ−ＣＩ−’Ｃ２−［
（５−ブロモー２−ビリジニル）オキシ〕エチル〕−４
−ピベリシニル〕−１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−アミン；融点１
６１．５℃（化合物８２）； １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ２一（２−
ピリミジニルオキシ）エチル〕−４−ピベリジニル”ｌ
−ＩＩ｛−ペンズイミダゾル−２−アミン（Ｔ！１−２
−プテンジオエート（１：２）；融点１９０．４℃（化
合物８３）；及び １−Ｃ（４−７ルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−Ｃ１−
（：２−（２−ビリジニルメトキシ）エチル］−４−ビ
ベリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−アミン（
ト）−２−プテンジオエー｝（１：２）；融点１６２℃
（化合物８４）。

実施例３２ ５−［（４−クロロフエニル）メチル〕−２−（メチル
チオ’）−４（１｝Ｔ）一ピリミジノン２．７部及びＮ
−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピヘリシニル，］
−１−［（４−フルオロフエニル）メチル］−１Ｈ−ペ
ンズイミダゾルー２−アミン３，６７部の混合物を攪拌
１−、４時間１４０℃に加熱した。反応混合物を冷却し
、トリクロロメタンに採φ人ね，た。この溶液を溶離剤
としてアンモニアで飽和した１・リクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９６：４容竜部）を用いてシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。

純フラクションを捕集し，、溶離剤を蒸発させた。

残ｉ！ｉ！ｉｆｌ，１’−オキシビスエタンに懸濁させ
、５一〔（４−クロロフエニル）メチル）−２−［：［
２−Ｃ４−ＣＣ１−Ｃ（４−７ルオロフエニル）メチル
］−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１
−ピベリジニル〕エチル〕アミノ〕−４（ＩＨ）一ピリ
ミジノンー水和物４．５部（７６．８％）を得た；融点
１５０．６〜１５８．７℃（化合物８５）。

また同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて
、次のものを製造した： ２−〔［２−［：４−［：Ｃ１−１：（４−フルオロフ
エニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−イル
〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕アミン〕−６
−プロビル−４−ビリミジノール；融点１６４．８℃（
化合物８６）； ２−ＣＣ２−Ｃ４−ＣＣ１−Ｃ（４−フルオロフエニル
）メチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾルー−２−イル〕ア
ミン〕−１−ビベリジニル〕エチル〕アミン）−４（Ｉ
Ｈ）一ピリミジノン；融点１５０．４℃（化合物８７）
； ２−［［：２−［：４−Ｃ［：１−［（４−７ルオロフ
エニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル
〕アミン］−１−ピベリジニル〕エチル〕アミン）−４
（ＩＨ）一キナゾリノン；融点２６４．２℃（化合物８
８）； ２−［Ｃ２−［４−Ｃ［１−［（４−フルオロフエニル
）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ：］−６−（
７エニルメチル）−４（ＩＨ）一ピリミジノン；融点１
３４．５℃（化合物８９）；及び ２−［［２−［４−［［：１−［：（４−フルオロフエ
ニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕
アミン〕−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕−６−
メチル−４（ＩＨ）一ビリミジノン；融点１４３．６℃
（化合物９０）。

実施例３３ ２−ビリミジンチオール１．１２部、Ｎ−［１−（２−
クロロエチル）−４−ビペリジニル］−１−Ｃ４−フル
オロフエニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−
アミンニ塩酸塩４．６部、炭酸カリウム４部及び２−プ
ロパノン８０部の混合物を室温で３日間攪拌した。反応
混合物を沖過し、沖液を蒸発させた。残渣を溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５
容量部）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
イーによって精製した。純フラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−ブロパノン及ヒ２，２′−
オキシビスプロパンの混合物から結晶させ、１−Ｃ（４
−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−｛１［２−（２−
ビリミジニルチオ）エチル〕−４−ピベリジニル］−１
Ｈ−ペンスイミタゾル−２−アミン１．７部（３５．８
％）を得た；融点１４６．１〜１４７．７℃（化合物９
１）。

また同様の方法で次のものを製造した：２−Ｃ２−Ｃ４
−［［１−［（４−フルオロフエニル）メチル：］−１
Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１−ビベ
リジニル〕エチルチオ）−４（ＩＨ）一キナゾリノンー
水利物；融点１３３．４℃（化合物９２）。

実施例３４ エタノール４０部中のチオフエン２部の溶液１部に、１
−Ｃ（４−フルオｐフエニル）メチル〕−Ｎ−４１−４
２−［：（３−ニトロ−２−ビリジニル）アミン〕エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−ペンズイミダゾルー
２−アミン８部及びメタノール２００部を加えた。全体
を木炭に担持させた５％白金触媒によって、常圧及び室
温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を
沖別し、ｐ液を蒸発させた。残渣を溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容量部
）を用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフイー
によって精製した。純フラクショ／を捕集Ｌ２、溶離剤
を蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び２−プロパノ
ール中で塩酸塩に変えた。この塩を炉別し、エタノール
中で加熱Ｉ７た。

しばらく攪拌した後、全体を冷却した。生成物を炉別し
、乾燥し、Ｎ”−Ｃ２−Ｃ４−［Ｃ１−［（４−フルオ
ロフエニル）メチル−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピベリジニル〕エチル：］−２．３
−ビリジンジアミン三塩酸塩３．４部を得た；融点２５
６．５℃（化合物９．３），実施例３５ Ｎ−Ｃ１−［２−［（２−クロロー４−ピリミジニル）
アミノ〕エチル〕−４−ピベリジニル〕−１−（（４−
フルオロフエニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル
−２−アミンニ塩酸塩３．２部、酸化カルシウム３部及
びメタノール１２０部の混合物を木炭に担持させた２０
係パラジウム触媒によって常圧及び室温で水素添加した
。計算量の水素を吸収した後、触媒を戸別し、Ｐ液を蒸
発させた。残浩をアセトニトリル及び２，２′−オキシ
ビスブロバンの混合物から結晶させた。生成物を戸別し
、乾燥し、１−［（４−フルオロフエニル）メチル］−
Ｎ−［１−［２−（４−ピリミジニルアミノ）エチル）
−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ペンズイミダゾルー２−
アミン半水和物１．１部を摺た；Ｍ市点１３３．９℃（
化合物９４）。

また同様の方法で次のものを製造した：Ｎ−［２−［４
−［［１−４（４−フルオロフエニル）メ′チル］−１
Ｈ−ぺ／ズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１−ピベ
リジニル〕エチル〕−１−フタラジンアミン；融点１７
８．１℃（化合物９５）； Ｎ’−Ｃ２−［４−［［１−Ｃ（４−フルオロフエニル
）メチル：ｌ−ＩＴ｛−ペンズイミダゾル−２−イル〕
アミノ〕−１−ビベリジニル〕エチル〕−４．５−ピリ
ミジンジアミン；融点２０７．７℃（化合物９６）；及
び Ｎ−［１−［（４−フルオロフエニル）メチル］−ＩＨ
−ペンズイミダゾル−２−イル］１／一（２−ビリミジ
ニル）−Ｅｌ，４’−ピビペリジン〕−４−アミン（Ｏ
−２−ブテンジオエート（２：３）一水和物；融点２２
６．１℃（化合物９７）。

実施例３６ Ｎ−ＣＩ−［２７ｒ（（ｌｉＪ’ｏｏ−４−ピｌ）ミジ
ニル）アミン〕エチル〕−４−ビペリジニル〕−１−｛
（４−フルオロフエニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミ
ダゾル−２−アミン６部、３０％ナトリウムメチレート
溶液２，５部及びメタノール４０部の混合物を一液持拌
じ且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を
加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、沖過し、そして蒸発させた。残渣
を溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合
物（９０：ｌｌ”ｌ容量部）を用いて、シリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーによって精製し７た。純フラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶させ、１−〔（４−フルオロフエニル
）メチル〕−Ｎ−Ｃ１−［２−Ｃ（６−メトキシー４−
ビリミジニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕
−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−アミン１．４部を得た
；融点１４５．８℃（化合物９８）， 実施例３′７ １−（（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−１：１
−１：２−Ｃ（２−ビリミジニル）アミノ〕エチル〕−
４−ビペリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−ア
ミン４．５部、酢酸無水物１５部及び酢酸１４０部の混
合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発さ
せた。残渣を水に採ｐ入れ、全体を水酸化アンモニウム
でアルカリ性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾舵し、沖過し、そして蒸発させた。残渣
を溶離剤としてメチルベンゼン及びエタノールの混合物
（９０：１０容量部）を用いて、シリカゲル上でＨＰＬ
Ｃによって精製した。第二フラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣をメタノール中で（ω−２−プテ
ンジオエート塩に変えた。

この塩を戸別し、乾燥し、Ｎ−［２−［：４−｛［１−
［（４−フルオロフエニル）メチル〕−ＩＨ一ペンズイ
ミダゾル−２−イル〕アミ／）−１−ピベリジニル〕エ
チル〕一Ｎ−（２−ピリミジニル）アセトアミド囚−２
−プテンジオエート（１：２）１．２部（１６．５係）
を得た；融点１９１．１℃（化合物９９）。

実施例３８ １−（（４−フルオロフエニル）メチル］−Ｎ−［１−
［２−［（２−ピリミジニル）アミノ〕エチル〕−４−
ピベリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン
４．４５部、Ｎ，Ｎ−ジェチルエタンアミン１．５部及
びテトラヒドロフラン４５部の攪拌され且つ冷却した（
０〜１０℃）混合物に、テトラヒドロフラン４５部中の
ペンジルクロライド１．４部の溶液を滴下した。添加終
了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を蒸発させ
た。残渣を溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９０：１０容量部）を用いて、シリカゲル
上でカラムクロマトグラフイーによって精製した。純フ
ラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタ
ノール中で（カー２−ブテンジオエート塩に変えた。こ
の塩を沖別し、乾燥し、Ｎ−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ［（１−フ
ルオロフェニル）メチルｍｌ−ＩＨ−ペンズイミダゾル
−２−イル〕アミン］−１−ピペリジニル〕エチル〕一
Ｎ−（２−ピリミジニル）ペンズアミド■）−２−ブテ
ンジオエー｝（１：２）４．９部を得たり融点２０１．
８℃（化合物１００）。

実施例３９ ２−エテニルピラジン１．２７部、１−［（４−フルオ
ロフエニル）メチル］−Ｎ−（４−ピベリジニル）−１
Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン６．４８部、酢酸０
．３部及びメタノール４０部の混合物を４８時間攪拌し
且つ還流させた。溶媒を蒸発させた。残済を溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物１’８８：
１２容量部）を用いて、シリカゲル上でカラムクロマト
グラフイ一によって精製した。純フラクションを捕集し
、溶離剤を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し，、メチルベンゼン２７部から結晶させ
、１−（４−フルオロフエニルメチル）一Ｎ−［１−［
：２−（２−ビ２ジニル）エチル〕−４−ビベリジニル
］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン２．４部を得
た；融点１６５．３℃（化合物１０１）。

実施例４０ ３−ピリジンメタンアミン１部、１−（４−７ルオロフ
エニルメチル）−Ｎ−Ｃ１−（２−インチオシアナトエ
チル）−４−ピベリジニル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル
−２−アミン３．９部及びテトラヒド日フラン４５部の
混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で
蒸発させた。残渣を溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９４：６容量部）を用いて、シリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した
。純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を２−プロパノン及び２，２′−オキシピスプロパンの
混合物から結晶させ、Ｎ−［２−〔４−（［１−ＣＣ４
−フルオロフェニル）メチル”）−１Ｈ−ペンズイミダ
ゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピベリジニル〕エチル
：ｌ−Ｎ’−（３一ビリジニルメチル）チオウレア３．
４部（６５．７係）を得た；融点１４７．２℃（化合物
１０２）。

また同様の方法で次のものを製造した：Ｎ−Ｃ２−Ｃ４
−ＣＣ１−＋：（４−フルオロフエニル）／’−１−ル
］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミン）−１
−ピペリジニル〕エチル〕一Ｎ’−（２−ビリジニルメ
チル）ウレア；融点１８２℃（化合物１０３）： Ｎ−Ｃ２−Ｃ４−ＣＣ１−Ｃ（４−フルオロフエニル）
メチル〕−ｉＨ−ペンスイミタソルー２一イル〕アミノ
〕−１−ビペリジニル〕エチル〕−Ｎ’−（３−ビリジ
ニル）チオウレア；融点１１３．５〜１１７．７℃（化
合物１０４’）；Ｎ−［２−［４−ＣＣ１−（（４−フ
ルオロフエニル）メチル’１１−ＩＨ−ペンズイミダゾ
ル−２−イル〕アミノ）−１−ビペリジニル〕エチル〕
−Ｎ’−（２−ビリジニル）チオウレア；融点１９２．
６℃（化合物１０５）； Ｎ一（４−アミノー３−ビリジニル）Ｎ／一［２−〔４
−｛［１−｛（４−フルオロフエニル）メチル）−１Ｈ
−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミ／）一１−ビペリ
ジニル〕エチル〕チオウレア（化合物１０ｆｉ）Ｈ Ｎ−（３−アミノー２−ビリジニル）−Ｎ’一Ｃ２−Ｃ
４−ＣＣＬ−ＣＣ４−フルオロフエニル）メチル’：ｌ
−１｝１−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピベリジニル〕エチル〕チオウレア（化合物ｉｏ’ｙ
）； Ｎ一（４−アミノー３−ビリジニル）−Ｎ’−Ｃ２−Ｃ
４−ＣＣ１−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ペンズイ
ミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピベリジニル〕エ
チル〕チオウレア（化合物１０８）： Ｎ−〔４−アミノー３−ピリジニル）一Ｎ’−［２−１
：４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−
ＩＨ−イミダゾ［４．５−ｂ〕ピリジン−２−イル〕ア
ミノ〕−１−ビベリジニル〕エチル〕チオウレア（化合
物１０９）； Ｎ一（４−アミノー３−ピリジニル）−Ｎ’−［２−［
４−［〔３−（２−ビリジニルメチル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４．５−ｂ］ピリジン−２一イル〕アミノ〕−１−
ビベリジニル〕エチル〕チオウレア（化合物１１０）；
及び Ｎ一（４−アミノー３−ビリジニル）＋＋Ｎ／−Ｃ２−
［：４−４［：３−［（４−フルオロフエニル）メチル
］−３ＩＩ−イミダゾ（４．５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア
（化合物１１１）。

実施例４１ ２−キノリンカルボン酸１．７部、Ｎ，Ｎ−ジエチルエ
タンアミン２．０２部及びジクロロメタン１９５部の混
合物に２−クロロー１−メチルピリミジニウムアイオダ
イド２．５５部を加え、攪拌を室温で１５分間続けた。

次にジクロロメタン１３０部中ノ４−ｃ１−（４−フル
オロフエニルメチル）−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−
イルアミノ〕−１−ピペリジンエタノール４．４部及び
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン２．０２部の混合物を加
え、全体を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗
浄し、乾燥し、炉過し、そして蒸発させた。残渣を溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
５：５容量部）を用いて、シリカゲル上でカラムクロマ
トグラフイーによって精製した。純フラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残法を２−ブロパノン中で（
６）−２−プテンジオエート塩に変えた。この塩を炉別
し、乾燥ｊ〜、Ｃ２−［４−（：［：１−［：（４−フ
ルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−
２−イル〕アミン〕−１−ビペリジニル〕エチル〕−２
−キノリンカルポキシレート（ト）−２−ブテンジオエ
ー｝（１：２）０．７部（９．５％’）を得だ；融点１
９７．８℃（化合物１１２）。

実施例４２ ３−アミノー２−ビラジンカルボン酸２．１部、Ｎ，Ｎ
−ジプチルブタンアミン２．８部及びジクロロメタン１
９５部の攪拌された混合物に２−クロロー１−メチルピ
リジニウムアイオダイド３．８３部を加えた。室温で１
５分間攪拌した後、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−
４−ピベリジニル〕−１−（（４−フルオロフエニル）
メチル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−アミン５．５
部を加え、攪拌を１時ｎｊｉ続けた。反応混合物を水で
洗浄し、乾燥し、沖過し、そして蒸発させた。残渣を２
，２′一オキシビスプロパン中で攪拌（，，た。溶媒を
デカンテーションし、残渣を溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９６：４容量部）を用い
で、シリカゲル上でカラムクロマトグラフによって精製
した。純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。

残渣を１，１′−オキシビスエタンから結晶させ、３−
アミノーＮ−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ［１−［（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾル−２−イル
〕アミノ〕一１−ピペリジニル〕エチル］−２−ｔ７ラ
ジンカルポキシアミド２，８部（３８％）を得た；融点
１５６．９℃（化合物１１３）。

また同様の方法で次のものを製造した：Ｎ−Ｃ２−（４
−［［１−［（４−フルオロフエニル）メチル］−１Ｈ
−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピベリ
ジニル〕エチル〕−２−キノリンカルボキシアミド（ｌ
−２−ブテンジオエート（１：２）ｉ融点２４３．６℃
（化合物１１４）； ２−クロローＮ−［２−［４−［［１−［（４−フルオ
ロフエニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ピ
リジンカルボキシアミド（Ｆ）−２−プテンジオエート
（１：２）半水和物；融点２１１．７℃（化合物１１５
）ｉ及び６−クロローＮ−［２−［４−〔Ｃ１−［（４
−フルオロフエニル）メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾ
ル−２−イル〕アミン〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
−３−ビリジンカルポキシアミド（Ｅ）−２−プテンジ
オエート（１：２）．融点２３２．７℃（化合物１１６
）。

実施例４３ ３−プロモー１−プロパンアミン臭化水素酸塩２，２部
、１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−［１
−（２−インチオシアナトエチル）−４−ビペリジニル
）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン４．１部、炭
酸ナトリウム２．２部及びテトラヒドロフラン１３５部
の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を更に３時
間攪拌し且つ還流させた。混合物を沖過し、ｐ液を蒸発
させた。

残渣を溶離剤としてアンモニアで飽和したトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用い
て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフイーによって
精製した。純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルカラ結晶サせ、１−Ｃ（４−
フルオロ７二二ル）メチル〕−Ｎ−４１−［２−［（５
．６−ジヒドロー４Ｈ−１．３−チアジン−２−イル）
アミノ］エチル〕−４−ビベリジニル）−１Ｈ−ペンズ
イミダゾル−２−アミンー水和物２．５部を得た；融点
１２１．４℃（化合物１ｌ７）。

９１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、Ａは式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、または−ＣＨ−ＣＨ
   −ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 を有する２価の基であり、 ここに該基（ａ）〜（ｅ）における１個または２個の水
   素原子は各々相互に独立して、ハロ、低級アルキル、低
   級アルキルオキシ、トリ７ルオロメチルまたはヒドロキ
   シによって置換されていてもよい； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   あり； ＲＪＪ：水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び
   １個または２個のＡｒＳ基で置換された低級アルキルか
   らなる群より選んだ一員であり； Ｒ！は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
   ルキル）一ＣＯ一及びＡｒｔ一低級アルキルからなる群
   より選んだ一員であり； Ｌは式 の基：式 の基；及び式 の基からなる群より選んだ一員であり、ここに ｎは０寸たけ整数１もしくは２であり；Ｓは０または１
   〜６までの整数であり；Ａｌｋは低級アルカンジイルで
   あり； ＹはＯＳＳ，ＮＲ’または直接結合であり；ＸはＯ，Ｓ
   ，ＣＴ｛ＮＯ＊１たはＮＲ’であり；ＺはＯ，Ｓ，ＮＲ
   ’または直接結合でありｉそして Ｈｅｔは少なくとも１個の窒素原子を含み且つ随時置換
   されたベンゼン環と随時縮合ナる随時置換された６一員
   の複素環式環であり、該］’｛ｅｔは炭素原子でＣ，Ｈ
   ２，に結合している； 該Ｒ３は水素、低級アルキル、（Ａｒ！）一低級アルキ
   ル、２一低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチル
   １たは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ６は
   水素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａｒ”一低級アルギル、
   低級アルキルオキシ、Ａｒ２一低級アルキルオキシ、モ
   ノーもしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ２一低級
   アルキルアミノまたはＡｒ！一低級アルキル（低級アル
   キル）アミノであり；該Ｒ４は水素、低級アルキル、シ
   アン、一二トロ、Ａｒ２−スルホニル、低級アルキルス
   ルホニル、低級アルキルカルボニルまたはＡｒ”一カル
   ボニルであり；そして 該Ｒｓけ水素または低級アルキルであり；条件として、
   Ｈｅｔは、Ｌが基（ｇ）、但しＹはＮＲ３である、であ
   る場合、或いはＬが基（ｈ）、但しＸは０であり、そし
   て２はＮＲ’または直接結合である、である場合、ピリ
   ジルまたはモノーもしくはジ（低級アルキルオキシ）ピ
   リジル以外のものであるものとする；Ａｒ’ハ、ｍ時ハ
   ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
   、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチ
   オ、メルカブト、アミノ、モノー及びジ（低級アルキル
   ）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシカルボニ
   ル並びに（低級アルキル）−ＣＯ−からなる群より各々
   独立に選んだ３個までの置換基で置換されていてもよい
   フエニル；チェニル；ハアチェニル；フラニル；低級ア
   ルキル置換されたフラニル；ビリジニル；ピラジニル；
   随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及びイミダゾ
   リルからなる群よね選んだ一員であり；そしてＡｒ２は
   随時ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
   メチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アル
   キルチオ、メルカブト、アミノ、モノー及びジ（低級ア
   ルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシカ
   ルボニル並びに（低級アルキル）−Ｃｏ一からなる群よ
   り独立に選んだ３個までの置換基で置換されていてもよ
   いフエニルからなる群より選んだ一員である、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   その立体化学的異性体型。 ２，｝｛ｅｔが、随時ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、
   アミノカルポ＝ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、
   ヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２一
   低級アルキル及びカルポキシルからなる群よね各々独立
   に選んだ１個または２個の置換基で置換されていてもよ
   いピリジニル基；随時二トロで置換されたビリジニルオ
   キシド基；随時低級アルキル基で置換されたキノＩＪ二
   ル基；随時ハロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ及び（Ａｒ２）
   一低級アルキルからなる群より独立に選んだ１個または
   ２個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基；
   随時ヒドロキシ基または低級アルキル基で置換されたキ
   ナゾリニル基；随時低級アルキル基またはハロ基で置換
   されたビリダジニル基；低級アルキル基で随時置換され
   たキノキサリニル基；随時八ロ基、アミノ基または低級
   アルキル基で置換されたピラジニル基；ハロ基で随時置
   換されたフタラジニル基；並びに５，６−ジヒドロー４
   Ｈ−１．３−チアジン−２−イル基からなる群より選ん
   だ一員である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｌが基（ｇ）または（ｈ）である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４．Ｈｅｔが随時置換されたピリジニル基以外のもので
   ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．化合物を１−〔（４−フルオ四７エニル）メチル：
   ｌ−Ｎ−［：１−Ｃ２−Ｃ（２−ビリミジニル）アミノ
   〕エチル〕−４−ピベリシニル〕−ＩＨ−ペンズイミダ
   ゾルー２−アミン、その製剤上許容し得る酸付加塩及び
   立体化学的異性体型からなる群より選ぶ特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６．不活性担体並びに式 式中、Ａは式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、または−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 を有する２価の基であり、 ここに該基（ａ）〜（ｅ）における１個または２個の水
   素原子は各々相互に独立して、ハロ、低級アルキル、低
   級アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキ
   シによって置換されていてもよい； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   あり； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び１
   個または２個のＡｒｊ基で置換された低級アルキルから
   なる群より選んだ−員であり； Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
   ルキル＞−ｃｏ一及びＡｒ！一低級アルキルからなる群
   より選んだ一員であり； Ｌは式 の基；式” Ｈｅｔ−Ｃ，Ｈ２，−Ｙ−Ａｌｋ−（ｇ）の基；及び式 の基からなる群より選んだ一員であり、ここに ｎは０または整数１もしくは２であり；Ｓは０または１
   〜６までの整数であり；Ａｌｋは低級アルヵンジイルで
   あり； ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ”または直接結合で桑り；Ｘは０，Ｓ
   ，ＣＨ−ＮＯ！ま．たはＮＲ’であり；２は０，Ｓ，Ｎ
   Ｒ’または直接結合・であり；そして：． Ｈｅｔは少なくとも・１個の窒素原子を含み且つ随時置
   換されたベンゼン環と随時縮合すゐ随時置換された６一
   員の複素環式環であり、該｝ｌｅｔは炭素原子でＣ，Ｈ
   ２，に結合している； 該Ｒｓは水素、低級アルキル．．ｃＡｒ”）一低級アル
   キル、２一低級アルキルオキシーｌ，２−ジオキソエチ
   ル・または式一〇（＝Ｘ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ
   ｌｌは水素、低級アルキル、Ａｒ”ＸＡｒ”一低級アル
   キル、低級アルキルオキシ、Ａｒ”一低級アルキルオキ
   シ、モノーもしくはジ（？．低級アルキル３アミノ、Ａ
   ｒＲ一低級アルキルアミノまたはＡｒ！一低級アルキル
   （・・′１低級アル′・ギル）′アミノであり；該Ｒ４
   は水素、・１・低・級アルキルミシＴノ、ニトロ、Ａが
   −スルホニルζ低級アルキルスルホニル、低級アルキル
   カルボムル：″！！たはＡｒ２−カルボニルであり；そ
   して・ 該Ｒ“は水素または低級アルキルであり；条件として、
   Ｈ”ｅｔは、Ｌが基（ｇ）、但しＹはＮＲ”である、？
   である・？場合、或いはＬか基（ｈ）、但しＸはＯであ
   り、そして２はＮＲ”または直接結合である、である場
   合、？ビリジルまたはモノーも七くは・ジ（低級アルキ
   ルオキシ）ビリジル以外のものであるもめ・とす：る；
   Ａｒ１は、随時八ロ、ヒドロキシ、？二トロ、シアノ一
   トリフルオロメチル鵠低級アルキル、低級アルキルオキ
   シ、低級アルキルチオ、メ・レカブト、アミノ、モノー
   及びジ？・．（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、
   低級アルキルオキシカルボニル並びに（低？級アルキル
   ）一ＣＯ一からな・る群より各？々独支に選んだ３個ま
   での置換基で置？換されていてもよいフエニル；チェニ
   ル；ハロチェニｈＨｙラニル．低級アルキル置換された
   フラニル；ビリジニル；ビラジ置換されたチアンリル 及び信ダゾリルからなる群冫り選んだ一員÷あり；そし
   てＡｒ２は随時ノ・口、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
   トリフルオロメチル、倣級アルキル、低級アルキルオキ
   シ、低級アルキルチオ、メルカブト、アミノ、モノー及
   びジ（．低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級′
   ？ア貧晃オキシカルボニ〜並びに（′低級ｔーキル）−
   ＣＯ一からな永群より独立に選んだ３個までの置換基で
   置換されていてもよいフエニルからなる静より選んだ一
   員である、″″？゛？ を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加一または
   立体化学的異性体型゛を抗アレルギー的有効量で含有す
   るととを特一とする抗アレルギー組成物。？Ｉ：″′？ ７．１１ｅｔが、随時シ・・冫アｉノ、＝ト・、シアノ
   Ｊ７’ｓノ男ルポ：／Ｉｚ’：低ｉアルキ？ル、低級ア
   ・・：′？・：・１−・ ルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル？．′
   １（・１．．・・．． オキシカルボニル、ヒドロキシ、低級アルキルカ蒐畿呈
   κ１キジ、？Ａｒ’二一級″デルキル及びカルボキシル
   から々る群よわ各々独立に選んだ１個または？２個６一
   換基で置換され？ていても工いビリジニル基１随時；ト
   ロでｆｌ！′換されたビリジニルオキシ．？１１１？１
   ．？？ ド基；随時低級アルキル基で置換されたキノリニル基？
   ；随時ハロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アル■：：″ キル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ及び（Ａ
   ｒ””）−＊Ｒナλ鼻ルから；Σ靜よ）独立に選んだ１
   個または２個の魔換木で置換されたどりミ′ジ讐κ基′
   ；′？−ｔ＊ｈｐ・廠””’−＞’ＭｔＱＭ’ｇ級アル
   キル基で置換されたキナゾリニル基；随時低級アルキル
   基またはハロ基で置換されたピリダジニル基；低級アル
   キル基で随時置換されたキノキサリニル基；随時ハロ基
   、アミノ基または低級アルキル基で置換されたピラジニ
   ル基；ノ１口基で随時置換されるフタラジニル基；並び
   に５，６−ジヒドロー４Ｈ−１．３−チアジン−２−イ
   ル基からなる群より選んだ一員である特許請求の範囲第
   ６項記載の抗アレルギー組成物。 ８．Ｌが式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範
   囲第７項記載の抗アレルギー組成物。 ９，Ｈｅｔが随時置換されたビリジニル以外のものであ
   る特許請求の範囲第８項記載の抗アレルギー組成物。 １０．化合物ヲ１−Ｃ（４−フルオロフエニル）メチル
   ）−Ｎ−（１−（２−Ｃ（２−ピリミジニル）アミノ〕
   エチル〕−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾ
   ル−２−アミン、その製剤上許容し得る酸付加塩及び立
   体化学的異性体からなる群より選ぶ特許請求の範囲第６
   項記載の抗アレルギー組成物。 １１．式 式中、Ａは式 一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＩ｛−（ａ）、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、または一ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 を有する２価の基であり、 ここに該基（ａ）〜（ｅ）における１個または２個の水
   素原子は各々相互に独立して、ハロ、低級アルキル、低
   級アルキルオキシ、トリ７ルオロメチルまたはヒドロキ
   シによって置換されていてもよい； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   あり； Ｒｌは水素、アルキル、シクロアルキル１人ｒＩ及び１
   個または２個のＡｒ１基で置換された低級アルキルから
   なる群より選んだ一員であり； Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
   ルキル）−ＣＯ一及びＡｒ＊−低級アルキルからなる群
   より選んだ一員であり； Ｌは式 の基；式 ＨａｔＣ，Ｈ２，−Ｙｈ１ｋ（ｇ） の基；及び式 の基からなる群より選んだ一員であり、ここに ｎはＯまたは整数ｌもしくは２であり；Ｓは０または１
   〜６までの整数であり暮Ａｒｋは低級アルヵンジイルで
   あり； ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ’または直接結合であり；Ｘは０、Ｓ
   ，ＣＨ−Ｎｏ，ｔたはＮＲ”ｔ’あり；２はＯ，Ｓ，．
   ＮＲ’または直欅結合であク；そして Ｈｅｔは少なくとも１個の審素原子を含み且つ随時胃換
   されたベンゼン猿と随時縮合する随時置換された６一員
   の複素壌式壌であり、該Ｈｅｔは炭素原子でＣ，Ｈ２８
   に結合している； 該Ｒｓは水素、低級アルキル、（Ａｒ！）一低級アルキ
   ル、２一低級アルキルオキシ−１．２−ジオキソエチル
   または式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ６は
   水素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａｒ”一低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、Ａｒ”一低級アルキルオキシ、モ
   ノーもしくはジ（低級アルキル）アミン、Ａｒ！一低級
   アルキルアミノまたはＡｒ”一低級アルキル（低級アル
   キル）アミノであり；該Ｒ’ハ水素、低級アルキル、シ
   アノ、ニトロ、Ａｒ”−スルホニル、低級アルキルスル
   ホニル、低級アルキルカルボニルまたはＡｒ！一カルボ
   ニルであり；そして 該Ｒｌ＋は水素または低級アルキルであり；条件として
   、Ｈｅｔは、Ｌが基（ｇ）、但しＹはＮＲ”である、で
   ある場合、或いはＬが基（ｈ）、但しＸはＯであり、そ
   してＺはＮＲ’または直接結合である、である場合、ビ
   リジルまたはモノーもしくはジ（低級アルキルオキシ）
   ピリジル以外のものであるものとする；Ａｒ！ハ、随時
   ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、トリフルオロメチ
   ル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
   チオ、メルカブト、アミノ、モノー及びジ（低級アルキ
   ル）アミノ、カルポキシル、低級アルキルオキシカル矛
   ニル並びに（低級アルキル）一Ｃｏ一からなる群より各
   々独立に選んだ３個までの置換基で置換されていてもよ
   いフエニル；チェニル；ハロチェニル；フラニル；低級
   アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ヒリジニル
   ；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及びイミダ
   ゾリルからなる群より選んだ一員であり；そしてＡｒｔ
   は随時ハロ、ヒド四キシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
   ルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（低級
   アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシ
   カルボニル並びに（低級アルキル）一ＣＯ一からなる群
   より独立に選んだ３個までの置換基で置換されていても
   よいフエニルからなる群より選んだ一員である、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   立体化学的異性体型を抗アレルギー的有効量で定温動物
   に全身的に投与することを特徴とするアレルギー病にか
   かった定温動物における該アレルギー病の処置方法。 １２．Ｈｅｔが、随時ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、
   アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルキルオキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、
   ヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ”一
   低級アルキル及びカルボキシルからなる群より各々独立
   に選んだ１個または２個の置換基で置換されていてもよ
   いピリジニル基；随時二トロで置換されたピリジニルオ
   キシド基；随時低級アルキル基で置換されたキノリニル
   基；随時ハロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低
   級アルキルオキシ、低級アルキルチオ及び（Ａｒ”）一
   低級アルキルからなる群より独立に選んだ１個または２
   個の置換基で置換されていてもよいビリミジニル基；随
   時ヒドロキシ基または低級アルキル基で置換されたキナ
   ゾリニル基；随時低級アルキル基または八ロ基で置換さ
   れたピリダジニル基；低級アルキル基で随時置換された
   キノキサリニル基；随時ノ・口基、アミノ基または低級
   アルキル基で置換されたビラジニル基；ノ１口基で随時
   置換されたフタラジニル基；並びに５，６−ジヒドロー
   ４Ｈ−１．３−チアジン−２−イル基からなる群より選
   んだ一員である特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３．Ｌが式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の
   範囲第１２項記載の方法。 １４．Ｈｅｔが随時置換されたピリジニル基以外のもの
   である特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５．化合物ヲｘ−Ｃ（４−フルオロンエニル）メチル
   ］−Ｎ−［：１−［：２−［（２−ピリミジニル）アミ
   ノ〕エチル〕−４−ピペリシニル〕−ＩＨ−ペンズイミ
   ダゾル−２−アミン、その製剤上許容し得る酸付加塩及
   び立体化学的異性体型からなる群より選ぶ特許請求の範
   囲第１４項記載の方法。 １６．式 式中、Ａ′は −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） であり、該Ｎはイミダゾール項の４−位置における炭素
   原子に結合している； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   あり； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒｒ及び１
   個または２個のＡｒＩ基で置換された低級アルキルから
   なる群よシ選んだ一員であり； Ｒ”ｉＪＪｋ素、低級アルキル、シクロアルキル、（低
   級アルキル）一〇〇一及びＡｒＲ−低級アルキルからな
   る群より選んだ一員でありヨ Ｌ′は式一Ａ１ｋ’−ＣＮ，−ＡＩｋ−Ｙ’Ｈ，ＨＮｆ
   ｆｉｔたは−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ’ＨＸ＝１’
   ＣＨ２）ｎ の基であり、ここに ｎはＯ″！たけ整数ｌもしくは２であり；Ａｌｋは炭素
   原子１〜６個を有する低級アルカンジイル基であり； Ａｌｋ’は炭素原子１〜５個を有する低級アルカンジイ
   ル基であり； ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ”または直接結合であり；Ｙ′は０、
   ＳまたはＮＲ”であり； Ｘは０１８％ＣＨ−ＮＯ＊またはＮＲ’であり；２′は
   Ｏ，ＳまたはＮＲ’−ｔ’あり１該Ｒ８は水素、低級ア
   ルキル、（Ａｒ”）ｉ級アルキル、２一低級アルキルオ
   キシ−１，２−ジオキンエチルまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−
   Ｒ＠の基であり、ここにＲ６は水素、低級アルキル、Ａ
   ｒ”、Ａｒ”一低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ａ
   ｒ２一低級アルキルオキシ、モノーもしくはジ（低級ア
   ルキル）アミノ、Ａｒ２一低級アルキルアミノまたはＡ
   ｒ２一低級アルキル（低級アルキル）アミノであり；該
   Ｒ４は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ！−
   スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカ
   ルボニルマタハＡｒ”一カルポニルであり；そして 該ＲＢは水素または低級アルキルであり；Ａｒ’Ｉｒｉ
   ．、随時八ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
   オロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級
   アルキルチオ、メルカブト、アミノ、モノー及びジ（低
   級アルキル）アミン、カルポキシル、低級アルキルオキ
   シ力ルポニル並びに（低級アルキル）−Ｃｏ−からなる
   群より各々独立に選んだ３個までの置換基で置換されて
   いてもよいフエニル；チェニル；ハロチェニル；フラニ
   ル；低級アルキル置換されたフラニル；ビリジニル；ビ
   ラジエル；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及
   びイミダゾリルからなる群より選んだ一員であり；そし
   てＡｒｔは随時ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ト
   リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ
   、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及び
   ジ（低級アルキル）アミン、カルボキシル、低級アルキ
   ルオキシカルボニル並びに（低級アルキル）一ＣＯ一か
   らなる群より独立に選んだ３個までの置換基で随時置換
   されていてもよい７エニルからなる群より選んだ一員で
   ある、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   立体化学的異性体型。 １７．不活性担体並びに式 式中、Ａ′は −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） であり、該Ｎはイミダゾール猿の４一位置における炭素
   原子に結合している； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   おり； Ｒｌは水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ１及び１
   個または２個のＡｒＩ基で置換された低級アルキルから
   なる群より選んだ一員であり； Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
   ルキル＞−ＣＯ一及びＡｒＲ＋＋＋低級アルキルからな
   る群より選んだ一員であり； Ｌ′は式−Ａ１ｋ’−ＯＮ，−Ａｌｋ−Ｙ’Ｈ，ＨＮ”
   ＞１７’ｃａ−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ’ＨＸ−（
   ＣＨ２）ｎ の基であり、ここに ｎはＯまたは整数ｌもしくは２であり；Ａｌｋは炭素原
   子１〜６個を有する低級アルカンジイル基であね； Ａｌｋ′は炭素原子１〜５個を有する低級アルカンジイ
   ル基であり； ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ”または直接結合でおり；Ｙ’はＯ，
   Ｓｔ７’ｃはＮＲａで１）；ＸはＯ，Ｓ，ＣＨ−Ｎｏ．
   またはＮＲ’であり；２′はＯ，ＳｉたはＮＲ’で６！
   ）ｉ 該Ｒ１は水素、低級アルキル、（Ａｒ”）一低級アルキ
   ル、２一低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチル
   または式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ６は
   水素、低級アルキル、Ａｒ！、Ａｒｔ一低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、Ａｒ！一低級アルキルオキシ、モ
   ノーもしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ２一低級
   アルキルアミノまたはＡｒ！一低級アルキル（低級アル
   キル）アミノであり；該Ｒ４は水素、低級アルキル、シ
   アノ、ニトロ、Ａｒ”−スルホニル、低級アルキルスル
   ホニル、低級アルキルカルボニルまたはＡｒＲ−カルボ
   ニルであり；そして 該Ｒ“は水素または低級アルキルであり；Ａｒ’ｉＪ：
   、随時ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
   四メチル、低級アルキ．ル、低級アルキルオキシ、低級
   アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（低
   級アルキル）アミノ、カルポキシル、低級アルキルオキ
   シ力ルポニル並びに（低級アルキル）−ＣＯ一からなる
   群より各々独立に選んだ３個までの置換基で置換されて
   いテモよい７エニル；チェニル；ハロチェニル；フラニ
   ル；低級アルキル置換されたフラニル；ビリジニル；ピ
   ラジニル；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及
   びイミダゾリルからなる群より選んだ一員であね：そし
   てＡｒ”は随時八ロ、ヒドロキシ、．ニトロ、シアノ、
   トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
   シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及
   びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アル
   キルオキシ力ルボニル並びに（低級アルキル）一ＣＯ一
   からなる群よね独立に選んだ３個までの置換基で随時置
   換されていてもよいフエニルからなる群より選んだ一員
   である、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   立体化学的異性体型の抗アレルギー的有効量を含んでな
   る抗アレルギー組成物。 ｌ８．式 式中、Ａ′は ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） であり、該Ｎはイミダゾール環の４−位置における炭素
   原子に結合している； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   あり； Ｒ’ハ水素、アルキル、ビクロアルキル、ＡｒＩ及び１
   個または２個のＡｒ２基で置換された低級アルキルから
   なる群より選んだ一員であり； Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
   ルキル）一〇〇一及びＡｒ２一低級アルキルからなる群
   より選んだ一員であり； Ｌ′は式−Ａ１ｋ’−ＣＮ，−Ａｌｋ−Ｙ’Ｈ，ＨＮ”
   ＞’−（Ｃ山）。 または−Ａ１ｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）一Ｚ’ＨＯ基であり、
   ここに ｎは０″ｌたけ整数１もしくは２であり；Ａ１ｋは炭素
   原子１〜６個を有する低級アルカンジイル基であり； Ａｌｋ’は炭素原子１〜５個を有する低級アルカンジイ
   ル基であり； ＹはＯ，ＳＸＮＲ’または直接結合であり；Ｙ′はＯ，
   ＳまたはＮＲ’であり； Ｘは０，Ｓ，ＣＨ−Ｎｏ，またはＮＲ’であり；２′は
   ｏ，ｓ’ｔたはＮＲ’テあり； 該Ｒ３は水素、低級アルキル、（Ａｒ２）一低級アルキ
   ル、２一低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチル
   または式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ６は
   水素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａｒ２一低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、Ａｒ’一低級アルキルオキシ、七
   ノーもしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ２一低級
   アルキルアミノまたはＡｒＲ一低級アルキル（低級アル
   キル）アミノであり；該Ｒ４は水素、低級アルキル、シ
   アノ、ニトロ、Ａｒ”−スルホニル、低級アルキルスル
   ホニル、低級アルキルカルボニルまたはＡｒ２−カルボ
   ニルであり；そして 該ＲＩｌは水素または低級アルキルであり：Ａｒ’ｌｄ
   、Ｉｌｌハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
   オロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級
   アルキルチオ、メルカブト、アミノ、モノー及びジ（低
   級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオギ
   シカルポニル並びニ（低級アルキル）−ＣＯ一からなる
   群より各々独立に選んだ３個までの置換基で置換されて
   いてもよいフエニル；チェニル；ハロチェニル；フラニ
   ル；低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ピ
   ラジニル；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及
   びイミダゾリルから々る群より選んだ一員であり；そし
   てＡｒ２は随時ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、ト
   リ７ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ
   、低級アルキルチオ、メルカブト、アミノ、モノー及び
   ジ（低級アルキル）アミン、カルボキシル、低級ア元キ
   ルオキシ力ルポニル並びに（低級アルキル）−ＣＯ一か
   らなる群より独立に選んだ３個までの置換基で随時置換
   されていてもよいフエニルからなる群より選んだ一員で
   ある、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   立体化学的異性体型を抗アレルギー的有効量で定温動物
   に全身的に投与することを特徴とするアレルギー病にか
   かった定温動物における該アレルギー病の処置方法。 １９．式 式中、Ａは式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ）、 一ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、または−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 を有する２価の基であり、 ここに該基（ａ）〜（ｅ）における１個または２個の水
   素原子は各々相互に独立して、ノ・口、低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロ
   キシによって置換されていてもよい； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選んだ一員で
   あり； Ｒ’ｉＪ水Ｌアルキル、シクロアルキル、Ａｒｌ及び１
   個または２個のＡｒＩ基で置換された低級アルキルから
   なる群より選んだ一員でありｉ Ｒ’ｉｔ水ｉ、低級アルキル、シクロアルキル、（低級
   アルキル）−ＣＯ一及びＡｒ”−低級アルキルからなる
   群より選んだ一員であり； Ｌけ式 ａ；式 Ｈｅｔ−ＣＨ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｇ） Ｓ２Ｓ の基：及び式 の基からなる群より選んだ一員であり、ことに ｎは０捷たけ整数１もしくは２であり；Ｓけ０またけ１
   〜６までの整数でありはＡ１ｋは低級アルカンジイルで
   あり； ＹはＯ、ＳＸＮＲ’または直接結合であり；Ｘは０、Ｓ
   ，ＣＨ−Ｎｏ！またはＮＲ’であり；ＺＦｉＯ．Ｓ，Ｎ
   Ｒ’ｔ７’ｃは直接結合テアｂ：そして ｉ｛ｅｔは少なくとも１個の窒素原子を含み且つ随時置
   換されたベンゼン猿と随時縮合する随時置換された６一
   員の複素猿式環であり、該Ｈａｔは炭素原子でＣｓＨ２
   ｓに結合している； 該Ｒ３は水素、低級アルキル、（Ａｒ”）一低級アルキ
   ル、２一低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチル
   または式一Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ６は
   水素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａｒ”一低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、Ａｒ２一低級アルキルオキシ、モ
   ノーもしくはジ（低級アルキル）アミン、Ａｒ１一低級
   アルキルアミノまたはＡｒ’−低級アルキル（低級アル
   キル）アミノであり；該Ｒ４は水素、低級アルキル、シ
   アノ、ニトロＡｒ２−スルホニル、低級アルキルスルホ
   ニル、低級アルキルカルボニルまたはＡｒ！一カルポニ
   ルであり；そして 該Ｒｌけ水素または低級アルキルであり；条注として、
   ｝｛ｅｔは、Ｌが基（ｇ）、但しＹはＮＲ”である、で
   ある場合、或いはＬが基（ｈ）、但しＸはＯであり、そ
   して２はＮＲ’または直接結合である、であ２る場合、
   ビリジルまたはモノーもしくはジ（低級アルキルオキシ
   ）ピリジル以外のものであるものとする；Ａｒ’ｌｄ、
   ｌａ時ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
   ルキルチオ、メルヵブト、アミノ、モノー及びジ（低級
   アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシ
   力ルボニル並びに（低級アルキル）−ＣＯ−からなる群
   より各々独立に選んだ３個までの置換基で置換されてい
   てもよいフエニル；チェニル；ノ１ロチェニル；フラニ
   ル；低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ビ
   ラジニル；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及
   びイミダゾリルからなる群より選んだ一員であり；そし
   てＡｒ２は随時ノ・口、ヒドロキシ、二トロ、シアノ、
   トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
   シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及
   びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アル
   キルオキシ力ルボニル並びに（低級アルキル）一ＣＯ−
   からなる群より独立に選んだ３個までの置換基で置換さ
   れていてもよい７エニルからなる群より選んだ一員であ
   る、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   立体化学的異性体型を製造する方法であって、 ａ）式 のピペリジン類を、反応に不活性な溶媒中で、式Ｗｅｔ
   Ｑ＋（ＴＩ） 式中、１）Ｑ，は水素でおり、そしてＱ１はＨｅｔと結
   合して式Ｌ−Ｗ（Ｉ［−ａ）の基を形成し、該Ｗは適当
   な反応性の離脱性基、例えばノ・口、例えばクロロ、ブ
   ロモもしくｔｒｉ．ヨ｝’、またはスルホニルオキシ基
   、例エハメチルスルホニルオキシもし＜ハ４−メチルフ
   エニルスルホニルオキシｆ−表ｂｆか；または ２）Ｑ１け式一〇，Ｈ２８−Ｗ’の基であり、該Ｗ′は
   上に定義したＷの意味を有するが、条件としてＳが０で
   ある場合、Ｗ′はさらに低級アルキルオキシまたは低級
   アルキルチオ基を表わすことができるものとする、そし
   てＱ２は式 ＨＮ７の基である、 Ｖ（ｃｕｔ）ｎ の中間体でアルキル化し、かくして式 の化合物を製造するか； ３）Ｑ，は式一〇，Ｈ２，−Ｗ’の基であり、そしてＱ
   ，は式ＨＹ’−Ａｌｋ−の基であり、該Ｙ′は上に定義
   したＹの意味を有するが、条件として、Ｙは直接結合以
   外のものであるものとする、 の中間体でアルキル化し、かくして式 の化合物を製造するか； ４）Ｑ，け式−ＣｓＨ２，−Ｗ’ノ！テ，！ｂリ、そし
   てＱ，け式ＨＺ’−Ｃ（Ｘ’）−Ｙ−Ａｌｋ−の基であ
   り、該２′は上に定義した２の意味を有するが、条件と
   して２は直接結合以外のものであるものとする、 の中間体でアルキル化し、かくして式 の化合物を製造するか； ５）Ｑ１は式一〇，Ｈ２，−Ｙ’Ｈの基であり、そして
   Ｑ，は式Ｗ−Ａｌｋ−の基である、の中間体でアルキル
   化し、かくして式 の化合物を製造するか，（ｌｉｄ６） ６）Ｑ，は式一Ｃ，Ｈ２８−Ｚ−Ｃ（Ｘ）−Ｙ’Ｈ（７
   ）基であり、そしてＱ，は式Ｗ−Ａ’ｌｋ−の基である
   、 の中間体でアルキル化し、かくして式 の化合物を製造するかｉ（ｌｉｄ％ １））式ＨｅｔＣＳＨ２Ｓ−ｚ’Ｈ（ＩＶ）の中間体を
   適当な反応に不活性な溶媒中にて式のピペリジン類と反
   応させ、かくして式の化合物を製造するか； Ｃ）式 Ｈｅｔ’ｓＨ２ｓ−Ｎ＝＝ｃ＝＝ｘ’（Ｖｌ）式中、Ｘ
   ′はＯまたはＳである、 の中間体を、適当な反応に不活性な溶媒中で、式のビペ
   リジン類と反応させ、かくして式の化合物を製造するか
   ； ｄ）式 の中間体を、適当な反応に不活性な溶媒中で、必要に応
   じて式（■）におけるＯＨ一官能基を適当な離脱性基に
   換えた後、式 のピベリジン類と反応させ、かくして式の化合物を製造
   するか； ｅ）式 のピベリジン類を、適当な反応に不活性な溶媒中で、式 Ｈｅｔ一低級アルカンジイルーＨ（ｆｆ）の試薬と反応
   させ、かくして式 の化合物を製造するか；或いは ｆ）式−， の中間体を、反応に不活性な溶媒中にて、適当なアルキ
   ルハライド、金属酸化物または金属塩で環式脱硫化（ｃ
   ｙｃｌｏｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚｉｎｇ）ｊ，．Ｈそして
   必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化するか、１た
   け逆に酸付加塩をアルカリによって遊離塩基型に転化し
   ；及び／またはその立体化学的異性体型を製造すること
   を特徴とする上記式（１）の化合物、その製剤上許容し
   得る酸付加塩または立体化学的異性体型の製造方法。 ２０．Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリシ
   ニル）−１−（４−フルオロフエニルメチル）−１Ｈ−
   ペンズイミダゾル−２−アミンまたはその製剤．ト許容
   し得る酸付加塩を適当な反応に不活性な溶媒中で２−ク
   ロロピリミジンと反応させ；そして必要に応じて、式（
   １）の化合物を適当な酸で処理して治療上活性な無毒性
   の酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩をア
   ルカリによって遊離塩基型に転化することを特徴とする
   １−［（４−フルオロフエニル）メチル〕一Ｎ−Ｃ１−
   Ｃ２−［（２−ビリミジニル）アミノ〕エチル〕−４−
   ビペリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−アミン
   またはその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群よシ選
   らばれる化合物の製造方法。 ２１．式 式中、Ａ′は 一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） であｐ１該Ｎはイミダゾール環の４−位置における炭素
   原子に結合している； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群よシ選んだ一員で
   あシ； Ｒｌは水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒｌ及び１
   個または２個のＡｒ１基で置換された低級アルキルから
   なる群より選んだ一員であり； Ｒ！は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
   ルキル）一Ｃ〇一及びＡｒ！−低級アルキルからなる群
   よシ選んだ一員であり； Ｌ′は式−Ａｌｋ’−ＣＮ，−Ａｌｋ−Ｙ’Ｈ，ＨＮ３
   ｔｌｔ．−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ’Ｈ’４ｃｕｔ
   ）ｎ の基であ９、ここ＋’Ｌ ｎはＯまたは整数ｌもしくは２であり；Ａｌｋは炭累原
   子１〜６個を有する低級アルカンジイル基であリ； Ａｌｋ’は炭素原子１〜５個を有する低級アルカンジイ
   ル基であ９； ＹはＯＸＳ，ＮＲ”または直接結合であシ；Ｙ′はＯＸ
   ＳまたはＮＲ”であシ； Ｘは０，ＳＸＣＨ−ＮＯ．またはＮＲ’であシ；２′は
   ０、ｓ−ｉたはＮＲ’−ｔ’あυ；該Ｒｓは水素、低級
   アルキル・（Ａｒ”）一低級アルキル、２一低級アルキ
   ルオキシ−１，２−ジオキソエチルまたは式−Ｃ（＝Ｘ
   ）−Ｒ’の基であり、ここにＲ６は水素、低級アルキル
   、．Ａｒ’、Ａｒ”一低級アルキル、低級アルキルオキ
   シ、Ａｒ”一低級アルキルオキシ、モノーもしくはジ（
   低級アルキル）アミノ、Ａｒｔ一低級アルキルアミノま
   たはＡｒ２一低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
   シ；該Ｒ４は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａ
   ｒ”−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
   キルカルボニルまたはａｒ２−カルボニルでアシ；そし
   て 該ＲＢは水素または低級アルキルであシ；Ａｒ’ハ、随
   時八ロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、トリフルオロメ
   チル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキ
   ルチオ、メルカブト、アミノ、モノー及びジ（低級アル
   キル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシ力ル
   ボニル並びに（低級アルキル）一ＣＯ−からなる群よシ
   各々独立に選んだ３個までの置換基で置換されていても
   よいフエニル；チェニル；ハロチェニル；７ラニル；低
   級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ビラジニ
   ル；随時低級アルキルで置換されたチアゾリル及びイミ
   ダゾリルからなる群よシ選んだ一員であシ；そしてＡｒ
   ２は随時ノ・口、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
   級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（
   低級アルキル）アミン、カルボキシル、低級アルキルオ
   キシカルボニル並びに（低級アルキル）−Ｃｏ−からな
   る群よシ独立に選んだ３個までの置換基で随時置換され
   ていてもよいフエニルからなる群よシ選んだ一員である
   、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
   立体化学的異性体型を製造する方法であって、式 のピペリジン類を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｌ’
   −Ｗ，但しＷは適当な反応性の離脱性基、例えばハロ、
   例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、捷たけスルホニ
   ルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシもしくは４
   −メチル７エニルスルホニルオキシを表わす、を有する
   試薬でＮ−アルキル化し；そして必要に応じて、式（Ｘ
   Ｖｌ）の化合物を適当な酸で処理して治療上活性な無毒
   性の酸付加塩型に転化するか、１たけ逆にアルカリによ
   って遊離塩基型に転化することを特徴とする上記式（Ｘ
   ■）を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩ま
   たは立体化学的異性体型の製造方法。